CN116392465A - 一种复方多廿烷醇普伐他汀组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复方多廿烷醇普伐他汀组合物及其制备方法，所述制剂由一定量的多廿烷醇、普伐他汀钠和肠溶材料、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂、抗粘剂、表面活性剂、增塑剂等组成；制备过程采用湿法制粒工艺及流化床顶喷制粒工艺，分别将多廿烷醇速释颗粒、普伐他汀钠颗粒填充进明胶空心胶囊内。普伐他汀钠药物在肠道中释放，避免了药物在胃中酸性环境的破坏，促进在肠道吸收，提高生物利用度，血药浓度波动小，副作用更低。通过严格控制多廿烷醇粒径提高体外溶出度，提高多廿烷醇体外溶出快速释放以及提高生物利用度。经研究表明该新型复方组合物具有更好高血脂症疗效，治疗效果比联合用药治疗效果更好。

Description

一种复方多廿烷醇普伐他汀组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于复方药物技术领域，具体涉及一种复方多廿烷醇普伐他汀组合物及其制备方法。
背景技术
高脂血症(hyperlipidemia)，常被称为高血脂，医学上又称为血脂异常(dyslipidemia)，通常指血浆中甘油三酯(TG)和(或)总胆固醇(TC)升高，也包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。其病因分为原发性和继发性两大类。原发性高血脂症主要指参与血脂代谢的基因突变导致的血脂异常，例如，家族性高胆固醇血症等。继发性高脂血症是最常见的血脂异常，泛指由不良生活习惯、药物和疾病等导致的血脂异常。不良的生活习惯包括不科学的饮食结构(大鱼大肉，或非常低的脂肪摄入)、过多饮酒、缺少运动，肥胖等。另外，糖尿病、甲状腺功能减低、肾病综合征、肝脏疾病等以及某些药物也可导致血脂异常。
多廿烷醇是最新一类降胆固醇调脂药，对于高血脂的人群来说，现在对药物的选择性更加多元化了，多廿烷醇是独立于他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂及胆固醇吸收抑制剂这五大类降脂药的第六类新药，在2000年是被当做国礼而来到中国的。
多廿烷醇是一种含有8种长链脂肪伯醇的混合物，由甘蔗蜡或蜂蜡经提纯得到。基础研究和临床研究均证实，从甘蔗蜡中提取的多廿烷醇可显著降低“坏”胆固醇、总胆固醇，升高“好”胆固醇，减缓动脉斑块的形成和进展，并具有一定的抗血小板聚集作用，短期和长期的安全性和耐受性良好。
多廿烷醇片最早由古巴达尔玛实验室有限公司研发并于1991年获得古巴药监局的批准在古巴上市销售。在国内最早于2006年获得中国药品监督管理局的批准而进口到国内。多廿烷醇片为普通片剂，为单方制剂，适用于原发型IIa(总胆固醇及LDL-C升高)和IIb(总胆固醇、LDL-C及甘油三酯升高)的高脂血症患者。
普伐他汀钠(pravastatinsodium)是由日本三共制药株式会社和美国布迈-施贵宝公司开发的他汀类药物，是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的竞争性抑制剂，其通过可逆性抑制胆固醇生物合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的合成，降低血中LDL水平，能够将血浆总胆固醇控制在25％，将低密度脂蛋白胆固醇控制在34％，将甘油三酯控制在24％将高密度脂蛋白胆固醇提升到12％。
普伐他汀钠片于1989年首次在日本上市以后相继在美国欧洲以及其他一些Chemicalbook国家和地区上市。研究表明，普伐他汀钠治疗老年冠心病高脂血症患者，能明显降低总胆固醇、低密度脂蛋白，能降低心血管事件发生，无明显肝肾功能损害；另外，普伐他汀钠对糖尿病合并高脂血症有非常明显的疗效，不良反应情况也相对较少，适用于临床治疗；普伐他汀钠对老年冠心病合并高脂血症患者的降脂疗效也是肯定的，能明显降低总胆固醇、低密度脂蛋白，符合ATPIII的达标要求；同时是安全的，无明显的肝肾毒性；较少不良反应发生。正确应用普伐他汀钠，对于调脂治疗的意义举足轻重，临床上的应用日趋广泛，值得推广。
中国专利文献CN101385719A提供一种新的治疗高脂血症的渗透泵控释药物组合物及其制备方法，其中一种为烟酸类药物阿昔莫司，另一种药物为他汀类药物普伐他汀钠，阿昔莫司和普伐他汀钠均在片芯部位作为控释部分，其中阿昔莫司和普伐他汀钠可以以单片芯或双片芯的形式压制成片，本发明的复方渗透泵制剂的优点是作用全面、毒副作用低和使用方便。
中国专利文献CN101856342A涉及一种普伐他汀经皮给药制剂及其制备方法。本发明以普伐他汀或普伐他汀在药学上可以接受的盐为药物活性成分，其是由保护层、粘胶层、控释膜层、药物储库和背衬层五层结构组成的充填封闭型透皮制剂。药物储库中含普伐他汀1-20％，其它为储库基质。粘胶层中含普伐他汀0-10％，其它为压敏胶。储库基质中含透皮促进剂5-50％，粘胶层中含透皮促进剂0-20％。制剂释药面积为1cm2～100cm2，本发明使用、携带方便，避免肝脏及胃肠道的首过效应，动物体内实验显示其对皮肤无刺激性和致敏性。本发明能维持稳定、持久的血药浓度,持续释药时间1～7天,给患者提供一种更加方便、安全的治疗手段。
中国专利文献CN104906047A涉及一种普伐他汀钠长效缓释微球的制备方法，该方法由以下步骤组成：1、油相制备；2、水相制备；3、交联剂溶液配制；4、将水相、油相混合制得W/O乳液；5、加入交联剂交联固化、离心分离、真空干燥，得到普伐他汀钠长效缓释微球。所述方法制得的普伐他汀钠长效缓释微球具有释放时间长以及可降解的优点。
中国专利文献CN114053241A公开了一种含有多廿烷醇的固体分散体，包含多廿烷醇、表面活性剂和载体，所述表面活性剂为用于辅助分散的非离子表面活性剂；所述固体分散体粒径不大于5μm。本发明提供了一种含有多廿烷醇的控释片剂及其制备方法，该片剂包括双层片芯和包裹所述双层片芯的控释薄膜层；所述双层片芯由含药层和助推层构成；所述含药层包含多廿烷醇、表面活性剂、填充剂、载体、粘合剂和润滑剂；每片控释片剂中多廿烷醇的含量≥5mg。该方案可以极大的降低药剂中多廿烷醇的粒径，提高其分散度和溶解度，并且可以控制多廿烷醇的释放速率，延长释放时间、服药间隔，进而提高其在人体内的生物利用度和服药的顺应性。
中国专利文献CN114073681A公开了一种含有多廿烷醇的胶囊内容物及其制备方法和软胶囊剂，所述的胶囊内容物包含多廿烷醇、增溶剂、表面活性剂和基质；所述增溶剂选自醇类物质；所述表面活性剂为用于辅助溶解的非离子表面活性剂；所述基质为植物油；所述多廿烷醇的含量在5mg以上。通过设计的处方和工艺，可以改善多廿烷醇的分散状态，极大的降低处方组合物中多廿烷醇的粒径，提高其分散度和溶解度，进而提高其在人体内的生物利用度。即，该方案含有多廿烷醇的软胶囊可以有效提升其口服吸收率。此外，其提供的制备工艺简单可行。
中国专利文献CN114699377A提供了一种多廿烷醇速释制剂，包括如下重量份的原料：多廿烷醇5～20份；亲水性高分子原料70～90份；增塑剂0～20份；润滑剂0.5～5份。本发明可以通过上述组分和配比，使用辅料种类极少且没有有机溶剂；能够改善多廿烷醇的溶散状态进而提高制剂体外溶出度，达到同样降脂效果。
然而，以上现有技术采用单一的药物治疗高脂血症效果有限，原因包括：多廿烷醇水溶性差，该活性成分药物口服几乎没有急性毒性，并且未见遗传毒性、生殖毒性和致癌性，且现有片剂通常需要每日服用两次，患者服药的顺应性较低。普伐他汀钠在pH<3的酸性条件下不稳定，发生分解反应，故会在胃中(pH1～2)降解。普伐他汀钠普通片剂是在处方中加入氧化镁等碱性物质来提高片剂周围的pH值，通过创造局部的碱性环境以防止药物的分解。其缺点：局部的碱性环境不能完全避免药物的分解，事实上，大部分药物都降解了，故降低了药物的疗效；局部的高pH值对周围胃粘膜有较大的刺激性，尤其对胃粘膜有病变的病人不利；高pH值会抑制胃粘膜产生足量胃酸，长期应用会影响消化。
当前未出现并实现以多廿烷醇和普伐他汀组合的新型复方药物组合物，考虑到复方药物可能存在的药效协同的作用，有必要设计一种复方多廿烷醇和普伐他汀组合物，为有效治疗高脂血症提供更多的选择。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方多廿烷醇普伐他汀组合物及其制备方法，使用该制备方法制得的新型复方制剂，提高治疗高脂血症的效果，克服现有技术技术单一药物效果有限的缺陷。
鉴于此，本发明是通过以下技术方案实现的：
一种复方多廿烷醇普伐他汀组合物，包括廿烷醇速释颗粒和普伐他汀钠颗粒；按重量百分比计：
所述廿烷醇速释颗粒包括：多廿烷醇1～10％，第一填充剂20～40％，崩解剂3～20％，增溶剂1～5％，润滑剂1～5％；
所述普伐他汀钠颗粒包括：普伐他汀钠1～10％，第二填充剂15～40％，肠溶材料10～20％，抗粘剂3～20％，表面活性剂1～5％，增塑剂1～5％。
进一步地，所述第一填充剂为微晶纤维素PH301、玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素101的至少一种；所述第二填充剂为玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖的至少一种。
进一步地，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠SD-711、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的至少一种；所述增溶剂为三辛酸甘油酯、中链甘油三酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、吐温80中的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅中的至少一种。
进一步地，所述肠溶材料为尤特奇L30D-55、尤特奇L100-55或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种；所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的至少一种；所述表面活性剂为吐温80、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠中的至少一种；所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇和癸二酸二丁酯中的至少一种。
本发明的另一个目的在于提供以上所述复方多廿烷醇普伐他汀组合物的制备方法，先分别按处方制备所述多廿烷醇速释颗粒，及普伐他汀钠颗粒；再分别填充至明胶空心胶囊内。
进一步地，所述多廿烷醇速释颗粒的制备方法步骤包括如下步骤：
将多廿烷醇粉碎至粒度范围在D50 1-10um、D90 5-30um；
分别称取处方量的多廿烷醇、第一填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂；
称取处方量纯化水，高速分散下加入处方量的增溶剂，制得润湿剂备用；
将多廿烷醇、崩解剂、第一填充剂置于湿法混合制粒机内进行预混合，再加入已制备好的润湿剂制得软材，软材进行整粒，再转移进沸腾干燥床干燥；
干燥后颗粒再进行整粒；
将整粒好的颗粒与润滑剂转移进行总混，制得多廿烷醇速释颗粒。
优选地，所述整粒步骤均采用14～20目筛网。
进一步地，所述普伐他汀钠颗粒的制备方法包括如下步骤：
肠溶包衣液配制：称取处方量纯化水，在高速分散状态下，将表面活性剂、抗粘剂、增塑剂加入纯化水中高速分散；最后将肠溶材料进入上述分散溶液中，并保持搅拌状态，备用；
将处方量的普伐他汀钠、第二填充剂置于流化床底喷制粒锅内，使用顶喷一步制粒工艺，雾化压力1.0～3.0bar，将所述肠溶包衣液通过雾化形式喷至普伐他汀钠混合物中得到普伐他汀钠颗粒。
以上制备方法中，所述制备过程控制保持物料温度不超过60℃，控制颗粒水分在2.0％以下。
本发明还提出以上所述复方多廿烷醇普伐他汀组合物在制备治疗高血脂药物中的应用。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1.本发明提供的所述组合物普伐他汀钠颗粒的设计能够缓释在胃部的吸收，促进肠道吸收，提高生物利用度，血药浓度波动小，副作用更低；与多廿烷醇协同后能够显著促进高血脂症疗效，为有效治疗高脂血症提供更多的选择。
2.本发明通过严格控制多廿烷醇粒径提高体外溶出度，提高多廿烷醇体外溶出快速释放以及提高生物利用度；与多廿烷醇协同后能够进一步促进高血脂症疗效。
附图说明
图1为本发明实施例1-2与市售普伐他汀钠在0.1M盐酸中溶出曲线结果。
图2为本发明实施例1-2与对比例1的复方组合物在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线结果。
图3为本发明实施例1-5的复方组合物，与对比例4-5及市售多廿烷醇在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线结果。
图4为本发明实施例1-5的复方组合物，与对比例4-5及市售普伐他汀钠在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线结果。
具体实施方式
展示一下实例来具体说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料、方法和反应条件进行改进，所有这些改进，均应落入本发明的的精神和范围之内。
根据研究表明，多廿烷醇、普伐他汀钠二者联用在治疗高血脂症比任一种药物单一治疗效果更好。目前市场上还未见多廿烷醇与普伐他汀钠复方制剂上市，患者需要分别单独服用两种药品，不仅提高了患者的买药成本，而且服用时由于无法精确的控制两种药物的比例，往往会导致一些副作用。要实现两种药物联合使用协同增效，必须克服其自身的缺陷。
在一个实施例中，所述复方多廿烷醇普伐他汀组合物，包括廿烷醇速释颗粒和普伐他汀钠颗粒；按重量百分比计：所述廿烷醇速释颗粒包括：多廿烷醇1～10％，第一填充剂20～40％，崩解剂3～20％，增溶剂1～5％，润滑剂1～5％；所述普伐他汀钠颗粒包括：普伐他汀钠1～10％，第二填充剂15～40％，肠溶材料10～20％，抗粘剂3～20％，表面活性剂1～5％，增塑剂1～5％。
上述实施例中，通过使用肠溶材料使得普伐他汀钠颗粒在0.1mol/L盐酸中基本不释放，能明显降低药物对胃黏膜的损伤，避免了普伐他汀钠在胃中酸性环境的破坏，而促进在肠道吸收，提高生物利用度，提高患者顺应性。
在优选的实施例中，为了提高药物作用效果，所述多廿烷醇速释颗粒包括：第一填充剂20～35％；崩解剂3～15％；增溶剂1～4％；润滑剂1～4％；所述普伐他汀钠肠溶颗粒包括：第二填充剂15～35％；肠溶材料10～18％；抗粘剂3～15％；表面活性剂1～4％；增塑剂1～4％。
在另一个实施例中，上述复方多廿烷醇普伐他汀的制备方法为：采用湿法制粒工艺制备多廿烷醇速释颗粒，采用流化床顶喷一步制粒工艺制备普伐他汀钠肠溶颗粒，分别将多廿烷醇速释颗粒、普伐他汀钠肠溶颗粒置于胶囊填充机的两个不同填充料斗中，填充进明胶空心胶囊内。该工艺属于连续工艺、可重复性高等优点，最大程度地简化了工艺，缩短了工艺周期的优点，有利于商业化生产。制得的新型复方组合物不仅仅提高其在口服制剂中的含量均匀度，提高制剂体外溶出度及体内生物利用度，经临床试验证明该新型复方组合物比已上市单方制剂联合用药具有更好的疗效，且血药浓度波动小，主成分含量均匀度更优，用药安全性更好。
在优选的实施例中，上述方多廿烷醇普伐他汀制备方法中，所述多廿烷醇速释颗粒的制备方法步骤包括如下步骤：
1)将多廿烷醇粉碎至粒度范围在D50 1-10um、D90 5-30um；
2)分别称取处方量的多廿烷醇、第一填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂；
3)称取处方量纯化水，高速分散下加入处方量的增溶剂，制得润湿剂备用；
4)将多廿烷醇、崩解剂、第一填充剂置于湿法混合制粒机内进行预混合，再加入已制备好的润湿剂制得软材，软材进行整粒，再转移进沸腾干燥床干燥；
5)干燥后颗粒再进行整粒；
6)将整粒好的颗粒与润滑剂转移进行总混，制得多廿烷醇速释颗粒。
上述实施例中，通过严格控制多廿烷醇的粒径，采用了有利于提高生物利用度的新型辅料，极大提高生物利用度，降低使用辅料种类，制备工艺属于连续简化的生产工艺，可重复性高。
进一步地，为了进一步控制颗粒粒径，提高生物利用度，上述多廿烷醇速释颗粒制备过程中，所述整粒步骤均采用14～20目筛网。
在优选的实施例中，上述方多廿烷醇普伐他汀制备方法中，所述普伐他汀颗粒的制备方法步骤包括：
1)肠溶包衣液配制：称取处方量纯化水，在高速分散状态下，将表面活性剂、抗粘剂、增塑剂加入纯化水中，高速分散20～30min；最后将肠溶材料进入上述分散溶液中，并保持搅拌状态，备用；
2)将处方量的普伐他汀钠、第二填充剂置于流化床底喷制粒锅内，使用顶喷一步制粒工艺，雾化压力1.0～3.0bar，将所述肠溶包衣液通过雾化形式喷至普伐他汀钠混合物中得到普伐他汀钠颗粒。
以上制备方法中，为保持药物的活性，所述制备过程控制保持物料温度不超过60℃；根据质控标准，控制多廿烷醇、普伐他汀颗粒水分均不超过2.0wt％。
以上实施例设计的处方和工艺，使用辅料种类较少且没有有机溶剂、制备工艺简单、安全无污染、成本更低等先进制备工艺，采用该先进制备工艺制得多廿烷醇普伐他汀全新复方组合物。一方面可控制普伐他汀钠药物在肠道中释放，避免了药物在胃中酸性环境的破坏，促进在肠道吸收，提高生物利用度，血药浓度波动小，副作用更低；另一方面通过严格控制多廿烷醇粒径提高体外溶出度，提高多廿烷醇体外溶出快速释放以及提高生物利用度。实验对比表明该新型复方组合物具有更好高血脂症疗效，治疗效果比联合用药治疗效果更好，且血药浓度波动小，副作用更低。
上述实施例中，所述第一填充剂为微晶纤维素PH301、玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素101的至少一种；所述第二填充剂为玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖的至少一种。
上述实施例中，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠SD-711、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的至少一种；所述增溶剂为三辛酸甘油酯、中链甘油三酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、吐温80中的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅中的至少一种。
上述实施例中，所述肠溶材料为尤特奇L30D-55、尤特奇L100-55或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种；所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的至少一种；所述表面活性剂为吐温80、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠中的至少一种；所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇和癸二酸二丁酯中的至少一种。
在一个优选的实施例中，在所述多廿烷醇速释颗粒中，填充剂优选为微晶纤维素PH301；所述的崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠SD-711；所述增溶剂优选为三辛酸甘油酯；所述润滑剂优选为硬脂酸富马酸钠；在所述普伐他汀钠肠溶颗粒中，所述填充剂优选为玉米淀粉；肠溶材料优选为尤特奇L30D-55；抗粘剂优选为滑石粉；表面活性剂优选为十二烷基硫酸钠；增塑剂优选为枸橼酸三乙酯。
实施例1
复方组合物配方如表1所示。
表1：
Figure BDA0004256533740000111
所述多廿烷醇普伐他汀钠复方组合物制备方法如下：
多廿烷醇速释颗粒制备：
1)原辅料预处理：将原料多廿烷醇用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D501-10um、D905-30um；分别称取处方量的多廿烷醇、微晶纤维素PH301、交联羧甲基纤维素钠SD-711、三辛酸甘油酯、硬脂富马酸钠；
2)润湿剂制备：称取处方量纯化水，在高速分散下，加入处方量的三辛酸甘油酯，高速分散10～20min，制得润湿剂备用；
3)制粒：将多廿烷醇、交联羧甲基纤维素钠SD-711、微晶纤维素PH301置于湿法混合制粒机内进行预混合10～20min，再加入已制备好的润湿剂制得软材，软材使用14～20目筛网整粒，再转移进沸腾干燥床干燥，物料温度不超过60℃，颗粒水分不超过2％；干燥后颗粒使用14～20目筛网整粒；
4)混合：分别将整粒好的颗粒、润滑剂转移进总混机内，总混3～5min，制得多廿烷醇速释颗粒备用；
普伐他汀钠肠溶颗粒制备：
1)肠溶包衣液配制：称取处方量纯化水，在高速分散状态下，将十二烷基硫酸钠、滑石粉、枸橼酸三乙酯加入纯化水中，高速分散20～30min；最后将尤特奇L30D-55进入上述分散溶液中，并保持搅拌状态，备用。
2)将处方量的普伐他汀钠、填充剂置于流化床底喷制粒锅内，使用顶喷一步制粒工艺，雾化压力1.0～2.0bar，将肠溶包衣液通过蠕动泵以雾化形式喷至普伐他汀钠混合物表面中，在混合物表面上形成一层肠溶层膜，控制物料温度不超过60℃，控制水分不超过2.0％，备用。
胶囊填充：
根据理论装量，分别将多廿烷醇速释颗粒、普伐他汀钠颗粒置于胶囊填充机的两个不同填充料斗中，填充进明胶空心胶囊内。
实施例2
复方组合物配方如表2所示。
表2：
Figure BDA0004256533740000121
Figure BDA0004256533740000131
制备方法同发明实施例1。
实施例3
复方组合物配方如表3所示。
表3：
Figure BDA0004256533740000132
制备方法同发明实施例1。
实施例4
复方组合物配方如表4所示。
表4：
Figure BDA0004256533740000133
Figure BDA0004256533740000141
制备方法同发明实施例1。
实施例5
复方组合物配方如表5所示。
表5：
Figure BDA0004256533740000142
制备方法同发明实施例1。
对比例1
处方及比例同实施例1。原料药多廿烷醇未经未经过气流粉碎机处理，即未控制多廿烷醇粒径；其他制备方法同发明实施例1。
对比例2
处方与用量比例同实施例1。多廿烷醇速释颗粒制备同实施例1；普伐他汀钠肠溶颗粒制备同实施例1。
将多廿烷醇速释颗粒与普伐他汀钠肠溶颗粒置于总混机内混合3～5min后，填充进明胶空心胶囊内，并检测复方组合物多廿烷醇、普伐他汀钠的含量均匀度A+2.2S大于15，不符合药典要求，说明该混合工艺不可行。
对比例3
处方与用量比例同实施例1
多廿烷醇速释颗粒制备：使用大于20目、小于14目制粒，其他制备方法同实施例1；
普伐他汀钠肠溶颗粒制备：雾化压力使用大于2.0bar、小于1.0bar制粒，其他制备方法同实施例1；
筛网目数使用小于14目制粒的多廿烷醇速释颗粒，干燥后的多廿烷醇颗粒大小不一，且存在局部过湿状态，工艺不稳定，说明筛网目数小于14目不适应该工艺；
雾化压力使用小于1.0bar制粒的普伐他汀钠颗粒，干燥后的普伐他汀钠肠溶颗粒大小不均一，在胶囊填充过程，存在装量不稳定，说明雾化压力小于1.0bar时候，喷雾制粒的形成的颗粒壳大小不均一，该工艺参数不适合该制备工艺。
将使用大于20目筛网制粒的多廿烷醇速释颗粒与雾化压力大于2.0bar的普伐他汀钠肠溶颗粒按照实施例1填充进明胶空心胶囊内，并检测多廿烷醇、普伐他汀钠的含量均匀度A+2.2S均接近15，临近不合格边缘，说明该工艺参数不适合该制备工艺。
对比例4
复方组合物配方如表6所示。
表6：
Figure BDA0004256533740000161
多廿烷醇速释颗粒制备同实施例1；普伐他汀钠肠溶颗粒制备同实施例1；填充过程同实施例1。
多廿烷醇速释颗粒，将填充剂更换为微晶纤维素101、崩解剂更换为预胶化淀粉、增溶剂更换为十二烷基硫酸钠。
对比例5
复方组合物配方如表7所示。
表7：
Figure BDA0004256533740000162
Figure BDA0004256533740000171
多廿烷醇速释颗粒制备：同实施例1。普伐他汀钠肠溶颗粒制备同实施例1；填充同实施例1；普伐他汀钠肠溶颗粒中，肠溶材料更换为丙烯酸树脂Ⅱ号。
实验例1
按照实施例1的处方工艺分别平行制备3批多廿烷醇速释颗粒和普伐他汀钠肠溶颗粒，对三批多廿烷醇速释颗粒、普伐他汀钠肠溶颗粒检测休止角、堆密度、振实密度、Hausner比率、卡尔指数％等粉体学指标，评价颗粒流动性。结果如表8所示。
表8：
Figure BDA0004256533740000172
从表8中不难看出，实施例1中3批多廿烷醇速释颗粒、普伐他汀钠肠溶颗粒的粉体学指标接近，颗粒流动性符合粉体学指评价指标要求，说明制备工艺重现性良好，颗粒流动性较好，工艺稳定可控，也有利于胶囊填充。
将以上三批多廿烷醇速释颗粒、普伐他汀钠肠溶颗粒置于胶囊填充机的不同料斗中，开启填充机进行两次填充，制得多廿烷醇普伐他汀钠复方组合物，并检测多廿烷醇普伐他汀钠复方制剂的含量均匀度如表9所示。
表9：
Figure BDA0004256533740000173
Figure BDA0004256533740000181
由表9结果可以看出，实施例1中的自制3批样品的含量均匀度均值均符合标准，含量均匀度较市售药品的含量均匀度优。说明通过该全新设计的工艺制备的多廿烷醇普伐他汀钠复方组合物的含量均匀度良好，确保了患者用药安全，工艺重现性良好且稳定可控，同时提高了多廿烷醇、普伐他汀钠剂量的精准度。
按照溶出度测定法(中国药典2020版二部附录XC第二法)测定实施例1、实施例2、实施例3复方组合物中普伐他汀钠以及市售普伐他汀钠制剂在0.1mol/L盐酸中2h的释放曲线，如图1所示。从图1释放曲线中可看出，新型复方组合物中普伐他汀钠在0.1mol/L盐酸中基本不释放(2小时内释放度小于10％)，而市售制剂2小时释放度超过10％，说明新型复方组合物能明显降低药物对胃黏膜的损伤，避免了普伐他汀钠在胃中酸性环境的破坏，而促进在肠道吸收，提高生物利用度，提高患者顺应性。
照溶出度测定法(中国药典2020版二部附录XC第二法)测定实施例1、实施例2、对比例1的复方组合物在磷酸盐缓冲液中的释放曲线，如图2所示。从图2中释放曲线可看出，原料药多廿烷醇未经气流粉碎处理的对比例1体外溶出较气流粉碎处理的溶出慢10％左右，且最终完成完成释放，因此需要严格控制其粒径，有助于体改体外溶出。
实验例2
按照溶出度测定法(中国药典2020版二部附录XC第二法)测定实施例1至实施例5、对比例4、对比例5的复方组合物在磷酸盐缓冲液中的释放曲线，多廿烷醇释放曲线如图3所示，普伐他汀钠释放曲线如图4所示。从释放曲线中可看出：
实施例1至实施例5的组合物，多廿烷醇及普伐他汀钠的体外溶出比市售制剂的快10％以上；对比例4的多廿烷醇速释颗粒，将填充剂更换为微晶纤维素101、崩解剂更换为预胶化淀粉、增溶剂更换为十二烷基硫酸钠。对比例4的多廿烷醇溶出较实施例的溶出慢约10％，说明填充剂、崩解剂以及增溶剂有利于新型组合物的溶出；对比例5的普伐他汀钠肠溶颗粒中，肠溶材料更换为丙烯酸树脂Ⅱ号。对比例5的普伐他汀钠较实施例的溶出慢约9％，说明肠溶材料有利于新型组合的溶出。
实验例3
以比格犬为试验动物，采用双制剂双周期交叉实验设计，对实施例1、对比组同时灌服市售多廿烷醇和市售普伐他汀钠制剂进行体内药动学实验研究，建立普伐他汀钠和多廿烷醇的体内分析方法，采用非隔室模型法计算了药物动力学参数，并分别计算了两试验组中普伐他汀钠和多廿烷醇的生物利用度。结果如表10所示。
表10：
Figure BDA0004256533740000191
体内药动学实验结果表明：与对比组相比，实施例1复方制剂中多廿烷醇与普阿伐他汀钠的生物利用度均有显著提高。
实验例4
选择确诊的高脂血症患者120例，分为对比组(同时服用市售多廿烷醇、市售普伐他汀钠)和新型复方组合物治疗组，每组各60例。对比组同时口服市售多廿烷醇与市售普伐他汀钠；新型复方组合物治疗组给予该新型复方组合物，所有患者均连续治疗24周。观察临床疗效，比较血脂水平，结果如表11所示。治疗后，对比组和治疗组总有效率分别为77.50％、92.40％，新型复方组合物治疗组与对比组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平均显著下降；且新型复方组合物治疗组血脂水平明显低于对比组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。新型复方组合物治疗高脂血症具有较好的临床疗效，可有效调节血脂水平，用药更方面，具有良好的顺应性，安全性较好，具有一定的临床推广应用价值。
表11：两组患者血脂水平比较(x±s，n＝60)
Figure BDA0004256533740000201
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种复方多廿烷醇普伐他汀组合物，其特征在于：包括廿烷醇速释颗粒和普伐他汀钠颗粒；按重量百分比计：
所述廿烷醇速释颗粒包括：多廿烷醇1～10％，第一填充剂20～40％，崩解剂3～20％，增溶剂1～5％，润滑剂1～5％；
所述普伐他汀钠颗粒包括：普伐他汀钠1～10％，第二填充剂15～40％，肠溶材料10～20％，抗粘剂3～20％，表面活性剂1～5％，增塑剂1～5％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一填充剂为微晶纤维素PH301、玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素101的至少一种；所述第二填充剂为玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖的至少一种。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠SD-711、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的至少一种；所述增溶剂为三辛酸甘油酯、中链甘油三酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、吐温80中的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述肠溶材料为尤特奇L30D-55、尤特奇L100-55或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种；所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的至少一种；所述表面活性剂为吐温80、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠中的至少一种；所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇和癸二酸二丁酯中的至少一种。
5.权利要求1所述组合物的制备方法，其特征在于，先分别按处方制备所述多廿烷醇速释颗粒，及普伐他汀钠颗粒；再分别填充至明胶空心胶囊内。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述多廿烷醇速释颗粒的制备方法步骤包括如下步骤：
将多廿烷醇粉碎至粒度范围在D50 1-10um、D90 5-30um；
分别称取处方量的多廿烷醇、第一填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂；
称取处方量纯化水，高速分散下加入处方量的增溶剂，制得润湿剂备用；
将多廿烷醇、崩解剂、第一填充剂置于湿法混合制粒机内进行预混合，再加入已制备好的润湿剂制得软材，软材进行整粒，再转移进沸腾干燥床干燥；
干燥后颗粒再进行整粒；
将整粒好的颗粒与润滑剂转移进行总混，制得多廿烷醇速释颗粒。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述整粒步骤均采用14～20目筛网。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述普伐他汀钠颗粒的制备方法包括如下步骤：
肠溶包衣液配制：称取处方量纯化水，在高速分散状态下，将表面活性剂、抗粘剂、增塑剂加入纯化水中高速分散；最后将肠溶材料进入上述分散溶液中，并保持搅拌状态，备用；
将处方量的普伐他汀钠、第二填充剂置于流化床底喷制粒锅内，使用顶喷一步制粒工艺，雾化压力1.0～3.0bar，将所述肠溶包衣液通过雾化形式喷至普伐他汀钠混合物中得到普伐他汀钠颗粒。
9.根据权利要求6或8所述的制备方法，其特征在于，所述制备过程控制保持物料温度不超过60℃，控制颗粒水分在2.0％以下。
10.权利要求1-4任意一项所述组合物在制备治疗高血脂药物中的应用。
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