CN102341095A - 包含依泽麦布的药物组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制药工业领域且涉及包含依泽麦布的剂型的制备方法，包括下列步骤：a)提供包含依泽麦布的组合物；b)将包含步骤(a)的组合物的组合物过筛；c)在步骤b)后剪切混合所述组合物，优选通过高剪切混合进行组合物的混合；d)配制成剂型。本发明还涉及包含依泽麦布以及依泽麦布和辛伐他汀的剂型，其根据本发明的方法进行制备。

Description

包含依泽麦布的药物组合物的制备方法
发明领域
本发明属于制药工业领域且涉及包含依泽麦布的剂型的制备方法。本发明还涉及根据本发明方法制备的剂型以及这些剂型在治疗高胆固醇血症中的用途。
背景技术描述
高的血液或血浆胆固醇水平或高胆固醇血症代表了西半球良好境遇的国家中预先存在的常见疾病模式。胆固醇可以导致″动脉硬化″，使得动脉变狭窄且到达心脏的血流减速乃至因对器官供氧受限而导致受阻。高胆固醇血症牵连动脉粥样硬化、心脏病发作和中风并且是可以导致冠状动脉疾病的几个条件之一，其为在美国的主要死亡原因，每年死亡约600,000。危险人群包括超重、吸烟者、膳食差的那些人(例如富含饱和脂肪)、体育锻炼不足且患有应激的那些人。对这种危险个体以及测试并且发现具有过高血浆胆固醇水平的那些人而言，已经提出了各种治疗，例如膳食和习惯的改变、增加锻练等。然而，这种治疗始终不易于实施且对于有效降低血浆胆固醇水平的改进的医学治疗存在需求。
在上述提及的情况中，可以开据依泽麦布处方，因为显示它主要用于原发性高胆固醇血症(单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合施用)、纯合性家族性高胆固醇血症(与阿托伐他汀或辛伐他汀一起施用)和纯合性谷固醇血症[的PDR开处方信息]。依泽麦布在商品名
Figure BDA0000089214590000012
下由Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals销售。作为包含10mg依泽麦布的口服施用的片剂得到。据报道
Figure BDA0000089214590000014
的非活性成分是交联羧甲基纤维素钠、一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮和十二烷基硫酸钠。推荐剂量为每日一次10mg，根据标签，与或不与食物一起施用。
据报道EP 0720599中公开的白色结晶粉末依泽麦布是自由至极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，但实际上不溶于水。此外，据报道它具有约163℃的熔点并且在环境温度下稳定。依泽麦布对胆固醇吸收和再吸收的作用机制涉及胆固醇排泄增加及其肠产生与粪便一起的代谢物。这种效应导致身体胆固醇水平降低、胆固醇合成增加和甘油三酯合成减少。胆固醇合成增加最初提供了维持循环中的胆固醇水平，该水平最终因胆固醇吸收和再吸收持续抑制而下降。药物作用的总体效果是循环和身体组织中的胆固醇水平降低。
用于治疗或预防个体中高胆固醇水平的其他常用化合物是他汀类药物，例如氟伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀。在他汀类药物族中，特别是辛伐他汀显示出在治疗特征在于高胆固醇水平的疾病中的良好的效果，其制备方法公开在例如EP 0033538、EP 0351918和EP 0299656中。辛伐他汀通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)转化成甲羟戊酸盐即胆固醇生物合成途径中的早期步骤发挥降低胆固醇的效果。另外，辛伐他汀减少极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯类(TG)的量和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)且由此能够抵抗动脉粥样硬化这样的疾病。辛伐他汀在全世界销售并且在商品名下销售。
Figure BDA0000089214590000022
片剂包含辛伐他汀、无水乳糖、微晶纤维素(填充剂)、预胶化玉米淀粉(崩解剂)、硬脂酸镁(润滑剂)、丁羟茴醚(BHA)、一水合柠檬酸和抗坏血酸(抗氧化剂)。
为了提供改进的用药，考虑了联用产品，例如依泽麦布和辛伐他汀的组合。这种组合例如在USA在商品名
Figure BDA0000089214590000023
下销售。可商购的
Figure BDA0000089214590000024
片剂包含依泽麦布、辛伐他汀、一水合乳糖、微晶纤维素(填充剂)、羟丙基甲基纤维素(粘合剂)、交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)、硬脂酸镁(润滑剂)、丁羟茴醚(BHA)、一水合柠檬酸和没食子酸丙酯(抗氧化剂)。目前，可分别商购各自包含10mg依泽麦布和10、20、40和80mg辛伐他汀的组合。已经证实这种联用药物有效地治疗和/或预防动脉粥样硬化和相关疾病。
当口服具有难溶性药物(例如依泽麦布)的固体剂型时，药物必须溶于例如患者胃中水性胃肠流体，然后它才可以发挥治疗效果。使用包含难溶性药物(例如依泽麦布)的固体口服剂型反复出现的问题在于药物的溶出速率限制了它的生物利用度。
包含依泽麦布的制剂的已知制备方法主要使用湿法制粒，这是为制备依泽麦布/辛伐他汀组合所选择的方法。
EP 1849459公开了具有改善的依泽麦布溶解度和增加的生物利用度的包含依泽麦布的组合物、其制备方法及其使用方法。例如，可以通过将依泽麦布与至少一种亲水性赋形剂共研磨制备该文件的依泽麦布组合物。
WO 2008/101723公开了包含至少一种具有改善的溶出速率并且在非晶形下显示高生物利用度的胆固醇吸收抑制剂例如依泽麦布和至少一种亲水性聚合物的药物组合物。在一个实施方案中，通过喷雾干燥将非晶形胆固醇吸收抑制剂精细分散于亲水性聚合物中。
WO 2006/134604描述了固体口服药物制剂的稳定抗高脂蛋白血药组合，其包含依泽麦布、HMG-CoA还原酶抑制剂、崩解剂和助流剂。在制备过程中，为达到所需的粒度分布进行了研磨步骤。然而。在这种研磨步骤中，通常形成颗粒的聚集物。这可能对制剂的特性产生负面影响。
WO 2007/003365描述了包含辛伐他汀和/或依泽麦布的药物组合物及其制备方法。一些实施方案公开了在高剪切混合器中混合部分成分并且制粒，然后对得到的颗粒进行干燥和过筛的步骤。
US 7229982B2公开了包含胆固醇吸收抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂、一种或多种抗氧化剂、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和乳糖的药物组合物。
然而，尽管存在上述包含依泽麦布的制剂的制备方法，但是对制备包含依泽麦布的剂型的改进制备方法仍然存在需求，特别是在能够得到良好有效性的溶出特性和改进的可加工性方面。
发明概述
本发明提供了如下方面、主题和优选实施方案，其可以单独或以组合方式采用，从而进一步促成解决本发明的目标：
(1)包含依泽麦布的剂型的制备方法，该方法包括下列步骤：
a)提供包含依泽麦布、任选掺合赋形剂、优选亲水性赋形剂的组合物；
b)将包含步骤(a)提供的组合物的组合物过筛；
c)在步骤(b)后剪切混合所述组合物，得到组合物成分的更均匀分布；
d)配制成剂型。
(2)2项的方法，其中通过步骤b)过筛提供的组合物直接用于步骤c)。
这意味着在过筛后和剪切混合前不将其他化合物加入到组合物中。另一方面，步骤c)紧接步骤b)进行，而不进行其他步骤，如添加化合物、加热组合物、溶解组合物或化合物等。
(3)1或2项的方法，其中优选通过高剪切混合进行步骤(c)。
优选在过筛步骤后得到的包含依泽麦布的颗粒的剪切混合、优选高剪切混合不会导致进行所述剪切混合的所述颗粒的粒度d(0.9)降低20％以上，还优选10％以上，甚至更优选5％以上。
(4)1-3的任意项的方法，其中加工步骤(d)包含直接压制。
(5)包含依泽麦布的剂型的制备方法，该方法包含下列步骤：
a)提供包含依泽麦布的组合物；
b)将包含通过步骤(a)提供的组合物的组合物过筛；
c)步骤(b)后直接压制组合物。
(6)1-5的任意项的方法，其中尤其是避免了依泽麦布粒度的改变，优选避免了粒度的降低。
(7)1-6的任意项的方法，其中省略了进行研磨步骤。
(8)1-7的任意项的方法，其中步骤(a)和剂型中的依泽麦布是结晶形式。
(9)上述的任意项的方法，其中步骤(a)的组合物还包含至少一种亲水性赋形剂。
(10)9项的方法，其中依泽麦布∶亲水性赋形剂的重量比约为1∶1-约1∶100，优选约1∶5-约1∶80，最优选约1∶10-约1∶60。
(11)9或10项的方法，其中至少一种亲水性赋形剂选自聚乙二醇类、伯洛沙姆类、多糖类、糖类或其混合物(例如或
Figure BDA0000089214590000052
)，优选亲水性赋形剂选自乳糖、喷雾干燥的乳糖和淀粉，特别是亲水性赋形剂是喷雾干燥的乳糖。
(12)上述项的任意项的方法，其中辛伐他汀用于制备剂型的方法中。
(13)上述项的任意项的方法，其中至少另一种赋形剂用于制备剂型的方法中。
(14)13项的方法，其中至少一种其他的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、助流剂、矫味剂和着色剂。
(15)14项的方法，其中填充剂选自：不同等级的淀粉，例如玉米淀粉、马铃暑淀粉、稻米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、完全预胶化淀粉；纤维素，例如微晶纤维素或硅化微晶纤维素；甘露糖醇；赤藓醇；乳糖，例如一水合乳糖和无水乳糖或喷雾干燥的乳糖；钙，例如磷酸氢钙；山梨醇；和木糖醇，特别优选填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、一水合乳糖和喷雾干燥的乳糖；
崩解剂选自羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠盐(交联纤维素羧甲基醚钠盐)；淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠或玉米淀粉；交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)和低取代羟丙基纤维素，特别优选崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠盐和交联羧甲基纤维素钠；
润滑剂选自硬脂酸、滑石粉、硬脂酰醇富马酸钠和硬脂酸镁，特别优选润滑剂是硬脂酸镁；
粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(交聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶粉、明胶、瓜尔胶、卡波姆例如卡波普、聚甲基丙烯酸酯类和淀粉，特别优选粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和交聚维酮；稀释剂选自碳水化合物，例如单糖类，如葡萄糖；寡糖类，如蔗糖、无水乳糖和一水合乳糖；和糖醇类，如山梨醇、甘露糖醇、红藓醇和木糖醇，特别优选稀释剂是山梨醇；
助流剂选自胶态二氧化硅、疏水性胶态二氧化硅和三硅酸镁，例如滑石粉，特别优选助流剂选自胶态二氧化硅和疏水性胶态二氧化硅；和/或甜味剂选自阿司帕坦、糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、蜜叶糖、索马汀等。
(16)13-15项的任意项的方法，其中加入其他赋形剂微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和胶态二氧化硅。
(17)13-16项的任意项的方法，其中在步骤(c)中将辛伐他汀和/或至少一种另外的赋形剂加入到组合物中，然后进行任选的剪切混合的步骤，优选高剪切混合。
(18)上述项的任意项的方法，其中步骤(c)紧接在步骤(b)后进行。
(19)上述项的任意项的方法，其中过筛步骤中的筛目为125目-4目。
(20)上述项的任意项的方法，其中以至少100的桨速、例如以100-1500、优选300-1200RPM且更优选500-1000RPM的桨速进行剪切混合。
(21)上述项的任意项的方法，其中避免了添加水或醇且任选避免了任意液体物质的添加。
(22)根据1-21的任意项的方法得到的剂型。
(23)22项的剂型，其用于预防或治疗高胆固醇血症。
(24)包含依泽麦布的组合物，其根据包含下列步骤的方法得到：
a)过筛包含依泽麦布的任选掺合了亲水性赋形剂的组合物；
b)在步骤(a)后对组合物进行剪切混合以得到细颗粒分布，优选通过高剪切混合对组合物进行剪切混合。
(25)24项的组合物，其中在干燥条件下得到组合物，优选该方法不包含添加水或醇，优选不添加溶剂且任选不添加液体物质。
(26)24或25项的组合物，其用于预防或治疗高胆固醇血症。
(27)包含依泽麦布和辛伐他汀的组合物，根据包含下列步骤的方法得到：
a)过筛包含依泽麦布的任选掺合了亲水性赋形剂的组合物；
b)在步骤(a)后对组合物进行混合，得到细颗粒分布，优选通过高剪切混合对组合物进行剪切混合，其中在步骤a)之前或之后、优选在步骤b)中的混合过程中加入辛伐他汀。
(28)27项的组合物，其中在干燥条件下得到组合物，优选该方法不包含添加水或醇，优选不添加溶剂且任选不添加液体物质。
(29)27或28项的组合物，其中在另一个工艺步骤c)中，将工艺步骤b)中得到的组合物配制成剂型，优选另一个工艺步骤c)包含直接压制。
发明详述
现在通过优选实施方案和实施例更详细描述本发明，然而，这些实施方案和实施例仅用于示例目的，不应将其理解为以任何方式限制本发明的范围。
令人意外地发现，本发明使用过筛步骤、然后使用剪切混合步骤的方法可以提供药物制剂，其具有的溶出特性比通过分别单独使用混合步骤或过筛步骤、或混合步骤然后使用过筛步骤制备的制剂的溶出特性改善。甚至更令人意外地，如果工艺步骤的次序颠倒，即在剪切步骤后进行过筛，则依泽麦布的溶出特性低于使用过筛步骤、然后使用剪切混合步骤制备的制剂的溶出特性。根据本发明，术语“剪切混合”表示混合组合物的方法以得到更均匀的组合物成分发布，优选术语“剪切混合”表示包含两种或更多种成分组合物的剪切混合的方法与剪混合前相比到达这样的效果，即组合物中成分的分布相对更精细和更均匀，例如较细的颗粒分布。特别地，避免了组合物中的一些部分包含过量的一些或全部组合物中的成分。优选通过高剪切混合进行剪切混合。
本发明含义内的剪切混合不同于公知方法中所进行的程度较低的“掺合”。不同设备分别用于掺合方法和剪切混合方法。显然，这种不同设备与混合方式的不同转数(RPM，每分钟转数)等级相关。例如，为了掺合，使用掺合机例如V-掺合机，其典型地以约30RPM的转速运转。与之相反，本发明施用的剪切混合方法以约100RPM以上的明显更高转速进行或。优选通过设备中的旋转部件进行旋转，典型地是一个或多个桨或类似方式。就用于本发明的剪切混合步骤而言，优选高剪切混合器。发现当与本文公开的其他工艺步骤合并使用时，使用较高桨速的更剧烈混合得到的制剂的比仅通过掺合或缓慢混合方法制备的制剂的溶出特性的影响更积极。
已经发现除去步骤(即过筛或充分混合)之一得到的片剂的溶出特性较差。以正确次序进行的两步由此显著地促成得到期望的溶出特性。不希望受到任何理论约束，目前推定溶出速率的期望的增加是因依泽麦布聚集物减少和依泽麦布与适当掺合的赋形剂、特别是亲水性赋形剂结合得更紧密，这将增加用于溶出的活性药物物质的比表面积。另外令人意外地，上述举出的方法可以在依泽麦布粒度不另外或额外降低例如剧烈研磨过程的情况下进行，以进一步增加颗粒的比表面积，理论上也可以促成溶出速率增加。然而，极端微粉化药物粉末极具粘合性，这是因高能量研磨过程所致，导致颗粒表面上的晶体结构显著位错。这种颗粒倾向于在固态加工过程中聚集，从而导致溶出特性较差。因此，本发明的方法能够得到极佳的依泽麦布溶出特性，而启动具有适合粒度的方法即无需进行额外或过多研磨，额外或过多研磨可能增加依泽麦布颗粒的聚集倾向。
令人意外地，包含依泽麦布和优选亲水性赋形剂如乳糖的组合物的过筛和剪切混合且尤其是高剪切混合适合于提供具有甚至进一步改善的特性的制剂。
还发现可以有利地通过进行依泽麦布组合物的过筛步骤、然后是直接压制步骤制备包含依泽麦布的药物剂型。这令人意外地产生了具有依泽麦布改善溶出特性的片剂。由于依泽麦布的溶出相应于治疗效果而言是关键步骤，所以这些片剂被视为具有良好的治疗效果。此外，应用直接压制步骤能够避免使用水和有机溶剂例如醇或水性溶剂混合物，当使用溶剂敏感性活性化合物如依泽麦布和/或辛伐他汀时是有利的。此外，固体剂型制备过程中耗时和经济上要求多的干燥步骤不再必要。尽管直接压制是具有挑战性的技术且由此通常并非选择的方法，但是有利地是最为快速和最为节约成本的片剂制备方式，且如果在过筛后进行(且在一个优选的实施方案中，在随后的剪切混合后)，仍然提供依泽麦布的良好溶出特性。还发现实施本发明的方法制备包含依泽麦布和辛伐他汀的剂型提供了改善的稳定性，尤其是辛伐他汀剂型的稳定性。此外，可以排除作为杂质潜在来源或影响依泽麦布或辛伐他汀稳定性的潜在因素或它们两者的任意的溶剂例如水和/或醇或其他溶剂，任选甚至任意的液体。
本发明涉及剂型的制备方法，包含提供包含依泽麦布的组合物的步骤(方法的步骤(a))。可以根据公知方法、通过掺合组合物的成分制备组合物。
根据本发明，步骤(a)和剂型中的依泽麦布可以是非晶形的或结晶修饰物。然而，步骤(a)中优选使用依泽麦布晶型。在本发明的一个实施方案中，该方法不含使用任意的水或醇，任选避免使用任意的溶剂和其他任意的液体物质，由此在该方法中不会改变所用结晶依泽麦布的修饰。因此，能够从结晶依泽麦布开始，然后也存在于最终的剂型中。
另外优选将来自步骤(a)的包含依泽麦布的组合物与赋形剂优选至少一种亲水性赋形剂掺合。优选所述亲水性赋形剂选自聚乙二醇类、伯洛沙姆类、多糖类、糖类或其混合物(例如
Figure BDA0000089214590000091
或
Figure BDA0000089214590000092
)，更优选亲水性赋形剂选自乳糖、喷雾干燥的乳糖和淀粉，特别是亲水性赋形剂是喷雾干燥的乳糖。在本发明的一个优选的实施方案中，步骤(a)中的组合物包含依泽麦布和至少一种亲水性赋形剂，另外优选的组合物包含依泽麦布和一种亲水性赋形剂优选乳糖。尤其优选使用喷雾干燥的乳糖。根据本发明，特别优选通过合并依泽麦布和干燥状态的至少一种亲水性赋形剂、然后过筛和剪切混合优选高剪切混合制备包含依泽麦布和至少一种亲水性赋形剂或由其组成的组合物。特别优选步骤(a)中所用的依泽麦布具有1-30μm、更优选5-30μm、甚至更优选8-25μm的粒度。另外优选在本发明的方法中不压紧(例如不使它们通过机器如辊压机的方式)、研磨或溶解依泽麦布和至少一种亲水性赋形剂和任选的其他成分，然后实施过筛和剪切混合步骤，优选高剪切混合步骤。特别优选至少一种亲水性赋形剂和/或其他成分是颗粒形式且不代表液体或粘性化合物。
优选过筛步骤后得到的包含依泽麦布的颗粒的剪切混合、优选高剪切混合不会导致进行剪切混合的所述颗粒的粒度d(0.9)降低20％以上，更优选10％以上，甚至更优选5％以上。
优选其他赋形剂选自稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、助流剂、矫味剂和着色剂。这些赋形剂优选在步骤(b)后加入。
根据本发明，可以使用任意的填充剂。优选填充剂选自不同等级的淀粉，例如玉米淀粉、马铃暑淀粉、稻米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、完全预胶化淀粉；纤维素，例如微晶纤维素或硅化微晶纤维素；甘露糖醇；赤藓醇；乳糖，例如一水合乳糖和无水乳糖或喷雾干燥的乳糖；钙，例如磷酸氢钙；山梨醇；和木糖醇，特别优选填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、一水合乳糖和喷雾干燥的乳糖。
根据本发明，可以使用任意的崩解剂。优选崩解剂选自羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠盐(交联纤维素羧甲基醚钠盐)；淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠或玉米淀粉；交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)和低取代羟丙基纤维素，特别优选崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠盐和交联羧甲基纤维素钠。
根据本发明，可以使用任意的润滑剂。优选润滑剂选自硬脂酸、滑石粉、硬脂酰醇富马酸钠和硬脂酸镁，特别优选润滑剂是硬脂酸镁。
根据本发明，可以使用任意的粘合剂。优选粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(交聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶粉、明胶、瓜尔胶、卡波姆例如卡波普、聚甲基丙烯酸酯类和淀粉，特别优选粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和交聚维酮。
根据本发明，可以使用任意的稀释剂。优选稀释剂选自碳水化合物例如单糖类如葡萄糖；寡糖类如蔗糖、无水乳糖和一水合乳糖和糖醇类如山梨醇、甘露糖醇、红藓醇和木糖醇，特别优选稀释剂是山梨醇。
根据本发明，可以使用任意的助流剂。优选助流剂选自胶态二氧化硅、疏水性胶态二氧化硅和三硅酸镁，例如滑石粉，特别优选助流剂选自胶态二氧化硅和疏水性胶态二氧化硅。
根据本发明，可以使用任意的甜味剂。优选甜味剂选自阿司帕坦、糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、蜜叶糖、索马汀等。
根据本发明，可以使用本领域技术人员公知的任意的矫味剂和着色剂。
优选亲水性赋形剂选自聚乙二醇类、伯洛沙姆类、多糖类、糖类或其混合物(例如
Figure BDA0000089214590000111
或
Figure BDA0000089214590000112
)，优选亲水性赋形剂选自乳糖、喷雾干燥的乳糖和淀粉，特别是亲水性赋形剂是喷雾干燥的乳糖。
另外优选步骤(a)的组合物中依泽麦布∶亲水性赋形剂的重量比在约1∶1-约1∶100，优选约1∶5-约1∶80，最优选约1∶10-约1∶60。
在本发明的一个优选的实施方案中，在该方法中还可以加入其他药物活性化合物，优选他汀类药物且更优选优选辛伐他汀。可以将另外的药物活性化合物适当加入步骤(a)的组合物中，优选将其在步骤(b)后且更优选在步骤(c)的开始或过程中加入。
在本发明方法的步骤(b)中，使包含步骤(a)的组合物的组合物进行过筛步骤。尽管本发明完整方法中过筛步骤的定时是重要的，但是根据本领域技术人员公知的方法可以照此进行过筛步骤。优选使用具有一定大小的筛进行过筛步骤，其中晒目为[125]目-[4]目，优选[120]目-[4]，更优选[60]目-[10]目，且最优选[40]目-[16]目。例如，适合的设备是FrewittGLA-OV，Switzerland。在本发明的一个优选的实施方案中，进行过筛步骤的组合物是通过步骤(a)直接得到的组合物。
在步骤(c)中，使组合物进行剪切步骤。相应于本发明的方法，步骤c)优选紧接步骤(b)进行，无需进行其他步骤，如添加化合物、加热组合物、溶解组合物或化合物等。优选步骤(c)通过高剪切混合进行。剪切混合能够得到组合物成分的更均匀的分布，尤其是提供细颗粒分布。例如，剪切混合过程可以进行至少2分钟，例如5-30分钟。例如，适合的设备为ColletteGral 25 Pro，Germany。通过使用这种类型的设备或类似的设备，桨速可以在约100RPM(每分钟的转数)-约300RPM。然而，相应的适合的桨速可以依赖于所用的设备，以进行如本文公开的剪切混合，并且本领域技术人员还已知桨速适合于该设备。因此，混合方式的较高转速充分属于本发明方法的混合步骤范围。尽管在整个方法中混合步骤的定时是重要的且应观察到，但是由此优选以混合部件的桨速例如100-1500RPM、优选300-1200RPM且更优选500-1000RPM的桨速进行混合。此外，“剪切”混合不仅通过一定桨速即高于进行简单掺合时的速度的桨速可以实现，还可以通过设备和/或所用浆的机械特性例如桨的几何构造产生剪切。在关注剪切力时，本领域技术人员可以安排适合的设备装置以得到不依赖于旋转速度的剪切混合，乃至低于如上所示的桨旋转速度例如低于100RPM。
相应于本发明方法所述的步骤而言，尤其能够避免改变用作原料物质的依泽麦布的指定的适合粒度，优选可以避免粒度的显著(进一步)降低。本发明含义内的粒度显著改变表示改变在约20％-约99％、优选约30％-约99％、更优选约40％-约99％且最优选约50％-约99％。与之相反，指定原料依泽麦布物质的额外研磨和共同研磨可以导致粒度显著降低(例如预先已经研磨的依泽麦布的依泽麦布粒度至少进一步降低50％)。如上所述，这种粒度降低影响药物剂型的特性且由此优选避免。因此，在指定原料依泽麦布物质已经被预先研磨成适当的粒度的同时，优选省略进行(进一步)研磨以进一步降低依泽麦布粒度的步骤。通过应用本发明的教导，可以实现依泽麦布从最终药物组合物中的极佳溶出特性，而无需进行额外的研磨步骤。
令人意外地发现，在基本上不进一步降低依泽麦布粒度的情况下，过筛和剪切混合步骤的应用提供了具有改善的特性、特别是具有改善的溶出速率的剂型。优选避免了依泽麦布粒度降低20％以上。
优选步骤(c)中得到的组合物中包含的依泽麦布的粒度在1-30μm、更优选5-30μm、甚至更优选8-25μm。能够避免依泽麦布粒度进一步降低，而这种情况可能因颗粒聚集的风险增加受到损害且由此恶化溶出特性。因此，在与本发明方法中进行的步骤联用时，上述举出的粒度范围可以在聚集倾向下降与依泽麦布在水中极佳溶出之间实现极佳的平衡。
在本发明的另一个优选的实施方案中，将辛伐他汀和/或至少另一种赋形剂加入到从混合步骤(c)得到的组合物中。另外优选然后将得到的组合物再进行如上述步骤(c)所述的剪切混合步骤。就此而言，另外的赋形剂可以选自如上所述的化合物组。优选另外的赋形剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和胶态二氧化硅。在本发明的一个优选的实施方案中，可以共同使用上述举出的全部另外的赋形剂。
根据本发明，将从上述工艺步骤中得到的组合物配制成剂型(步骤(d))。可以通过众所周知的技术方法制备本发明的制剂，优选该方法包括直接压制、干燥制粒和/或冻干。优选步骤(d)包含直接压制。相对于其他方法技术，直接压制具有如下优点：它消除了对水或醇的需求，甚至任选避免了使用其他溶剂乃至任意的液体物质，且由此能够配制溶剂敏感性药物。此外，直接压制是最为快速和最节约成本的片剂制备方式。为了进行直接压制，本领域技术人员可以选择适合的设备。就本领域技术人员公知的而言，施用的力取决于片剂的大小。适合的力可以在例如约5-约30kN、优选约10-约20kN且更优选约10-约15kN的范围。例如，就此而言，片剂显示的总质量约为800mg，且例如包含约10mg依泽麦布和约80mg辛伐他汀，最佳的力在约10-约15kN的范围，优选该力约为12kN。
本发明的剂型优选是固体形式，包括片剂、胶囊(软或硬胶囊)、胶囊形片剂、锭剂和小药囊。本发明的剂型优选是片剂。此外，该剂型包含包衣层。适合的包衣衣料是本领域公知的，例如薄膜包衣，它们可以防止环境气体进入片芯。此外，剂型可以是多层、双层或单层片剂。
优选剂型包含1mg、2mg、5mg、7mg、10mg、12mg、15mg或20mg以上，更优选5mg、7mg、10mg或12mg，甚至更优选7mg或10mg且最优选10mg的依泽麦布剂量。
如果还使用辛伐他汀制备本发明的剂型，则优选使用5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或160mg，且更优选10mg、20mg、40mg或80mg的辛伐他汀剂量。
在本发明方法的一个实施方案中，不使用任选的水或醇或甚至任选的溶剂或液体物质。就本发明而言，本文所用的表述“溶剂”指能够溶解依泽麦布的任意的液体。例如，依泽麦布溶于有机溶剂，例如甲醇、乙醇或丙酮，且难溶于水。
本发明还涉及包含依泽麦布的剂型的制备方法，该方法包含下列步骤：
a)提供包含依泽麦布的任选掺合了赋形剂优选亲水性赋形剂的组合物；
b)将包含步骤(a)提供的组合物的组合物过筛；
c)步骤(b)后直接压制组合物。
就本发明的该实施方案而言，可以如上所述进行提供组合物、过筛组合物和直接压制组合物的方法步骤。另外优选在过筛步骤(b)后和直接压制步骤(c)前使用如上所述的剪切混合步骤。
在本发明的该实施方案中，优选不使用水或醇，还优选不使用溶剂，甚至更优选不使用液体物质。与之相反，包含依泽麦布的制剂的已知制备方法最常用湿法制粒，这是已知专利和科学文献中制备依泽麦布/辛伐他汀组合的选择方法。该方法用于制备颗粒，它们被视为比粉末更适合于压制且提供用于该方法的抗氧化剂均匀分布。尽管在该方法中不使用抗氧化剂，但是湿法制粒是选择的方法中所关注的。尽管湿法制粒确实可以提供比粉末更适合于压制的颗粒，但是该方法在制备最终剂型中需要几个额外的步骤。首先，必须将粉末团湿润以制备颗粒，也就是使药物物质接触水和/或一家人的步骤。第二，必须将制备的颗粒干燥，这是需要相当大量时间和高能量需求的过程。两个步骤由此显著降低了方法的经济效益并且出现了有关稳定性(水的存在、温度增加)、安全性(当使用有机溶剂时的爆炸风险)和残留溶剂(就有机溶剂而言)的额外问题。
所提出的解决方式提供了一种制剂，其通过节约时间和成本的直接压制制备并且确保最终剂型的适合的溶出特性，否则，不易于直接压制得到。
本发明还涉及通过如上所述的本发明方法得到的剂型。
本发明的剂型可以用于预防或治疗高胆固醇血症。
本发明还涉及包含依泽麦布的组合物，其根据包含下列步骤的方法得到：
a)过筛包含依泽麦布的任选掺合了亲水性赋形剂的组合物；
b)在步骤(a)后对组合物进行剪切混合，得到细颗粒分布，优选通过高剪切混合对组合物进行剪切混合。可以如上所述进行组合物的过筛和剪切混合方法步骤。在一个实施方案中，在干燥条件下得到组合物，优选该方法不含添加水或醇、优选不添加溶剂且任选不添加液体物质的步骤。优选该方法包含通过直接压制配制剂型。
本发明包含依泽麦布的组合物可以用于预防或治疗高胆固醇血症。
本发明还涉及包含依泽麦布和辛伐他汀的组合物，其根据包含下列步骤的方法得到：
a)过筛包含依泽麦布的任选掺合了亲水性赋形剂的组合物；
b)在步骤(a)后对组合物进行混合，得到细颗粒分布，优选通过高剪切混合对组合物进行剪切混合，其中在步骤a)之前或之后、优选在步骤b)中加入辛伐他汀。此外，可以如上所述进行组合物的过筛和混合加工步骤。就可以任选用于掺合的亲水性赋形剂而言，参照上述描述进行。就依泽麦布与辛伐他汀之间的有益相互作用而言，关注依泽麦布显示良好分溶出特性，尤其是快速溶出速率。这一结果可以使用根据本发明联用的组合物提供。
此外，在一个优选的实施方案中，根据一种方法制备包含依泽麦布和辛伐他汀的组合物，其中该方法不含添加水或醇，优选不添加溶剂，甚至更优选不加入液体物质。这是特别有利的，因为已知辛伐他汀是水和溶剂敏感性药物，它们在制备方法中使用水或溶剂的情况下的稳定性降低。
在另一个优选的实施方案中，将包含依泽麦布和辛伐他汀的组合物配制成如上所述的剂型，优选在已经进行混合步骤后进行。优选这种配制包含直接压制，这是最快和最节约成本的片剂制备方式。此外，通过使用直接压制，可以避免使用水或溶剂，从而导致辛伐他汀的稳定性比其他配制方法的稳定性改善。
下列实施例示例本发明的方法，但不视为限制待批权利要求中举出的本发明范围。
附图简述
图1显示不同技术步骤对依泽麦布溶出的作用。
图2显示过筛对依泽麦布溶出的作用。
实施例
根据本发明制备和根据公知方法制备的掺合物之间的比较
在圆锥形掺合机中将80g依泽麦布和320g喷雾干燥的乳糖组成的样品掺合5分钟，分析得到的掺合物(掺合物1)的依泽麦布的溶出特性。
再将掺合物(掺合物1，对比例)过筛3次，分析得到的掺合物(掺合物2，对比例)的依泽麦布的溶出特性。
再用高剪切混合器将剩余的掺合物(掺合物2)混合5分钟，分析得到的掺合物(本发明的掺合物3)的依泽麦布的溶出特性。
用USP Apparatus 2(桨式)在0.01M HCl和0.25％十二烷基硫酸钠中分析全部掺合物样品并且如图1所示。
用Malvern Mastersizer测定依泽麦布粒度并且如表1中所示。溶解掺合物中的乳糖，且由此不干扰粒度测量值。
在高剪切混合器中混合掺合物2后，可以达到良好的粒度分布。依泽麦布粒度基本上未改变。
表1：不同技术步骤过程中依泽麦布的粒度
  样品   粒度d(0.9)   粒度d(0.5)   粒度d(0.1)
  起始依泽麦布   16.87μm   7.54μm   0.43μm
  掺合物2   21.33μm   10.86μm   0.49μm
  掺合物3   22.28μm   10.01μm   0.41μm
根据本发明制备和根据公知方法制备的片剂的比较
片剂组成如下表2中所示。
表2：
Figure BDA0000089214590000171
制备方法1(对比例)：
将依泽麦布与喷雾干燥的乳糖一起掺合，在高剪切混合器中混合。在高剪切混合器中加入辛伐他汀、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和胶态二氧化硅，再混合该混合物。将得到的混合物过筛，与硬脂酸镁掺合，压制成片剂(片剂1)。
制备方法2(本发明的实施例)：
将依泽麦布与喷雾干燥的乳糖一起掺合，过筛。在高剪切混合器中混合过筛的混合物。在高剪切混合器中加入辛伐他汀、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和胶态二氧化硅，再混合该混合物。将得到的混合物过筛，与硬脂酸镁掺合，压制成片剂(片剂2)。
用USP Apparatus 2(桨式)在0.01M HCl和0.25％十二烷基硫酸钠中分析全部片剂样品并且如图2所示。图2显示根据本发明制备的片剂的溶出特性改善。

Claims (15)

1.包含依泽麦布的剂型的制备方法，该方法包含下列步骤：
a)提供包含依泽麦布的组合物；
b)将包含步骤(a)提供的组合物的组合物过筛；
c)在步骤b)后剪切混合所述组合物；
d)配制成剂型。
2.根据权利要求1的方法，其中通过高剪切混合进行步骤(c)。
3.根据权利要求1或2的方法，其中方法步骤d)包含直接压制。
4.根据权利要求1-3的任意项的方法，其中步骤(a)的组合物还包含至少一种亲水性赋形剂。
5.根据权利要求4的方法，其中依泽麦布∶亲水性赋形剂的重量比在约1∶1-约1∶100、优选约1∶5-约1∶80、最优选约1∶10-约1∶60的范围。
6.根据权利要求4或5的方法，其中至少一种亲水性赋形剂选自聚乙二醇类、伯洛沙姆类、多糖类、糖类或其混合物，优选亲水性赋形剂选自乳糖、喷雾干燥的乳糖和淀粉，特别是亲水性赋形剂是喷雾干燥的乳糖。
7.根据上述权利要求的任意项的方法，其中辛伐他汀和/或至少另一种赋形剂用于制备所述剂型。
8.根据权利要求7的方法，其中向步骤(c)中的组合物中加入辛伐他汀和/或至少另一种赋形剂，且然后任选进行进一步的高剪切混合步骤。
9.根据上述权利要求的任意项的方法，其中所述筛的大小在125目-4目。
10.根据上述权利要求的任意项的方法，其中以至少100的桨速、例如100-1500、优选300-1200RPM且更优选500-1000RPM的桨速进行剪切混合。
11.根据权利要求1-10任意项的方法得到的剂型。
12.包含依泽麦布的组合物，其通过包含下列步骤的方法得到：
a)将包含依泽麦布的任选掺合了亲水性赋形剂的组合物过筛；
b)在步骤(a)后对该组合物进行剪切混合，优选通过高剪切混合进行组合物的混合。
13.根据权利要求12的组合物，其中该组合物在干燥条件下得到，优选所述方法不包括添加水或醇，优选不加入溶剂，且任选不加入液体物质。
14.根据权利要求11的剂型或根据权利要求12或13的组合物，其用于预防或治疗高胆固醇血症。
15.包含依泽麦布和辛伐他汀的组合物，通过包含下列步骤的方法得到：
a)将包含依泽麦布的任选掺合了亲水性赋形剂的组合物过筛；
b)在步骤a)后混合该组合物，优选通过剪切混合将该组合物混合，其中在步骤a)之前或之后、优选在步骤b)过程中加入辛伐他汀。
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