CN109833299B

CN109833299B - 一种微粉化罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸及其制备方法和其应用

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Publication number: CN109833299B
Application number: CN201810521430.6A
Authority: CN
Inventors: 程森; 高慧琴; 李巧霞
Original assignee: Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Xuansheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-05-25
Filing date: 2018-05-25
Publication date: 2022-02-18
Anticipated expiration: 2038-05-25
Also published as: CN109833299A

Abstract

一种罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，包括空白丸芯和载药层，载药层含有微粉化的罗沙替丁醋酸酯药用盐,罗沙替丁醋酸酯药用盐经过微粉化处理后能提高载药微丸中的活性成分实际含量，解决载药层包衣实际载药量偏低的技术问题，提高了终产品的含量稳定性。

Description

一种微粉化罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸及其制备方法和其应用

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸及其制备方法和其应用。

背景技术

盐酸罗沙替丁醋酸酯(Roxatidine aidcetate hydrochlore，ROX)是继雷尼替丁、法莫替丁等之后开发的又一种H₂受体的选择性拮抗药，它能阻滞胃黏膜壁细胞组胺H2受体而显示持续的胃酸分泌抑制作用，还具有黏膜保护作用，为临床上治疗消化性胃溃疡病并具有适度抑酸效果的理想药物。相较于质子泵抑制剂(PPI)而言，盐酸罗沙替丁醋酸酯具备诸多临床优势：①作用在组胺激活途径中，适度抑制胃酸分泌，对住院患者应激性溃疡的预防疗效确切，有效防治应激性溃疡，且其防治效果与兰索拉唑相当，且其治疗十二指肠溃疡的效果与雷尼替丁相当；②盐酸罗沙替丁醋酸酯结构中的柔性碳链能够刺激胃黏膜细胞分泌黏蛋白和黏液，独具胃黏膜保护功能，且其抑制胃酸分泌作用是西咪替丁的6倍、雷尼替丁的2倍；③盐酸罗沙替丁醋酸酯结构中的乙酰氨基团替代了胍/脒基团，形成作用强、生物利用度高、半衰期长的H2RA；④盐酸罗沙替丁醋酸酯结构中的醋酸酯结构在体内进行酯水解反应，不经肝酶代谢，无药物间相互作用；⑤没有其他H2RAs的抗雄激素样副作用；⑥避免PPI用药所致的不良反应，包括避免PPI用药致患者医院获得性肺炎风险，艰难梭菌感染性腹泻(CDI)风险，如与氯吡格雷联用增加心血管事件发生风险等。

盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释胶囊的原研公司为日本あすか(ASKA)制药株式会，现有技术中没有公开あすか(ASKA)制药株式会缓释胶囊的具体组成用量及制备方法。

廖鹏等公开了一种盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲控释微丸(《中国药房》，2010年，第21卷，第17期)，采用双层膜时控-崩解的方法制备控释微丸，该制剂使用的辅料种类较多，制备工艺复杂。

缓释制剂可以克服血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性。缓释制剂还可以减少服药次数，提高病人的顺应性，使用方便。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释微丸。本发明的另一目的在于解决罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释微丸的载药层包衣载药量偏低的问题。本发明的另一个目的在于解决罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释微丸的载药微丸包衣板结的问题。本发明另一个技术问题在于改善罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释微丸的溶出度及质量稳定性。

本发明的目的之一在于提供一种罗沙替丁醋酸酯药用盐的载药微丸，包括空白丸芯和载药层，载药层含有微粉化的罗沙替丁醋酸酯药用盐，其中，所述的微粉化罗沙替丁醋酸酯药用盐粒径D90数值小于等于(≤)50μm，优选D90小于等于(≤)40μm、30μm、25μm、22.2μm、20μm、16μm或9μm的任一种。

本发明的罗沙替丁醋酸酯药用盐载药微丸，包括空白丸芯和载药层，载药层使用重量份数为95％以上的乙醇水溶剂或无水乙醇作为载药层包衣溶剂，优选载药层包衣溶剂中乙醇的重量份数大于等于(≥)96％、97％、98％、99％、99.2％、99.5％或99.7％的任一种。

本发明的优先技术方案中，所述载药层包衣溶液中罗沙替丁醋酸酯药用盐与包衣溶剂的重量比为75:750-250、优选75:750-281.25、75:700-350、75:700-400、75:656.25-406.25的任一种。

本发明的优先技术方案中，所述载药层中添加粘合剂，优选所述粘合剂为醇溶性粘合剂，更优选为羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或其组合。

本发明的优先技术方案中，所述羟丙基纤维素的粘度值为2.0-10.0mPa·s(测定条件20℃HPC浓度2％)，优选2.0-2.9、3.0-5.9、6.0-10.0mPa·s中的一种或数种，具体的可以选自HPC-L、HPC-SL、HPC-SSL任一种或其组合。

本发明的优先技术方案中，所述聚乙烯吡咯烷酮选自PVP-K12、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90的任一种或其组合。

本发明的优先技术方案中，所述载药层包衣溶液中罗沙替丁醋酸酯药用盐：粘合剂的质量比为75:1-25，优选为75:3.75-20、75:3.75-15的任一种。

本发明的优先技术方案中，所述载药层中添加非水溶性增塑剂，优选所述非水溶性增塑剂选自枸橼酸三乙酯、PEG6000、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、硅油中的任一种或其组合。

本发明的优先技术方案中，所述载药层中增塑剂的用量为0-4％，优选为1％、2％、3％、3.5％或3.75％。

本发明的优先技术方案中，所述空白丸芯材料选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖或二氧化硅中的任一种或其组合。

本发明的优先技术方案中，所述载药微丸的载药包衣增重量选自120％-150％，优选为125％、130％、135％、140％、145％的任一种，最优选为141％、142％、143％、144％、145％、146％、147％、148％、149％的任一种。

本发明的优先技术方案中，载药层中的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅胶体、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、聚乙二醇、氯化钾中的任一种或其组合。

本发明所述罗沙替丁醋酸酯药用盐选自其盐酸盐、草酸盐、醋酸盐的任一种或其组合。

本发明所述的无水乙醇通常是指99％(W/W％)以上的乙醇，可选择符合满足药典标准(如美国药典、英国药典、欧洲药典和日本药典等)要求的无水乙醇，优选无水乙醇的级别选自药用级、化学纯、分析纯及其以上标准的任一种，所述无水乙醇中乙醇的重量份数≥99.2％，99.5％或99.7％。

本发明所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐载药微丸用于制备口服制剂，并可采用本领域常规的制剂技术以制备得到。

本发明所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐载药微丸用于制备普通制剂、缓释制剂或控释制剂中应用，优选所述的制剂选自片剂、胶囊剂或肠溶制剂的任一种。

本发明的另一目的在于提供一种罗沙替丁醋酸酯药用盐载药微丸的制备方法，包括如下步骤：将罗沙替丁醋酸酯药用盐进行机械粉碎或微粉化处理，按处方量称取各组分，混合均匀后，将其制备成载药包衣液备用，再将载药包衣液喷至空白丸芯上，干燥，过筛，制得载药微丸。

本发明的优选技术方案中，所述微粉化处理方法选自球磨粉碎、振动膜粉碎或气流粉碎中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述载药层包衣方法选自流化床包衣、包衣锅滚制中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述流化床包衣条件为：进风量为120-160m³/h，进风温度为30-50℃，雾化压力为1.6-2.2kg/cm²，至理论增重后，停止包衣，干燥20-40min。

本发明的另一目的在于提供一种罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释微丸，其特征在于，使用缓释包衣液对载药微丸进行包衣，所述缓释层包衣液包括缓释包衣材料、致孔剂、增塑剂、包衣溶剂。

本发明的优选技术方案中，所述的缓释包衣材料选择选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的缓释包衣溶剂为乙醇水溶液，优选所述乙醇水溶液中的乙醇质量份数为70-100％，优选80％，85％，90％，95％，100％的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述的缓释包衣溶液中的致孔剂选自PEG6000、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、山梨醇、氯化钠、表面活性剂中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的缓释包衣溶液中增塑剂选自枸橼酸三乙酯、PEG6000、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、硅油中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的缓释包衣溶液中乙基纤维素：致孔剂的重量比为10-7：0.9-3，优选为9.99-7.37：0.94-2.5。

本发明的优选技术方案中，所述的缓释包衣溶液中乙基纤维素：致孔剂：增塑剂的重量比为10-7：0.9-3：0.9-2，优选为9.99-7.37：0.94-2.5：0.94-1.72。

本发明的优选技术方案中，所述的缓释包衣溶液中乙基纤维素：致孔剂：增塑剂：包衣溶剂的重量比为10-7：0.9-3：0.9-2:90-140，优选为9.99-7.37：0.94-2.5：0.94-1.72:94.97-137.11。

本发明的优选技术方案中，所述载药微丸的缓释包衣层增重为6.0％-10.0％，优选为6.5％、7.5％、8％、8.5％、9％的任一种。

本发明的罗沙替丁醋酸酯药用盐的缓释微丸，其载药层和缓释层之进行隔离层包衣或不添加隔离层包衣。

本发明的另一目的在于提供一种罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：1.制备载药微丸；2.制备缓释包衣液：按处方量称取缓释包衣液组分，在搅拌条件下，将包衣溶剂和其他辅料混合均匀；3.包缓释层：缓释层包衣达到增重量后，停止包衣，干燥，即得缓释微丸。

本发明的优选技术方案中，所述缓释层包衣方法选自流化床包衣、包衣锅滚制的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，将所述的载药微丸进行缓释包衣，制得罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释微丸。所述缓释微丸可以进一步制备成胶囊剂。所述胶囊制剂中包括载药微丸和或缓释微丸。

本发明的优选技术方案中，所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐载药微丸、缓释微丸制备的组合物中还包括胃酸抑制剂、胃粘膜保护剂、幽门螺杆菌抑制剂中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐载药微丸或缓释微丸与胃酸抑制剂、胃粘膜保护剂、幽门螺杆菌抑制剂中的任一种或其组合联合给药，优选所述的联合给药选自顺序给药、同时给药、先后给药的任一种或其组合。

本发明的另一目的在于提供罗沙替丁醋酸酯药用盐载药微丸或其缓释微丸及其进一步制备的组合物用于治疗或预防胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡、卓-艾综合征、逆流性食道炎，急性胃炎、慢性胃炎、上消化道出血或术前麻醉防误吸的药物中的应用。

本发明的优选技术方案中，所述的胃溃疡选自消化性溃疡或急性应激性溃疡的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的患者为上消化道出血低危患者。

本发明中的载药微丸由空白丸芯和载药层构成。本发明中的缓释微丸由空白丸芯、载药层和缓释层构成。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：

1、本发明制得的罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释微丸解决了载药层包衣载药量偏低的技术问题。通过微粉化技术，载药层中活性成分的载药量由95％左右提高到98％以上。

2、通过调整载药层包衣溶剂中乙醇的重量百分比，本发明制得的罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释微丸解决了载药微层包衣板结的问题。

3、本发明制得的罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释微丸具有良好稳定性。缓释包衣溶剂中乙醇浓度提高将减缓制剂的溶出速率，提高了缓释效果。在加速实验条件下，本发明制得的罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释胶囊有关物质含量显著性低于市售品。此外，在加速实验条件下，本发明制得的罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释胶囊在前60min的溶出度变化差异优于市售品。

4、本发明制得的罗沙替丁醋酸酯药用盐缓释微丸更利于发挥盐酸罗沙替丁醋酸酯具备诸多临床优势：①作用在组胺激活途径中，适度抑制胃酸分泌，对住院患者应激性溃疡的预防疗效确切，有效防治应激性溃疡，且其防治效果与兰索拉唑相当，且其治疗十二指肠溃疡的效果与雷尼替丁相当；②盐酸罗沙替丁醋酸酯结构中的柔性碳链能够刺激胃黏膜细胞分泌黏蛋白和黏液，独具胃黏膜保护功能，且其抑制胃酸分泌作用是西咪替丁的6倍、雷尼替丁的2倍；③盐酸罗沙替丁醋酸酯结构中的乙酰氨基团替代了胍/脒基团，形成作用强、生物利用度高、半衰期长的H2RA；④盐酸罗沙替丁醋酸酯结构中的醋酸酯结构在体内进行酯水解反应，不经肝酶代谢，无药物间相互作用；⑤没有其他H2RAs的抗雄激素样副作用；⑥避免PPI用药所致的不良反应，包括避免PPI用药致患者医院获得性肺炎风险，艰难梭菌感染性腹泻(CDI)风险，如与氯吡格雷联用增加心血管事件发生风险等。

附图说明

图1市售品和实施例13-16的溶出曲线

图2市售品及实施例20-22的溶出曲线

图3市售品及实施例23的溶出曲线

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1盐酸罗沙替丁醋酸酯载药微丸的制备

将原料机械粉碎，称取处方量的95％乙醇，搅拌状态下加入羟丙基纤维素-SL和主药，搅拌均匀后加入滑石粉，搅拌，过筛，备用。用流化床制粒包衣机将载药包衣液喷至空白丸芯上，流化床包衣条件为：进风风量：120-160m³/h，进风温度：30-50℃，雾化压力1.6-2.2kg/cm²。包衣过程中包衣微丸之间粘联板结，无法完成包衣并达到理论增重。

实施例2盐酸罗沙替丁醋酸酯载药微丸的制备

将原料机械粉碎处理，称取处方量的无水乙醇，搅拌状态下加入羟丙基纤维素-SL，搅拌至溶解，加入主药，搅拌均匀，后加入滑石粉，搅拌均匀，过筛，备用。用流化床制粒包衣机将载药包衣液喷至空白丸芯上，干燥过筛，制得载药微丸。包衣条件同实施例1，无水乙醇为化学纯及以上，其中的乙醇醇重量份数大于99.5％。

实施例3盐酸罗沙替丁醋酸酯载药微丸

将原料机械粉碎处理，称取处方量的无水乙醇，搅拌状态下加入羟丙基纤维素-L，搅拌至溶解，加入主药，搅拌均匀，后加入滑石粉，搅拌均匀，过筛，备用。用流化床制粒包衣机，采用和实施例2相同的条件将载药包衣液喷至空白丸芯上，干燥过筛，制得载药微丸。

实施例4盐酸罗沙替丁醋酸酯载药微丸

将原料机械粉碎处理，称取处方量的无水乙醇，搅拌状态下加入羟丙基纤维素-L，搅拌至溶解，加入主药，搅拌均匀，过筛，备用。用流化床制粒包衣机，采用和实施例2相同的条件将载药包衣液喷至空白丸芯上，干燥过筛，制得载药微丸。

实施例5盐酸罗沙替丁醋酸酯载药微丸

将原料机械粉碎处理，称取处方量的95％乙醇，搅拌状态下加入PVP K30，搅拌至溶解，加入主药，搅拌均匀后加入滑石粉，搅拌过筛，备用。用流化床制粒包衣机，采用和实施例1相同的条件将载药包衣液喷至空白丸芯上，包衣过程中包衣微丸之间粘联板结，无法完成包衣并达到理论增重。

实施例6盐酸罗沙替丁醋酸酯载药微丸

将原料机械粉碎处理，称取处方量的无水乙醇，搅拌状态下加入PVP K30，搅拌至溶解，加入主药，搅拌均匀，后加入滑石粉，搅拌均匀，过筛，备用。用流化床制粒包衣机，采用和实施例2相同的条件将载药包衣液喷至空白丸芯上，干燥过筛，制得载药微丸。

实施例7载药层组成对包衣的影响

分别记录实施例1-6所述的载药层包衣的过程以及载药层包衣后微丸的外观。结果表明,使用95％乙醇作为载药层包衣溶剂在包衣过程中出现微丸板结的情况，无法完成包衣，添加抗粘剂滑石粉无法改善载药微丸板结的问题。使用无水乙醇将原料药配置成混悬液包衣相对于95％乙醇显著改善了载药层包衣板结现象。

表1载药层组成对包衣过程及外观影响

将溶液于室温条件下放置24h，分别检测0h和24h溶液的有关物质，考察载药包衣溶液的稳定性。结果表明相对于乙醇水溶液，使用无水乙醇作为包衣溶剂能提高载药微丸中活性成分的稳定性。

表2不同包衣溶剂对载药层有关物质的影响

名称	实施例1溶液	实施例2溶液
			0h总杂(％)	0.161	0.161
24h总杂(％)	0.269	0.190

实施例8-12原料药粒径对载药微丸中载药量的影响

将盐酸罗沙替丁醋酸酯通过机械分散制备获得D₉₀为50um的颗粒，将原料药通过气流粉碎制备获得D₉₀为22.2μm、16μm及9μm的颗粒。称取处方量的无水乙醇，搅拌状态下加入枸橼酸三乙酯(TEC)和羟丙基纤维素(HPC)搅拌至溶解，加入粉碎的主药，搅拌均匀，过筛，备用。用流化床制粒包衣机将载药包衣液喷至空白丸芯上，包衣条件同实施例1，干燥过筛，制得载药微丸，制备的载药微丸未发生板结现象外观圆滑。测定载药微丸中的盐酸罗沙替丁醋酸酯相对于理论值含量。载药丸中活性成分相对于理论值含量＝实际测定含量/理论含量*100％。

表3原料药粒径对载药微丸中载药量的影响

载药层采用无水乙醇(重量份数大于99.5％)配制包衣液，主药无法完全溶解，包衣液为混悬液，包衣过程中未溶解的部分主药不易粘附在微丸表面，出现喷雾干燥的现象，导致包衣液非等比例粘附在微丸表面，从而含量偏低。将原料进行机械粉碎至D₉₀为50um，载药丸中盐酸罗沙替丁醋酸酯含量为理论值的94.95％；将原料气流粉碎处理至D₉₀为22.μm、16μm或9μm，盐酸罗沙替丁醋酸酯相对于理论值含量高于D₉₀为50um的实施例8-9。因此，将盐酸罗沙替丁醋酸酯原料药微粉化有利于提高载药微丸中的活性成分实际含量，解决载药层包衣实际载药量偏低的技术问题，提高了终产品的含量稳定性。

实施例13-18盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释微丸

选择实施例11制备的载药微丸，称取处方量的95％乙醇和纯化水，搅拌状态下加入其他辅料，搅拌至溶解，过筛，进行缓释层包，包衣条件为：进风风量：120-160m³/h，进风温度：30-50℃，雾化压力1.6-2.2kg/cm²，包衣增重达到6.5％后停止包衣，继续干燥20-40min，包衣结束后进行总混灌胶囊，制得实施例12-18所述的缓释胶囊。

表4实施例13-18缓释制剂的组成

实施例19溶出度考察

按照桨法+沉降篮，50rpm，900ml纯化水中测定市售品以及实施例13-16制备胶囊的溶出数据。市售品(厂家：日本ASKA，批号：K623A)。溶出方法：取本品，桨法加沉降篮，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。

表5市售品和实施例12-17的溶出度考察

实施例14使用兼具增塑剂和致孔剂作用PEG6000，其溶出速率慢于市售品。在相同增重条件下，不使用致孔剂的微丸的溶出慢于市售品。增塑剂和缓释剂用量的比例调整对缓释胶囊的溶出影响不显著。

实施例20-23盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释微丸

选择实施例11制备的载药微丸，称取处方量的溶剂，搅拌状态下加入其他辅料，搅拌至溶解，过筛，进行缓释层包，衣包衣增重8.5％，包衣结束后进行总混灌胶囊，制得实施例20-22所述的缓释胶囊后进行包装。实施例23的缓释胶囊按照实施例21的处方及方法制备，将包衣增重调整至8.0％，即得。

表6实施例20-22缓释制剂的组成

实施例24溶出度考察

按照实施例18的方法进行溶出实验，考察实施例20-22的溶出情况，见表7。

表7市售品及实施例20-22的溶出度考察

时间(min)	市售品	实施例20	实施例21	实施例22
					0	0.00	0.00	0.00	0.00
15	3.20	6.65	4.01	1.92
					30	12.20	20.41	13.31	9.10
45	25.90	31.87	23.11	21.27
					60	38.11	40.22	31.40	30.80
90	51.82	53.30	44.72	43.73
					120	59.66	62.19	53.78	52.64
180	68.93	72.09	64.32	63.58
					240	74.62	79.74	72.44	71.23
300	78.30	83.43	77.26	76.26
					360	81.70	86.83	80.13	80.15
480	87.78	91.34	85.31	85.12
					600	91.17	93.74	89.70	88.06

选择70％-100％乙醇包衣颗粒圆整未发生板结，可以作为缓释包衣溶剂。实验结果表明缓释包衣溶剂中乙醇的浓度会影响缓释微丸的释放特征，缓释包衣溶剂中乙醇的浓度提高将减缓制剂溶出速率，提高了缓释效果。

实施例25 6个月加速实验稳定性考察

将市售品和实施例样品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，检测溶出曲线和或有关物质。

表8市售品及实施例23加速实验溶出度考察

市售品0天组和6个月加速组的溶出度变化在前60min差异较为显著。实施例23制备的缓释制剂0天和6个月的加速实验溶出变化较小，优于市售品。在加速实验条件下，本发明制备的缓释制剂具备更好的溶出稳定性，见表8和图3。

表9市售品及实施例23加速实验有关物质考察

加速试验中，实施例23缓释制剂的有关物质含量显著性降于市售品。实施例20-22缓释制剂的有关物质含量同样显著性低于市售品。因此本发明制备的缓释制剂相对于市售品具备更好的质量稳定性。

Claims

1.一种罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，所述罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸由空白丸芯和载药层构成，所述载药层使用无水乙醇作为载药层包衣溶剂，所述载药层中添加醇溶性粘合剂，所述醇溶性粘合剂选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或几种，所述载药层包衣溶液中罗沙替丁醋酸酯药用盐与包衣溶剂的重量比为75:750-250，所述载药层包衣溶液中罗沙替丁醋酸酯药用盐：粘合剂的质量比为75:1-25，所述载药层含有微粉化的罗沙替丁醋酸酯药用盐，所述微粉化的罗沙替丁醋酸酯药用盐的粒径D₉₀≤50μm，所述载药微丸的载药包衣增重为120％-160％。

2.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于微粉化后罗沙替丁醋酸酯药粒径的D₉₀≤40μm。

3.根据权利要求2所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于微粉化后罗沙替丁醋酸酯药粒径的D₉₀≤30μm。

4.根据权利要求3所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于微粉化后罗沙替丁醋酸酯药粒径的D₉₀≤25μm。

5.根据权利要求4所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于微粉化后罗沙替丁醋酸酯药粒径的D₉₀≤22.2μm。

6.根据权利要求5所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于微粉化后罗沙替丁醋酸酯药粒径的D₉₀≤20μm。

7.根据权利要求6所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于微粉化后罗沙替丁醋酸酯药粒径的D₉₀≤16μm。

8.根据权利要求7所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于微粉化后罗沙替丁醋酸酯药粒径的D₉₀≤9μm。

9.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐载药微丸，其特征在于乙醇的重量份数≥99.5％。

10.根据权利要求9所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐载药微丸，其特征在于乙醇的重量份数≥99.7％。

11.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，载药层包衣溶液中罗沙替丁醋酸酯药用盐与包衣溶剂的重量比为75:750-281.25。

12.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，载药层包衣溶液中罗沙替丁醋酸酯药用盐与包衣溶剂的重量比为75:700-350。

13.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，载药层包衣溶液中罗沙替丁醋酸酯药用盐与包衣溶剂的重量比为75:700-400。

14.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，载药层包衣溶液中罗沙替丁醋酸酯药用盐、粘合剂的质量比为75:3.75-20。

15.根据权利要求14所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，载药层包衣溶液中罗沙替丁醋酸酯药用盐、粘合剂的质量比为75:3.75-15。

16.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述羟丙基纤维素的粘度值为2.0-10.0mPa·s。

17.根据权利要求16所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述羟丙基纤维素的粘度值为2.0-2.9mPa·s。

18.根据权利要求16所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述羟丙基纤维素的粘度值为3.0-5.9mPa·s。

19.根据权利要求16所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述羟丙基纤维素的粘度值为6.0-10.0mPa·s。

20.根据权利要求16-19中任意一项所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述羟丙基纤维素选自HPC-L、HPC-SL、HPC-SSL中的任一种或几种。

21.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮选自PVP-K12、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90中的任一种或几种。

22.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其中所述载药层包衣溶液中添加非水溶性增塑剂，

所述非水溶性增塑剂选自枸橼酸三乙酯、PEG6000、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、硅油中的一种或几种，

所述非水溶性增塑剂的用量为0-4％。

23.根据权利要求22所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述非水溶性增塑剂的用量为1％。

24.根据权利要求22所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述非水溶性增塑剂的用量为2％。

25.根据权利要求22所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述非水溶性增塑剂的用量为3％。

26.根据权利要求22所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述非水溶性增塑剂的用量为3.5％。

27.根据权利要求22所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述非水溶性增塑剂的用量为3.75％。

28.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，所述空白丸芯材料选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖或二氧化硅中的一种或几种。

29.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为125％。

30.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为130％。

31.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为135％。

32.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为140％。

33.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为141％。

34.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为142％。

35.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为143％。

36.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为144％。

37.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为145％。

38.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为146％。

39.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为147％。

40.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为148％。

41.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为149％。

42.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述载药微丸的载药包衣增重为150％。

43.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其中所述载药层包衣溶液中添加抗粘剂，所述抗粘剂选自微粉硅胶、二氧化硅胶体、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、氯化钾中的一种或几种。

44.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其中罗沙替丁醋酸酯药用盐选自其盐酸盐、草酸盐、醋酸盐。

45.根据权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸制备成缓释或控释制剂。

46.根据权利要求45所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸，其特征在于所述缓释或控释制剂为胶囊剂或片剂。

47.权利要求1-46任意一项所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将罗沙替丁醋酸酯药用盐进行微粉化处理，按处方量称取各组分，混合后搅拌均匀，制备成载药包衣液备用，用流化床制粒包衣机将载药包衣液喷至空白丸芯上，干燥过筛，制得载药微丸。

48.根据权利要求47所述的制备方法，其特征在于所述微粉化处理方法为球磨粉碎、振动膜粉碎或气流粉碎。

49.根据权利要求47所述的制备方法，其特征在载药层包衣方法为流化床包衣或包衣锅滚制。

50.根据权利要求49所述的制备方法，其特征在于所述流化床包衣工艺为：进风量为120-160m³/h，进风温度为30-50℃，雾化压力为1.6-2.2kg/cm²，达到理论增重后停止包衣，继续干燥20-40min。

51.一种药物组合物，所述组合物中包含权利要求1-46任意一项所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸以及胃酸抑制剂、胃粘膜保护剂、幽门螺杆菌抑制剂中的一种或几种。

52.根据权利要求1-46任意一项所述的罗沙替丁醋酸酯药用盐微丸或权利要求51所述的药物组合物在制备用于治疗或预防胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡、卓-艾综合征、逆流性食道炎，急性胃炎、慢性胃炎或术前麻醉防误吸的药物中的用途。

53.根据权利要求52所述的用途，其特征在于所述胃溃疡是消化性溃疡或急性应激性溃疡。

54.根据权利要求52-53任意一项所述的用途，其特征在患者为上消化道出血的低危患者。