CN101596166A - 阿司匹林肠溶微丸 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种阿司匹林肠溶微丸，由内至外包括：5－22重量％的空白丸芯；55－75重量％的由阿司匹林和药用赋形剂组成的药物层；和20－35重量％的肠溶衣层。本发明同时公开所述阿司匹林肠溶微丸的制备方法以及含有阿司匹林肠溶微丸的阿司匹林肠溶胶囊。本发明的阿司匹林肠溶胶囊具有稳定性好、刺激小、血药浓度平稳且生物利用度高等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体来说，本发明涉及阿司匹林肠溶微丸以及包含这种阿司匹林肠溶微丸的阿司匹林肠溶胶囊。
背景技术
阿司匹林属于非甾体类解热镇痛消炎药，在临床中的应用已经有上百年的历史。随着时间的推移，阿司匹林已由最初作为解热、镇痛、抗炎作用逐渐转变为用于抗血栓。阿司匹林通过抑制血小板中环氧酶(Cyclo-oxygenase)的活性来抑制血栓素TXA2(Thromboxane)的合成，从而达到抗凝血的作用，避免血栓的发生。阿司匹林的给药途径以口服为主，吸收率一般在80％-100％。但是由于阿司匹林对胃具有一定的刺激，即使剂量在300mg以下也依然存在增加胃溃疡的危险，因此为了避免胃部不良反应的发生，多将阿司匹林制成肠溶制剂。
肠溶制剂是指药物在酸性环境中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH6.8左右的磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的结肠定位肠溶制剂。由于肠溶制剂对pH的特殊要求，阿司匹林肠溶制剂在胃内几乎不会释放，而在肠道内定位释放，减轻药物对胃部的刺激。
常用的肠溶制剂可以分为肠溶片及肠溶胶囊，肠溶胶囊又分为由肠溶材料制成的胶囊壳的肠溶胶囊和含有肠溶微丸的肠溶胶囊。
在服用肠溶片后，由于片剂在胃部是完全不溶解的，肠溶片整体存在于胃中。由于幽门直径比较小(约为15mm)，在胃内有其它食物存在时，需经过0.5-8小时不等的等待时间进入肠道，当进入肠道后，在适宜的pH值的作用下，药物迅速释放，使局部血药浓度过高。
由肠溶材料制成的胶囊壳的肠溶胶囊，其内容物没有肠溶的性质，胶囊的释药行为是通过胶囊壳的溶解来控制的。在服用后，由于胶囊在胃部完全不溶解，胶囊不易通过幽门，只有当食物已经消化完全或几乎消化完全才能通过幽门，在肠道适宜pH值的作用下，胶囊壳溶解释放出药物，造成释放时间不稳定。
在服用含有肠溶微丸的肠溶胶囊后，胶囊通过贲门进入胃，胶囊壳首先在胃酸的作用下溶解，释放出几百个小微丸。而肠溶胶囊中的微丸直径很小(约为0.4mm～1.85mm之间)，微丸可以直接通过幽门。即使在胃部有食物的情况下，微丸仍可以与食物混合后通过幽门进入肠道；由于微丸外包有肠溶衣，微丸不会在胃中溶解，因此可以避免药物对胃部的刺激。随着胃的蠕动，小微丸可以逐渐通过幽门进入肠道中，在肠道适宜pH值的作用下溶解，释放出药物，使药物进入体内循环系统，保持血药浓度的平衡。
因此，与由肠溶材料制成的胶囊壳的肠溶胶囊相比，含有肠溶微丸的肠溶胶囊更不易受到胃排空速度的影响，吸收均匀，个体间生物利用度差异更小。微丸增大了药物与肠道的接触面积，提高了药物的生物利用度，减小了药物对胃肠道的刺激；微丸的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，释药规律的重现性、一致性优于其他制剂。
发明内容
鉴于阿司匹林肠溶片及由肠溶材料制成的胶囊壳的肠溶胶囊存在着上述的不足，本发明所要解决的技术问题是采用科学配比，提供一种稳定性好、刺激小、血药浓度平稳且生物利用度高的阿司匹林肠溶微丸，其由内至外包括：
5-22重量％的空白丸芯；
55-75重量％的由阿司匹林和药用赋形剂组成的药物层；和
20-35重量％的肠溶衣。
所述微丸的直径在0.40mm-1.85mm之间，优选0.5mm-1.5mm之间。
本发明中，所述空白丸芯可以为蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纤维素丸芯中的一种或几种。
上述阿司匹林肠溶微丸的药物层中，所述药用赋形剂可由粘合剂和崩解剂组成，所述粘合剂可以选自低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素中的一种或多种；所述崩解剂可以选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
所述的由阿司匹林和药用赋形剂组成的药物层沉积在所述空白丸芯上形成药物涂层。
本发明中，术语“粘合剂”指具有粘合性质的物质；术语“结合剂”指将粘合剂溶于一定的溶剂形成的混合物。因此，将粘合剂容易适宜的溶剂中形成结合剂，再用结合剂将由阿司匹林和药用赋形剂组成的药物组合物粘合至空白丸芯上，形成含有阿司匹林的丸芯。
最后，将所述的肠溶衣层沉积在含有阿司匹林的药物涂层上。
所述的肠溶衣层至少由膜衣材料和增塑剂组成；所述膜衣材料选自醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L和Eudragit S等)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)中的至少一种；所述增塑剂选自枸橼酸酯系列、甘油醋酸酯和甘油三醋酸酯中的至少一种。
优选地，所述的肠溶衣中的膜衣材料和增塑剂的重量比不低于20∶1。
本发明的另一个目的是提供阿司匹林肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：
粘合剂溶于溶剂形成结合剂；
在结合剂的喷涂下，将由阿司匹林和崩解剂组成的混合物涂敷到空白丸芯上以形成含阿司匹林的微丸；
用肠溶衣涂敷所述含阿司匹林的微丸。
本发明阿司匹林肠溶微丸的具体制备方法如下：
空白丸芯的制备：
选择一定大小的蔗糖或乳糖作为糖晶，选择大小均匀的蔗糖或乳糖作为糖晶可以使糖心的大小均匀，形成微丸的大小也能保持在一定范围之内；
将粘合剂溶于适当的溶剂中形成结合剂，所述适当的溶剂可以选自纯化水、异丙醇、乙醇或丙酮；
取所需粒径的蔗糖中间细粒，备用；
将稀释剂和润滑剂混合均匀，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖或微晶纤维素，所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸盐或滑石粉中的一种或多种。
将选好粒径的蔗糖置于包衣装置内，喷入结合剂，并加入混合好的稀释剂和润滑剂粉末进行上粉操作，直至得到所需丸芯；
将制备好的丸芯干燥，使其中溶剂完全挥发；形成空白丸芯。
肠溶微丸的制备步骤如下：
将粘合剂溶解于适当的溶剂中，搅拌至溶解，制成结合剂，所述适当的溶剂可以选自纯化水、异丙醇、乙醇或丙酮；
将阿司匹林和崩解剂粉碎后备用；
将空白丸芯置于包衣装置中，设定适当的转速和温度，取结合剂适量喷入，再加入粉碎后的阿司匹林和崩解剂至完成，干燥整粒后过筛，形成含药微丸备用；
取膜衣材料过筛后与增塑剂、溶剂混合均匀，形成肠溶衣溶液；
将含药微丸置于包衣装置中，设定适当的转速和温度，将肠溶衣溶液适量喷入，至操作完成。
设定适当的温度干燥一段时间。将包含肠溶衣的颗粒干燥整粒后过筛，形成阿司匹林肠溶微丸。
本发明的另一个目的是提供包含上述阿司匹林肠溶微丸的阿司匹林肠溶胶囊。
将形成的包有肠溶衣的微丸填充至4#普通硬胶囊中，形成阿司匹林肠溶胶囊。
将微丸填充至胶囊后，微丸具有胶囊壳的保护，可以增加微丸的稳定性，增加药物贮存的期限。便于患者服用(服用与一粒胶囊等剂量的微丸大约需要200-300颗)，提高患者的顺应性。
当服用本发明的阿司匹林肠溶胶囊后，胶囊壳在胃中溶解，释放出几百粒微丸，由于微丸外包有肠溶衣，微丸不会在胃中溶解，因此可以避免药物对胃部的刺激。随着胃的蠕动，小微丸可以逐渐通过幽门进入肠道中，在肠道适宜pH值的作用下溶解，释放出药物，使药物进入体内循环系统，保持血药浓度的平衡。使微丸的粒径保持在0.4mm-1.85mm之间，微丸可以不受任何阻力顺利进入通过幽门进入肠道中，因此可以不受进食、胃排空因素等的影响，使微丸更快进入肠道发挥药效。
附图说明
图1是服用市售阿司匹林肠溶胶囊及本发明阿司匹林肠溶微丸胶囊后水杨酸的血药浓度曲线。
具体实施方式
实施例1：
A.肠溶微丸制剂
成分表：
阿司匹林 100g
空白丸芯 39.36g
羧甲基淀粉钠 3.2g
低取代羟丙甲基纤维素 4g
异丙醇 160mL
纯化水 20mL
Eudragit L30D 37.3g
甘油醋酸酯 2.24g
纯化水 35mL
B.制备肠溶微丸制剂的方法：
将低取代羟丙基纤维素溶于异丙醇和纯化水中，形成结合剂；将阿司匹林和羧甲基淀粉钠粉碎；将空白丸芯置于包衣锅内，将结合剂喷入，再加入粉碎后的阿司匹林及羧甲基淀粉钠至操作完成。持续送风干燥3-4小时，形成包有药物的微丸。
将Eudragit L30D与甘油醋酸酯和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液；将包有药物的微丸置于包衣锅中，喷入肠溶衣溶液，操作至完成，持续送风干燥3-4小时，形成肠溶衣微丸，微丸粒径为0.5mm-1.85mm。
将肠溶微丸填充至4#胶囊中，形成肠溶胶囊。
实施例2
A.肠溶微丸制剂
成分表：
阿司匹林 100g
空白丸芯 21.64g
羧甲基淀粉钠 2.8g
低取代羟丙甲基纤维素 3.8g
乙醇 129mL
纯化水 18mL
Eudragit L30D 32.67g
甘油醋酸酯 1.96g
纯化水 27mL
B.制备制剂的方法：
将低取代羟丙基纤维素溶于乙醇和纯化水中，形成结合剂；将阿司匹林和羧甲基淀粉钠粉碎；将空白丸芯置于流化床包衣锅内，将结合剂喷入，再加入粉碎后的阿司匹林及羧甲基淀粉钠至操作完成。持续送风干燥3-4小时，形成包有药物的微丸。
将Eudragit L30D与甘油醋酸酯和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液；将包有药物的微丸置于流化床包衣锅中，喷入肠溶衣溶液，操作至完成，持续送风干燥3-4小时，形成肠溶衣微丸，微丸粒径为0.4mm-1.5mm。
将肠溶微丸填充至4#胶囊中，形成肠溶胶囊。
实施例3
A.肠溶微丸制剂
成分表：
阿司匹林 100g
空白丸芯 35.08g
羧甲基淀粉钠 2.5g
低取代羟丙甲基纤维素 3.7g
异丙醇 157mL
纯化水 20mL
Eudragit L30D 29.17g
甘油醋酸酯 1.75g
纯化水 25mL
B.制备制剂的方法：
将低取代羟丙基纤维素溶于异丙醇和纯化水中，形成结合剂；将阿司匹林和羧甲基淀粉钠粉碎；将空白丸芯置于包衣锅内，将结合剂喷入，再加入粉碎后的阿司匹林及羧甲基淀粉钠至操作完成。持续送风干燥3-4小时，形成包有药物的微丸。
将Eudragit L30D与甘油醋酸酯和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液；将包有药物的微丸置于包衣锅中，喷入肠溶衣溶液，操作至完成，持续送风干燥3-4小时，形成肠溶衣微丸，微丸粒径为0.4mm-1.5mm。
将肠溶微丸填充至4#胶囊中，形成肠溶胶囊。
实施例4
A.肠溶微丸制剂
成分表：
阿司匹林 100g
空白丸芯 15.94g
羧甲基淀粉钠 0.01g
低取代羟丙甲基纤维素 2.28g
异丙醇 28.5mL
纯化水 28.5mL
Eudragit L30D 55.33g
甘油醋酸酯 0.83g
纯化水 9.2mL
B.制备制剂的方法：
将低取代羟丙基纤维素溶于异丙醇和纯化水中，形成结合剂；将阿司匹林和羧甲基淀粉钠粉碎；将空白丸芯置于流化床包衣锅内，将结合剂喷入，再加入粉碎后的阿司匹林及羧甲基淀粉钠至操作完成。持续送风干燥3-4小时，形成包有药物的微丸。
将Eudragit L30D与甘油醋酸酯和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液；将包有药物的微丸置于流化床包衣锅中，喷入肠溶衣溶液，操作至完成，持续送风干燥3-4小时，形成肠溶衣微丸，微丸粒径为0.5mm-1.5mm。
将肠溶微丸填充至4#胶囊中，形成肠溶胶囊。
实施例5
A.肠溶微丸制剂
成分表：
阿司匹林 100g
空白丸芯 14.65g
羧甲基淀粉钠 2g
低取代羟丙甲基纤维素 3.5g
乙醇 71mL
纯化水 31mL
CAP 13.65g
甘油醋酸酯 1.35g
丙酮 13.5mL
B.制备制剂的方法：
将低取代羟丙基纤维素溶于乙醇和纯化水中，形成结合剂；将阿司匹林和羧甲基淀粉钠粉碎；将空白丸芯置于流化床包衣剂内，将结合剂喷入，再加入粉碎后的阿司匹林及羧甲基淀粉钠至操作完成。持续送风干燥3-4小时，形成包有药物的微丸。
将CAP与甘油醋酸酯和丙酮混合均匀，形成肠溶衣溶液；将包有药物的微丸置于流化床包衣锅中，喷入肠溶衣溶液，操作至完成，持续送风干燥3-4小时，形成肠溶衣微丸，微丸粒径为0.5mm-1.85mm。
将肠溶微丸填充至4#胶囊中，形成肠溶胶囊。
实施例6
A.肠溶微丸制剂
成分表：
阿司匹林 100g
空白丸芯 14.92g
羧甲基淀粉钠 2.7g
低取代羟丙甲基纤维素 2.8g
异丙醇 108mL
纯化水 30mL
PVAP 12.15g
甘油醋酸酯 2.43g
乙醇 48.6mL
B.制备制剂的方法：
将低取代羟丙基纤维素溶于异丙醇和纯化水中，形成结合剂；将阿司匹林和羧甲基淀粉钠粉碎；将空白丸芯置于包衣锅内，将结合剂喷入，再加入粉碎后的阿司匹林及羧甲基淀粉钠至操作完成。持续送风干燥3-4小时，形成包有药物的微丸。
将PVAP与甘油醋酸酯和乙醇混合均匀，形成肠溶衣溶液；将包有药物的微丸置于包衣锅中，喷入肠溶衣溶液，操作至完成，持续送风干燥3-4小时，形成肠溶衣微丸，微丸粒径为0.4mm-1.5mm。
将肠溶微丸填充至4#胶囊中，形成肠溶胶囊。
实施例7
A.肠溶微丸制剂
成分表：
阿司匹林 100g
空白丸芯 14.92g
交联羧甲基纤维素钠 2.7g
低取代羟丙甲基纤维素 3.0g
乙醇 89mL
纯化水 30mL
CAT 12.58g
甘油三醋酸酯 2.43g
纯化水 23mL
B.制备制剂的方法：
将低取代羟丙基纤维素溶于乙醇和纯化水中，形成结合剂；将阿司匹林和交联羧甲基纤维素钠粉碎；将空白丸芯置于包衣锅内，将结合剂喷入，再加入粉碎后的阿司匹林及羧甲基淀粉钠至操作完成。持续送风干燥3-4小时，形成包有药物的微丸。
将CAT与甘油三醋酸酯和纯化水混合均匀，形成肠溶衣溶液；将包有药物的微丸置于包衣锅中，喷入肠溶衣溶液，操作至完成，持续送风干燥3-4小时，形成肠溶衣微丸，微丸粒径为0.5mm-1.85mm。
将肠溶微丸填充至4#胶囊中，形成肠溶胶囊。
实施例8
A.肠溶微丸制剂
成分表：
阿司匹林 100g
空白丸芯 14.92g
羧甲基淀粉钠 2.6g
聚乙烯吡咯烷酮 2.8g
乙醇 89mL
纯化水 30mL
HPMCP50 12.25g
甘油三醋酸酯 2.43g
二氯甲烷 11.5mL
乙醇 11.5mL
B.制备制剂的方法：
将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇和纯化水中，形成结合剂；将阿司匹林和交联羧甲基纤维素钠粉碎；将空白丸芯置于包衣锅内，将结合剂喷入，再加入粉碎后的阿司匹林及羧甲基淀粉钠至操作完成。持续送风干燥3-4小时，形成包有药物的微丸。
将HPMCP50与甘油三醋酸酯和二氯甲烷、乙醇混合均匀，形成肠溶衣溶液；将包有药物的微丸置于包衣锅中，喷入肠溶衣溶液，操作至完成，持续送风干燥3-4小时，形成肠溶衣微丸，微丸粒径为0.4mm-1.85mm。
将肠溶微丸填充至4#胶囊中，形成肠溶胶囊。
实施例9：游离水杨酸检查：
精密称取细粉适量(相当于阿司匹林0.1g)，置100mL量瓶中，用1％(mL/mL)冰醋酸无水甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μg注入液相色谱仪中，记录色谱图；另精密称取水杨酸对照品适量，用1％(mL/mL)冰醋酸无水甲醇溶液溶解并稀释成每1mL中含10μg的溶液，以外标法以峰面积计算，以阿司匹林标示量计，含游离水杨酸不得过1.0％。
表1游离水杨酸检查
| 序号 | 水杨酸含量(％) |
| 实施例1的肠溶胶囊 | 0.71 |
| 实施例2的肠溶胶囊 | 0.52 |
| 实施例3的肠溶胶囊 | 0.37 |
| 实施例4的肠溶胶囊 | 0.58 |
| 实施例5的肠溶胶囊 | 0.49 |
| 实施例6的肠溶胶囊 | 0.64 |
| 实施例7的肠溶胶囊 | 0.70 |
| 实施例8的肠溶胶囊 | 0.45 |
目前中国药典阿司匹林肠溶胶囊“乙酰水杨酸”检查项中，游离水杨酸含量为不超过标示量的3％；由表1可知，按照本发明方法制备的阿司匹林肠溶胶囊的乙酰水杨酸含量为不超过标示量的1％，比药典要求更高，质量控制更加严格。
实施例10：释放度的测定
测定方法：中国药典2005版二部XD第二法
装置：中国药典2005版二部溶出度测定第一法
(一)酸中释放度：
溶剂：盐酸0.1N 750mL×6
转篮法：100转/分钟
时间：120分钟
温度：37±0.5℃
步骤：
1)对照品溶液的制备：精密称取阿司匹林对照品26.7mg，置于100mL的容量瓶中，加盐酸至刻度，混合均匀，吸取5.0mL至另一50mL容量瓶中，加盐酸至刻度，混合均匀，即得。
2)供试液的配制：精密称定阿司匹林肠溶微粒6份(分别相当于阿司匹林100mg)，将微粒分别投入转篮中，开动仪器运转120分钟后，吸取20mL的溶液，过滤，取10mL滤液至50mL容量瓶中，加盐酸至刻度，混合均匀，得供试液。
测定：以高效液相色谱仪测定；
分别注入20μL对照品溶液、供试品溶液至高效液相色谱仪
合格标准：于120分钟内测得的阿司匹林不应超过标示量的10％。
(二)缓冲液中释放量：
溶剂：pH6.8的标准磷酸缓冲液；1000mL×6
转篮法：100转/分钟
时间：45分钟
温度：37±0.5℃
步骤：
1)对照品溶液配制：精密称取阿司匹林对照品20.0mg，置于200mL的容量瓶中加溶剂(标准缓冲液)至刻度线处，并混合均匀，即得。
2)供试品配制：弃去上述各容器中盐酸溶液，立即加入37±0.5℃的磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)1000mL，继续运转45分钟，取溶液20mL，过滤，得供试液。
测定：以高效液相色谱仪测定
分别注入20μL对照品溶液、供试品溶液至高效液相色谱仪
合格标准：于45分钟后测得的阿司匹林不得低于标示量的75％
表2阿司匹林肠溶胶囊释放度试验
| 序号 | 酸性pH1.2，120min溶解(％) | 缓冲液pH6.8，45min溶解(％) |
| 实施例1的肠溶胶囊 | 6.1 | 102.0 |
| 实施例2的肠溶胶囊 | 4.2 | 82.3 |
| 实施例3的肠溶胶囊 | 5.9 | 113.4 |
| 实施例4的肠溶胶囊 | 3.6 | 92.8 |
| 实施例5的肠溶胶囊 | 6.5 | 112.3 |
| 实施例6的肠溶胶囊 | 5.2 | 86.2 |
| 实施例7的肠溶胶囊 | 7.6 | 102.1 |
| 实施例8的肠溶胶囊 | 8.7 | 106.0 |
中国药典中附录X D关于释放度的检查要求酸中释放度不大于标示量的10％，缓冲液中释放度不低于标示量的70％，该方法要求缓冲液中释放度不低于标示量的75％，通过表2可以看出，各实施例中的释放度均符合标准。
酸中释放度和缓冲液中释放度分别为模拟人体内的胃和小肠中的环境，通过以上数据可以看出，该药品在胃中溶解释放的很少，而大部分是在小肠中释放，体现了肠溶胶囊的特点。
同时由于该实验供试品是使用胶囊中的微丸，因此酸中和缓冲液中的释放度体现的性质均为微丸的性质。
实施例11：加速试验
所谓加速试验是指用相对于实际使用时间短得多的时间进行试验，通过提高预期现场使用期间遇到的环境应力的频度、幅度、大小或持续时间，或将这些因素组合施加来达到目的。
取本发明实施例所得的肠溶胶囊，于相对湿度75％下，分别置于20℃、30℃、37℃恒温恒湿箱，定于0、1、2、3、6月取样，检查含量，结果见表3。
表3药物颗粒加速试验
| 温度(℃) | 贮存时间(月) | 实施例1(Wt％) | 实施例2(Wt％) | 实施例3(Wt％) | 实施例4(Wt％) | 实施例5(Wt％) | 实施例6(Wt％) | 实施例7(Wt％) | 实施例8(Wt％) |
| 20 | 0 | 101.3 | 103.6 | 102.5 | 102.1 | 104.0 | 102.8 | 103.6 | 101.9 |
| 20 | 1 | 101.3 | 103.5 | 102.6 | 101.7 | 103.9 | 102.8 | 103.4 | 101.9 |
| 20 | 2 | 101.3 | 103.5 | 102.1 | 101.7 | 103.9 | 102.6 | 103.5 | 101.7 |
| 20 | 3 | 101.1 | 103.1 | 102.1 | 101.2 | 103.9 | 102.5 | 103.4 | 101.6 |
| 20 | 6 | 100.6 | 102.7 | 101.9 | 101.1 | 103.4 | 102.1 | 103.1 | 101.4 |
| 30 | 0 | 101.3 | 103.6 | 102.5 | 102.1 | 104.0 | 102.8 | 103.6 | 101.9 |
| 30 | 1 | 101.2 | 103.5 | 102.5 | 102.1 | 103.9 | 102.7 | 103.5 | 101.9 |
| 30 | 2 | 101.2 | 103.3 | 102.3 | 101.0 | 103.8 | 102.5 | 103.2 | 101.7 |
| 30 | 3 | 100.8 | 103.0 | 101.9 | 100.7 | 103.6 | 102.2 | 103.1 | 101.6 |
| 30 | 6 | 100.4 | 102.6 | 101.4 | 99.4 | 103.2 | 101.9 | 102.7 | 100.8 |
| 37 | 0 | 101.3 | 103.6 | 102.5 | 102.1 | 104.0 | 102.8 | 103.6 | 101.9 |
| 37 | 1 | 100.8 | 103.5 | 101.7 | 100.7 | 103.8 | 102.6 | 103.3 | 101.7 |
| 37 | 2 | 100.6 | 103.2 | 101.6 | 100.7 | 103.5 | 102.2 | 103.1 | 101.4 |
| 37 | 3 | 99.8 | 102.4 | 100.5 | 99.7 | 102.8 | 101.8 | 102.7 | 100.4 |
| 37 | 6 | 97.5 | 101.9 | 99.9 | 98.4 | 101.4 | 101.1 | 101.4 | 98.6 |
由表3可见，各实施例在加速试验条件下均符合标准。
实施例12：
在对阿司匹林肠溶胶囊与阿司匹林肠溶微丸胶囊的对比试验中，测定服用阿司匹林肠溶胶囊及阿司匹林肠溶微丸胶囊后水杨酸的血药浓度，结果如图1所示。
Claims (10)
1.阿司匹林肠溶微丸，由内至外包括：
5-22重量％的空白丸芯；
55-75重量％的由阿司匹林和药用赋形剂组成的药物层；和
20-35重量％的肠溶衣层。
2.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶微丸，其特征在于，所述微丸的直径在0.40mm-1.85mm之间，优选0.5mm-1.5mm之间。
3.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶微丸，其特征在于，所述空白丸芯为蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纤维素丸芯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶微丸，其特征在于，所述药用赋形剂由粘合剂和崩解剂组成。
5.根据权利要求4所述的阿司匹林肠溶微丸，其特征在于，所述粘合剂选自低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶微丸，其特征在于，所述的肠溶衣层至少由膜衣材料和增塑剂组成。
7.根据权利要求6所述的阿司匹林肠溶微丸，其特征在于，所述膜衣材料选自醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、甲基丙烯酸共聚物如Eudragit L和Eudragit S、羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种；所述增塑剂选自甘油醋酸酯和甘油三醋酸酯中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的阿司匹林肠溶微丸，其特征在于，所述的肠溶衣中的膜衣材料和增塑剂的重量比大于或等于10∶1。
9.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶微丸，其特征在于，所述微丸的组分和含量如下：
阿司匹林 57.34％
空白丸芯 9.1％
羧甲基淀粉钠 0.006％
低取代羟丙甲基纤维素 1.31％
Eudragit L30D 31.73％
甘油醋酸酯 0.48％。
10.阿司匹林肠溶微丸胶囊，其包含权利要求1至9任一所述的阿司匹林肠溶微丸。
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