TWI764000B - 含葡萄糖激酶啟動劑和雙胍類降糖藥物的藥物組合、組合物和複方製劑及其製備方法和用途 - Google Patents
含葡萄糖激酶啟動劑和雙胍類降糖藥物的藥物組合、組合物和複方製劑及其製備方法和用途Info
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- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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Abstract
本發明涉及一種藥物組合,所述藥物組合包含葡萄糖激酶啟動劑或其可藥用鹽、其同位素標記物、其結晶形式、水合物、溶劑合物、非對映異構體或對映異構體形式和雙胍類降糖藥物。本發明進一步涉及一種藥物組合物、一種固定劑量複方製劑,以及所述藥物組合物和所述固定劑量複方製劑的製備方法及其用途。
Description
本發明是有關於一種包含葡萄糖激酶啟動劑(Glucokinase Activator, GKA)的藥物與組合藥物(partner drug)的藥物組合、一種藥物組合物和一種固定劑量複方(fixed dose combination, FDC)製劑,其製備方法及其用於治療某些疾病的用途。
更詳細言之,本發明涉及一種包含葡萄糖激酶啟動劑藥物與組合藥物的藥物組合、一種藥物組合物和一種固定劑量複方的口服固體製劑,及其製備方法。本發明還涉及一種包含葡萄糖激酶啟動劑的藥物組合、一種藥物組合物和一種固定劑量複方製劑的用途,其用於治療和/或預防一種或多種疾病及醫學病症,包括但不限於I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性降低、空腹血糖異常、肥胖症以及高血壓症。此外,本發明還涉及治療和/或預防一種或多種疾病及醫學病症的方法,其中包括向有需要的受試者給予治療有效量的本發明的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑。
[相關申請的交叉引用]
本申請主張申請日為2018年5月31日的中國發明專利申請號201810556685.6和申請日為2019年5月28日的中國發明專利申請號201910453076.2的優先權和權益,其全部公開內容以引用的方式併入本文中。
糖尿病已成為世界範圍的普遍性疾病,其全球患者數量現為4.25億,而中國患者人數高達1.2億(International Diabetes Federation, Diabetes Atlas, 2015)。II型糖尿病即非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus,NIDDM),占糖尿病患者的90%以上。II型糖尿病,是一種由於胰島素分泌障礙和胰島素抵抗引起的人體血糖穩態平衡失調而導致的高血糖慢性代謝功能紊亂性疾病。人體血糖平衡主要是由胰島素、升糖素兩個控糖激素協調完成。
葡萄糖感測器葡萄糖激酶(Glucokinase, GK)感應血糖變化,調控信使控糖激素、胰島素和升糖素以及胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌,構成人體血糖穩態調控的傳感系統。控糖激素控制的葡萄糖攝取時葡萄糖儲備和空腹時葡萄糖供給,構成人體血糖穩態調控。參與葡萄糖儲備的器官主要有肝臟、肌肉和脂肪,在血糖和胰島素的作用下攝取葡萄糖並轉化為肝醣原、肌糖原和三酸甘油酯。參與葡萄糖供給的主要器官為肝臟,在血糖和升糖素的作用下,通過肝醣合成和肝醣輸出為人體供糖。胰島素還可以有效調節第二型鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT-2)的活性,在血糖升高時,把腎臟排泄的葡萄糖重新吸收,為人體葡萄糖儲備所用。葡萄糖攝取和肝醣輸出,以及各器官對葡萄糖的使用構成人體血糖穩態平衡的操作運營系統。葡萄糖的傳感系統和操作運營系統的協同運作,構成對人體血糖穩態的隨機調控。
在糖尿病患者中,由於葡萄糖激酶功能和表達受損,感測器功能失調,造成控糖激素早相分泌失調,影響葡萄糖的攝取和輸出,造成餐後高血糖、餐前低血糖。控糖激素信號指令異常,造成葡萄糖攝取和輸出操作執行系統中關鍵蛋白的功能和表達異常,形成異常狀態運行,形成II型糖尿病。
現有糖尿病口服降糖藥,通常作用於單一控糖器官,不能有效治療血糖穩態平衡系統失調的問題。葡萄糖激酶啟動劑代表一類開發用於治療或者改進患有II型糖尿病患者疾病狀態的新藥。例如,((S)-2-[4-((2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(下文中稱作HMS5552)能有效改善糖尿病患者的葡萄糖感測器功能,是目前最有希望解決以上臨床需求的糖尿病治療藥物。
糖尿病患者在治療中經常碰到這樣的情況:僅使用雙胍類降糖藥物療效不佳,無法將血糖控制在理想水準,尤其在使用一段時間之後。對此,本發明人發現,將雙胍類降糖藥物和葡萄糖激酶啟動劑聯合,能夠顯著提高雙胍類降糖藥物的降糖效果並降低安全風險,因而得到了本發明的含有葡萄糖激酶啟動劑和雙胍類降糖藥物的藥物組合、組合物和複方製劑。
更具體而言,雙胍類降糖藥物和葡萄糖激酶啟動劑聯合,能提高中晚期患者多器官功能,更有效地治療糖尿病以及伴隨疾病和併發症;能夠減少患者的服藥粒數,提高患者的順應性;減少了達到相同療效的藥物總劑量,使用最小的劑量達到了最大的藥效,對治療或預防一種或多種Ⅰ型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、肥胖症等症狀有良好的效果和實際的意義。
另一方面,本發明的含有葡萄糖激酶啟動劑和組合藥物(第二種或更多種活性藥物成分,例如鹽酸二甲雙胍)的固定劑量複方製劑,不僅其治療效果優於這兩種或多種藥物的單獨使用,還解決了複方製劑中通常存在的技術挑戰。本發明的固定劑量複方製劑能夠解決兩種或者多種活性成分釋放同步且含量均勻的問題,並可優化製劑中含有的活性成分的溶出速率,尤其是使得製劑中含有的活性成分在小腸pH環境中快速釋放,這有益於藥物及時或同時到達在腸道,胰島和肝臟靶點器官,實現一靶多點、協同降糖的臨床優勢,起到發揮更好的療效和降低毒副作用的效果。其次,本發明的含有葡萄糖激酶啟動劑和組合藥物(第二種或更多種活性藥物成分,例如鹽酸二甲雙胍)的固定劑量複方製劑還具有較短的崩解時限,並具有良好溶出特性和/或使得葡萄糖激酶啟動劑能夠在患者中具有高生物利用度。
本發明提供了包含葡萄糖激酶啟動劑,例如,結構如下所示的HMS5552,或其同位素標記物,或其可藥用鹽,與其他口服降糖藥物的藥物組合、藥物組合物、固定劑量複方製劑,尤其固體製劑,例如口服固體製劑,例如片劑,。
具體的,本發明還提供了包含葡萄糖激酶啟動劑藥物,例如HMS5552或其可藥用鹽與雙胍類降糖藥物的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑。雙胍類藥物的實例包括但不限於二甲雙胍、苯乙雙胍、丁福明及它們的可藥用鹽(例如鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽)等。其中,優選二甲雙胍及其可藥用鹽,更優選鹽酸二甲雙胍。
更具體而言,本發明還提供了包含葡萄糖激酶啟動劑藥物,例如HMS5552及組合藥物,例如鹽酸二甲雙胍的固定劑量複方的固體製劑。所述固體製劑優選為片劑,並且更優選是包衣片劑。在一個實施方案中,所述葡萄糖激酶啟動劑,例如HMS5552,為固體分散體形式。
本發明還提供了通過乾法或者濕法處理方法製備的葡萄糖激酶啟動劑藥物和組合藥物(第二種或更多種活性藥物成分,例如鹽酸二甲雙胍)的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑。本發明的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑的釋放方式為所述兩種或多種活性藥物成分的快速釋放。
本發明還提供了包含葡萄糖激酶啟動劑藥物及組合藥物(第二種或更多種活性藥物成分,例如鹽酸二甲雙胍)的藥物製劑,其具有短的崩解時限,其具有良好溶出特性和/或使得葡萄糖激酶啟動劑能夠在患者中具有高生物利用度。本發明還提供了通過乾法或者濕法處理方法製備葡萄糖激酶啟動劑藥物和組合藥物(第二種或更多種活性藥物成分,例如鹽酸二甲雙胍)的固定劑量組合的藥物組合物或藥物製劑的方法。乾法處理方法包括乾法壓縮(壓片)和乾法製粒;濕法處理方法包括濕法製粒。
本發明還提供了包含葡萄糖激酶啟動劑藥物及組合藥物(第二種或更多種活性藥物成分,例如鹽酸二甲雙胍)的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑,以及用於預防代謝病症(尤其為II型糖尿病)、減緩其進展、延遲或治療該代謝病症的方法。
本發明還提供了包含葡萄糖激酶啟動劑藥物及組合藥物(第二種或更多種活性藥物成分,例如鹽酸二甲雙胍)的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑,以及用於在有需要的患者(尤其為患有II型糖尿病的患者)中改善血糖控制的方法。
本發明還提供了包含葡萄糖激酶啟動劑藥物及組合藥物的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑,以及在血糖控制不充分的患者中改善血糖控制的方法。
本發明還提供了包含葡萄糖激酶啟動劑藥物及組合藥物的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑,以及用於預防、減緩或延遲葡萄糖耐受性降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、高血壓症、胰島素抵抗和/或代謝綜合症進展成II型糖尿病的方法。
本發明還提供了包含葡萄糖激酶啟動劑藥物及組合藥物的藥物組合、藥物組合物及藥物製劑,以及用於預防包括糖尿病併發症在內的疾病或病症、減緩其進展、延遲或治療該疾病或病症的方法。
本領域技術人員通過上下文說明以及通過實施例可明瞭本發明的其他目的。
本發明的第一個方面提供包含以下組分的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑,及其製備方法和治療糖尿病及其相關疾病的用途:
(a) 葡萄糖激酶啟動劑,其為選自下列的化合物,或其可藥用鹽、其同位素標記物、其結晶形式、水合物、溶劑合物、非對映異構體或對映異構體形式;優選的,所述葡萄糖激酶啟動劑為HMS5552;更優選的,HMS5552的存在方式是固體分散體形式,;
(b) 雙胍類藥物;和
(c) 一種或多種賦形劑。
本發明的另一個方面提供包含以下組分的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑,及其製備方法和治療糖尿病及其相關疾病的用途:
(a) 葡萄糖激酶啟動劑,其為選自HMS5552化合物,或其可藥用鹽、其同位素標記物、其結晶形式、水合物、溶劑合物、非對映異構體或對映異構體形式;優選的,所述葡萄糖激酶啟動劑為HMS5552;更優選的,HMS5552的存在方式是固體分散體形式;
(b) 二甲雙胍,或其可藥用鹽、其同位素標記物、其結晶形式、水合物、溶劑合物、非對映異構體或對映異構體形式;和
(c) 一種或多種賦形劑。
特別是,本發明的一個方面還涉及含有HMS5552固體分散體和組合藥物(例如,鹽酸二甲雙胍)的固定劑量組合的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑,及其製備方法和用途。
除非另有說明,本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的技術人員通常理解相同的含義,但如有衝突,則以本說明書中的定義為準。
如說明書和申請專利範圍中所用,單數形式“一”、“一個”和“該(所述)”包括複數形式,除非上下文另有明確說明。
如無特殊說明,本說明書中的百分比(%)均為重量百分比(重量%)。
在說明書和申請專利範圍中使用的涉及組分量、工藝條件等的所有數值或表述在所有情形中均應理解被“約”修飾。術語“約”當指數量或數值範圍時,意思是所指數量或者數值範圍是試驗變異性內(或統計學實驗誤差內)的近似值,因此該數量或者數值範圍可以在所述數量或數值範圍的例如±5之間變化。
涉及相同組分或性質的所有範圍均包括端點,該端點可獨立地組合。由於這些範圍是連續的,因此它們包括在最小值與最大值之間的每一數值。還應理解的是,本申請引用的任何數值範圍預期包括該範圍內的所有子範圍。
當本發明針對物理性質例如分子量或者針對化學性質以範圍定義時,應包括範圍的所有組合和亞組合以及其內的具體實施方式。術語“包含”(以及相關術語例如“含有”或“含”或“具有”或“包括”)包括這樣一些實施方式,該實施方式為例如,物質、組合物、方法或過程等的任何組合,其“由所描述的特徵組成”或者“基本上由所描述的特徵組成”。
本說明書和申請專利範圍中使用的“和/或”,應當理解為相關聯的組分“二者擇一或二者”,即組分在一些情況中聯合存在而在另一些情況中分開存在。多個用“和/或”列出的組分應當以同樣的方式理解,即“一種或多種”相關聯的組分。除了“和/或”從句具體確定的組分,其它組分可任選地存在,無論與那些具體確定的組分相關還是不相關。因此,作為非限制性實例,提及“A和/或B”,當用於連接開放式結尾的文字如“包括”,在一個實施方案中,可僅指A(任選地包括除B外的組分);在另一實施方案,可僅指B(任選地包括除A外的組分);在再一實施方案中,指A和B(任選的包括其它組分)等。
應當理解,除非明確地相反指示,否則在本文要求保護的包括多於一步或一個行為的任何方法中,該方法的步驟和行為的順序不必限制於所敘及的方法的步驟和行為的順序。
本發明使用的縮寫具有在化學、生物學和製劑領域的通常含義。
除非另有說明,否則在本發明上下文中的術語“雙胍類藥物”或其任何種類(如“二甲雙胍”)還意欲包括其任一藥學上可接受的鹽、其結晶形式、水合物、溶劑合物、非對映異構體或對映異構體。
HMS5552,其曾用名為RO5305552,英文名為Dorzagliatin,化學名為(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺。
除非另有說明,重量%(wt%)表示為占藥物組合、藥物組合物或藥物製劑的總重量的百分比。
固體分散體(solid dispersion, SD)是指將一種或多種藥物活性成分高度分散到無活性的輔料或載體所形成的固體分散體系。
EUDRAGIT (尤特奇)是合成藥用輔料的商品名,它包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物,通稱為聚丙烯酸樹脂。聚丙烯酸樹脂類輔料按其構成、比例及聚合度不同而分為不同的型號。其中,Eudragit E為甲基丙烯酸二甲胺基乙酯與甲基丙烯酸酯的聚合物;Eudragit L為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的聚合物,游離羧基:酯=1:1,Eudragit S為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的聚合物,游離羧基:酯=1:2。
在此使用的術語“片劑”意圖包括所有形狀和大小的經壓縮的藥物製劑,無論包衣與否。
術語“有效量”或“治療有效量”是指足以提供希望的生物結果的試劑的量。該結果可為疾病的徵兆、症狀或原因的減少和/或減輕,或任何其它希望的生物系統的變化。例如,治療用途的“有效量”是指包含作為本發明活性成分的化合物的臨床上顯著減少疾病所需要的組合物的量。在任何個案中,適當的“有效量”可由本領域普通技術人員使用常規實驗來測定。因此,表達方式“有效量”通常是指活性物質具有治療效果時的量。
本申請使用的術語“治療(treat)”或“處置(treatment)”與術語“預防(prevent)”同義,意在表示推遲疾病發展、防止疾病發展和/或降低將會發展或預期會發展的所述症狀的嚴重性。因此,這些術語包括改善已有的疾病症狀、預防另外的症狀、改善或預防症狀的潛在的代謝原因、抑制障礙或疾病,例如,阻止障礙或疾病的發展、減輕障礙或疾病、使障礙或疾病退行、減輕由疾病或障礙導致的病症,或使疾病或障礙的症狀停止。
“藥用的”或“藥理上可接受的”是指並非在生物學上或其它方面實質上不希望的物質,即,可將所述物質給藥於個體,而不會導致任何不希望的生物作用或不會以有害的方式與包含這種物質的組合物的任何其它組分相互作用。
本申請使用的術語“受試者”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於哺乳動物綱的任何成員:人、非人靈長類如黑猩猩及其它猿類和猴類;農場動物如牛、馬、綿羊、山羊、豬;家養動物如兔、狗和貓;實驗室動物,包括齧齒類動物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥、魚等。在本發明一個實施方案中,哺乳動物為人。
作為本發明的含有葡萄糖激酶啟動劑的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(例如,固定劑量組合製劑)中的活性成分的化合物可以形成鹽。除非另有說明,當提及本申請中具有所述化合物時,應理解為其包括對其鹽的提及。本申請使用的術語“鹽(一種或多種)”是指與無機和/或有機酸形成的酸式鹽及與無機和/或有機鹼形成的鹼式鹽。另外,當所述化合物含有鹼性部分(例如但不限於,吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限於,羧酸)時,可形成兩性離子(“內鹽”),且所述兩性離子(“內鹽”)包含在本申請使用的術語“鹽(一種或多種)”中。優選為藥用(即,無毒的,生理學上可接受的)鹽,但其它鹽也是有用的。所述化合物的鹽可例如通過以下方法形成:在介質中使所述化合物與一定量的(例如等量的)酸或鹼反應,所述介質為例如鹽在其中析出的介質或為含水介質(反應後凍乾)。
不同化合物及其鹽、溶劑化物、酯和前藥的多晶型形式意在包括在本發明中。
應當理解本文採用的術語用於描述具體實施方案的目的,而不意在進行限制。此外,儘管在本發明的實踐或試驗中可以使用與本文描述的那些類似或等價的任何方法、裝置和材料,但是下文描述了優選的方法、裝置和材料。
本發明的一方面涉及葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)和組合藥物(例如,鹽酸二甲雙胍)的藥物組合、藥物組合物或者藥物製劑如固定劑量複方製劑。所述製劑可以為粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊、小袋或者其他固體形式等。具體而言,本發明的一個方面涉及含有葡萄糖激酶啟動劑和組合藥物(例如,鹽酸二甲雙胍)的固定劑量組合的片劑。
在本發明的一個具體方面中,藥物組合、藥物組合物或藥物製劑包含:
(1) 葡萄糖激酶啟動劑或其可藥用鹽、或其同位素標記物、其結晶形式、水合物、溶劑合物、非對映異構體或對映異構體形式;優選的,所述葡萄糖激酶啟動劑優選為HMS5552;更優選的,HMS5552的存在形式是固體分散體形式,例如包含聚合物載體的固體分散體形式(例如,噴霧乾燥粉末);
(2) 雙胍類口服降糖藥物;優選的,其選自:二甲雙胍,或其可藥用鹽、其同位素標記物、其結晶形式、水合物、溶劑合物、非對映異構體或對映異構體形式;和/或
(3) 填充劑;和/或
(4) 黏合劑;和/或
(5) 崩解劑;和/或
(6) 潤滑劑或者助流劑;和/或
(7) 包衣劑。
在本發明的一個實施方案中,藥物組合、藥物組合物或者藥物製劑還可以含有一種或者多種賦形劑,所述賦形劑選自一種或者多種黏合劑;一種或者多種稀釋劑(填充劑);一種或者多種崩解劑;一種或者多種潤滑劑;一種或者多種助流劑;一種或者多種表面活性劑或者潤濕劑;一種或者多種抗氧化劑;和一種或多種包衣劑。
[藥物組合、藥物組合物或藥物製劑]
[葡萄糖激酶啟動劑+雙胍類藥物]
在一個實施方案中,本發明涉及一種藥物組合、藥物組合物或藥物製劑,優選為固定劑量複方製劑,其包含:
(b) 雙胍類降糖藥物;
優選的,所述雙胍類選自二甲雙胍、苯乙雙胍、丁福明或其可藥用鹽、或其同位素標記物、或其結晶形式、水合物、溶劑合物、非對映異構體或對映異構體形式,其中可藥用鹽包括鹽酸鹽、富馬酸鹽和琥珀酸鹽,更優選二甲雙胍及其可藥用鹽,尤其優選鹽酸二甲雙胍;
(c) 一種或多種賦形劑,
其中所述藥物(a)和(b)同時、分別或相繼使用。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,所述葡萄糖激酶啟動劑與雙胍類降糖藥物的重量比為約1:50至1:1,優選地為約1:40至1:5,更優選地為約1:40、約1:34、約1:20、約1:17、約1:13.3、約1:11.3、約1:10、約1:6.6或約1:5。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,所述葡萄糖激酶啟動劑以約1毫克至約200毫克,優選地約25毫克至約100毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在,優選地,其中所述葡萄糖激酶啟動劑的劑量(優選單位劑量)為約25毫克、約50毫克、約75毫克或約100毫克。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑中(優選為固定劑量複方製劑),所述雙胍類降糖藥物以約100毫克至1,500毫克,優選地約500毫克至約1,000毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在,優選地,其中所述雙胍類降糖藥物的劑量(優選單位劑量)為約250毫克、約500毫克、約625毫克、約750毫克、約850毫克或約1,000毫克,最優選為約500毫克、約850毫克或約1,000毫克。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,葡萄糖激酶啟動劑以固體分散體的形式存在。
在一個實施方案中,所述固體分散體通過葡萄糖激酶啟動劑,或其同位素標記物,或其藥學上可接受的鹽與聚合物載體一起通過噴霧乾燥、熱熔或冷凍乾燥等方式得到。
在一個實施方案中,固體分散體中葡萄糖激酶啟動劑的含量,以固體分散體的總重量計,可以在約1重量%至約99重量%之間變化,優選為10重量%~90重量%。在一個實施方案中,葡萄糖激酶啟動劑的含量範圍為約1重量%,約2重量%,約3重量%,約4重量%,約5重量%,約6重量%,約7重量%,約8重量%,約9重量%,約10重量%,約11重量%,約12重量%,約13重量%,約14重量%,約15重量%,約16重量%,約17重量%,約18重量%,約19重量%,約20重量%,約21重量%,約22重量%,約23重量%,約24重量%,約25重量%,約26重量%,約27重量%,約28重量%,約29重量%,約30重量%,約31重量%,約32重量%,約33重量%,約34重量%,約35重量%,約36重量%,約37重量%,約38重量%,約39重量%,約40重量%,約41重量%,約42重量%,約43重量%,約44重量%,約45重量%,約46重量%,約47重量%,約48重量%,約49重量%,約50重量%,約51重量%,約52重量%,約53重量%,約54重量%,約55重量%,約56重量%,約57重量%,約58重量%,約59重量%,約60重量%,約61重量%,約62重量%,約63重量%,約64重量%,約65重量%,約66重量%,約67重量%,約68重量%,約69重量%,約70重量%,約71重量%,約72重量%,約73重量%,約74重量%,約75重量%,約76重量%,約77重量%,約78重量%,約79重量%,約80重量%,約81重量%,約82重量%,約83重量%,約84重量%,約85重量%,約86重量%,約87重量%,約88重量%,約89重量%,約90重量%,約91重量%,約92重量%,約93重量%,約94重量%,約95重量%,約96重量%,約97重量%,約98重量%,或約99重量%,或其間的任意範圍。
在一個實施方案中,固體分散體中葡萄糖激酶啟動劑的含量,以固體分散體的總重量計,為約1重量%至約20重量%、約2重量%至約40重量%、約30重量%至約60重量%、約60重量%至約80重量%、約70重量%至約90重量%,或者約80重量%至約100重量%。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,所述葡萄糖激酶啟動劑以固體分散體的形式存在,所述固體分散體中所述葡萄糖激酶啟動劑與聚合物載體的重量比為約1:10至10:1,優選地為約1:9至9:1、約1:4至4:1、約3:7至7:3、約2:3至3:2、約3:4至4:3、約4:5至5:4或約5:6至6:5,更優選地為約1:1、約2:3、約3:4、約4:5或約5:6或其間的任意範圍。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,葡萄糖激酶啟動劑為化合物HMS5552、其同位素標記物或其藥學上可接受的鹽,其與聚合物載體一起通過噴霧乾燥、熱熔或冷凍乾燥等方式得到固體分散體。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中所述固體分散體中的聚合物載體選自聚丙烯樹脂類聚合物,其是由丙烯酸(或甲基丙烯酸及它們的酯如:甲酯、乙酯等)以本體(一種單體)聚合,或者與甲基丙烯酸(或它的酯如:甲酯、乙酯、二甲胺基乙酯等)以二種單體(二元)或以三種單體(三元)按一定比例共聚而形成的高分子化合物。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中的固體分散體中使用的所述聚合物載體選自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物,甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚物,丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,甲基丙烯酸與丙烯酸丁酯的共聚物。
在一個實施方案中,所述聚合物載體選自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)共聚物,甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物,甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物,丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物,丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物,丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2:1)共聚物,甲基丙烯酸與丙烯酸丁酯(35:65)共聚物,甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物,以及甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(35:65)共聚物。
在一個實施方案中,所述聚合物載體為Eudragit (尤特奇),包括Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit RL和Eudragit RS,其中Eudragit E是以二甲胺基甲基丙烯酸酯和其他中性甲基丙烯酸酯類共聚而成,包括甲基丙烯酸二甲胺基乙酯與甲基丙烯酸酯的聚合物;Eudragit L和Eudragit S是以甲基丙烯酸與不同比例甲基丙烯酸酯類共聚而成,包括甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物,其中游離羧基:酯=1:1,或甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物,其中游離羧基:酯=1:2;Eudragit RL和Eudragit RS型為含有某些季胺基因的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物,包括含有10%季胺基團的丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物和含有5%季胺基團的丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物。
在一個實施方案中,所述聚合物載體選自:
Eudragit E100 (尤特奇E 100),其為甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)共聚物,包括尤特奇EPO;
Eudragit L100 (尤特奇L100) ,是甲基丙烯酸共聚物A型,其為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)陰離子共聚物;
Eudragit S100 (尤特奇S 100),其為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物;
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,其HMS5552固體分散體中的聚合物載體為甲基丙烯酸共聚物A型(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(1:1)的陰離子共聚物),優選為Eudragit,更優選為Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,HMS5552固體分散體中HMS5552與Eudragit L100的重量比為約1:10至10:1、約1:9至9:1、約2:3至9:1、約3:4至9:1、約4:5至9:1、約5:6至9:1或約1:1至9:1;約2:3至4:1、約3:4至4:1、約4:5至4:1、約5:6至4:1或約1:1至4:1;約2:3至7:3、約3:4至7:3、約4:5至7:3、約5:6至7:3或約1:1至7:3;約2:3至3:2、約3:4至4:3、約4:5至5:4或約5:6至6:5;約1:4至4:1、約3:7至7:3、約2:3至3:2、約3:4至4:3、約4:5至5:4或約5:6至6:5或其間的任意範圍。
在一個實施方案中,所述藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,HMS5552固體分散體中HMS5552與Eudragit L100的重量比為約1:1、約2:3、約3:2、約1:4、約4:1、約3:4、約4:3、約4:5、約5:4、約5:6、約6:5、約7:3、約3:7、約1:9、約9:1,或其間的任意範圍。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,第二種活性成分為鹽酸二甲雙胍。所述葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,按重量計,包含:約0.3~36%葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽);約18~95%的鹽酸二甲雙胍;約0~55%的填充劑;約1~25%的黏合劑;約0~15%的崩解劑;約0.1~10%的潤滑劑,約0~3%的助流劑和約0~5%的包衣劑。
在一個實施方案中,所述葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)和鹽酸二甲雙胍的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,按重量計,包含約1~20%的葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽);約30~85%的鹽酸二甲雙胍;約0~30%的填充劑;約1~10%的黏合劑;按重量計約1~10%的崩解劑;約0.1~5%的潤滑劑;約0~2%的助流劑和約0~5%的包衣劑。所述藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)通過濕法製粒方法或乾法製粒方法製備,優選通過濕法製粒方法製備。
在一個實施方案中,所述葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)和鹽酸二甲雙胍的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)的劑量(優選單位劑量)為約1毫克~ 200毫克。優選的葡萄糖激酶啟動劑的劑量(優選單位劑量)為約5毫克~100毫克。優選的,葡萄糖激酶啟動劑的劑量(優選單位劑量)為約5毫克、約10毫克、約20毫克、約25毫克、約30毫克、約40毫克、約50毫克、約60毫克、約75毫克、約80毫克、約90毫克、約100毫克,或其間任意範圍。更優選的葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)的劑量(優選單位劑量)為約25毫克、約50毫克、約75毫克、約100毫克。優選的,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,HMS5552以固體分散體的形式存在。
在一個實施方案中,所述葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)和鹽酸二甲雙胍的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,鹽酸二甲雙胍的劑量(優選單位劑量)為約100毫克~約1,500毫克;優選的鹽酸二甲雙胍的劑量(優選單位劑量)為約250毫克、約500毫克、約625毫克、約750毫克、約850毫克或約1,000毫克或其間任意範圍;其中更優選的鹽酸二甲雙胍的劑量(優選單位劑量)為約500毫克、約850毫克或約1,000毫克。優選的,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,HMS5552以固體分散體的形式存在。
所述葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)和鹽酸二甲雙胍的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,HMS5552(或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)和鹽酸二甲雙胍的劑量(優選單位劑量)的具體實施方案如下:
(1) 約25毫克HMS5552和約500毫克鹽酸二甲雙胍
(2) 約25毫克HMS5552和約850毫克鹽酸二甲雙胍;
(3) 約25毫克HMS5552和約1,000毫克鹽酸二甲雙胍;
(4) 約50毫克HMS5552和約500毫克鹽酸二甲雙胍;
(5) 約50毫克HMS5552和約850毫克鹽酸二甲雙胍;
(6) 約50毫克HMS5552和約1,000毫克鹽酸二甲雙胍;
(7) 約75毫克HMS5552和約500毫克鹽酸二甲雙胍;
(8) 約75毫克HMS5552和約850毫克鹽酸二甲雙胍;
(9) 約75毫克HMS5552和約1,000毫克鹽酸二甲雙胍;
(10) 約100毫克HMS5552和約500毫克鹽酸二甲雙胍;
(11) 約100毫克HMS5552和約850毫克鹽酸二甲雙胍;和
(12) 約100毫克HMS5552和約1,000毫克鹽酸二甲雙胍;
優選的,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)中,HMS5552以固體分散體的形式存在。
在一個實施方案中,本發明的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)可以壓製成片劑、灌入膠囊或者計量裝入小袋中。
在一個實施方案中,本發明的藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方製劑)的優選劑型為片劑。
在一個實施方案中,本發明的片劑為葡萄糖激酶啟動劑(HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)和鹽酸二甲雙胍的固定劑量複方片劑。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方片劑,其為25mg葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)/500mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,包含以下含量的各組分:約25mg的葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽);約500mg的鹽酸二甲雙胍;約0~20%的填充劑;約1~8%的黏合劑;約1~5%的崩解劑;約0.5-3%的潤滑劑;約0~0.5%的助流劑和約0~5%的包衣劑;優選地,所述葡萄糖激酶啟動劑為上文所述的固體分散體形式,優選所述固體分散體含葡萄糖激酶啟動劑和聚合物載體,優選含約1:1的葡萄糖激酶啟動劑和Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方片劑,其為50mg葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)/500mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,包含以下含量的各組分:約50mg的葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽);約500mg的鹽酸二甲雙胍;約0~20%的填充劑;約1~8%的黏合劑;約1~5%的崩解劑;約0.5-3%的潤滑劑;約0~0.5%的助流劑和約0~5%的包衣劑;優選地,所述葡萄糖激酶啟動劑為上文所述的固體分散體形式,優選所述固體分散體含葡萄糖激酶啟動劑和聚合物載體,優選含約1:1的葡萄糖激酶啟動劑和Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方片劑,其為75mg葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)/500mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,包含以下含量的各組分:約75mg的葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽);約500mg的鹽酸二甲雙胍;約0~20%的填充劑;約1~8%的黏合劑;約1~5%的崩解劑;約0.5-3%的潤滑劑;約0~0.5%的助流劑和約0~5%的包衣劑;優選地,所述葡萄糖激酶啟動劑為上文所述的固體分散體形式,優選所述固體分散體含葡萄糖激酶啟動劑和聚合物載體,優選含約1:1的葡萄糖激酶啟動劑和Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方片劑,其為100mg葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)/500mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,包含以下含量的各組分:約100mg的葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽);約500mg的鹽酸二甲雙胍;約0~20%的填充劑;約1~8%的黏合劑;約1~5%的崩解劑;約0.5-3%的潤滑劑;約0~0.5%的助流劑和約0~5%的包衣劑;優選地,所述葡萄糖激酶啟動劑為上文所述的固體分散體形式,優選所述固體分散體含葡萄糖激酶啟動劑和聚合物載體,優選含約1:1的葡萄糖激酶啟動劑和Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方片劑,其為25mg葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)/850mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,包含以下含量的各組分:約25mg的葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽);約850mg的鹽酸二甲雙胍;約0~20%的填充劑;約1~8%的黏合劑;約1~5%的崩解劑;約0.5-3%的潤滑劑;約0~0.5%的助流劑和約0~5%的包衣劑;優選地,所述葡萄糖激酶啟動劑為上文所述的固體分散體形式,優選所述固體分散體含葡萄糖激酶啟動劑和聚合物載體,優選含約1:1的葡萄糖激酶啟動劑和Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方片劑,其為50mg葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)/850mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,包含以下含量的各組分:約50mg的葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽);約850mg的鹽酸二甲雙胍;約0~20%的填充劑;約1~8%的黏合劑;約1~5%的崩解劑;約0.5-3%的潤滑劑;約0~0.5%的助流劑和約0~5%的包衣劑;優選地,所述葡萄糖激酶啟動劑為上文所述的固體分散體形式,優選所述固體分散體含葡萄糖激酶啟動劑和聚合物載體,優選含約1:1的葡萄糖激酶啟動劑和Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方片劑,其為75mg葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)/850mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,包含以下含量的各組分:約75mg的葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽);約850mg的鹽酸二甲雙胍;約0~20%的填充劑;約1~8%的黏合劑;約1~5%的崩解劑;約0.5-3%的潤滑劑;約0~0.5%的助流劑和約0~5%的包衣劑;優選地,所述葡萄糖激酶啟動劑為上文所述的固體分散體形式,優選所述固體分散體含葡萄糖激酶啟動劑和聚合物載體,優選含約1:1的葡萄糖激酶啟動劑和Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方片劑,其為100mg葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)/850mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,包含以下含量的各組分:約100mg的葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽);約850mg的鹽酸二甲雙胍;約0~20%的填充劑;約1~8%的黏合劑;約1~5%的崩解劑;約0.5-3%的潤滑劑;約0~0.5%的助流劑和約0~5%的包衣劑;優選地,所述葡萄糖激酶啟動劑為上文所述的固體分散體形式,優選所述固體分散體含葡萄糖激酶啟動劑和聚合物載體,優選含約1:1的葡萄糖激酶啟動劑和Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方片劑,其為25mg葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)/1,000mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,包含以下含量的各組分:約25mg的葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽);約1,000mg的鹽酸二甲雙胍;約0~20%的填充劑;約1~8%的黏合劑;約1~5%的崩解劑;約0.5-3%的潤滑劑;約0~0.5%的助流劑和約0~5%的包衣劑;優選地,所述葡萄糖激酶啟動劑為上文所述的固體分散體形式,優選所述固體分散體含葡萄糖激酶啟動劑和聚合物載體,優選含約1:1的葡萄糖激酶啟動劑和Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方片劑,其為50mg葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽)/1,000mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,包含以下含量的各組分:約50mg的葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或藥學上可接受的鹽);約1,000mg的鹽酸二甲雙胍;約0~20%的填充劑;約1~8%的黏合劑;約1~5%的崩解劑;約0.5-3%的潤滑劑;約0~0.5%的助流劑和約0~5%的包衣劑;優選地,所述葡萄糖激酶啟動劑為上文所述的固體分散體形式,優選所述固體分散體含葡萄糖激酶啟動劑和聚合物載體,優選含約1:1的葡萄糖激酶啟動劑和Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方片劑,其為75mg葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或其藥學上可接受的鹽)/1,000mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,包含以下含量的各組分:約75mg的葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或其藥學上可接受的鹽);約1,000mg的鹽酸二甲雙胍;約0~20%的填充劑;約1~8%的黏合劑;約1~5%的崩解劑;約0.5-3%的潤滑劑;約0~0.5%的助流劑和約0~5%的包衣劑;優選地,所述葡萄糖激酶啟動劑為上文所述的固體分散體形式,優選所述固體分散體含葡萄糖激酶啟動劑和聚合物載體,優選含約1:1的葡萄糖激酶啟動劑和Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或藥物製劑(優選為固定劑量複方片劑,其為100mg葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或其藥學上可接受的鹽)/1,000mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,包含以下含量的各組分:約100mg的葡萄糖激酶啟動劑(例如HMS5552或其同位素標記物或其藥學上可接受的鹽);約1,000mg的鹽酸二甲雙胍;約0~20%的填充劑;約1~8%的黏合劑;約1~5%的崩解劑;約0.5-3%的潤滑劑;約0~0.5%的助流劑和約0~5%的包衣劑;優選地,所述葡萄糖激酶啟動劑為上文所述的固體分散體形式,優選所述固體分散體含葡萄糖激酶啟動劑和聚合物載體,優選含約1:1的葡萄糖激酶啟動劑和Eudragit L100。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或者藥物製劑(優選固定劑量複方製劑)還包含其它賦形劑,其中所述其它賦形劑包括但不限於稀釋劑、增香劑(香精)、甜味劑和著色劑中的一種或它們的混合物。
在一個實施方案中,所述本發明的藥物組合、藥物組合物或者藥物製劑(優選固定劑量複方製劑)中,任選含有一種或者多種填充劑(稀釋劑)。填充劑的實例包括但不限於纖維素衍生物諸如微晶纖維素或木纖維素(包括微晶纖維素和矽化微晶纖維素)、乳糖、無水或一水乳糖、蔗糖、澱粉、預膠化澱粉、右旋糖、甘露醇(包括甘露醇Pearlitol SD 200)、果糖、木糖醇、山梨醇、玉米澱粉、改性玉米澱粉、無機鹽諸如碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、糊精/葡萄糖結合劑、麥芽糊精、可壓縮糖及其它已知的增容劑或填充劑和/或它們中兩種或更多種的混合物。
優選的填充劑(稀釋劑)的實例包括微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣(二水合物)、玉米澱粉、預膠化澱粉和粉化纖維素。更優選的填充劑(稀釋劑)是微晶纖維素和矽化微晶纖維素。微晶纖維素可以得自於數個供應商,包括FMC Corporation製造的Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105和Avicel PH 200。
在一個實施方案中,本發明所述的藥物組合、藥物組合物或者藥物製劑(優選固定劑量複方製劑)中,含有任選的一種或者多種黏合劑。實例包括但不限於羧甲基纖維素(包括羧甲基纖維素鈉)、羥丙基纖維素(包括羥丙基纖維素EXF)、玉米澱粉、預膠化澱粉、改性玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(包括羥丙基甲基纖維素2208)、乳糖、蔗糖、阿拉伯膠、乙基纖維素、乙酸纖維素及蠟黏合劑諸如巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯類或微晶蠟及其它常規黏合劑和/或它們中兩種或更多種的混合物。進一步,除了上述黏合劑外,適用於本發明的黏合劑還包括但不限於海藻酸、微晶纖維素、糊精、明膠、支鏈澱粉、液體葡萄糖、瓜爾膠、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚維酮和糖漿以及它們的組合。
黏合劑的優選實施方案包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、羥乙基纖維素、澱粉1500和共聚烯吡酮。更優選的黏合劑是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或者藥物製劑(優選固定劑量複方製劑)中,含有任選的一種或者多種崩解劑。適用於本發明的崩解劑的實例包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、乳糖、蔗糖、澱粉、馬鈴薯澱粉、預膠化澱粉、玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素、輕質矽酸酐、低取代的羥丙基纖維素及其它已知的崩解劑。
優選的,崩解劑選自改性澱粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種或多種,具體為選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、波拉克林鉀和羧甲基纖維素鈣(CMC Calcium)。在一個實施方案中,崩解劑是交聯聚維酮。在另一個實施方案中,崩解劑是羥基乙酸澱粉鈉。在另一個實施方案中,崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。交聯羧甲基纖維素鈉NF類型A在市場上以商品名“Ac-di-sol”獲得。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或者藥物製劑(優選固定劑量複方製劑)含有一種或者多種潤滑劑。適用於本發明的潤滑劑的實例包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、棕櫚酸、豆蔻酸及氫化植物油(包括氫化蓖麻油)和脂肪及其它已知的潤滑劑和/或它們中兩種或更多種的混合物。
優選的,潤滑劑的實施方案包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醯富馬酸鈉、氫化蓖麻油及其混合物。更優選的潤滑劑是硬脂酸鎂,或者硬脂富馬酸鈉,或者其混合物。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或者藥物製劑(優選固定劑量複方製劑)含有一種或者多種助流劑和/或抗黏附劑。適用於本發明的助流劑和/或抗黏附劑的實例包括但不限於二氧化矽、膠態二氧化矽、矽酸鎂、磷酸鈣、三矽酸鎂、滑石及其它形式的二氧化矽諸如聚集的矽酸鹽和水化矽膠。
優選的,助流劑的實施方案包括膠體二氧化矽、磷酸鈣、矽酸鎂和滑石,或其混合物。優選的助流劑是膠體二氧化矽。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或者藥物製劑(優選固定劑量複方製劑)還可以任選的含有一種或者多種表面活性劑或者潤濕劑。表面活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸酯和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑包括苯紮氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇和脫水山梨糖醇酯。潤濕劑的實施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸酯。
在一個實施方案中,所述藥物組合、藥物組合物或者藥物製劑(優選固定劑量複方製劑)中還可以含有任選的抗氧化劑從而給予其化學穩定性。適用於本發明的抗氧化劑的實例包括但不限於生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、五倍子酸酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、硫代甘油、焦亞硫酸鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉以及它們的組合。
優選的,抗氧化劑選自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、富集生育酚的天然來源的提取物、L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血醯棕櫚酸酯、五倍子酸丙酯、五倍子酸辛酯、五倍子酸十二烷基酯、丁羥甲苯和丁羥茴醚。在一種實施方案中,抗氧化劑為BHT或者BHA。
在一個實施方案中,所述固定劑量複方製劑的優選製劑是通過壓製方法製備的片劑。所述片劑可以進行包衣,包衣基材的優選例包括糖包衣基材、水溶性膜包衣基材、腸溶膜包衣基材等。
糖包衣基材使用蔗糖。另外,還可組合使用選自滑石粉、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、支鏈澱粉、巴西棕櫚蠟等中的一種或多種。
水溶性膜包衣基材的例子包括纖維素聚合物,例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等;合成的聚合物例如聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(Eudragit E(商品名稱))、聚乙烯吡咯烷酮等。
腸溶膜包衣基材的例子包括纖維素聚合物,例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等;丙烯酸聚合物,例如甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit L(商品名稱))、甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L-30D55(商品名稱))、甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit S(商品名稱)) 等。
包衣添加劑的優選例包括:增塑劑例如聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等或其中兩種或更多種的混合物;遮光劑例如二氧化鈦等;著色劑、染料和色澱例如氧化鐵紅(三氧化二鐵),氧化鐵黃等;助流劑例如滑石等。
優選的,所述片劑可以用例如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進行包衣,該混合物中含有二氧化鈦和/或其它著色劑,例如氧化鐵、染料和色澱;聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物;或者任何其它適宜的即時釋放包衣劑。包衣對最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩定性。市售的包衣材料為Colorcon提供的為預配製粉末混合物的歐巴代(Opadry ®),例如歐巴代03K12429。
在一個實施方案中,所述的藥物組合、藥物組合物或者藥物製劑(優選固定劑量複方製劑),也可以根據需要加入甜味劑和/或增香劑。
在一個實施方案中,所述黏合劑為聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基纖維素或者羥丙基甲基纖維素,所述填充劑為微晶纖維素或矽化微晶纖維素或乳糖或磷酸二氫鈣或甘露醇或玉米澱粉及預膠化澱粉,所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮或羥基乙酸澱粉鈉,所述潤滑劑為硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉,所述助流劑為膠體二氧化矽。
在一個實施方案中,所述黏合劑為羥丙基纖維素,所述填充劑為微晶纖維素或矽化微晶纖維素或乳糖,所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮或羥基乙酸澱粉鈉,所述潤滑劑為硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉,所述助流劑為膠體二氧化矽。
在一個實施方案中,所述黏合劑為聚乙烯吡咯烷酮,所述填充劑為微晶纖維素或矽化微晶纖維素,所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮,所述潤滑劑為硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉,所述助流劑為膠體二氧化矽。
在一個實施方案中,所述黏合劑為羥丙基甲基纖維素,所述填充劑為微晶纖維素或矽化微晶纖維素或乳糖,所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮或羥基乙酸澱粉鈉,所述潤滑劑為硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉,所述助流劑為膠體二氧化矽。
在一個實施方案中,所述黏合劑為羥丙基纖維素,所述填充劑為微晶纖維素或矽化微晶纖維素或乳糖,所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉,所述潤滑劑為硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉。
在一個實施方案中,所述黏合劑為聚乙烯吡咯烷酮,所述潤滑劑為硬脂酸鎂,所述助流劑為膠體二氧化矽。製備方法
在一個實施方案中,通過濕法製粒(高剪切和/或流化床)製備本發明的藥物組合物或者固定劑量複方製劑。製粒是將黏合劑加入到溶劑中配製成黏合劑溶液,然後加入或者直接加入到製粒機中製成濕顆粒的方法。在濕法粒化方法中涉及的步驟包括以下:
(1) 將活性藥物成分葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552)和組合藥物(優選為鹽酸二甲雙胍)加入到製粒機中;
(2) 將任選的填充劑(例如微晶纖維素,矽化微晶纖維素,乳糖)加入到步驟(1)得到的混合物中;
(3) 將任選的崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉,交聯聚維酮,羥基乙酸澱粉鈉)加入到步驟(1)或(2)得到的混合物中;
(4) 對於高剪切製粒,將黏合劑(例如羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基甲基纖維素)加入到純水中配成黏合劑溶液,然後將其加入到製粒機中進行攪拌製粒。對於流化床製粒,將兩種活性藥物成分加入到流化床中,並通過壓縮空氣將黏合劑溶液噴入,所述黏合劑溶液為由黏合劑和純水配成的水溶液;
(5) 得到的濕顆粒通過在適宜的整粒機整粒,得到適宜尺寸的濕顆粒;
(6) 通過高剪切製粒製備的顆粒在烘箱中進行托架乾燥或者在流化床乾燥器中進行乾燥。對於通過流化床製粒得到的顆粒,顆粒然後在流化床中進行乾燥;
(7) 在適宜的研磨機上整粒,得到適宜尺寸的乾燥顆粒;
(8) 在適宜的混合機中,加入任選的填充劑(稀釋劑,例如微晶纖維素)和任選的崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)與乾燥的顆粒混合;
(9) 將潤滑劑(例如硬脂酸鎂和硬脂富馬酸鈉)加入到步驟(8)的混合物中;
(10) 將任選的助流劑(例如膠態二氧化矽)加入到步驟(9)的混合物中;
(11) 將步驟(9)或(10)的經潤滑顆粒混合物填裝入小瓶、小袋或者膠囊中或者壓縮成期望的片劑形狀;和
(12) 任選地,將所得的片劑進行薄膜包衣。
在乾法處理(直接壓製或者乾法製粒)方法中涉及的步驟包括:
(1) 將活性藥物成分葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552)和組合藥物(優選為鹽酸二甲雙胍)加入到混合桶中;
(2) 將任選的填充劑(例如微晶纖維素,矽化微晶纖維素,乳糖)加入到步驟(1)中;
(3) 將任選的黏合劑(例如羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基甲基纖維素)加入到步驟(1)或(2)得到的混合物中;
(4) 將潤滑劑或者助流劑加入到步驟(3)中,進行混合;
(5) 可以將步驟(4)的混合物填裝入小瓶、小袋或者膠囊中或者壓縮成期望的片劑形狀,或者通過滾軸壓縮機進行處理;
(6) 如果通過滾軸壓縮機進行處理,將步驟(3)中的混合物事先進行混合,再進行滾軸碾壓;如有必要,可以在適宜的研磨機上整粒得到所需尺寸的顆粒;
(7) 在適宜的混合器中,可以將任選的稀釋劑加入到步驟(6)所得的顆粒中,從而改良壓縮性能;
(8) 將任選的崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉,交聯聚維酮,羥基乙酸澱粉鈉)加入到步驟(7)中;
(9) 將任選的潤滑劑或者助流劑加入到步驟(8)的混合物中;
(10) 將(9)的經潤滑的顆粒混合物填裝入小瓶、小袋或者膠囊中或者壓縮成期望的片劑形狀;和
(11) 任選地,將步驟(5)或者步驟(10)所得的片劑進行薄膜包衣。
本發明一個實施方案中,本發明的藥物組合、藥物組合物或者固定劑量複方製劑中的葡萄糖激酶啟動劑為固體分散體形式,其可通過選自噴霧乾燥法,流化床乾燥法,溶劑法,熔融擠出法等的方法製備。
本發明一個實施方案為通過噴霧乾燥法製備葡萄糖激酶啟動劑的固體分散體的方法,其包括的步驟為:
(1) 配製噴霧乾燥溶液,包括將聚合物載體和葡萄糖激酶啟動劑(優選為HMS5552)溶於溶劑中;
(2) 噴霧乾燥,控制進風溫度,進風量,霧化氣流的流速和壓力,和溶液的噴液速度等。
本發明實施方案中,葡萄糖激酶啟動劑的固體分散體的製備中所使用的溶劑包括但不限於鏈烷醇、酯、腈、環烷烴、芳烴、酮等。具體地,所述溶劑選自以下溶劑:無水乙醇,甲醇,異丙醇,乙酸乙酯,丙酮,乙腈,異丁醇,正己烷,苯和甲苯。可以是單一溶劑,也可以是混合溶劑,或者是有機溶劑和水的混合物。
[治療和/或預防疾病的方法和用途]
本發明又一個實施方案涉及使用本發明的含有葡萄糖激酶啟動劑的組合物或者製劑(優選固定劑量組合藥物組合物或者固定劑量複方製劑)治療和/或預防下列疾病及醫學病症,尤其是一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性降低、空腹血糖異常以及高血糖症的疾病的方法或用途,包括向受試者給予治療有效量的本發明的組合物或者製劑(優選固定劑量組合藥物組合物或者固定劑量複方製劑):
預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙:I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症和代謝綜合症;或
改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c;或
預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性降低、胰島素抵抗和/ 或代謝綜合症進展成II 型糖尿病;或
預防選自以下的病症或障礙、減緩該病症或障礙進展、延遲或治療該病症或障礙:糖尿病併發症,例如白內障及微血管及大血管疾病,例如腎病、視網膜病變、神經病變、學習和記憶受損、神經變性或認知障礙、心血管或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈硬化、高血壓、內皮功能障礙、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合症、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄;或
降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進體重和/或身體脂肪的降低;或
預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低,和/或改善和/或恢復或保護胰腺β細胞功能和/或恢復胰腺胰島素分泌功能;或
預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病症;或
保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血症和/或胰島素抵抗;或
預防移植後新發作的糖尿病(NODAT)和/或移植後的代謝綜合症(PTMS)、減緩其進展、延遲或治療這些病症;或預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關併發症,包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡;或
治療高尿酸血症及高尿酸血症相關病症。
本發明還提供了通過口服給藥需要所述治療的受試者治療有效量的一種本發明的含有葡萄糖激酶啟動劑和組合藥物的藥物組合物或者製劑(優選固定劑量組合藥物組合物或者固定劑量複方製劑)治療II型糖尿病的方法。在一種實施方案中,需要所述治療的受試者是人類。在另一實施方案中,藥物組合物為片劑的形式。本發明的含有葡萄糖激酶啟動劑的組合物或者製劑(優選固定劑量組合藥物組合物或者固定劑量複方製劑)可以每日一次(QD)、每日兩次(BID)或者每日三次(TID)給藥。
具體地,本發明涉及以下具體實施方案。
[實施方案-葡萄糖激酶啟動劑+雙胍類降糖藥物(例如二甲雙胍)]
方案1—
藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其包含:
(b) 雙胍類降糖藥物;和
(c) 一種或多種賦形劑,
其中所述藥物(a)和(b)同時、分別或相繼使用。
方案2—
方案1的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中,葡萄糖激酶啟動劑與雙胍類降糖藥物的重量比為約1:50至1:1,優選地為約1:40至1:5,更優選地為約1:40、約1:34、約1:20、約1:17、約1:13.3、約1:11.3、約1:10、約1:6.6或約1:5。
方案3—
方案1或2的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中,所述葡萄糖激酶啟動劑按重量計約為0.3~36%;所述雙胍類降糖藥物按重量計約為18~95%。
方案5—
方案1-4中任一項的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中所述葡萄糖激酶啟動劑為固體分散體形式。
方案6—
方案5的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中,所述葡萄糖激酶啟動劑為包含聚合物載體的固體分散體形式,所述聚合物載體為甲基丙烯酸共聚物A型(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(1:1)的陰離子共聚物),優選為Eudragit,更優選為Eudragit L100。
方案7—
方案6的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中所述葡萄糖激酶啟動劑與聚合物載體的重量比為約1:10至10:1,優選地為約1:9至9:1、約1:4至4:1、約3:7至7:3、約2:3至3:2、約3:4至4:3、約4:5至5:4或約5:6至6:5,更優選地為約1:1、約2:3、約3:4、約4:5或約5:6或其間的任意範圍。
方案8—
方案1-7中任一項的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中所述雙胍類降糖藥物選自二甲雙胍、苯乙雙胍、丁福明,其可藥用鹽、其同位素標記物、其結晶形式、水合物、溶劑合物、非對映異構體或對映異構體形式,其中可藥用鹽包括鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽,優選二甲雙胍及其可藥用鹽,更優選地為鹽酸二甲雙胍。
方案9—
方案1-8中任一項的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中所述葡萄糖激酶啟動劑以約1毫克至約200毫克,優選地約25毫克至約100毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在,優選地,其中所述葡萄糖激酶啟動劑的劑量(優選單位劑量)為約25毫克、約50毫克、約75毫克或約100毫克。
方案10—
方案1-9中任一項的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中所述雙胍類降糖藥物以約100毫克至1,500毫克,優選地約500毫克至約1,000毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在,優選地,其中所述雙胍類降糖藥物的劑量(優選單位劑量)為約250毫克、約500毫克、約625毫克、約750毫克、約850毫克或約1,000毫克,最優選為約500毫克、約850毫克或約1,000毫克。
方案11—
方案1-10中任一項的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,所述一種或者多種賦形劑選自黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、潤濕劑、抗氧化劑、增香劑、甜味劑、著色劑或者包衣劑。
方案12—
方案11的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,所述黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或者羥丙基甲基纖維素;填充劑選自微晶纖維素、矽化微晶纖維素、乳糖、磷酸二氫鈣、甘露醇、玉米澱粉或預膠化澱粉;崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮或羥基乙酸澱粉鈉;潤滑劑選自硬脂酸鎂或者硬脂醯富馬酸鈉;助流劑選自膠體二氧化矽或者滑石。
方案13—
方案1-12中任一項的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其為片劑。
方案14—
方案13的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其為包衣片劑。
方案15—
方案14的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,所述包衣片劑為膜包衣片劑,其中膜包衣劑包含:
膜包衣基材,例如羥丙甲纖維素、羥丙基甲基纖維素或其混合物;
任選的增塑劑,例如聚乙烯醇、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨酯或它們的混合物;
任選的著色劑,例如氧化鐵紅、氧化鐵黃或其混合物;
任選的遮光劑,如二氧化鈦;和
任選的助流劑。
方案16—
方案15的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,所述包衣片劑為膜包衣片劑,所述膜包衣劑為歐巴代。
方案17—
方案1-16中任一項的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,按重量計,其包含:
約0.3~36%的葡萄糖激酶啟動劑,優選HMS5552,優選HMS5552的固體分散體,優選含HMS5552和聚合物載體的固體分散體,優選含約1:1的HMS5552和Eudragit L100的固體分散體;
約18~95%的鹽酸二甲雙胍;
約0~55%的填充劑;
約1~25%的黏合劑;
約0~15%的崩解劑;
約0. 1~10%的潤滑劑;
約0~3%的助流劑;和
約0~5%的包衣劑。
方案18—
方案17的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,按重量計,活性成分的劑量(優選為單位劑量)為:
約25mg,約50mg,約75mg或約100mg的葡萄糖激酶啟動劑,優選HMS5552;
約500mg,約850mg或約1,000mg的鹽酸二甲雙胍;
約0~55%的填充劑;
約1~25%的黏合劑;
約0~15%的崩解劑;
約0. 1~10%的潤滑劑;
約0~3%的助流劑;和
約0~5%的包衣劑。
方案19—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑(所述固定劑量複方製劑優選為25mg HMS5552/1,000mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,其包含以下含量的各組分:
約25mg的HMS5552,優選HMS5552的固體分散體,優選含HMS5552和聚合物載體的固體分散體,優選含約1:1的HMS5552和Eudragit L100的固體分散體;
約1,000mg的鹽酸二甲雙胍;
約0~50%的填充劑;
約1~8%的黏合劑;
約1~5%的崩解劑;
約0.5~3%的潤滑劑;
約0~0.5%的助流劑;和
約0~5%的包衣劑。
方案20—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑(所述固定劑量複方製劑優選為100mg HMS5552/500mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,其包含以下含量的各組分:
約100mg的HMS5552,優選HMS5552的固體分散體,優選含HMS5552和聚合物載體的固體分散體,優選含約1:1的HMS5552和Eudragit L100的固體分散體;
約500mg的鹽酸二甲雙胍;
約0~50%的填充劑;
約1~8%的黏合劑;
約1~5%的崩解劑;
約0.5~3%的潤滑劑;
約0~0.5%的助流劑;和
約0~5%的包衣劑。
方案21—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑(所述固定劑量複方製劑優選為50mg HMS5552/500mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,其包含以下含量的各組分:
約50mg的HMS5552,優選HMS5552的固體分散體,優選含HMS5552和聚合物載體的固體分散體,優選含約1:1的HMS5552和Eudragit L100的固體分散體;
約500mg的鹽酸二甲雙胍;
約0~50%的填充劑;
約1~8%的黏合劑;
約1~5%的崩解劑;
約0.5~3%的潤滑劑;
約0~0.5%的助流劑;和
約0~5%的包衣劑。
方案22—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑(所述固定劑量複方製劑優選為25mg HMS5552/850mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,其包含以下含量的各組分:
約25mg的HMS5552,優選HMS5552的固體分散體,優選含HMS5552和聚合物載體的固體分散體,優選含約1:1的HMS5552和Eudragit L100的固體分散體;
約850mg的鹽酸二甲雙胍;
約0~50%的填充劑;
約1~8%的黏合劑;
約1~5%的崩解劑;
約0.5~3%的潤滑劑;
約0~0.5%的助流劑;和
約0~5%的包衣劑。
方案23—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑(所述固定劑量複方製劑優選為75mg HMS5552/500mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,其包含以下含量的各組分:
約75mg的HMS5552,優選HMS5552的固體分散體,優選含HMS5552和聚合物載體的固體分散體,優選含約1:1的HMS5552和Eudragit L100的固體分散體;
約500mg的鹽酸二甲雙胍;
約0~50%的填充劑;
約1~8%的黏合劑;
約1~5%的崩解劑;
約0.5~3%的潤滑劑;
約0~0.5%的助流劑;和
約0~5%的包衣劑。
方案24—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑(所述固定劑量複方製劑優選為75mg HMS5552/850mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,其包含以下含量的各組分:
約75mg的HMS5552,優選HMS5552的固體分散體,優選含HMS5552和聚合物載體的固體分散體,優選含約1:1的HMS5552和Eudragit L100的固體分散體;
約850mg的鹽酸二甲雙胍;
約0~50%的填充劑;
約1~8%的黏合劑;
約1~5%的崩解劑;
約0.5~3%的潤滑劑;
約0~0.5%的助流劑;和
約0~5%的包衣劑。
方案25—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑(所述固定劑量複方製劑優選為75mg HMS5552/1,000mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,其包含以下含量的各組分:
約75mg的HMS5552,優選HMS5552的固體分散體,優選含HMS5552和聚合物載體的固體分散體,優選含約1:1的HMS5552和Eudragit L100的固體分散體;
約1,000mg的鹽酸二甲雙胍;
約0~50%的填充劑;
約1~8%的黏合劑;
約1~5%的崩解劑;
約0.5~3%的潤滑劑;
約0~0.5%的助流劑;和
約0~5%的包衣劑。
方案26—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑(所述固定劑量複方製劑優選為50mg HMS5552/850mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,其包含以下含量的各組分:
約50mg的HMS5552,優選HMS5552的固體分散體,優選含HMS5552和聚合物載體的固體分散體,優選含約1:1的HMS5552和Eudragit L100的固體分散體;
約850mg的鹽酸二甲雙胍;
約0~50%的填充劑;
約1~8%的黏合劑;
約1~5%的崩解劑;
約0.5~3%的潤滑劑;
約0~0.5%的助流劑;和
約0~5%的包衣劑。
方案27—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑(所述固定劑量複方製劑優選為50mg HMS5552/1,000mg鹽酸二甲雙胍的片劑),按重量計,其包含以下含量的各組分:
約50mg的HMS5552,優選HMS5552的固體分散體,優選含HMS5552和聚合物載體的固體分散體,優選含約1:1的HMS5552和Eudragit L100的固體分散體;
約1,000mg的鹽酸二甲雙胍;
約0~50%的填充劑;
約1~8%的黏合劑;
約1~5%的崩解劑;
約0.5~3%的潤滑劑;
約0~0.5%的助流劑;和
約0~5%的包衣劑。
方案28—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約50mg固體分散體、約1,000.00mg鹽酸二甲雙胍、約60.30mg微晶纖維素、約31.90mg聚維酮、約23.60mg交聯聚維酮、約11.80mg硬脂酸鎂、約2.36mg微粉矽膠和約35.40mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約25mg HMS5552。
方案29—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約200mg固體分散體、約500.00mg鹽酸二甲雙胍、約16.00mg一水乳糖、約28.00mg交聯羧甲基纖維素鈉、約28.00mg羥丙基纖維素、約20.00mg微晶纖維素、約8.00mg硬脂酸鎂和約24.00mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約100mg HMS5552。
方案30—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約100mg固體分散體、約500.00mg鹽酸二甲雙胍、約47.20mg微晶纖維素、約18.60mg羥丙基纖維素、約17.30mg交聯羧甲基纖維素鈉、約6.90mg硬脂酸鎂和約20.70mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約50mg HMS5552。
方案31—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約50mg固體分散體、約850.00mg鹽酸二甲雙胍、約182.30mg微晶纖維素、約31.30mg羥丙基纖維素、約34.80mg羥基乙酸澱粉鈉、約11.60mg硬脂醯富馬酸鈉和約34.80mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約25mg HMS5552。
方案32—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約150mg固體分散體、約500.00mg鹽酸二甲雙胍、約36.40mg矽化微晶纖維素、約19.70mg羥丙基纖維素、約14.60mg交聯羧甲基纖維素鈉、約7.30mg硬脂酸鎂和約21.80mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約75mg HMS5552。
方案33—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約150mg固體分散體、約850.00mg鹽酸二甲雙胍、約56.20mg微晶纖維素、約30.20mg羥丙基纖維素、約22.40mg交聯羧甲基纖維素鈉、約11.20mg硬脂醯富馬酸鈉和約33.60mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約75mg HMS5552。
方案34—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約150mg固體分散體、約1,000.00mg鹽酸二甲雙胍、約62.90mg微晶纖維素、約35.10mg羥丙基纖維素、約26.00mg交聯羧甲基纖維素鈉、約26.00mg硬脂醯富馬酸鈉和約39.00mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約75mg HMS5552。
方案35—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約100mg固體分散體、約850.00mg鹽酸二甲雙胍、約77.80mg微晶纖維素、約29.50mg羥丙基纖維素、約21.80mg交聯羧甲基纖維素鈉、約10.90mg硬脂酸鎂和約32.70mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約50mg HMS5552。
方案36—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約100mg固體分散體、約1,000.00mg鹽酸二甲雙胍、約78.80mg微晶纖維素、約33.70mg聚維酮、約25.00mg交聯聚維酮、約12.50mg硬脂酸鎂和約37.50mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約50mg HMS5552。
方案37—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約100mg固體分散體、約500.00mg鹽酸二甲雙胍、約32.20mg微晶纖維素、約13.40mg交聯羧甲基纖維素鈉、約16.70mg羥丙基纖維素、約6.70mg硬脂酸鎂和約20.10mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約50mg HMS5552。
方案38—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約100mg固體分散體、約850.00mg鹽酸二甲雙胍、約55.40mg微晶纖維素、約23.60mg交聯羧甲基纖維素鈉、約26.80mg羥丙基纖維素、約8.60mg硬脂酸鎂、約5.36mg微粉矽膠和約32.09mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約50mg HMS5552。
方案39—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約150mg固體分散體、約500.00mg鹽酸二甲雙胍、約36.70mg微晶纖維素、約22.11mg交聯羧甲基纖維素鈉、約18.40mg羥丙基纖維素、約5.90mg硬脂酸鎂、約3.69mg微粉矽膠和約22.10mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約75mg HMS5552。
方案40.—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約150mg固體分散體、約850.00mg鹽酸二甲雙胍、約56.00mg微晶纖維素、約28.20mg交聯羧甲基纖維素鈉、約28.20mg羥丙基纖維素、約9.00mg硬脂酸鎂、約5.64mg微粉矽膠和約33.81mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約75mg HMS5552。
方案41—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約150mg固體分散體、約850.00mg鹽酸二甲雙胍、約50.00mg聚維酮、約11.00mg硬脂酸鎂、約3.00mg微粉矽膠和約31.90mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約75mg HMS5552。
方案42—
方案18的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其中包含約150mg固體分散體、約500.00mg鹽酸二甲雙胍、約36.10mg微晶纖維素、約14.44mg羥丙基纖維素、約14.44mg交聯羧甲基纖維素鈉、約7.22mg硬脂酸鎂和約21.67mg歐巴代,其中所述固體分散體含約1:1的HMS5552和Eudragit L100,並且含約75mg HMS5552。
方案43—
一種製備前述任一項方案的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑的方法,該方法包括將活性成份摻入一種或多種賦形劑進行製粒,優選進一步地將製得的顆粒混合物填裝入小瓶、小袋或者膠囊中或者壓縮成期望的片劑形狀;更優選更進一步,將所得的片劑進行包衣。
方案44—
方案43的製備藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑的方法,其中通過濕法製粒(高剪切和/或流化床)製備,或者通過乾法處理(直接壓製或者乾法製粒)製備。
方案45. 方案43-44任一項的製備藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑的方法,其中將所述葡萄糖激酶啟動劑製備成固體分散體形式。
方案46—
方案43-45任一項的製備藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑的方法,其中所述葡萄糖激酶啟動劑和第二種或更多種活性成分也可以一起製備成複方固體分散體形式(即含有2種或多種活性成分的固體分散體)。
方案47—
如方案1-42中任意一項所述的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑,其用於預防一種或多種選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙:I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和/或代謝綜合症;或改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c;或預防、減緩、延遲或逆轉糖尿病併發症。
方案48—
預防一種或多種選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙的方法:I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和/或代謝綜合症;或改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c;或預防、減緩、延遲或逆轉糖尿病併發症,包括向受試者給予治療有效量的方案1-42中任意一項所述的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑。
方案49—
方案1-42中任意一項所述的藥物組合、藥物組合物或固定劑量複方製劑在製備用於預防一種或多種選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙或預防、減緩、延遲或逆轉糖尿病併發症的藥物中的用途:I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和/或代謝綜合症;或改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c。
以下實施例進一步描述和說明了在本發明範圍內的實施方案。但本發明並不局限於實施例,在本發明的技術基礎上做出的若干修改和替換均屬於本發明的保護範圍。
[實施例]
[葡萄糖激酶啟動劑的複方片劑的製備]
本發明使用的化學品可以購自公司如Shin-Etsu Japan、Evonik Germany、J.T.Baker US、SCR China、Ashland US、FMC US、JRS Germany、Colorcon US、Capsugel、BASF、及振興試劑等。生產設備和分析測試儀器等可以購自公司如Sartorius、Nikon、Sympatec、Bruker、Gea Niro、Korsch、Erweka、Agilent、Quadro Engineering, Canada、Warters, US、TA, US、SOTAX, Switzerland、Mettler Toledo Instrument Newark,DE。
[I. 葡萄糖激酶啟動劑的固體分散體的製備]
[1.1 固體分散體噴霧乾燥前溶液的製備]
[實施例1A (活性成分與聚合物的重量比為1:9)]
稱取Eudragit L100(尤特奇L100,Evonik Germany)6.75克,在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中,至完全溶解後加入0.75克化合物HMS5552,加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml溶液。
[實施例2A (活性成分與聚合物的重量比為3:7)]
稱取Eudragit L100(尤特奇L100,Evonik Germany)5.25克,在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中,至完全溶解後加入2.25克化合物HMS5552,加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml溶液。
[實施例3A (活性成分與聚合物的重量比為5:5)]
稱取Eudragit L100(尤特奇L100,Evonik Germany)3.75克,在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中,至完全溶解後加入3.75克化合物HMS5552,加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml溶液。
[實施例4A (活性成分與聚合物的重量比為7:3)]
稱取Eudragit L100(尤特奇L100,Evonik Germany)2.25克,在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中,至完全溶解後加入5.25克化合物HMS5552,加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml溶液。
[實施例5A (活性成分與聚合物的重量比為8:2)]
稱取Eudragit L100(尤特奇L100,Evonik Germany)1.5克,在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中,至完全溶解後加入6克化合物HMS5552,加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml溶液。
[實施例6A (活性成分與聚合物的重量比為9:1)]
稱取Eudragit L100(尤特奇L100,Evonik Germany)0.75克,在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中,至完全溶解後加入6.75克化合物HMS5552,加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml溶液。
[實施例7A(活性成分與聚合物的重量比為6:4)]
稱取Eudragit L100(尤特奇L100,Evonik Germany)3.0克,在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中,至完全溶解後加入4.5克化合物HMS5552,加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml溶液。
[實施例8A(活性成分與聚合物的重量比為4:6)]
稱取Eudragit L100(尤特奇L100,Evonik Germany)4.5克,在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中,至完全溶解後加入3.0克化合物HMS5552,加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml溶液。
[實施例9A(活性成分與聚合物的重量比為5:5)]
稱取Eudragit L100(尤特奇L100,Evonik Germany)187.5克,在攪拌條件下加入無水乙醇(振興試劑)中,至完全溶解後加入187.5克化合物HMS5552,繼續攪拌得到2,500ml溶液。
[1.2 葡萄糖激酶啟動劑的固體分散體的製備]
針對所述製備的溶液進行噴霧乾燥,來製備葡萄糖激酶啟動劑固體分散體。所得固體分散體的編號與上面實施例的編號對應。適用於本發明噴霧乾燥設備包括但不限於Niro GEA Process Engineering Inc.,Buchi Labortechnik AG,ProCept和SPX ANHYDROUS公司製作的噴霧乾燥設備。可以通過選擇合適的乾燥氣體進風溫度、進風量、進液速度和霧化壓力進行噴霧乾燥,以便液滴在其到達裝置壁時被充分乾燥。這有助於確保乾燥的液滴基本上是固體,可以形成細粉末,並且不會黏壁,也不至於難以在旋風器中收集。所得粉末進行二次乾燥,確保產品符合品質要求。
[噴霧乾燥法製備葡萄糖激酶啟動劑固體分散體生產製程流程描述]
對所述實施例1A-8A中製備的溶液通過噴霧乾燥來製備固體分散體,其中噴霧乾燥機設置的進風溫度為90-150°C,進風流速設置為0.3-0.5m3
/min,氣流的流速為15-30L/min,所述溶液的噴液速度為5-7mL/min,噴霧乾燥得到固體分散體1-8。
對所述實施例9A中製備的溶液通過噴霧乾燥來製備固體分散體,其中噴霧乾燥機設置的進風溫度為90-150°C,進風流速設置為20-30 kg/h,氣流的流速為3-30 kg/h,所述溶液的噴液速度為5-200 mL/min,噴霧乾燥得到固體分散體9。
按照所述方式,分別製備了固體分散體1-9,其中:
固體分散體1中化合物HMS5552的重量比為10%;固體分散體2中化合物HMS5552的重量比為30%;固體分散體3中化合物HMS5552的重量比為50%;固體分散體4中化合物HMS5552的重量比為70%;固體分散體5中化合物HMS5552的重量比為80%;固體分散體6中化合物HMS5552的重量比為90%;固體分散體7中化合物HMS5552的重量比為60%;固體分散體8中化合物 HMS5552的重量比為40%;固體分散體9中化合物HMS5552的重量比為50%。
[II. 製備複方片劑]
[2.1 高剪切濕法製粒製備複方片劑]
將按照所述葡萄糖激酶啟動劑的固體分散體的製備實施例製備的HMS5552固體分散體和組合藥物加入到高剪切濕法製粒機中,加入填充劑(例如微晶纖維素,或矽化微晶纖維素,或乳糖)和崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉,或交聯聚維酮,或羥基乙酸澱粉鈉),加入部分黏合劑粉末,高剪切攪拌混合5分鐘。在1-6分鐘時間內將配好的黏合劑(例如羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基甲基纖維素)溶液,高剪切攪拌下加入到所述乾混物中進行製粒。濕顆粒在Comil整粒機上進行整粒得到適宜尺寸的濕顆粒。將濕顆粒在約60°C托盤烘箱或者在流化床乾燥機中(進風溫度40-60°C)乾燥20-40分鐘。然後,利用研磨機對乾燥的物料進行研磨,從而獲得合適大小的顆粒。在研磨之後,將微晶纖維素或矽化微晶纖維素(針對有外加部分的填充劑)和崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉,或交聯聚維酮,或羥基乙酸澱粉鈉)加入到顆粒中和在桶式混合器中將其混合。然後,將潤滑劑(硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉)和/或任選的助流劑(微粉矽膠)加入其中並且另外混合均勻。潤滑的混合物利用旋轉壓片機進行壓片,得到對應不同規格的不同片重和片型的片劑(素片,未包衣的片芯)。所得片劑任選用Opadry®II進行薄膜包衣,重量增加大約3%,從而得到薄膜包衣片。
實施例13B:HMS5552+鹽酸二甲雙胍複方片劑(劑量規格75mg/850mg)
*150.00mg HMS5552固體分散體相當於75mg HMS5552。
[2.2 流化床濕法製粒製備複方片劑]
將按照所述葡萄糖激酶啟動劑的固體分散體的製備實施例製備的HMS5552固體分散體和組合藥物加入到流化床製粒機中,加入可選的填充劑(例如微晶纖維素)。在20-60分鐘時間內將配好的黏合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)溶液噴入流化床中混合物中進行製粒,然後在流化床乾燥機中(進風溫度40-60°C)繼續乾燥。然後,利用研磨機對乾燥的物料進行研磨,從而獲得合適大小的顆粒。在研磨之後,將微晶纖維素或矽化微晶纖維素(針對有外加部分的填充劑的處方)加入到顆粒中和在桶式混合器中將其混合。然後,將潤滑劑(硬脂酸鎂)和/或任選的助流劑(微粉矽膠)加入其中並且另外混合均勻。潤滑的混合物利用旋轉壓片機進行壓片,得到對應不同規格的不同片重和片型的片劑(素片,未包衣的片芯)。所得片劑任選用將按照所述葡萄糖激酶啟動劑的固體分散體的製備方法製備的進行薄膜包衣,重量增加大約3%,從而得到薄膜包衣片。
將按照所述葡萄糖激酶啟動劑的固體分散體的製備實施例製備的HMS5552固體分散體和組合藥物加入到混合桶中,加入填充劑(例如微晶纖維素)和黏合劑(例如羥丙基纖維素)混合均勻。然後通過滾軸碾壓製粒機進行碾壓,得到條狀物通過粉碎機進行粉碎整粒,從而獲得合適大小的顆粒。在研磨之後,將可選的微晶纖維素或矽化微晶纖維素(針對有外加部分的填充劑)和崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)加入到顆粒中和在桶式混合器中將其混合。然後,將潤滑劑(硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉)和/或任選的助流劑(微粉矽膠)加入其中並且另外混合均勻。潤滑的混合物利用旋轉壓片機進行壓片,得到對應不同規格的不同片重和片型的片劑(素片,未包衣的片芯)。所得片劑任選用Opadry®II進行薄膜包衣,重量增加大約3%,從而得到薄膜包衣片。
實施例15B:HMS5552+鹽酸二甲雙胍複方片劑(劑量規格75mg/500mg)
*150.0mg HMS5552固體分散體相當於75mg HMS5552。
[2.4 粉末混合直接壓片製備複方片劑]
將按照所述葡萄糖激酶啟動劑的固體分散體的製備實施例製備的HMS5552固體分散體和組合藥物按照幾何遞增原則預混均勻後加入到混合桶中,加入填充劑(例如微晶纖維素),崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)和任選的助流劑(微粉矽膠)加入到顆粒中和在桶式混合器中將其混合。然後,將潤滑劑(硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉)加入其中並且另外混合均勻。潤滑的混合物利用旋轉壓片機進行壓片,得到對應不同規格的不同片重和片型的片劑(素片,未包衣的片芯)。所得片劑任選用Opadry®II進行薄膜包衣重量增加大約3%,從而得到薄膜包衣片。
[III. 含有葡萄糖激酶啟動劑的複方製劑的體外溶出度測試]
片劑的溶出度是採用《中國藥典》(2015年版)的槳法,分別測試在pH 6.8的介質中的HMS5552和另一種組合藥物的溶出,在5分鐘,15分鐘,30分鐘,45分鐘和60分鐘時,分別取樣5ml,進行HPLC分析。
按照所述測試方法,測量所述幾種固定劑量規格的複方片劑和其相應的單方片劑,其溶出度結果如下所示。
從所述固定劑量複方製劑的溶出結果可以看出,本發明的固定複方製劑的溶出達到快速釋放製劑的要求。
[IV. 含有葡萄糖激酶啟動劑的複方製劑物理屬性]
按照藥典相關的儀器和方法,對所述幾種固定劑量規格的片劑的物理屬性進行測試,結果描述如下。
13名II型糖尿病患者,入組時鹽酸二甲雙胍用藥劑量已穩定在1,000 mg/天,至少14天。在研究第1-2天每天口服二甲雙胍500 mg早晚各1次,第3天早晨服用500 mg鹽酸二甲雙胍1次;第4-7天每天口服鹽酸二甲雙胍500 mg和HMS5552 50 mg早晚各1次,第8天早晨服用鹽酸二甲雙胍500 mg和HMS5552 50 mg 1次;第9-12天每天口服HMS5552 50 mg 早晚各1次,第13天早晨服用HMS5552 50 mg 1次。每次服用試驗藥品後30分鐘進餐。
在第3天、第8天和第13天給藥後採集血漿樣品,分析血糖濃度並計算得到0-4小時餐後血糖曲線下面積(AUEC0-4h, hr*mg/dL)分別為 110.2(二甲雙胍),72.96 (HMS5552)和 46.67(HMS5552聯合鹽酸二甲雙胍),表明HMS5552聯合鹽酸二甲雙胍降糖效果明顯優於HMS5552或鹽酸二甲雙胍單藥治療,具有統計學顯著性差異。
鹽酸二甲雙胍是2型糖尿病的基礎用藥,通過降低肝醣輸出降低空腹血糖。HMS5552,一種新型葡萄糖激酶啟動劑,能夠改善2型糖尿病患者胰島功能、促進腸促胰島素的分泌、降低胰島素抵抗,具有減低空腹和餐後血糖的雙重治療效果,鹽酸二甲雙胍聯合HMS5552,針對鹽酸二甲雙胍控制血糖失效的患者,具有更好的血糖控制療效和降低糖尿病併發症的風險。
上述關於HMS5552聯合現有口服糖尿病藥進行的有效性研究表明,聯合使用能夠提高HMS5552或現有降糖藥的功效,降低安全風險,提高醫療效果。將HMS5552和現有口服糖尿病藥開發成口服固定劑量複方製劑,是目前最有希望解決以上臨床需求的複方糖尿病治療藥物。
圖1為實施例12B和同劑量單方片劑的溶出結果;
圖2為實施例13B和同劑量單方片劑的溶出結果;
圖3為2型糖尿病患者參與的HMS5552聯合鹽酸二甲雙胍的臨床研究結果。
Claims (68)
- 如申請專利範圍第1項所述的藥物組合,其中所述葡萄糖激酶啟動劑與所述雙胍類降糖藥物的重量比為1:50至1:1。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的藥物組合,其中所述葡萄糖激酶啟動劑為固體分散體形式。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的藥物組合,其中所述葡萄糖激酶啟動劑為包含聚合物載體的固體分散體 形式,其中所述聚合物載體為甲基丙烯酸共聚物A型(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(1:1)的陰離子共聚物)。
- 如申請專利範圍第5項所述的藥物組合,其中所述聚合物載體為Eudragit L100。
- 如申請專利範圍第6項所述的藥物組合,其中所述葡萄糖激酶啟動劑與所述聚合物載體的重量比為1:10至10:1。
- 如申請專利範圍第6項所述的藥物組合,其中所述葡萄糖激酶啟動劑與所述聚合物載體的重量比為1:1。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的藥物組合,其中所述雙胍類降糖藥物為二甲雙胍及其可藥用鹽。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的藥物組合,其中所述葡萄糖激酶啟動劑以1毫克至200毫克的劑量範圍存在。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的藥物組合,其中所述雙胍類降糖藥物以100毫克至1,500毫克的劑量範圍存在。
- 一種藥物組合物,包括如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的藥物組合。
- 如申請專利範圍第12項所述的藥物組合物,其中包含所述葡萄糖激酶啟動劑的固體分散體和所述雙胍類降糖藥物,其中所述葡萄糖激酶啟動劑的所述固體分散體與所述雙胍類降糖藥物的重量比為1:30至1:0.5。
- 如申請專利範圍第13項所述的藥物組合物,其中所述萄糖激酶啟動劑的所述固體分散體按重量計為0.6~72%;其中所述雙胍類降糖藥物按重量計為18~95%。
- 如申請專利範圍第13項所述的藥物組合物,還包含一種或者多種賦形劑,其中所述賦形劑選自粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、潤濕劑、抗氧化劑、增香劑、甜味劑、著色劑或者包衣劑。
- 如申請專利範圍第12項所述的藥物組合物,其中所述藥物組合物為選自片劑、膠囊、丸劑和錠劑的形式。
- 如申請專利範圍第17項所述的固定劑量複方製劑,其中,所述葡萄糖激酶啟動劑與所述雙胍類降糖藥物的重量比為1:50至1:1。
- 如申請專利範圍第17項中所述的固定劑量複方製劑,其中所述葡萄糖激酶啟動劑按重量計為0.3~36%;其中所述雙胍類降糖藥物按重量計為18~95%。
- 如申請專利範圍第17項至第19項中任一項所述的固定劑量複方製劑,其中所述葡萄糖激酶啟動劑為固體分散體形式。
- 如申請專利範圍第17項至第19項中任一項所述的固定劑量複方製劑,其中所述葡萄糖激酶啟動劑為包含聚合物載體的固體分散體形式,所述聚合物載體為甲基丙烯酸共聚物A型(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(1:1)的陰離子共聚物)。
- 如申請專利範圍第22項所述的固定劑量複方製劑,其中所述聚合物載體為Eudragit L100。
- 如申請專利範圍第23項所述的固定劑量複方製劑,其中所述葡萄糖激酶啟動劑與所述聚合物載體的重量比為1:10至10:1。
- 如申請專利範圍第23項所述的固定劑量複方製劑,其中所述葡萄糖激酶啟動劑與所述聚合物載體的重量比為1:1。
- 如申請專利範圍第17項至第19項中任一項所述的固定劑量複方製劑,其中所述雙胍類降糖藥物為二甲雙胍及其可藥用鹽。
- 如申請專利範圍第17項至第19項中任一項所述的固定劑量複方製劑,其中所述葡萄糖激酶啟動劑以1毫克至200毫克的劑量範圍存在。
- 如申請專利範圍第17項至第19項中任一項所述的固定劑量複方製劑,其中所述雙胍類降糖藥物以100毫克至1,500毫克的劑量範圍存在。
- 如申請專利範圍第17項至第19項中任一項所述的固定劑量複方製劑,其包含所述葡萄糖激酶啟動劑的固體分散體和所述雙胍類降糖藥物,其中所述葡萄糖激酶啟動劑的所述固體分散體與所述雙胍類降糖藥物的重量比為1:30至1:0.5。
- 如申請專利範圍第29項所述的固定劑量複方製劑,其中所述葡萄糖激酶啟動劑的所述固體分散體按重量計為0.6~72%;所述雙胍類降糖藥物按重量計為18~95%。
- 如申請專利範圍第17項至第19項中任一項所述的固定劑量複方製劑,其中所述一種或多種賦形劑選自黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、潤濕劑、抗氧化劑、增香劑、甜味劑、著色劑或者包衣劑。
- 如申請專利範圍第31項所述的固定劑量複方製劑,其中所述黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基 纖維素;所述填充劑選自微晶纖維素、矽化微晶纖維素、乳糖、磷酸二氫鈣、甘露醇、玉米澱粉或預膠化澱粉;所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮或羥基乙酸澱粉鈉;所述潤滑劑選自硬脂酸鎂或者硬脂醯富馬酸鈉;所述助流劑選自膠體二氧化矽或者滑石。
- 如申請專利範圍第17項至第19項中任一項所述的固定劑量複方製劑,其為片劑。
- 如申請專利範圍第33項所述的固定劑量複方製劑,其為包衣片劑。
- 如申請專利範圍第34項所述的固定劑量複方製劑,其中所述包衣片劑為膜包衣片劑,其中所述膜包衣劑包含:膜包衣基材,包括羥丙甲纖維素、羥丙基甲基纖維素或其混合物;任選的增塑劑,包括聚乙烯醇、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨酯或其混合物;任選的著色劑,包括氧化鐵紅、氧化鐵黃或其混合物;任選的遮光劑,包括二氧化鈦,和任選的助流劑。
- 如申請專利範圍第34項所述的固定劑量複方製劑,其中所述包衣片劑為膜包衣片劑,所述膜包衣劑為歐巴代。
- 如申請專利範圍第17項至第19項中任一項所述的固定劑量複方製劑,按重量計,其中包含以下含量的各組分: 0.3~36%的所述HMS5552、含所述HMS5552和聚合物載體的固體分散體或含1:1的所述HMS5552和Eudragit L100的固體分散體,其中所述聚合物載體的固體分散體和所述Eudragit L100的固體分散體中包含0.3~36%的所述HMS5552;18~95%的鹽酸二甲雙胍;0~55%的填充劑;1~25%的黏合劑;0~15%的崩解劑;0.1~10%的潤滑劑;0~3%的助流劑;以及0~5%的包衣劑。
- 如申請專利範圍第37項所述的固定劑量複方製劑,其中按重量計,活性成分的劑量為:25mg,50mg,75mg或100mg的所述HMS5552、含所述HMS5552和所述聚合物載體的固體分散體或含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100的固體分散體,其中所述聚合物載體的固體分散體和所述Eudragit L100的固體分散體中包含25mg,50mg,75mg或100mg的所述HMS5552;500mg,850mg或1,000mg的所述鹽酸二甲雙胍。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中所述固定劑量複方製劑為25mg的所述HMS5552/1,000mg的所述鹽酸二甲雙胍的片劑,按重量計,其包含以下含量的各組分:25mg的所述HMS5552、含所述HMS5552和所述聚合物載體的固體分散體或含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100的固體分 散體,其中所述聚合物載體的固體分散體和所述Eudragit L100的固體分散體中包含25mg的所述HMS5552;1,000mg的所述鹽酸二甲雙胍;0~50%的所述填充劑;1~8%的所述黏合劑;1~5%的所述崩解劑;0.5~3%的所述潤滑劑;0~0.5%的所述助流劑;以及0~5%的所述包衣劑。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中所述固定劑量複方製劑為100mg的所述HMS5552/500mg的所述鹽酸二甲雙胍的片劑,按重量計,其包含以下含量的各組分:100mg的所述HMS5552、含所述HMS5552和所述聚合物載體的固體分散體或含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100的固體分散體,其中所述聚合物載體的固體分散體和所述Eudragit L100的固體分散體中包含100mg的所述HMS5552;500mg的所述鹽酸二甲雙胍;0~50%的所述填充劑;1~8%的所述黏合劑;1~5%的所述崩解劑;0.5~3%的所述潤滑劑;0~0.5%的所述助流劑;以及0~5%的所述包衣劑。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中所述固定劑量複方製劑為50mg的所述HMS5552/500mg的所述鹽酸二甲雙胍的片劑,按重量計,其包含以下含量的各組分:50mg的所述HMS5552、含所述HMS5552和所述聚合物載體的固體分散體或含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100的固體分散體,其中所述聚合物載體的固體分散體和所述Eudragit L100的固體分散體中包含50mg的所述HMS5552;500mg的所述鹽酸二甲雙胍;0~50%的所述填充劑;1~8%的所述黏合劑;1~5%的所述崩解劑;0.5~3%的所述潤滑劑;0~0.5%的所述助流劑;以及0~5%的所述包衣劑。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中所述固定劑量複方製劑為25mg的所述HMS5552/850mg的所述鹽酸二甲雙胍的片劑,按重量計,其包含以下含量的各組分:25mg的所述HMS5552、含所述HMS5552和所述聚合物載體的固體分散體或含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100的固體分散體,其中所述聚合物載體的固體分散體和所述Eudragit L100的固體分散體中包含25mg的所述HMS5552;850mg的所述鹽酸二甲雙胍;0~50%的所述填充劑;1~8%的所述黏合劑; 1~5%的所述崩解劑;0.5~3%的所述潤滑劑;0~0.5%的所述助流劑;以及0~5%的所述包衣劑。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中所述固定劑量複方製劑為75mg的所述HMS5552/500mg的所述鹽酸二甲雙胍的片劑,按重量計,其包含以下含量的各組分:75mg的所述HMS5552、含所述HMS5552和所述聚合物載體的固體分散體或含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100的固體分散體,其中所述聚合物載體的固體分散體和所述Eudragit L100的固體分散體中包含75mg的所述HMS5552;500mg的所述鹽酸二甲雙胍;0~50%的所述填充劑;1~8%的所述黏合劑;1~5%的所述崩解劑;0.5~3%的所述潤滑劑;0~0.5%的所述助流劑;以及0~5%的所述包衣劑。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中所述固定劑量複方製劑為75mg的所述HMS5552/850mg的所述鹽酸二甲雙胍的片劑,按重量計,其包含以下含量的各組分:75mg的所述HMS5552、含所述HMS5552和所述聚合物載體的固體分散體或含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100的固體分 散體,其中所述聚合物載體的固體分散體和所述Eudragit L100的固體分散體中包含75mg的所述HMS5552;850mg的所述鹽酸二甲雙胍;0~50%的所述填充劑;1~8%的所述黏合劑;1~5%的所述崩解劑;0.5~3%的所述潤滑劑;0~0.5%的所述助流劑;以及0~5%的所述包衣劑。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中所述固定劑量複方製劑為75mg的所述HMS5552/1,000mg的所述鹽酸二甲雙胍的片劑,按重量計,其包含以下含量的各組分:75mg的所述HMS5552、含所述HMS5552和所述聚合物載體的固體分散體或含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100的固體分散體,其中所述聚合物載體的固體分散體和所述Eudragit L100的固體分散體中包含75mg的所述HMS5552;1,000mg的所述鹽酸二甲雙胍;0~50%的所述填充劑;1~8%的所述黏合劑;1~5%的所述崩解劑;0.5~3%的所述潤滑劑;0~0.5%的所述助流劑;以及0~5%的所述包衣劑。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中所述固定劑量複方製劑為50mg的所述HMS5552/850mg的所述鹽酸二甲雙胍的片劑,按重量計,其包含以下含量的各組分:50mg的所述HMS5552、含所述HMS5552和所述聚合物載體的固體分散體或含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100的固體分散體,其中所述聚合物載體的固體分散體和所述Eudragit L100的固體分散體中包含50mg的所述HMS5552;850mg的所述鹽酸二甲雙胍;0~50%的所述填充劑;1~8%的所述黏合劑;1~5%的所述崩解劑;0.5~3%的所述潤滑劑;0~0.5%的所述助流劑;以及0~5%的所述包衣劑。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中所述固定劑量複方製劑為50mg的所述HMS5552/1,000mg的所述鹽酸二甲雙胍的片劑,按重量計,其包含以下含量的各組分:50mg的所述HMS5552、含所述HMS5552和所述聚合物載體的固體分散體或含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100的固體分散體,其中所述聚合物載體的固體分散體和所述Eudragit L100的固體分散體中包含50mg的所述HMS5552;1,000mg的所述鹽酸二甲雙胍;0~50%的所述填充劑;1~8%的所述黏合劑; 1~5%的所述崩解劑;0.5~3%的所述潤滑劑;0~0.5%的所述助流劑;以及0~5%的所述包衣劑。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含50mg的所述固體分散體、1000mg的所述鹽酸二甲雙胍、60.3mg微晶纖維素、31.9mg聚維酮、23.6mg交聯聚維酮、11.8mg硬脂酸鎂、2.36mg微粉矽膠和35.4mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含25mg的所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含200mg的所述固體分散體、500mg的所述鹽酸二甲雙胍、16mg一水乳糖、28mg交聯羧甲基纖維素鈉、28mg羥丙基纖維素、20mg微晶纖維素、8mg硬脂酸鎂和24mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含100mg的所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含100mg的所述固體分散體、500mg的所述鹽酸二甲雙胍、47.2mg微晶纖維素、18.6mg羥丙基纖維素、17.3mg交聯羧甲基纖維素鈉、6.9mg硬脂酸鎂和20.7mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含50mg的所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含50mg的所述固體分散體、850mg的所述鹽酸二甲雙胍、 182.30mg微晶纖維素、31.30mg羥丙基纖維素、34.80mg羥基乙酸澱粉鈉、11.60mg硬脂醯富馬酸鈉和34.80mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含25mg的所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含150mg的所述固體分散體、500.00mg的所述鹽酸二甲雙胍、36.40mg矽化微晶纖維素、19.70mg羥丙基纖維素、14.60mg交聯羧甲基纖維素鈉、7.30mg硬脂酸鎂和21.80mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含75mg的所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含150mg的所述固體分散體、850.00mg的所述鹽酸二甲雙胍、56.20mg微晶纖維素、30.20mg羥丙基纖維素、22.40mg交聯羧甲基纖維素鈉、11.20mg硬脂醯富馬酸鈉和33.60mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含75mg的所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含150mg的所述固體分散體、1,000.00mg的所述鹽酸二甲雙胍、62.90mg微晶纖維素、35.10mg羥丙基纖維素、26.00mg交聯羧甲基纖維素鈉、26.00mg硬脂醯富馬酸鈉和39.00mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含75mg的所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含100mg的所述固體分散體、850.00mg的所述鹽酸二甲雙胍、 77.80mg微晶纖維素、29.50mg羥丙基纖維素、21.80mg交聯羧甲基纖維素鈉、10.90mg硬脂酸鎂和32.70mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含50mg的所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含100mg的所述固體分散體、1,000.00mg的所述鹽酸二甲雙胍、78.80mg微晶纖維素、33.70mg聚維酮、25.00mg交聯聚維酮、12.50mg硬脂酸鎂和37.50mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含50mg的所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含100mg的所述固體分散體、500.00mg的所述鹽酸二甲雙胍、32.20mg微晶纖維素、13.40mg交聯羧甲基纖維素鈉、16.70mg羥丙基纖維素、6.70mg硬脂酸鎂和20.10mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含50mg的所述HMS55522。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含100mg的所述固體分散體、850.00mg的所述鹽酸二甲雙胍、55.40mg微晶纖維素、23.60mg交聯羧甲基纖維素鈉、26.80mg羥丙基纖維素、8.60mg硬脂酸鎂、5.36mg微粉矽膠和32.09mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含50mg所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含150mg的所述固體分散體、500.00mg的所述鹽酸二甲雙胍、36.70mg微晶纖維素、22.11mg交聯羧甲基纖維素鈉、18.40mg羥丙 基纖維素、5.90mg硬脂酸鎂、3.69mg微粉矽膠和22.10mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含75mg的所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含150mg的所述固體分散體、850.00mg的所述鹽酸二甲雙胍、56.00mg微晶纖維素、28.20mg交聯羧甲基纖維素鈉、28.20mg羥丙基纖維素、9.00mg硬脂酸鎂、5.64mg微粉矽膠和33.81mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含75mg的所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含150mg的所述固體分散體、850.00mg的所述鹽酸二甲雙胍、50.00mg聚維酮、11.00mg硬脂酸鎂、3.00mg微粉矽膠和31.90mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含75mg的所述HMS5552。
- 如申請專利範圍第38項所述的固定劑量複方製劑,其中包含150mg的所述固體分散體、500.00mg的所述鹽酸二甲雙胍、36.10mg微晶纖維素、14.44mg羥丙基纖維素、14.44mg交聯羧甲基纖維素鈉、7.22mg硬脂酸鎂和21.67mg歐巴代,其中所述固體分散體含1:1的所述HMS5552和所述Eudragit L100,並且含75mg的所述HMS5552。
- 一種製備如申請專利範圍第17項至第62項中任一項所述的固定劑量複方製劑的方法,該方法包括將活性成份摻入一種或多種賦形劑進行製粒,進一步的將製得的顆粒混合物填裝入小 瓶、小袋或膠囊中或壓縮成期望的片劑形狀;更進一步的將所得的片劑進行包衣。
- 如申請專利範圍第63項所述的製備固定劑量複方製劑的方法,其中通過濕法製粒(高剪切和/或流化床)製備,或者通過乾法處理(直接壓製或乾法製粒)製備。
- 如申請專利範圍第63項所述的製備固定劑量複方製劑的方法,其中將所述葡萄糖激酶啟動劑製備成固體分散體形式。
- 如申請專利範圍第63項至第65項中任一項所述製備固定劑量複方製劑的方法,其中所述葡萄糖激酶啟動劑和第二種或更多種活性成分一起製備成複方固體分散體形式。
- 一種如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的藥物組合或如申請專利範圍第12項至第16項中任一項藥物組合物或如申請專利範圍第17項至第62項中任意一項所述的固定劑量複方製劑在製備用於治療一種或多種代謝障礙或糖尿病併發症的藥物中的用途,其中所述代謝障礙或糖尿病併發症選自:I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性降低、空腹血糖異常、高血糖症、超重、高血壓症、胰島素抵抗和/或代謝綜合症。
- 如申請專利範圍第67項所述的用途,其中所述代謝障礙或糖尿病併發症選自餐後高血糖症和肥胖症。
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WO2010107610A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for treatment of diabetes and related conditions with combination therapy and compositions containing such compounds |
EP2435033A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating type 2 diabetes in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof |
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US9359313B2 (en) * | 2010-05-26 | 2016-06-07 | Vtv Therapeutics Llc | Use of metformin in combination with a glucokinase activator and compositions comprising metformin and a glucokinase activator |
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