KR20060016382A - 록사티딘 아세테이트 다층 코팅과립을 이용한약물전달시스템 - Google Patents

록사티딘 아세테이트 다층 코팅과립을 이용한약물전달시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 록사티딘이 위장에서 서방형으로 방출되도록 설계된 다층 코팅된 과립에 관한 것으로 용출 후에는 코팅 과립에서 서서히 방출되도록하고 핵부분의 수용성 코팅층에 의해 약물이 확산되어 최대한 방출되도록 유도함으로써 위장에서 록사티딘의 흡수를 극대화시켜 경구 투여가 가능하도록 한 록사티딘을 함유하는 약물전달시스템에 관한 것이다.
록사티딘, 서방형 약물전달 시스템, 멀티 코팅제

Description

록사티딘 아세테이트 다층 코팅과립을 이용한 약물전달시스템 {Drug delivery system using multi-coating methods contained roxantidine acetate hydrochloride}
제 1 도 록사티딘이 함유된 서방형 과립의 설계도면.
제 2 도는 비교예 1과 본 발명(실시예 1 및 실시예 2)의 방출 경향을 나타낸 것이다.
본 발명에 사용되는 록사티딘은 N-{3-[3-(1-Piperidinylmethyl) phenoxy] propyl} acetoxyacetamide Hydrochloride 의 화학명으로 명명되며, 주작용은 H2-수용체 길항제로서 위·십이지장궤양, 역류성식도염, 졸링거엘리슨 증후군, 위점막 병변의 개선을 위해 사용된다.
본 발명은 록사티딘이 위장에서 서방형으로 방출되도록 설계된 다층 코팅된 과립제에 관한 것으로 용출 후에는 코팅 과립에서 서서히 방출되도록하고 핵부분의 수용성 코팅층에 의해 약물이 확산되어 최대한 방출되도록 유도함으로써 위장에서 록사티딘의 흡수를 극대화시켜 경구 투여가 가능하도록 한 록사티딘을 함유하는 약물전달시스템에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 록사티딘을 함유한 다층 코탕된 과립제에 관한 것으로서, 이의 제조방법은 우선 설탕 또는 결정성의 시드를 사용하였고, 시드로 사용되는 물질의 크기에 따라서 전체 코팅 과립의 크기를 결정할 수 있다. 젤라틴 경질 캅셀에 담아 경구 투여하기 위해서는 전체 과립의 크기가 800 ~ 1000 ㎛ 정도가 적당한 것으로 판단하였다. 코팅의 조성물로는 전분 또는 전분 유도체를 사용할 수 있으며, 록사티딘과 전분 등의 결합을 위해서 결합제로 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 및 활택제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 구성은 도 1에서 보는 바와 같이 다층의 코팅 층으로 설계되며, 설탕을 시드로 사용하여 전분과 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜로 구성되는 한 층을 코팅기를 이용하여 코팅하였고, 이를 다시 록사티딘, 하이드록시 메틸 셀룰로오스로 한 층을 코팅하여, 유드라지트, 활택제, 트리에칠시트레이트 등의 서방형 층을 코팅기를 이용하여 제조하였으며, 록사티딘의 방출을 제어하는 다층의 코팅 과립을 제조하였다.
종래의 록사티딘의 제제화 기술은 팰릿이나 주사제를 이용하여 체내에 흡수시키는 방법을 이용하였으나 본 발명은 경구형 서방형제제로 제조하여 위장에서의 용출을 조절하여 체내 흡수를 극대화시킬 수 있는 시스템이다.
대한민국 공개특허 특2002-0082216에 서방성 과립코팅에 대해 기재되어 있으며 약물을 함유하는 코어를 제조하여 서방성 과립코팅을 하는 것으로 본 발명에서 와 같이 코어가 아닌 외층에 코팅을 하여 방출을 제어하는 방법과는 차이가 있다.
미국 특허 6,190,692에 시간-특이성을 가지는 약물전달시스템을 기재하고 있다. 이는 코어 물질에 약물을 함유시키고 그 바깥 층에 수팽윤성을 가지는 고분자 물질을 코팅하므로서 팽윤성을 조절하여 약물의 방출을 조절하는 시스템이 기재되었으나 이는 수팽윤성 코팅층에 의한 표면의 부식에 의한 약물의 방출을 유도하지만, 본 시스템에서는 다층의 코팅층과 서방형층의 수팽윤이 아니라 약물의 확산에 의한 약물의 투과시키는 층의 차이가 있다.
미국 특허 6,030,641에는 서방형 캡슐에 대한 기술이 기재되어 있고 이는 제일 바깥 층에 사용되는 젤라틴 경질 캡슐에 서방형 고분자 물질을 코팅하는 방식으로 약물 방출을 조절하는 방법으로 본 시스템의 코어 하나 하나에 코팅되는 방식과는 차이를 보인다.
본 발명은 록사티딘을 함유하는 층, 록사티딘의 방출 속도를 조절하는 서방형 코팅층의 다층으로 구성되어 위장에서 록사티딘의 서방형 방출을 기대할 수 있는 다층 과립형 록사티딘을 이용한 타케팅 약물전달시스템이다.
본 발명에서 이루고자하는 기술적인 과제는 위장에서 흡수되는 H2-수용체 길항제인 록사티딘을 위장에서 서방형으로 방출이 되어지도록 하는 다층의 코팅 방식으로, 기존의 코어에 약물을 함유시켜 코팅한 방법과는 달리 본 발명은 코어 외층에 약물을 코팅한 후 방출제어코팅을 하여 제조된 과립이 경질 젤라틴 캡슐에 충진 되어 경구 투여되는 형태의 록사티딘 다층 코팅 과립에 관한 것이다. 코팅에 사용되는 고분자의 양에 따라 위장에서 방출되는 경향이 다르다. 따라서 필요에 따라 시간에 따른 록사티딘의 방출을 조절이 용이하며 대량 생산이 가능한 다층 코팅에 관한 것이다. 본 발명에서는 위장에서 방출되는 약물전달 시스템을 완성하였다.
본 발명에 대해 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 록사티딘을 함유하는 다층 코팅된 과립에 관한 것으로서 이의 제조방법은 우선 설탕 또는 결정성의 시드를 사용하였고, 시드로 사용되어지는 설탕 또는 설탕을 이용한 제조된 과립, 제조되어 판매되어지는 논파레일(제조업체는 IPS이탈리아.)등의 크기에 따라서 전체 코팅 과립의 크기를 결정할 수 있다. 본 발명에서는 250 ~ 425 ㎛ 정도 크기의 시드가 적당한 것으로 판단하였다. 코팅의 조성물로는 전분 또는 전분 유도체를 사용할 수 있으며, 록사티딘과 전분 등의 결합을 위해서 결합제로 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 또한 활택제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 구성은 다층의 코팅층으로 구성이 되어지며, 설탕을 시드로 사용하여 전분과 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스로 구성되는 한 층을 코팅기를 이용하여 코팅하였고, 이를 다시 하이드록시 프로필 셀룰로오스로 구성되는 층을 코팅기를 이용하여 코팅하였고, 유드라지트, 탈크, 트리에칠시트레이트 등의 방출제어층을 코팅기를 이용하여 제조하였다.
방출제어 멤브레인 층에는 가소제가 필수적으로 포함되며, 본 발명에 사용되 어지는 가소제로는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리 부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리솔비탄류 등이며, 바람직하게는 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000이다.
경구 투여되는 과립의 제조 방법은 설탕, 또는 결정성 물질의 메쉬를 이용하여 250 ~ 425 ㎛의 일정한 크기로 구분을 하였다. 이렇게 분리된 설탕 4.0 중량%을 코팅기에 넣고 설탕에 구형을 형성하는 층으로서 코팅액을 전분 17.8 중량%, 결합제인 하이드록시 프로필 메칠 셀룰로오스 3.6 중량%, 가소제인 폴리에틸렌글리콜 0.3 중량%을 증류수 20.8 중량%, 아세톤 29.7 중량%, 에탄올 23.8 중량%에 넣고 용해 또는 분산시켜 제조하였다. 만일 증류수/아세톤/에탄올의 양이 75 중량% 이상일 경우 용질의 양이 적어 코팅 중에 손실이 많아지며, 증류수/아세톤/에탄올의 양이 50 중량% 이하일 경우 코팅액의 점도가 너무 높아 코팅이 되지 않는다, 그러므로 적당한 용매의 양은 50 ~ 75 중량%가 가장 적당하였다. 이때에 코팅되어진 과립의 크기는 600 ~ 710 ㎛ 정도가 되었다. 2차 코팅은 록사티딘을 함유한 코팅층으로서, 1차 코팅되어진 과립 7.9 중량%를 코팅기에 넣고 록사티딘 7.9 중량%, 하이드록시 프로필 셀룰로오스 2.3 중량%, 아세톤 67.8 중량%, 에탄올 14.1 중량%의 코팅액을 제조하여 2차 코팅하였다. 3차 코팅은 서방형을 유도하는 멤브레인 층으로서 록사티딘 함유 과립 대비 유드라지트의 비율을 10 중량%로 하여 록사티딘 함유 과립을 40.5 중량%, 유드라지트 RL 0.8 중량%, 유드라지트 RS 3.2 중량%, 탈크 4.3 중량%, 트리에틸시트레이트 0.4 중량%, 에탄올 14.5 중량%, 아세톤 36.2 중량%의 코팅액을 조제하여 코팅하였다. 록사티딘 함유 과립 대비 유드라지트의 비율을 15 중량%로 하여 록사티딘 함유 과립 39.3 중량% 유동층 코팅기에 넣고 유드라지트 RL 1.2 중량%, 유드라지트 RS 4.7 중량%, 탈크 4.9 중량%, 트리에틸시트레이트 0.7 중량%, 에탄올 14.1 중량%, 아세톤 35.1 중량%의 코팅액을 제조하여 코팅하였다. 유드라지트의 중량이 15 중량% 이상으로 증가되면 록사티딘의 용출이 느려지며 용출량이 감소됨을 나타내었으며, 유드라지트 함량이 10 중량% 이하이면 과다하게 용출이 빨라지는 문제점이 나타났다. 따라서, 본발명에서 바람직한 유드라지트 함량범위는 과립 전체중량에 대하여 10 중량% ~ 15 중량%이다.
각각의 코팅 층을 제조하기 위한 유동층 코팅기의 조건은 1차 코팅된 과립제조시, 조건은 분사 공기압력 22 psi, 분출 공기 온도 29 ~ 33 ℃, 입력 공기 온도 38 ~ 43 ℃, 공기량 10 ~ 20 L, 분출 공기 플랩 35 % 의 상태를 유지하면서 과립을 제조하였고, 2차 코팅시 분사 공기 압력 20 psi, 분출 공기 온도 35 ℃, 입력 공기 온도 53 ℃, 공기량 10 ~ 26 L, 분출 공기 플랩 30% 의 상태를 유지하면서 과립을 제조하였다. 3차 코팅은 분사 공기 압력 16 psi, 분출 공기 온도 26 ℃, 입력 공기 온도 38 ℃, 공기량 10 L, 분출 공기 플랩 30 % 의 상태를 유지하면서 과립을 제조하였다.
이하 본 발명의 하기 실시예에서 더 구체적으로 설명하고자 한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것이지 본 발명이 이들에 제한하는 것이 아니다.
비교예 1.
시판중인 록사티딘 1 캅셀을 가지고 시험액으로 붕해시험 제 1액 900 mL를 써서 제 2 법에 따라 매분 100 회전으로 시험한다. 용출개시 1, 2, 및 3 시간에 용출액 10 mL를 취하여 여과하여 검액으로 한다. 용출액 10 mL씩을 취한 후 새로운 시험액 10 mL를 넣어 보충한다. 따로 염산록사티딘 아세테이트 표준품 약 100 mg 을 정밀하게 달아 시험액을 넣어 녹여 정확하게 200 mL로 하고 이 액 10 mL를 정확하게 취하여 시험액을 넣어 정확하게 100 mL로 하여 표준액으로 한다. 검액 및 표준액을 가지고 시험액을 대조액으로 하여 파장 275 nm에서 흡광도를 측정한다. 용출개시 1, 2, 및 3 시간의 용출률은 각각 25 ~ 45 %, 45 ~ 65 % 및 55 ~ 75 %이다. (의약품등 기준 및 시험방법 제2개정(추보1))
실시예 1.
1차 코팅 : 설탕 (250 ~ 425㎛) 4.0 중량%을 코팅기에 넣고 코팅액을 전분 17.8 중량%, 결합제인 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 3.6 중량%, 가소제인 폴리에틸렌글리콜 6000 0.3 중량%을 증류수 20.8 중량%, 아세톤 29.7 중량%, 에탄올 23.8 중량%에 넣고 용해 또는 분산시켜 제조하였다.
2차 록사티딘 함유 코팅 : 1차 코팅되어진 과립 7.9 중량%를 유동층 코팅기에 넣고 록사티딘 7.9 중량%, 하이드록시 프로필 셀룰로오스 2.3 중량%, 에탄올 14.1 중량%, 아세톤 67.8 중량%의 코팅액을 제조하여 코팅하였다.
3차 방출제어 맴브레인 코팅 : 록사티딘 함유 과립 40.5 중량% 유동층 코팅기에 넣고 유드라지트 RL 0.8 중량%, 유드라지트 RS 3.2 중량%, 탈크 4.3 중량%, 트리에틸시트레이트 0.4 중량%, 에탄올 14.5 중량%, 아세톤 36.2 중량%의 코팅액을 제조하여 코팅하였다. (과립 전체중량 대비 유드라지트 10 중량% 코팅)
상기 유드라지트 10 중량% 코팅과립 165 mg을 젤라틴 캅셀에 넣어 비교예1과 같은 시험법으로 시험하였다
실시예 2.
1차 코팅 : 설탕 (250 ~ 425㎛) 4.9 중량%을 유동층 건조기에 넣고 코팅액을 전분 17.8 중량%, 결합제인 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 3.6 중량%, 가소제인 폴리에틸렌글리콜 6000 0.3 중량%을 증류수 20.8 중량%, 아세톤 29.7 중량%, 에탄올 23.8 중량%에 넣고 용해 또는 분산시켜 제조하였다.
2차 록사티딘 함유 코팅 : 1차 코팅되어진 과립 7.9 중량%를 유동층 코팅기에 넣고 록사티딘 7.9 중량%, 하이드록시 프로필 셀룰로오스 2.3 중량%, 에탄올 14.1 중량%, 아세톤 67.8 중량%의 코팅액을 제조하여 코팅하였다.
3차 방출제어 멤브레인 코팅 : 록사티딘 함유 과립 39.3 중량% 유동층 코팅기에 넣고 유드라지트 RL 1.2 중량%, 유드라지트 RS 4.7 중량%, 탈크 4.9 중량%, 트리에틸 시트레이트, 0.7 중량%, 에탄올 14.1 중량%, 아세톤 35.1 중량%의 코팅액을 제조하여 코팅하였다. (과립 전체중량 대비 유드라짓 15 중량% 코팅)
상기 유드라지트 15 중량% 코팅과립 165 mg을 젤라틴 캅셀에 넣어 비교예1과 같이 시험하였다.
실험예 1.
비교예 및 각각의 실시예에 따라 제조된 록사티딘제제의 용출량을 측정하기 위해서 HPLC를 이용하여 분석하였다. 그의 분석 조건은 다음과 같다.
이동상 : Buffer (KH2PO4 6.8g + H3PO4 1ml + Water→최종 1L) / Acetonitril
= 75 / 25
칼 럼 : Capcellpak, 250 ×4.6 mm, 5 ㎛
유 속 : 1.2 mL/min
검출기 : 275 nm
위장에서 서방형으로 방출되도록 다층의 코팅 방식으로 설계되어 제조된 과립이 경질 젤라틴 캡슐에 충진된 본 발명의 경구 투여제제는 코팅에 사용되는 고분자의 양에 따라 록사티딘의 방출을 자유롭게 조절할 수 있어 위장에서 효율적이고 지속적으로 약물을 방출할 수 있다. 또한, 코팅막의 안정성이 우수하여 장기 보관이나 온도, 습도에 영향을 받지 않는 경구용 서방형 제제를 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 과립 내부로부터 설탕을 시드로 한 코어층, 전분 및 수용성 셀룰로오스로 구성되는 결정성물질의 코팅층, 록사티딘 아세테이트 및 하이드록시 프로필 셀룰로오스 또는 하이드록시 프로필 메칠셀룰로오스를 포함하는 약물함유코팅층, 유드라지트, 탈크 및 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리 부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리솔비탄류 중에서 선택되는 가소제로 구성되는 방출제어 멤브레인 코팅층으로 이루어진 록사티딘의 서방형 다층 코팅 과립.
  2. 제 1 항에 있어서, 방출제어 멤브레인 코팅층에 유드라지트를 과립 전체중량에 10 내지 15 중량% 사용하는 것을 특징으로 하는 록사티딘의 서방형 다층 코팅 과립.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 시드의 크기가 250 ~ 425 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 록사티딘의 서방형 다층 코팅 과립.
  4. 제 3 항에 있어서, 수용성 셀룰로오스는 하이드록시 프로필 메칠 셀룰로오스 또는 하이드록시 프로필 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 록사티딘의 서방형 다층 코팅 과립.
  5. 제 3 항에 있어서, 가소제는 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000 이고, 상기 방출제어 멤브레인 코팅층의 1 ~ 40중량% 사용하는 것을 특징으로 하는 록사티딘의 서방형 다층 코팅 과립.
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