CN116234545A - 固定剂量的sglt-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途 - Google Patents

固定剂量的sglt-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116234545A
CN116234545A CN202080105444.5A CN202080105444A CN116234545A CN 116234545 A CN116234545 A CN 116234545A CN 202080105444 A CN202080105444 A CN 202080105444A CN 116234545 A CN116234545 A CN 116234545A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrate
inhibitor
sglt
crystal
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080105444.5A
Other languages
English (en)
Inventor
贾慧娟
张加晏
任晓慧
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Ruichuang Kangtai Biotechnology Co ltd
Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co ltd
Original Assignee
Tianjin Ruichuang Kangtai Biotechnology Co ltd
Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Ruichuang Kangtai Biotechnology Co ltd, Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co ltd filed Critical Tianjin Ruichuang Kangtai Biotechnology Co ltd
Publication of CN116234545A publication Critical patent/CN116234545A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

提供了一种固定剂量的SGLT‑2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)组合物及其应用，所述组合物包括：a)SGLT‑2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物水合物或水合物；b)血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物水合物。所述组合物携带或服用方便，用药成本相对降低，避免了多服漏服的风险，改善了患者服药的顺应性；稳定性好，特别是不易形成ACEI(或降解物)结构中羧酸与SGLT‑2抑制剂结构中羟基的聚合酯化杂质；降低了药物相互作用发生的概率和安全风险；便于更好地发挥其协同作用。

Description

固定剂量的SGLT-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途 技术领域
本发明涉及化学药物技术领域，尤其涉及一种固定剂量的SGLT-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途。
背景技术
慢性肾脏病(CKD)的发病率高、知晓率低、预后差、医疗费用高等特点已经成为继心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤后又一严重危害人类健康的疾病。CKD除了导致大量的死亡以外，还会导致患者残疾，生活质量下降。高血糖、高血压是CKD的主要危险因素，而空腹血糖高是CKD的主要危险因素。
目前针对慢性肾脏疾病，主要的防治目标为：
(1)延缓肾脏损坏的进展速度；
(2)预防心血管并发症的发生；
(3)预防其他并发症的发生，如肾性骨病、贫血等；
(4)提高患者的生存率和生存质量，提高社会复归率。
基于上述防治目标，高血压和糖尿病肾病进展的重要危险因素，血糖和血压越高，肾病进展的风险越高。保护肾脏、控制血糖、降低血压以及最大限度地减少蛋白尿是CKD患者的主要治疗目标。针对这一目标，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)是目前证据最多的治疗药物，其对肾脏的保护作用贯穿于CKD发生、发展的始终。
血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)具有降压作用，可以延缓和逆转心室重构，阻止心肌肥厚的进一步发展，改善血管内皮功能和心功能，减少心律失常的发生，还能提高生存率，改善预后。临床上常用的ACEIs有卡托普利、依那普利、贝那普利、福辛普利、雷米普利等。ACEIs对高血压的治疗效果好，轻、中度高血压患者单用ACEIs即可控制血压，单用效果不好时，合用利尿药可增强疗效。肾血管性高血压因其肾素水平高，用ACEIs治疗特别有效。对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压患者，ACEIs为首选药。ACEIs能降低心衰患者的死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命，其效果优于其他血管舒张药和强心药。ACEIs能降低心肌梗死并发心衰的病死率，改善血流动力学 和器官灌流。因肾小球囊内压升高可导致肾小球与肾功能损伤，糖尿病患者常并发肾脏病变。ACEIs对1型和2型糖尿病，无论有无高血压均能改善或阻止肾功能的恶化。除多囊肾外，对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。
近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂作为一种独具潜力的糖尿病口服药已成为关注热点。SGLT-2是一种低亲和力的葡萄糖转运蛋白，其特异性表达于肾脏近端小管，并在肾脏对葡萄糖的重吸收作用中扮演着重要角色。因而，特异性抑制SGLT-2蛋白能够减少近端小管对葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，降低糖尿病患者的血糖水平，并具有较低的低血糖风险和减轻体重等一系列潜在优势。SGLT-2抑制剂除减少肾脏对葡萄糖的重吸收外，也减少了肾脏对钠的吸收，从而实现其降血压的作用。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种固定剂量的SGLT-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途，制备的固定剂量的SGLT-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的复方组合物具有较高的稳定性。
为达到上述目的，本发明提供了一种固定剂量的SGLT-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂组合物，包括：
a)SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
b)血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物。
本发明优选的，所述组分a)和组分b)的质量比为800:1-1:150。
更优选的，所述组分a)和组分b)的质量比为5:40-10:5。
本发明优选的，所述SGLT-2抑制剂为达格列净(Dapagliflozin)、坎格列净(Canagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)、依格列净(Ipragliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)、托格列净(Tofogliflozin)、埃格列净(Ertugliflozin)、加格列净(Janagliflozin)、贝格列净(Bexagliflozin)、索格列净(Sotagliflozin)、恒格列净(Henagliflozin)、泰格列净(Tianagliflozin)、瑞格列净(Remogliflozin)、艾格列净(Alligliflozin)、依碳酸瑞格列净(Remogliflozin etabonate)或荣格 列净((1R,2S,3S,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-((R)-1-hydroxyethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol)。
优选的，所述SGLT-2抑制剂为SGLT-2抑制剂游离体晶型、SGLT-2抑制剂·脯氨酸共晶体、SGLT-2抑制剂水合物、SGLT-2抑制剂·肌氨酸共晶体或SGLT-2抑制剂溶剂化物水合物。
更优选的，所述SGLT-2抑制剂为达格列净·脯氨酸共晶体，达格列净游离体晶型、达格列净·肌氨酸共晶体或达格列净丙二醇水合物。
本发明中，所述SGLT-2抑制剂·肌氨酸共晶体是一种充分的结晶形态。
本发明中，所述SGLT-2抑制剂·肌氨酸共晶体中，SGLT-2抑制剂与肌氨酸的摩尔比优选为1：(0.5～5)；在本发明的一些具体实施例中，SGLT-2抑制剂与肌氨酸摩尔比优选为1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：0.95、1：1.0、1：1.05、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9或1：2.0；或者以上述比例为上限或下限的范围值；进一步优选的，SGLT-2抑制剂与肌氨酸的摩尔比为1：0.8、1：0.9、1：0.95、1：1.0、1：1.05、1：1.1、1：1.2或1：1.3、1：1.4或1：1.5。
本发明所述SGLT-2抑制剂与肌氨酸共晶体，可以是共晶体的溶剂化物或水合物或共晶体的溶剂化物水合物，SGLT-2与肌氨酸的共晶体可通过X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中在特定位置的特征衍射峰的衍射角2θ来表征，本发明所述SGLT-2抑制剂与肌氨酸共晶体的XRPD谱图中除具有SGLT-2抑制剂共晶部分的特征衍射峰外，还在以下位置有特征峰：10.6±0.2°、19.6±0.2°、22.1±0.2°、33.6±0.2°。
在本发明的一些具体实施例中，所述达格列净·肌氨酸共晶体的XRPD谱图在以下位置具有特征峰：3.8±0.2°、10.6±0.2°、13.7±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、18.6±0.2°、19.6±0.2°、20.1±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、25.4±0.2°、27.6±0.2°、33.6±0.2°。
进一步优选的，所述达格列净·肌氨酸共晶体，使用Cu-Kɑ辐射以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，在以下位置具有特征峰：3.77±0.2°、10.66±0.2°、11.21±0.2°、13.67±0.2°、14.94±0.2°、16.96±0.2°、17.98±0.2°、18.60±0.2°、19.59±0.2°、20.10±0.2°、20.34±0.2°、21.40±0.2°、22.10±0.2°、 22.46±0.2°、22.96±0.2°、24.87±0.2°、25.22±0.2°、25.48±0.2°、26.23±0.2°、27.61±0.2°、28.48±0.2°及33.62±0.2°。
所述达格列净·肌氨酸共晶的熔点大约在149.0℃，高于已上市的达格列净(S)-丙二醇一水合物的熔点70℃，合适的熔点使得制剂在片剂制粒、压片过程中，不易熔融、聚团，导致粘冲或均匀度不合格，本发明在制剂过程中采用肌氨酸共晶体形式，更便于简化制剂生产工艺，降低生产成本。
本发明优选的，上述SGLT-2抑制剂·肌氨酸共晶体按照以下方法制备：
将SGLT-2抑制剂的溶液和肌氨酸的溶液混合，静置析晶或降温析晶，固液分离，得到SGLT-2抑制剂·肌氨酸共晶体。
本发明中，对所述SGLT-2抑制剂的来源并无特殊限定，可以为一般市售或按照本领域技术人员熟知的方法制备，可以为纯品，也可以为粗品或中间体。
本发明优选的，所述SGLT-2抑制剂溶液中的溶剂选自C1-C10醇类、C3-C10酮类、醚类、腈类中的不同单一溶剂或混合溶剂。进一步优选的，所述溶剂为乙醇、丙酮、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；进一步优选为乙醇。
所述肌氨酸溶液的溶剂优选为水。
所述SGLT-2抑制剂和肌氨酸的摩尔比优选为1：(0.5～5.0)，进一步优选为1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：0.95、1：1.0、1：1.05、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9或1：2.0。
本发明优选的，所述静置析晶或降温析晶的温度优选为-20℃～40℃，在一些实施例中，析晶温度优选为：-15℃～35℃、-10℃～30℃、-5℃～30℃、0℃～30℃、5℃～30℃、10℃～30℃、15℃～30℃或20℃～30℃。
本发明优选的，所述静置析晶或降温析晶的时间优选为4-48小时，优选4-24小时，4-16小时，4-12小时，更优选8-12小时。
本发明中，得到SGLT-2抑制剂·肌氨酸共晶体后，优选对其进行干燥处理，所述干燥的温度优选为20℃～80℃，进一步优选为30℃～80℃。
所得到的SGLT-2抑制剂·肌氨酸共晶体可以为共晶体的溶剂化物、共晶体的溶剂化物水合物或共晶体的水合物。
本发明所制得的共晶体晶型稳定，不受析晶条件影响或贮藏条件、环境影响而出现转晶或混晶现象。
本发明制备得到的SGLT-2抑制剂·肌氨酸共晶体中无超过0.1％的单个杂质，杂质总量小于0.5％。
本发明优选的，所述血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利(Captopril)、赖诺普利(Lisinopril)、依那普利(Enalapril)、福辛普利(Fosinopril)、贝那普利(Benazepril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)、培哚普利(Perindopril)、莫西普利(Moexipril)或群多普利(Trandopril)以及上述药物的母体药物依那普利拉(Enalaprilat)、福辛普利拉(Fosinoprilat)、贝那普利拉(Benazeprilat)、雷米普利拉(Ramiprilat)、喹那普利拉(Quinaprilat)、培哚普利拉(Perindoprilat)、莫西普利拉(Moexiprilat)或群多普利拉(Trandoprilat),更优选为贝那普利。
在本发明的一些具体实施例中，所述血管紧张素转化酶抑制剂为盐酸贝那普利。
本发明将SGLT-2抑制剂与ACEIs联合使用可发挥协同作用，用于慢性肾脏病的治疗和预防，是解决临床上慢性肾病治疗未满足治疗需求的理想药物。但目前的治疗方案存在如下缺点：
(1)患者需分别服用ACEIs与SGLT-2抑制剂的单方制剂，顺应性差；
(2)ACEIs产品稳定性不好，同SGLT-2抑制剂做成复方制剂，稳定性更差；
(3)很多慢性肾脏疾病患者同时患有其他疾病，多种药物分别服用单方制剂会大大增加药物相互作用的概率和风险，存在很大的安全隐患。
基于此，本发明提供了一种固定剂量复方制剂，包括：
a)SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
b)血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物；
c)药学上可接受的辅剂。
本发明优选的，所述SGLT-2抑制剂的剂量为达格列净2.5mg至20mg、坎格列净50mg至300mg、恩格列净2.5mg至50mg、依格列净5mg至150mg、鲁格列净1mg至20mg、托格列净5mg至50mg、埃格列净2.5mg至50mg、加格列净5mg至100mg、贝格列净5mg至100mg、索格列净50mg至800mg、 恒格列净2.5mg至100mg、泰格列净2.5mg至200mg、瑞格列净1mg至200mg、艾格列净2.5mg至200mg、依碳酸瑞格列净1mg至200mg或者荣格列净1mg至200mg。
本发明优选的，所述血管紧张素转化酶抑制剂的剂量为卡托普利12.5mg至150mg、赖诺普利2.5mg至40mg、依那普利2.5mg至40mg、福辛普利5mg至40mg、贝那普利5mg至80mg、雷米普利1.25mg至10mg、喹那普利5mg至80mg、培哚普利2mg至10mg、莫西普利3.75mg至30mg或者群多普利1mg至10mg。
本发明优选的，所述组分a)和组分b)的质量比为800:1-1:150。
更优选的，所述组分a)和组分b)的质量比为5:40-10:5。
本发明优选的，所述组分a)的单位剂量为2.5～25mg，更优选为2.5～20mg。
本发明优选的，所述组分b)的单位剂量为5～80mg，更优选为5～40mg。
本发明中，所述单位剂量指药品最小单元所含主药的量；如一片，一颗胶囊，一袋颗粒中所含的药品的重量。例如，当所述复方制剂为片剂时，所述单位剂量的单位是mg/片。
所述SGLT-2抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂同上，在此不再赘述。
本发明优选的，所述辅剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、矫味剂中的一种或多种。
本发明复方制剂中的稀释剂可以是一种或多种能提供获得期望的剂型，(如片剂)体积的化合物。理想的稀释剂包含但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、赤藓醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、海藻糖、蔗糖、白糖、葡萄糖、果糖、玉米淀粉、纤维素乳糖、小麦淀粉、糊精、甘草粉末、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、硫酸镁、硫酸钙中的一种或多种；进一步优选为微晶纤维素、纤维素乳糖、部分预胶化淀粉中的一种或多种。
本发明复方制剂中的崩解剂可以是能促进复方制剂与水介质接触时崩解的一种或多种化合物。
本发明优选的，所述崩解剂包含但不限于玉米淀粉、部分α化淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮中的一种或多种；进一 步优选为低取代羟丙基纤维素、交聚维酮中的一种或多种。
本发明优选的，所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、羧甲纤维素钠中的一种或多种。
本发明复方制剂中的助流剂可以是能降低颗粒之间的摩擦力，改善粉体流动性，有助于减少重量差异的一种或多种化合物，所述助流剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
本发明复方制剂中的润滑剂是可以降低物料与模壁之间的摩擦力，保证压片推片、胶囊灌装或颗粒分装顺利进行的一种或多种化合物。所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
本发明优选的，所述复方制剂中的水分含量低于5％，更优选低于3％。
本发明优选的，所述复方制剂的剂型为片剂、颗粒剂、干混悬剂、胶囊剂或膜剂。
进一步优选的，所述片剂为双层片、多层片、包芯片。
为提高所述复方制剂的稳定性，本发明优选的，可以采用隔离SGLT-2抑制剂、ACEIs的技术，避免二者的紧密接触，包括但不限于双层片；多层片；包芯片；一种成分在片芯一种成分在包衣；两种成分分别制备颗粒或其中一种成分制备颗粒；将其一成分包衣或两种分别包衣。
具体的，所述复方制剂可以为片剂，优选的，包括：
a)2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体溶剂化物、、溶剂化物水合物或水合物；
b)2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
c)10wt％～90wt％的稀释剂；
0～20wt％的崩解剂；
0～2wt％的助流剂；
0～3wt％的润滑剂。
在本发明的一些具体实施例中，所述组分c)具体包括：
微晶纤维素PH102 40wt％～60wt％；
部分预胶化淀粉 20wt％～50wt％；
二氧化硅 1wt％～2wt％；
滑石粉 1wt％～2wt％。
在本发明的一些具体实施例中，所述组分c)具体包括：
纤维素乳糖 40wt％～60wt％；
部分预胶化淀粉 20wt％～30wt％；
交聚维酮 3wt％～8wt％；
二氧化硅 1wt％～2wt％；
滑石粉 1wt％～2wt％。
在本发明的一些具体实施例中，所述组分c)具体包括：
纤维素乳糖 50wt％～70wt％；
交聚维酮 5wt％～15wt％；
二氧化硅 1wt％～2wt％；
滑石粉 1wt％～2wt％。
本发明中，所述复方制剂可以为胶囊剂，优选的，包括：
a)2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
b)2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物；
c)10wt％～90wt％的稀释剂；
0～20wt％的崩解剂；
0～2wt％的助流剂；
0～3wt％的润滑剂。
在本发明的一些具体实施例中，所述组分c)具体包括：
微晶纤维素PH102 50wt％～70wt％；
交聚维酮 0～15wt％；
二氧化硅 1wt％～2wt％；
滑石粉 1wt％～2wt％。
在本发明的一些具体实施例中，所述组分c)具体包括：
纤维素乳糖 50wt％～70wt％；
交聚维酮 0～15wt％；
二氧化硅 1wt％～2wt％；
滑石粉 1wt％～2wt％。
本发明中，所述复方制剂可以为双层片剂，优选的，包括：
A层：
2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
50wt％～80wt％的稀释剂
5wt％～10wt％的崩解剂；
1wt％～3wt％的助流剂；
1wt％～3wt％的润滑剂；
B层：
2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物；
50wt％～80wt％的稀释剂
5wt％～10wt％的崩解剂；
1wt％～3wt％的助流剂；
1wt％～3wt％的润滑剂；
所述A层为片芯，B层为包衣；
或者所述A层为包衣，B层为片芯。
本发明将有效成分SGLT-2抑制剂和ACEIs分别设置于片芯层和包衣层，提高了所述复方制剂的稳定性。
本发明优选的，所述稀释剂为纤维素乳糖或微晶纤维素，所述稀释剂的含量优选为40wt％～80wt％。
本发明优选的，所述崩解剂为交聚维酮，所述崩解剂的含量优选为5wt％～15wt％。
本发明优选的，所述助流剂和润滑剂选自二氧化硅和滑石粉。
所述二氧化硅的含量优选为1wt％～3wt％。
所述滑石粉的含量优选为1wt％～3wt％。
本发明中，所述复方制剂可以为三层片剂，优选的，包括：
A层：
2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
50wt％～80wt％的稀释剂
5wt％～10wt％的崩解剂；
1wt％～3wt％的助流剂；
1wt％～3wt％的润滑剂；
B层：
2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物；
50wt％～80wt％的稀释剂
5wt％～10wt％的崩解剂；
1wt％～3wt％的助流剂；
1wt％～3wt％的润滑剂；
C层：
50wt％～80wt％的稀释剂
0～10wt％的崩解剂；
0～3wt％的助流剂；
0～3wt％的润滑剂；
所述A层为片芯，B层为包衣；
或者所述A层为包衣，B层为片芯；
所述C层为中间层。
本发明通过添加中间层，将有效成分SGLT-2抑制剂和ACEIs进行隔离，采用物理隔离措施减少两种成分的直接接触，提高了复方制剂的稳定性。
本发明优选的，所述A层的辅剂包括：
纤维素乳糖 40wt％～80wt％；
交聚维酮 6wt％～9wt％；
二氧化硅 1wt％～2wt％；
滑石粉 1wt％～2wt％。
本发明优选的，所述B层的辅剂包括：
纤维素乳糖 40wt％～80wt％；
交聚维酮 6wt％～9wt％；
二氧化硅 1wt％～2wt％；
滑石粉 1wt％～2wt％。
本发明优选的，所述C层的辅剂包括：
纤维素乳糖 40wt％～80wt％；
二氧化硅 1wt％～2wt％；
滑石粉 1wt％～2wt％。
本发明中，所述复方制剂可以为片剂，优选的，包括：
A组分：
2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
50wt％～80wt％的稀释剂
5wt％～10wt％的崩解剂；
1wt％～3wt％的助流剂；
1wt％～3wt％的润滑剂；
B组分：
2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物；
50wt％～80wt％的稀释剂
5wt％～10wt％的崩解剂；
1wt％～3wt％的助流剂；
1wt％～3wt％的润滑剂；
所述A组分(颗粒部分)经制粒，然后与B组分(外加部分)混合，压片；
或者所述B组分(颗粒部分)经制粒，然后与A组分(外加部分)混合， 压片。
所述颗粒部分的辅剂优选包括：
微晶纤维素PH101 50wt％～85wt％；
交聚维酮 5wt％～15wt％；
羟丙纤维素 0～4wt％。
所述外加部分的辅剂优选包括：
微晶纤维素PH102 30wt％～70wt％；
交聚维酮 5wt％～15wt％；
二氧化硅 3wt％～10wt％；
滑石粉 3wt％～10wt％。
本发明中，所述复方制剂可以为片剂，优选的，包括：
A组分：
2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
50wt％～80wt％的稀释剂
5wt％～10wt％的崩解剂；
1wt％～3wt％的助流剂；
1wt％～3wt％的润滑剂；
B组分：
2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物；
50wt％～80wt％的稀释剂
5wt％～10wt％的崩解剂；
1wt％～3wt％的助流剂；
1wt％～3wt％的润滑剂；
C组分：
50wt％～80wt％的稀释剂
0～10wt％的崩解剂；
0～3wt％的助流剂；
0～3wt％的润滑剂；
所述A组分、B组分分别制粒(颗粒部分)，然后与C组分(外加部分)混合，压片。
所述颗粒部分的辅剂优选包括：
微晶纤维素PH101 50wt％～85wt％；
交聚维酮 5wt％～15wt％；
羟丙纤维素 0～4wt％。
所述外加部分的辅剂优选包括：
微晶纤维素PH102 30wt％～70wt％；
交聚维酮 5wt％～15wt％；
二氧化硅 3wt％～10wt％；
滑石粉 3wt％～10wt％。
本发明通过将两种有效成分分别制粒，或将其中一种有效成分制粒，然后压片，提高了片剂的稳定性。
本发明中，所述复方制剂可以为颗粒剂或干混悬剂，优选的，包括：
a)2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物水合物或水合物；
b)2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物水合物；
c)10wt％～90wt％的稀释剂；
0～20wt％的崩解剂；
0～2wt％的助流剂；
0～3wt％的润滑剂。
本发明优选的，所述组分c)包括：
甘露醇 40wt％～70wt％；
乳糖 10wt％～30wt％；
硬脂富马酸钠或羟丙纤维素 0.3wt％～1.5wt％。
本发明提供的上述固定剂量的组合物或复方制剂，可用于慢性肾脏疾病(无论是否伴有糖尿病)的治疗及预防、糖尿病伴高血压治疗、糖尿病的治疗 及预防、高血压的治疗、高血压伴慢性肾病的治疗及预防、还可延缓慢性肾脏病(CKD)患者肾功能衰竭恶化以及预防心血管(CV)和肾脏死亡。
本发明提供了上述固定剂量的SGLT-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂组合物，或上述固定剂量复方制剂，在制备用于预防、治疗或减轻原发性高血压、高血压、合并或不合并高血压的慢性肾病、合并或不合并糖尿病的慢性肾病、糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的血含量、高脂血、血脂障碍、肥胖、或糖尿病并发症以及肺纤维化的药物中的应用。
本发明提供了一种预防、治疗或减轻原发性高血压、高血压、合并或不合并高血压的慢性肾病、合并或不合并糖尿病的慢性肾病、糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的血含量、高脂血、血脂障碍、肥胖、或糖尿病并发症及肺纤维化治疗方法，包括将上述固定剂量的SGLT-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂组合物，或上述固定剂量复方制剂，与生物样本接触。
与现有技术相比，本发明提供了一种固定剂量的SGLT-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂组合物，包括：a)SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物水合物或水合物；b)血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物水合物。本发明提供的上述组合物具有以下有益效果：
1、所述组合物携带或服用方便，用药成本相对降低，避免了多服漏服的风险，改善了患者服药的顺应性；
2、所述组合物稳定性好，特别是不易形成ACEI(或降解物)结构中羧酸与SGLT-2抑制剂结构中羟基的聚合酯化杂质；
3、很多慢性肾脏疾病患者同时患有其他疾病，多种药物分别服用单方制剂会大大增加药物相互作用的概率和风险，存在很大的安全隐患，本发明降低了药物相互作用发生的概率和安全风险；
4、ACEIs和SGLT-2做成固定剂量复方制剂后，便于更好地发挥其协同作用。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的固定剂量的SGLT-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途进行详细描述。
申请人在研究过程中通过大量试验、筛选和验证确定本发明的技术方案。为了说明本发明的特点和优点，实施例提供了部分试验作为说明示例，但本发明内容并不局限于实施例。实施例中使用的材料和试剂均为普通市售产品，主要材料包括：
乳糖、纤维素乳糖、交聚维酮、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、低取代羟丙纤维素、部分预胶化淀粉、滑石粉。具体实施方案如下。
以上实施例除非特殊注明，否则用前均采用50℃减压干燥至水分低于3.0％。
实施例1～5 单层片剂
制备工艺：
按处方量(表1所示)称取盐酸贝那普利、达格列净丙二醇水合物/肌氨酸共晶、微晶纤维素PH102、部分预胶化淀粉、纤维素乳糖、交联聚维酮、二氧化硅、滑石粉混合8min，过50目筛8次，粉末直接压片。
溶出试验
pH 1.0盐酸溶液500ml，桨法，温度：37℃，转速：60rpm。实施例1-5样品中盐酸贝那普利、达格列净在15min溶出度均＞85％，同各自单方制剂的参比制剂洛汀新、安达唐溶出行为一致。具体溶出度结果如表5所示。
表1 单位制剂处方组成(mg/片，50片/批)
Figure PCTCN2020129947-APPB-000001
Figure PCTCN2020129947-APPB-000002
实施例6～实施例9 胶囊剂
制备工艺：
按处方量(表2所示)称取盐酸贝那普利、达格列净丙二醇水合物/肌氨酸共晶、微晶纤维素PH102、纤维素乳糖、交联聚维酮、二氧化硅、滑石粉混合8min，过50目筛8次，粉末直接装胶囊。
溶出结果：
pH 1.0盐酸溶液500ml，桨法，温度：37℃，转速：60rpm。实施例6-9样品中盐酸贝那普利、达格列净在15min溶出度均＞85％，同各自单方制剂的参比制剂洛汀新、安达唐溶出行为一致。具体溶出度结果如表5所示。
表2 单位制剂处方组成(mg/粒，50粒/批)
Figure PCTCN2020129947-APPB-000003
Figure PCTCN2020129947-APPB-000004
实施例10
按处方量(表3所示)分别称取A层和B层物料，将各层物料分别混合8min，过50目筛混合8次，采用压片机压制双层片。
实施例11
按处方量(表3所示)分别称取A层和B层物料，将各层物料分别混合8min，过50目筛混合8次，将B层物料干法制粒，所得颗粒与A层混粉，采用压片机压制双层片。
实施例12
按处方量(表3所示)分别称取A层和B层物料，将各层物料分别混合8min，过50目筛混合8次，采用压片机压制双层片。
实施例13
按处方量(表3所示)分别称取A层、B层、C层物料，将各层物料分别混合8min，过50目筛混合8次，采用压片机压制三层片(C层为中间层)。
溶出结果：
pH1.0盐酸溶液500ml，桨法，温度：37℃，转速：60rpm。实施例10-13样品中盐酸贝那普利、达格列净在15min溶出度均＞85％，同各自单方制剂的参比制剂洛汀新、安达唐溶出行为一致。具体溶出度结果如表5所示。
表3 单位制剂处方组成(mg/片，50片/批)
Figure PCTCN2020129947-APPB-000005
Figure PCTCN2020129947-APPB-000006
实施例14～16 单层片
制备工艺：
按处方量(表4所示)分别称取原辅料，将羟丙纤维素加水溶解作为粘合剂，将含盐酸贝那普利的颗粒部分的除羟丙纤维素外的物料混合，加入羟丙纤维素溶液制颗粒，过30目筛制粒，50℃下干燥至水分≤2.0％，取出，过24目 筛整粒，得贝那普利颗粒，备用。将含达格列净丙二醇水合物的颗粒部分物料混合均匀，干法制粒，得达格列净颗粒，备用。
实施例14：将贝那普利颗粒同外加部分混合均匀，压片。
实施例15：将达格列净颗粒同外加部分混合均匀，压片。
实施例16：将达格列净颗粒、贝那普利颗粒同外加部分混合均匀，压片。
溶出结果：
pH 1.0盐酸溶液500ml，桨法，温度：37℃，转速：60rpm。实施例14-16样品中盐酸贝那普利、达格列净在15min溶出度均＞85％，同各自单方制剂的参比制剂洛汀新、安达唐溶出行为一致。具体溶出度结果如表5所示。
表4 单位制剂处方组成(mg/片，50片/批)
Figure PCTCN2020129947-APPB-000007
Figure PCTCN2020129947-APPB-000008
表5 实施例1-16及参比制剂洛汀新和安达唐15min溶出度结果
Figure PCTCN2020129947-APPB-000009
由表5可以看出，以上各实施例的15分钟的溶出均大于85％，与参比制剂溶出一致。
实施例17 颗粒剂
将原辅料(表6所示)混合均匀，装袋，即得。
实施例18 干混悬剂
按处方量分别称取原辅料(表6所示)，将羟丙纤维素加水溶解作为粘合剂，将其余物料混合，加入羟丙纤维素溶液制颗粒，过14目筛制粒，50℃下干燥至水分≤2.0％，取出，过12目筛和50目筛整粒，得颗粒。
表6 单位制剂处方组成(mg/袋，50袋/批)
组分 实施例17 实施例18
盐酸贝那普利 40 40
达格列净丙二醇水合物 12.3 12.3
甘露醇 125 150
乳糖 71.4 44.7
硬脂富马酸钠 1.3 /
羟丙纤维素 / 3
总重 250 250
稳定性考察
将实施例1-18和参比制剂放50℃考察10天，采用HPLC法分别检测盐酸贝那普利和达格列净有关物质，结果如下表7所示。
表7 实施例1-18有关物质测定结果(50℃，％)
Figure PCTCN2020129947-APPB-000010
Figure PCTCN2020129947-APPB-000011
Figure PCTCN2020129947-APPB-000012
Figure PCTCN2020129947-APPB-000013
根据表7的有关物质结果可以看出，本发明提供的复方制剂稳定性较好，特别是将二主药隔离更有助于稳定性提高。
实施例19～20 水分对制剂的影响
制备工艺：
采用未干燥处理的原辅料，按处方量(表8所示)称取盐酸贝那普利、达格列净丙二醇水合物/肌氨酸共晶、微晶纤维素PH102、二氧化硅、滑石粉混合8min，过50目筛8次，将以上混粉采用45℃减压干燥不同时间，以获得不同水分的混粉，混粉含水量如表9所示，将混粉压片。
溶出试验：
pH1.0盐酸溶液500ml，桨法，温度：37℃，转速：60rpm。实施例19、20样品中盐酸贝那普利、达格列净在15min溶出度结果见下表9所示。
表8 单位制剂处方组成(mg/片，20片/批)
组分 实施例19 实施例20
盐酸贝那普利 40 40
达格列净丙二醇水合物 12.3 /
达格列净肌氨酸共晶 / 12.1
微晶纤维素PH102 187.7 187.9
二氧化硅 5 5
滑石粉 5 5
总重 250 250
表9 单位制剂处方组成(mg/片，20片/批)
Figure PCTCN2020129947-APPB-000014
Figure PCTCN2020129947-APPB-000015
由以上表9所示结果可知，水分对制剂中盐酸贝那普利和达格列净的溶出影响不大。
将实施例19、20制备的片剂置于50℃条件下考察10天，采用HPLC法分别检测盐酸贝那普利和达格列净有关物质，结果如下表10所示。
表10 单位制剂处方组成(mg/片，20片/批)
Figure PCTCN2020129947-APPB-000016
Figure PCTCN2020129947-APPB-000017
由表10的数据可以看出，水分对制剂稳定性影响较大，制剂的水分含量需控制在5％以内，最优在3％以内。
实施例19、20中总混粉经45℃减压干燥将水分控制在3％左右压制的片剂与参比制剂经加速条件40℃±2℃/RH75％±5％考察三个月的稳定性实验结果见下表：
表11 加速试验条件(40℃/RH75％)放置3个月的稳定性结果
Figure PCTCN2020129947-APPB-000018
实施例19、20控制总混粉水分不超过3％，制备的片剂经加速条件40℃ /RH75％条件放置3个月，各降解杂质及总杂的增长幅度均未超过参比制剂洛新汀中各降解杂质的增长幅度。
实施例21～25 双层片
制备工艺：
按处方量(表12所示)分别称取ACEI类药物、达格列净丙二醇水合物、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、滑石粉，将各层物料混合8min，过50目筛混合8次，采用压片机压制双层片。
溶出结果：
pH 1.0盐酸溶液900ml，桨法，温度：37℃，转速：60rpm。实施例21～25样品中ACEI类药物、达格列净在15min溶出度均＞85％。
表12 单位制剂处方组成(mg/片，50片/批)
Figure PCTCN2020129947-APPB-000019
Figure PCTCN2020129947-APPB-000020
实施例26～28 双层片
制备工艺：
实施例26～28：按处方量(表13所示)分别称取物料，将各层物料混合8min，过50目筛混合8次，采用压片机压制双层片。
实施例29～30：按处方量(表13所示)分别称取物料，将ACEI层物料混合8min，过50目筛混合8次，备用；将卡格列净层物料混合8min，过50目筛混合8次，干法制粒，备用；采用压片机压制双层片。
溶出结果：
pH 1.0盐酸溶液900ml，桨法，温度：37℃，转速：60rpm。实施例26-30样品中ACEI类药物、SGLT-2抑制剂在15min溶出度均＞85％。
表13 单位制剂处方组成(mg/片，50片/批)
Figure PCTCN2020129947-APPB-000021
Figure PCTCN2020129947-APPB-000022
实施例31：按处方量(表14所示)称取盐酸贝那普利、达格列净肌氨酸共晶、微晶纤维素PH102、部分预胶化淀粉、交联聚维酮、二氧化硅、滑石粉混合8min，过50目筛8次，粉末直接压片。
实施例32：按处方量(表14所示)称取盐酸贝那普利、达格列净肌氨酸共晶、微晶纤维素PH102、交联聚维酮、二氧化硅、滑石粉混合8min，过50目筛8次，粉末直接装胶囊。
实施例33：按处方量(表14所示)分别称取A层和B层物料，将各层物料分别混合8min，过50目筛混合8次，采用压片机压制双层片。
表14 单位制剂处方组成(mg/粒，50粒/批)
Figure PCTCN2020129947-APPB-000023
Figure PCTCN2020129947-APPB-000024
溶出试验
pH 1.0盐酸溶液500ml，桨法，温度：37℃，转速：60rpm。实施例31-33样品中盐酸贝那普利、达格列净在15min溶出度均大于85％。
药代动力学研究
将实施例4和9的自制制剂和参比制剂进行比格犬的PK研究。使用3只比格犬(11.6–14.8kg)进行3周期3交叉研究，其中单方参比制剂洛汀新和参比制剂安达唐同时给药。给药后分别于0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12和24h取血，采用LC-MS进行检测。采用WinNonlin非房室模型计算药代动力学，结果如下：
表15 达格列净结果
Figure PCTCN2020129947-APPB-000025
表16 贝那普利结果
Figure PCTCN2020129947-APPB-000026
表17 活性代谢物贝那普利拉结果
Figure PCTCN2020129947-APPB-000027
结论：由上述结果可知，自制制剂与参比制剂在比格犬体内Cmax Ratio和AUC0-24Ratio均在80％-125％范围内，说明自制制剂与参比制剂在比格犬体内生物等效。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指 出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (24)

  1. 一种固定剂量的SGLT-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂组合物，包括：
    a)SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
    b)血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物水合物、溶剂化物或水合物。
  2. 根据权利要求1所述的固定剂量的SGLT-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂组合物，其特征在于，所述组分a)和组分b)的质量比为800:1-1:150。
  3. 根据权利要求1所述的固定剂量的SGLT-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂组合物，其特征在于，所述SGLT-2抑制剂为达格列净、坎格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、加格列净、贝格列净、索格列净、恒格列净、泰格列净、瑞格列净、艾格列净、依碳酸瑞格列净或荣格列净。
  4. 根据权利要求1所述的固定剂量的SGLT-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂组合物，其特征在于，所述SGLT-2抑制剂为SGLT-2抑制剂·肌氨酸共晶体、游离体、SGLT-2抑制剂·脯氨酸共晶体、SGLT-2抑制剂水合物或SGLT-2抑制剂溶剂化物水合物；优选为达格列净·肌氨酸共晶体或达格列净丙二醇水合物。
  5. 根据权利要求1所述的固定剂量的SGLT-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂组合物，其特征在于，所述血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利、赖诺普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、福辛普利拉、贝那普利、贝那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、喹那普利、喹那普利拉、培哚普利、培哚普利拉、莫西普利、莫西普利拉或群多普利及群多普利拉。
  6. 一种固定剂量复方制剂，包括：
    a)SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
    b)血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化 物、溶剂化物水合物或水合物；
    c)药学上可接受的辅剂。
  7. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述组分a)的单位剂量为2.5～25mg；
    所述组分b)的单位剂量为5～80mg。
  8. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述组分a)和组分b)的质量比为5:40-10:5。
  9. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述SGLT-2抑制剂为达格列净、坎格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、加格列净、贝格列净、索格列净、恒格列净、泰格列净、瑞格列净、艾格列净、依碳酸瑞格列净或荣格列净。
  10. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述SGLT-2抑制剂为SGLT-2抑制剂游离体药用晶型、SGLT-2抑制剂·肌氨酸共晶体、SGLT-2抑制剂·脯氨酸共晶体；优选为达格列净·肌氨酸共晶体或达格列净丙二醇水合物。
  11. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利、赖诺普利、依那普利、福辛普利、贝那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、莫西普利或群多普利以及上述药物的母体药物依那普利拉、福辛普利拉、贝那普利拉、雷米普利拉、喹那普利拉、培哚普利拉、莫西普利拉或群多普利拉。
  12. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述辅剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、矫味剂中的一种或多种。
  13. 根据权利要求12所述的复方制剂，其特征在于，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、赤藓醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、海藻糖、蔗糖、白糖、葡萄糖、果糖、玉米淀粉、纤维素乳糖、小麦淀粉、糊精、甘草粉末、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、硫酸镁、硫酸钙中的一种或多种；
    所述崩解剂选自玉米淀粉、部分α化淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮中的一种或多种；
    所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、羧甲纤维素钠中的一种或多种；
    所述助流剂选自滑石粉、二氧化硅中的一种或多种；
    所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
  14. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂的剂型为片剂、颗粒剂、干混悬剂、胶囊剂或膜剂。
  15. 根据权利要求14所述的复方制剂，其特征在于，所述片剂为双层片、多层片、包芯片。
  16. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为片剂，包括：
    a)2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
    b)2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
    c)10wt％～90wt％的稀释剂；
    0～20wt％的崩解剂；
    0～2wt％的助流剂；
    0～3wt％的润滑剂。
  17. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为胶囊剂，包括：
    a)2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
    b)2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物；
    c)10wt％～90wt％的稀释剂；
    0～20wt％的崩解剂；
    0～2wt％的助流剂；
    0～3wt％的润滑剂。
  18. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为双层片剂，包括：
    A层：
    2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
    50wt％～80wt％的稀释剂
    5wt％～10wt％的崩解剂；
    1wt％～3wt％的助流剂；
    1wt％～3wt％的润滑剂；
    B层：
    2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物；
    50wt％～80wt％的稀释剂
    5wt％～10wt％的崩解剂；
    1wt％～3wt％的助流剂；
    1wt％～3wt％的润滑剂；
    所述A层为片芯，B层为包衣；
    或者所述A层为包衣，B层为片芯。
  19. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为三层片剂，包括：
    A层：
    2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
    50wt％～80wt％的稀释剂
    5wt％～10wt％的崩解剂；
    1wt％～3wt％的助流剂；
    1wt％～3wt％的润滑剂；
    B层：
    2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶 体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物；
    50wt％～80wt％的稀释剂
    5wt％～10wt％的崩解剂；
    1wt％～3wt％的助流剂；
    1wt％～3wt％的润滑剂；
    C层：
    50wt％～80wt％的稀释剂
    0～10wt％的崩解剂；
    0～3wt％的助流剂；
    0～3wt％的润滑剂；
    所述A层为片芯，B层为包衣；
    或者所述A层为包衣，B层为片芯；
    所述C层为中间层。
  20. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为片剂，包括：
    A组分：
    2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
    50wt％～80wt％的稀释剂
    5wt％～10wt％的崩解剂；
    1wt％～3wt％的助流剂；
    1wt％～3wt％的润滑剂；
    B组分：
    2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物；
    50wt％～80wt％的稀释剂
    5wt％～10wt％的崩解剂；
    1wt％～3wt％的助流剂；
    1wt％～3wt％的润滑剂；
    所述A组分经制粒，然后与B组分混合，压片；
    或者所述B组分经制粒，然后与A组分混合，压片。
  21. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为片剂，包括：
    A组分：
    2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
    50wt％～80wt％的稀释剂
    5wt％～10wt％的崩解剂；
    1wt％～3wt％的助流剂；
    1wt％～3wt％的润滑剂；
    B组分：
    2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物；
    50wt％～80wt％的稀释剂
    5wt％～10wt％的崩解剂；
    1wt％～3wt％的助流剂；
    1wt％～3wt％的润滑剂；
    C组分：
    50wt％～80wt％的稀释剂
    0～10wt％的崩解剂；
    0～3wt％的助流剂；
    0～3wt％的润滑剂；
    所述A组分、B组分分别制粒，然后与C组分混合，压片。
  22. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为颗粒剂或干混悬剂，包括：
    a)2wt％～60wt％的SGLT-2抑制剂，或其药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、溶剂化物水合物或水合物；
    b)2wt％～40wt％的血管紧张素转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、 共晶体、溶剂化物、水合物或溶剂化物水合物；
    c)10wt％～90wt％的稀释剂；
    0～20wt％的崩解剂；
    0～2wt％的助流剂；
    0～3wt％的润滑剂。
  23. 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂中的水分含量低于5％，更优选低于3％。
  24. 权利要求1～5任一项所述的固定剂量的SGLT-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂组合物，或权利要求6～23任一项所述的固定剂量复方制剂，在制备用于预防、治疗或减轻原发性高血压、高血压、合并或不合并高血压的慢性肾病、合并或不合并糖尿病的慢性肾病、糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的血含量、高脂血、血脂障碍、肥胖、或糖尿病并发症以及肺纤维化的药物中的应用。
CN202080105444.5A 2020-11-19 2020-11-19 固定剂量的sglt-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途 Pending CN116234545A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2020/129947 WO2022104621A1 (zh) 2020-11-19 2020-11-19 固定剂量的sglt-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116234545A true CN116234545A (zh) 2023-06-06

Family

ID=81708162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080105444.5A Pending CN116234545A (zh) 2020-11-19 2020-11-19 固定剂量的sglt-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116234545A (zh)
WO (1) WO2022104621A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101176788B (zh) * 2006-11-11 2011-06-15 深圳奥萨医药有限公司 Ace抑制剂/利尿剂/叶酸联用的药物组合物及其用途
CA2938406A1 (en) * 2014-01-31 2015-08-06 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for the treatment and prevention of renal disorders and fatty liver disorders
CN114028574A (zh) * 2018-05-31 2022-02-11 华领医药技术（上海）有限公司 含葡萄糖激酶激活剂和双胍类降糖药物的药物组合、组合物和复方制剂及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022104621A1 (zh) 2022-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9655852B2 (en) Tablets containing a 1-(β-D-glucopyranosyl)-3-(phenylthienylmethyl)benzene compound
TWI778268B (zh) 含有葡萄糖激酶啟動劑和sglt-2抑制劑的藥物組合及其製備方法和用途
JP5284967B2 (ja) 打錠障害を生じない錠剤製剤
CN102085201B (zh) 阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂
KR101910901B1 (ko) 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
RU2639818C2 (ru) Фармацевтическое комбинированное лекарственное средство
CN102341095A (zh) 包含依泽麦布的药物组合物的制备方法
EP3492466A1 (en) Oral solid preparation and use thereof
CN101804029A (zh) 阿托伐他汀脂质体、其制备方法及含有它的药物组合物
CN105078974A (zh) 一种阿利沙坦酯固体分散体及药物组合物
CN116234545A (zh) 固定剂量的sglt-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途
EP2919815B1 (en) A pharmaceutical composition containing an ace inhibitor and a calcium channel blocker
CN101632672A (zh) 一种用于治疗高血压的复方药物组合物
CN102485228A (zh) 一种药物组合物及其用途
WO2022036506A1 (zh) Sglt-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途
CN113831336A (zh) 吡喹酮与阿魏酸共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN101011382A (zh) 一种高生物利用度的银杏内酯类药物的口服制剂及其制备
CN101684103B (zh) 1,2,4-三唑结构的化合物、其制备方法和用途
EP2255792A1 (en) Pharmaceutical compositions for N-[2-(Diethylamino)ethyl]5-[(fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl]-2,4-dimenthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
US20230255890A1 (en) Composite formulation comprising sitagliptin and dapagliflozin and preparation method therefor
CN110452156B (zh) 多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物及制备方法和其组合物与用途
WO2009018547A1 (en) Extended release formulations containing an ion-channel-modulating compound for the prevention of arrhythmias
CN117677378A (zh) 包含西他列汀、达格列净和二甲双胍的经口复合片剂
CN1814290A (zh) 含有钙通道受体阻滞剂和ace抑制剂的多层片及其制备方法
EP4295839A1 (en) Combination of valsartan and indapamide

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination