CN115054583A - 一种多廿烷醇依泽麦布复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种多廿烷醇依泽麦布复方制剂，包括如下重量份的原料：多廿烷醇5～20份；崩解剂5～20；表面活性剂0.3～5份；第一填充剂25～50份；依泽麦布5～20份；第二填充剂15～35份；润滑剂0.1～5份。本发明通过设计的处方和工艺，使用辅料种类极少且没有有机溶剂、制备工艺简单、安全无污染、成本更低等先进制备工艺，提供一种含有多廿烷醇、依泽麦布全新复方制剂。经研究表明该新型复方制剂解决了体外溶出快速释放及质量稳定等问题，而且治疗高脂血症具有较好的临床疗效，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL‑C)水平呈现显著性下降趋势，可有效调节血脂水平，安全性较好，具有一定的临床推广应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其是涉及一种多廿烷醇依泽麦布复方制剂及其制备方法。
背景技术
《2014年CCEP血脂异常防治专家建议》明确指出我国多数患者不适用于大剂量强化他汀治疗，中等强度他汀治疗适合于我国多数血脂异常患者的一级预防和二级预防。而高危极高危的ASCVD患者，如PCI术后、冠心病合并糖尿病患者等，需要进行强化降脂治疗进一步降低LDL-C，从而延缓斑块进展，降低事件再发的风险。中等强度他汀并不能满足强化降脂的临床需求；而大剂量他汀剂量加倍后疗效仅增加6％，不良反应却增加了一倍，临床应用有着很大的局限性。
依折麦布联合中低强度他汀，可以同时抑制胆固醇的吸收和合成，两种机制互补协同增效，降LDL-C幅度即达50％以上，为临床强化降脂治疗提供了一个新型的选择；并且联合用药的安全性和耐受性与他汀单药治疗相当。《2015降胆固醇药物联合应用中国专家建议》指出，基于IMPROVE-IT、SHARP研究和降胆固醇治疗协作组荟萃分析的结果，ASCVD患者可考虑初始联合依折麦布10mg与常规剂量他汀降胆固醇治疗，从而使如PCI术后患者、冠心病合并糖尿病等极高危患者LDL-C达标，并长期坚持治疗。对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，也可以选择依折麦布和中低剂量他汀的联合治疗。
血脂异常与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)密切相关，其中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高与ASCVD存在因果关系，被公认为心血管事件的独立危险因素，他汀类药物因能有效降低LDL-C及心血管事件的发生率，已成为防治ASCVD的基石。最新研究显示以他汀为基础的联合降脂还能进一步降低ASCVD风险，并且与LDL-C下降的绝对增幅直接正相关。依折麦布是当前最常用的联用药物，已获得国内外指南的重点推荐；而多廿烷醇是一种新型植物性调脂药，也具有良好的降脂效果和用药安全性，根据研究表面，多廿烷醇、依泽麦布联合用药，每日服用一次，可以降低约40％的低密度脂蛋白胆固醇，且无副作用，适合于任何低密度脂蛋白胆固醇水平不理想者。
多廿烷醇是最新一类降胆固醇调脂药，对于高血脂的人群来说，现在对药物的选择性更加多元化了，多廿烷醇是独立于他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂及胆固醇吸收抑制剂这五大类降脂药的第六类新药。在中国,这个药的名字是“古甘金”，在2000年是被当做国礼而来到中国的。
多廿烷醇在上世纪八十年代后期由古巴科学家发现，其来自由古巴西部的一种特殊甘蔗1991年提取技术获得世界知识产权金奖，目前多廿烷醇在全球30个国家销售，已获得多项专利。多廿晚醇进入中国很多年了，我国临床医生对该药也有了一定的了解，这些年经过中国医师协会心血管内科医师分会组织相关领域专家进行广泛讨论，最终达成多廿烷醇应用的中国专家共识，推荐多廿烷醇作为中国高胆固醇血症人群降脂治疗可供选择的药物，在2014年样板医院降脂药销量排行榜中，多廿烷醇名列第九。
多廿烷醇(古甘金)是一种含有8种长链脂肪伯醇的混合物，由甘蔗蜡或蜂蜡经提纯得到。基础研究和临床研究均证实，从甘蔗蜡中提取的多廿烷醇可显著降低“坏”胆固醇、总胆固醇，升高“好”胆固醇，减缓动脉斑块的形成和进展，并具有一定的抗血小板聚集作用，短期和长期的安全性和耐受性良好。
多廿烷醇片最早由古巴达尔玛实验室有限公司研发并于1991年获得古巴药监局的批准在古巴上市销售。在国内最早于2006年获得中国药品监督管理局的批准而进口到国内。多廿烷醇片为普通片剂，为单方制剂，适用于原发型IIa(总胆固醇及LDL-C升高)和IIb(总胆固醇、LDL-C及甘油三酯升高)的高脂血症患者。
依折麦布是一种选择性肠胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠黏膜的刷状缘，特异性结合于肠黏膜上Ni-emann-Pick C1-like 1(NPCI L1)转运蛋白，选择性抑制外源性胆固醇的吸收。依折麦布与他汀类药物分别作用于胆固醇代谢的外源性和内源性两个途径，当两者合用时，可产生协同作用，强力降低血浆LDL-C水平。
依折麦布口服后可被迅速吸收，在肠腔和肝脏中糖化为更有活力的产物，继而经肝肠循环，反复作用于NPCILl。以14c标记的依折麦布药物代谢实验观察发现，依折麦布几乎不通过主要药物代谢酶——细胞色素P450代谢，故几乎不与其他药物发生相互作用阳1
依折麦布片，由默沙东公司研发、生产。依折麦布是第一个也是唯一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
目前口服多廿烷醇、依泽麦布药物均为单方制剂，还没有多廿烷醇与依泽麦布复方制剂上市。多廿烷醇水溶性差，制备工艺复杂，辅料种类多且使用有机溶剂；依泽麦布为水难溶性药物，极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水。
因此需要对其制剂生产工艺进行研究和优化，引入新型辅料促进药物溶解及可压性，在保证产品质量的同时尽可能地简化生产工艺。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种多廿烷醇依泽麦布复方制剂，本发明提供的多廿烷醇依泽麦布复方制剂体外溶出度高，生物利用度高。
本发明提供了一种多廿烷醇依泽麦布复方制剂，包括如下重量份的原料：
本发明上述重量份，若总量为100，则等同于质量百分含量。
本发明提供的多廿烷醇依泽麦布复方制剂原料包括多廿烷醇5～20重量份；优选包括5～15份重量份；更优选包括5～10份重量份。
本发明对其来源不进行限定，市售即可。
本发明提供的多廿烷醇依泽麦布复方制剂原料包括崩解剂5～20份；优选包括6～17重量份；更优选包括6～15重量份；也可以为5～15重量份。
本发明所述崩解剂优选为羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠的一种或几种；优选为羧甲纤维素钙。本发明对其来源不进行限定，市售即可。
本发明提供的多廿烷醇依泽麦布复方制剂原料包括表面活性剂0.3～5重量份；优选包括1～5重量份；更优选包括2～5重量份。
本发明表面活性剂优选为十二烷基硫酸钠、单油酸甘油酯或聚山梨酯-80的一种或几种；更优选为单油酸甘油酯。
本发明提供的多廿烷醇依泽麦布复方制剂原料包括第一填充剂25～50重量份；优选包括25～45；更优选为30～45重量份。
本发明填充剂为玉米淀粉、滑石粉或微晶纤维素的一种或几种；更优选为微晶纤维素PH101。
其中，多廿烷醇依泽麦布复方制剂原料包括依泽麦布5～20重量份；优选包括5～15重量份；更优选5～10重量份。
本发明提供的多廿烷醇依泽麦布复方制剂原料包括第二填充剂15～35重量份；优选包括20～33重量份；更优选为25～33重量份；
本发明第二填充剂优选为喷雾干燥乳糖、玉米淀粉或微晶纤维素的一种或几种；更优选为喷雾干燥乳糖。
本发明提供的多廿烷醇依泽麦布复方制剂原料包括润滑剂0.1～5重量份；优选包括1～5重量份；更优选为1～4重量份。
润滑剂优选为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或胶态二氧化硅的一种或几种；更优选硬脂富马酸钠。
在本发明其中一些实施例中，所述多廿烷醇片层包括如下重量份的原料：
在本发明其中一些实施例中，所述多廿烷醇片层包括如下重量份的原料：
本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述的多廿烷醇依泽麦布复方制剂的制备方法，包括：
将多廿烷醇速释颗粒、依泽麦布速释颗粒和润滑剂混合，压片，包衣，制得多廿烷醇依泽麦布复方制剂。
本发明对于上述组分的具体种类和配比已经有了清楚的描述，在此不再赘述。
具体的，本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述多廿烷醇速释颗粒的制备方法如下：
a)将水和表面活性剂混合，加热，分散，得到润湿剂；
b)多廿烷醇、崩解剂、填充剂预混合，再加入润湿剂，得到软材；
c)软材经整粒、干燥、加入润滑剂混合，即得。
本发明首先将原料多廿烷醇用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D50 1～5μm、D90 5～20μm。
本发明严格控制多廿烷醇和依泽麦布的粒径，采用了有利于提高生物利用度的新型辅料，也极大的降低使用辅料种类且没有有机溶剂，制备工艺属于连续工艺、安全无污染，可重复性高，弥补了现有剂型的缺点，加强用药安全、简化生产工艺的目的，提高溶出度，大大提高降脂效果。
步骤a)优选具体为：称取处方量约60％纯化水加热至70℃～80℃，在高速分散下，加入处方量的表面活性剂，高速分散10～20min，将剩余处方量纯化水加入溶液中，不断搅拌，制得润湿剂备用。
多廿烷醇、崩解剂、填充剂预混合，再加入润湿剂，得到软材。
将多廿烷醇、崩解剂、填充剂置于湿法混合制粒机内进行预混合10～20min，再加入已制备好的润湿剂制得软材。
软材经整粒、干燥、加入润滑剂混合，即得。
软材使用14～20目筛网整粒，再转移进沸腾干燥床干燥，物料温度不超过60℃，颗粒水分不超过2％；干燥后颗粒使用14～20目筛网整粒；将整粒好的颗粒转移进总混机内，再加入润滑剂进行总混2～5min制得多廿烷醇速释颗粒。
本发明所述依泽麦布片层的制备方法如下：
将依泽麦布和填充剂采用等量递增的方式混合，得到依泽麦布速释颗粒。
将原料药依泽麦布过80～120目筛。
分别称取处方量的依泽麦布、填充剂；将依泽麦布与填充剂采用等量递增方式，置于料斗混合机内，每次混合10～20min，直到填充剂全部加完。
将多廿烷醇速释颗粒、依泽麦布速释颗粒和润滑剂混合，本发明对于所述混合不进行限定，优选置于多项运动混合机内，进行混合5～10min。
混合后为压片，将总混物置于旋转式压片机料斗中，开启压片机，制得新型多廿烷醇依泽麦布复方制剂片芯，片芯硬度控制在60～200N。
将包衣材料溶散于纯化水中，制得包衣液备用。将上述片芯转移进高效包衣机内，开始包衣机喷雾包衣，包衣层增重为2％～5％。
本发明所述包衣层的材料为欧巴代II型85G(靛蓝色)、欧巴代I、和欧巴代XY中的一种或多种；更优选地，所述包衣层的材料为欧巴代II型85G(靛蓝色)。
本发明采用等量递增方式外加依泽麦布及相应辅料进行混合，然后压片，最后进行薄膜包衣。该制备工艺属于连续工艺、更少的工艺步骤、安全无污染、可重复性高等优点。
与传统多廿烷醇、依泽麦布剂型相比较，本发明严格控制多廿烷醇粒径与依泽麦布粒径，极大的降低使用辅料种类且没有有机溶剂，制备工艺属于连续工艺、更少的工艺步骤、安全无污染，可重复性高，弥补了现有剂型的缺点，加强用药安全、简化生产工艺的目的，提高溶出度，降脂效果更为显著。
采用有利于提供生物利用度的新型辅料，如单油酸甘油酯、喷雾干燥乳糖11SD等，其中喷雾干燥乳糖11SD具有杰出的流动性，优秀的可压性、低吸湿和高稳定性、快速的崩解等优秀性能，有助于该新型复方制剂制备工艺稳定可控。
经本品的临床研究表明，新型复方制剂治疗组在血脂改善效果、临床疗效和不良反应方面均有明显优势，说明同时服用多廿烷醇、依泽麦布虽然能够产生调脂治疗目的，但是该新型复方制剂对于高血脂治疗的有效性提升有促进作用，更加方便患者用药，提高顺应性。多廿烷醇是从甘蔗腊中提取的长链醇类混合物，具有和他汀类似的降脂作用，可能是通过下调HMG-CoA还原酶的表达起作用，与他汀不同，多廿烷醇无副作用。依泽麦布是新批准的药物，是一种高效和高度特异性的甾醇通透酶抑制剂，能够抑制肠道吸收胆固醇和明显降低血清LDL-C，临床剂量未发现副作用，与他汀联用具有协同降脂作用。多廿烷醇与依折麦布通过不同途径协同发挥降脂治疗效果，且无副作用，适合于任何LDL-C不理想者。
附图说明
图1为本发明实施例和对比例复方制剂-多廿烷醇溶出曲线图；
图2为本发明实施例和对比例复方制剂-依泽麦布溶出曲线图。
具体实施方式
本发明提供了一种多廿烷醇依泽麦布复方制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种多廿烷醇依泽麦布复方制剂及其制备方法进行详细描述。
实施例1：
| 用量(mg) | 比例(％) | |
| 多廿烷醇 | 10 | 5.81 |
| 羧甲纤维素钙 | 20 | 11.63 |
| 单油酸甘油酯 | 7 | 4.07 |
| 微晶纤维素PH101 | 65 | 37.79 |
| 依泽麦布 | 10 | 5.81 |
| 喷雾干燥乳糖11SD | 55 | 31.98 |
| 硬脂富马酸钠 | 5 | 2.91 |
| 总计 | 172 |
该种多廿烷醇依泽麦布复方制剂制备方法：
1)原辅料预处理：将原料多廿烷醇粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D501-5um、D905-20um；将依泽麦布过100目筛粉碎。
2)润湿剂制备：称取处方量约60％纯化水加热至70℃～80℃，在高速分散下，加入处方量的单油酸甘油酯，高速分散10～20min，将剩余处方量纯化水加入溶液中，不断搅拌，制得润湿剂备用。
3)预混：将处方量的羧甲纤维素钙、微晶纤维素PH101置于湿法混合制粒机中设置搅拌转速50rpm，剪切转速500rpm，开启湿法混合制粒机，进行预混合15min。
4)制粒：设置搅拌转速50rpm，剪切转速500rpm，开启湿法混合制粒机，将润湿剂以雾化形式喷入制粒机的物料中，控制雾化压力0.5MPa～0.7MPa。待全部喷完润湿剂后，继续粒化1min制得软材。
5)整粒：使用U20型整粒机18目筛网进行湿整粒，设定U20型整粒机转速1500rpm±50rpm，将高效湿法混合制粒机内的物料转入U20整粒机中制成湿颗粒。
6)干燥：将步骤5)的湿颗粒转入沸腾干燥机内进行干燥，控制物料温度不超过60℃，颗粒水分不超过2％。
7)干整粒：使用U20型整粒机18目筛网进行干整粒，设定U20型整粒机转速1200rpm±50rpm，将沸腾干燥机内的物料转入U20型整粒机中制成干颗粒，放置备用。
8)将已粉碎处理后的依泽麦布原料药加入料斗混合机内，喷雾干燥乳糖11SD采用等量递增方式加入料斗中，直到喷雾干燥乳糖11SD加完，每次混合15min，放置备用。
9)混合：分别将步骤7)的颗粒、硬脂富马酸钠、步骤8)的颗粒转入多向运动混合机内，设定混合转速10rpm，混合5min，得到多廿烷醇依泽麦布总混物。
10)压片：步骤9)总混物置于旋转式压片机料斗中，开启压片机，制得新型多廿烷醇依泽麦布复方制剂片芯，片芯硬度控制在60～200N。
11)包衣：将包衣材料溶散于纯化水中，制得包衣液备用。将双层片的片芯转移进高效包衣机内，开始包衣机喷雾包衣，包衣层增重为2％～5％。
实施例2：
| 用量(mg) | 比例(％) | |
| 多廿烷醇 | 10 | 6.10 |
| 羧甲纤维素钙 | 15 | 9.15 |
| 单油酸甘油酯 | 5 | 3.05 |
| 微晶纤维素PH101 | 70 | 42.68 |
| 依泽麦布 | 10 | 6.10 |
| 喷雾干燥乳糖11SD | 50 | 30.49 |
| 硬脂富马酸钠 | 4 | 2.44 |
| 总计 | 164 |
制备方法同发明实施例1。
实施例3：
| 用量(mg) | 比例(％) | |
| 多廿烷醇 | 15 | 7.98 |
| 羧甲纤维素钙 | 15 | 7.98 |
| 单油酸甘油酯 | 8 | 4.26 |
| 微晶纤维素PH101 | 75 | 39.89 |
| 依泽麦布 | 10 | 5.32 |
| 喷雾干燥乳糖11SD | 60 | 31.91 |
| 硬脂富马酸钠 | 5 | 2.66 |
| 总计 | 188 |
制备方法同发明实施例1。
实施例4：
| 用量(mg) | 比例(％) | |
| 多廿烷醇 | 10 | 5.46 |
| 羧甲纤维素钙 | 25 | 13.66 |
| 单油酸甘油酯 | 5 | 2.73 |
| 微晶纤维素PH101 | 70 | 38.25 |
| 依泽麦布 | 15 | 8.20 |
| 喷雾干燥乳糖11SD | 55 | 30.05 |
| 硬脂富马酸钠 | 3 | 1.64 |
| 总计 | 183 |
制备方法同发明实施例1。
实施例5：
| 用量(mg) | 比例(％) | |
| 多廿烷醇 | 10 | 5.92 |
| 羧甲纤维素钙 | 18 | 10.65 |
| 单油酸甘油酯 | 6 | 3.55 |
| 微晶纤维素PH101 | 70 | 41.42 |
| 依泽麦布 | 10 | 5.92 |
| 喷雾干燥乳糖11SD | 50 | 29.59 |
| 硬脂富马酸钠 | 5 | 2.96 |
| 总计 | 169 |
制备方法同发明实施例1。
实施例6：
| 用量(mg) | 比例(％) | |
| 多廿烷醇 | 10 | 5.52 |
| 羧甲纤维素钙 | 22 | 12.15 |
| 单油酸甘油酯 | 9 | 4.97 |
| 微晶纤维素PH101 | 68 | 37.57 |
| 依泽麦布 | 10 | 5.52 |
| 喷雾干燥乳糖11SD | 56 | 30.94 |
| 硬脂富马酸钠 | 6 | 3.31 |
| 总计 | 181 |
制备方法同发明实施例1。
对比例1
处方及用量比例同实施例1。
原料药多廿烷醇仅过100目筛，未经未经过气流粉碎机处理，即未控制多廿烷醇粒径，依泽麦布未经过筛处理，其他制备方法同发明实施例1。
对比例2
处方及用量比例同实施例1。
该种多廿烷醇依泽麦布复方制剂制备方法：
1)原辅料预处理：将原料多廿烷醇粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D501-5um、D905-20um；将依泽麦布过100目筛粉碎。
2)润湿剂制备：称取处方量约60％纯化水加热至70℃～80℃，在高速分散下，加入处方量的单油酸甘油酯，高速分散10～20min，将剩余处方量纯化水加入溶液中，不断搅拌，制得润湿剂备用。
3)预混：将处方量的羧甲纤维素钙、微晶纤维素PH101置于湿法混合制粒机中设置搅拌转速50rpm，剪切转速500rpm，开启湿法混合制粒机，进行预混合15min。
4)制粒：设置搅拌转速50rpm，剪切转速500rpm，开启湿法混合制粒机，将润湿剂以雾化形式喷入制粒机的物料中，控制雾化压力0.5MPa～0.7MPa。待全部喷完润湿剂后，继续粒化1min制得软材。
5)整粒：使用U20型整粒机18目筛网进行湿整粒，设定U20型整粒机转速1500rpm±50rpm，将高效湿法混合制粒机内的物料转入U20整粒机中制成湿颗粒。
6)干燥：将步骤5)的湿颗粒转入沸腾干燥机内进行干燥，控制物料温度不超过60℃，颗粒水分不超过2％。
7)干整粒：使用U20型整粒机18目筛网进行干整粒，设定U20型整粒机转速1200rpm±50rpm，将沸腾干燥机内的物料转入U20型整粒机中制成干颗粒，放置备用。
8)混合：分别将步骤7)的颗粒、硬脂富马酸钠、已粉碎处理后的依泽麦布原料药、喷雾干燥乳糖11SD转入多向运动混合机内，设定混合转速10rpm，混合15min，得到多廿烷醇依泽麦布总混物。
9)压片：步骤9)总混物置于旋转式压片机料斗中，开启压片机，制得新型多廿烷醇依泽麦布复方制剂片芯，片芯硬度控制在60～200N。
10)包衣：将包衣材料溶散于纯化水中，制得包衣液备用。将双层片的片芯转移进高效包衣机内，开始包衣机喷雾包衣，包衣层增重为2％～5％。
分别检测对比例2制备多廿烷醇依泽麦布素片与实施例1制备多廿烷醇依泽麦布素片的含量均匀度。对比例2多廿烷醇依泽麦布素片中依泽麦布含量均匀度A+2.2S大于15，超出药典规定标准要求，不符合规定；实施例1多廿烷醇依泽麦布素片含量均匀度A+2.2S均小于15，符合药典规定要求，特别是依泽麦布的含量均匀度A+2.2S均小于2。说明依泽麦布采用等量递增混合工艺有利于提高本发明新型复方制剂含量均匀度，确保用药的安全性。
对比例3
处方及用量比例同实施例1。
该种多廿烷醇依泽麦布复方制剂制备方法：
原辅料处理、润湿剂制备、预混、制粒、整粒、干燥、混合及包衣同实施例1；将对比例3的素片分别以低于60N、高于200N压片，制备两种不同于本发明新型复方制剂的硬度。
将该对比例3硬度小于60N、硬度大于200N的样品，与实施例1样品同时检测溶出曲线。硬度小于60N的样品，因为硬度偏低，较快崩解，体外溶出度不合格，处于急速溶出；硬度大于200N的样品，因为硬度偏高，体外溶出度不合格，处于极慢溶出。说明本发明新型复方制剂素片硬度范围有利于体外溶出的稳定且保证体外溶出度合格，确保用药安全。
对比例4
| 用量(mg) | 比例(％) | |
| 多廿烷醇 | 10 | 5.81 |
| 羧甲纤维素钙 | 20 | 11.63 |
| 单油酸甘油酯 | 7 | 4.07 |
| 微晶纤维素PH101 | 65 | 37.79 |
| 依泽麦布 | 10 | 5.81 |
| 乳糖 | 55 | 31.98 |
| 硬脂富马酸钠 | 5 | 2.91 |
| 总计 | 172 |
制备方法同发明实施例1。
对比例5
| 用量(mg) | 比例(％) | |
| 多廿烷醇 | 10 | 5.81 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 20 | 11.63 |
| 脂肪酸甘油酯 | 7 | 4.07 |
| 微晶纤维素PH101 | 65 | 37.79 |
| 依泽麦布 | 10 | 5.81 |
| 喷雾干燥乳糖11SD | 55 | 31.98 |
| 硬脂富马酸钠 | 5 | 2.91 |
| 总计 | 172 |
制备方法同发明实施例1。
对比例6
| 用量(mg) | 比例(％) | |
| 多廿烷醇 | 10 | 5.56 |
| 羧甲纤维素钙 | 15 | 8.33 |
| 单油酸甘油酯 | 10 | 5.56 |
| 微晶纤维素PH101 | 65 | 36.11 |
| 依泽麦布 | 10 | 5.56 |
| 喷雾干燥乳糖11SD | 65 | 36.11 |
| 硬脂富马酸钠 | 5 | 2.78 |
| 总计 | 180 |
制备方法同发明实施例1。
将对比例6与实施例1同时检测溶出曲线，对比例6的样品体外溶出曲线不合格，不符合中国药典要求，因单油酸甘油酯、喷雾干燥乳糖11SD用量在本发明之外，用量偏大导致该新型复方制剂体外溶出偏慢不合格。说明本发明的组分用量比例范围有利于该新型复方制剂的体外溶出。
按照实施例1的处方工艺分别平行制备3批样品多廿烷醇依泽麦布总混物，分别对三批多廿烷醇依泽麦布总混物检测休止角、堆密度、振实密度、Hausner比率、卡尔指数％等粉体学指标，评价颗粒流动性及可压性。并对三批次的总混物进行含量均匀度检测，评价混合工艺可行性。
三批次总混物粉体学评价
| 批号 | 001 | 002 | 003 |
| 休止角° | 30 | 29 | 30 |
| 堆密度(g/ml) | 0.452 | 0.432 | 0.433 |
| 振实密度(g/ml) | 0.522 | 0.53 | 0.515 |
| Hausner比率 | 1.15 | 1.23 | 1.19 |
| 卡尔指数％ | 13.41 | 18.49 | 15.92 |
三批次总混物含量均一性评价
实施例1中3批总混物粉体学指标接近，颗粒流动性符合粉体学指评价指标要求，说明总混物流动性良好、可压性较好；3批总混物的含量均一性良好(含量RSD标准≤5％)，且平均含量与实际含量较接近。说明该制备工艺重现性良好，混合工艺重现性良好，工艺稳定可控，特别是依泽麦布采用等量递增混合方式提高了混合均一性，有利于提高患者用药安全。
将以上三批进行压片，按工艺要求进行薄膜包衣，检测多廿烷醇依泽麦布复方制剂的含量均匀度如下：
由上表结果可以看出，实施例1中的自制3批样品的含量均匀度均值均符合标准(A+2.2S≤15)，含量均匀度较好。说明通过按照全新设计的处方及工艺制备的新型复方制剂含量均匀度良好，工艺重现性良好且稳定可控，提高用药安全。
照溶出度测定法(中国药典2020版二部)测定，取本发明实施例1至实施例6的新型复方制剂，对比例1、对比例2至对比例5以及市售多廿烷醇片、市售依泽麦布片，溶出介质为900ml含0.2％(w/v)吐温-80的pH6.8磷酸盐缓冲液,桨速度为75rpm。分别5、10、15、20、30min的预定时间间隔取样(同时补加相同温度、相同体积的溶出介质)经447 200×g条件下离心1min，取上清液，使用HPLC法测定样品中两种药物的含量，并绘制溶出曲线。从以上实施例1至实施例6的溶出曲线数据可以看出，多廿烷醇依泽麦布复方制剂的溶出具有良好的重现性，且主成分多廿烷醇、阿托伐他汀钙的溶出趋势比市售样品溶出均较块5～15％，即采用全部制备工艺及处方设计，较好的改进体外溶出度。具体见图1、图2的溶出曲线图。
根据对比例1与实施例1的溶出曲线数据看，未严格控制粒径的复方制剂较严格控制粒径的复方制剂体外溶出慢5％～10％。因此，严格控制多廿烷醇粒径、依泽麦布的粒径有助于提高体外溶出。具体见图1、图2的溶出曲线图。
根据对比例4与实施例1的溶出数据看，更换本发明以外的填充剂，对比例4体外溶出较实施例1慢4％～10％。说明本发明使用填充剂有利于本发明新型复方制剂体外溶出。具体见图1、图2的溶出曲线图。
根据对比例5与实施例1的溶出数据看，更换本发明以外的崩解剂、表明活性剂，对比例5体外溶出较实施例1慢7％～10％。说明本发明使用的崩解剂、表明活性剂有利于本发明新型复方制剂体外溶出。具体见图1、图2的溶出曲线图。
选择确诊的高脂血症患者120例，根据所用调脂方案分为对比组(同时服用市售多廿烷醇片与依泽麦布片)和实施例组(服用本发明新型复方制剂)，每组各60例。对比组晚上同时口服多廿烷醇片，20mg/次，1次/d与依泽麦布片，20mg/次，1次/d；实施例治疗组给予该新型复方制剂，方法同上。所有患者均连续治疗12周。分别在治疗第4周、第12周观察临床疗效，比较血脂水平变化。治疗后，两组组总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平均显著下降，治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)，且新型复方制剂治疗组血脂水平明显低于对比组。新型复方制剂治疗高脂血症具有较好的临床疗效，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平呈现显著性下降趋势，可有效调节血脂水平，安全性较好，具有一定的临床推广应用价值。
两组试验前后各血脂指标变化比较(x±s，n＝60)
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种多廿烷醇依泽麦布复方制剂，其特征在于，包括如下重量份的原料：
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠的一种或几种；
表面活性剂为十二烷基硫酸钠、单油酸甘油酯或聚山梨酯-80的一种或几种；
第一填充剂为玉米淀粉、滑石粉或微晶纤维素的一种或几种；
第二填充剂为喷雾干燥乳糖、玉米淀粉或微晶纤维素的一种或几种；
润滑剂为硬质富马酸钠、硬脂酸镁或胶态二氧化硅一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述包材为欧巴代II型85G(靛蓝色)、欧巴代I、和欧巴代XY中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述包材占多廿烷醇依泽麦布复方制剂的质量比为2％～5％。
5.一种权利要求1～4任意一项所述的多廿烷醇依泽麦布复方制剂的制备方法，其特征在于，包括：
将多廿烷醇速释颗粒、依泽麦布速释颗粒和润滑剂混合，压片，包衣，制得多廿烷醇依泽麦布复方制剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述多廿烷醇速释颗粒的制备方法如下：
a)将水和表面活性剂混合，加热，分散，得到润湿剂；
b)多廿烷醇、崩解剂、填充剂预混合，再加入润湿剂，得到软材；
c)软材经整粒、干燥、加入润滑剂混合，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述多廿烷醇采用气流粉碎机粉碎，所述粉碎的粒度为：D501～5μm、D905～20μm；
步骤a)所述加热温度为70～80℃；分散时间为10～20min；
步骤b)所述预混合的时间为10～20min；
步骤c)所述整粒为采用14～20目筛网整粒；所述干燥为干燥至颗粒水分不超过2％；混合时间为2～5min。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述依泽麦布速释颗粒的制备方法如下：
将依泽麦布和填充剂采用等量递增的方式混合，得到依泽麦布速释颗粒。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述依泽麦布为粉碎过80～120目筛；所述混合时间为5～10min。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述压片得到的片芯硬度为60～200N；
所述包衣层的材料为欧巴代II型85G(靛蓝色)、欧巴代I、和欧巴代XY中的一种或多种；
所述多廿烷醇依泽麦布复方制剂为多廿烷醇依泽麦布片剂。
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