CN101874786B - 无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林肠溶制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林肠溶制剂，由含药素丸、隔离衣和肠溶衣组成，含药素丸重量份为：阿司匹林5～8.5份，脂质基质1.5～5份，释放调节剂0～1份；隔离衣增重为含药丸重量的1～8％，肠溶衣增重为隔离衣丸重量的5～30％；其制备方法依次包括没有水参与的挤出滚圆法制备含药素丸、隔离包衣、肠溶包衣及灌装胶囊。该发明使用脂质材料作为粘合剂及填充稀释剂，含药丸制备过程中完全没有水的介入，制得的阿司匹林肠溶制剂水敏感稳定性好，载药量大，肠溶微丸体外释放结果显示pH 1.2介质中几乎不释放，在pH6.8磷酸缓冲液介质中，45min释放＞70％，具有显著的肠溶特点，Beagle犬体内研究表明与市售肠溶片相比，相对生物利用度为125.7％；肠溶缓释微丸体外释放结果显示pH 1.2介质中几乎不释放，在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中具有明显的缓释效果，质量稳定，Beagle犬体内药动学研究表明与市售阿司匹林肠溶缓释片具有相似的缓释效果，相对生物利用度为112.9％。

Description

无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林肠溶制剂

(一)技术领域：本发明涉及药物制剂领域，具体是使用脂质材料作为粘合剂及填充稀释剂，采用不含有液态溶剂参与的一种无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林微丸胶囊的制备方法。

(二)背景技术：阿司匹林(aspirin)，又名乙酰水杨酸，是历史上三大经典药物之一，作为一种历史悠久的解热镇痛药，其效用明显价格低廉，至今仍然是应用最广泛的解热镇痛抗炎药，而且是比较和评价其他药物的标准制剂。20世纪60年代以来，药理研究表明，阿司匹林持久性灭活COX-1活性，抑制血小板功能，无剂量相关作用，极低浓度(nmol/L)即可迅速达到抑制作用，即具有明确的抗凝血作用，从而可以作为预防血栓的药物。“中国专家共识”建议在一级预防中阿司匹林长期应用剂量为75～100mg/日，而在二级预防的长期应用剂量为75～150mg/日。

无论大剂量还是小剂量阿司匹林制剂，长期使用时其主要副作用是对胃肠道的刺激，解决这一问题最普遍的办法是制备其肠溶制剂，但普通的肠溶片即使到达肠内也因为迅速崩解溶出而产生肠道副作用，且片剂受胃幽门括约肌影响很大，有报道称其从胃部到小肠的时间为15分钟到7小时不等从而容易造成血药浓度很不稳定，小肠局部浓度过高，加剧肠道刺激。而微丸与片剂比较，由于释药微丸的集合构成了整个剂型和释药形为，因此个别单元的失控不会造成整个剂量的倾泻，故局部刺激性小，广泛的分布在胃肠中释放药物，释药稳定，生物利用度高。肠溶缓释微丸不仅可以降低对胃的刺激，也可以在肠内缓慢释放，很大程度上缓解其对胃肠道粘膜的刺激作用。

目前市场上没有阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊上市，已有报道的阿司匹林肠溶微丸制剂主要有两种制备方法，(1)采用空白微丸经粉末层积将药物包入空白丸芯上，再包肠衣制备，(2)采用无母核离心造粒制备含药素丸，再包肠衣制备。无论哪一种工艺过程，在制丸过程中都不可避免的使用水作为润湿剂，而水会使阿司匹林在制丸过程中及存储过程中发生水解，游离水杨酸含量超标，因此为了避免以上的问题，本发明对阿司匹林肠溶微丸制剂进行进一步的研究，以制备降低副作用，增加疗效的微丸制剂。

(三)发明内容：本发明的任务是提供一种使用脂质材料作为粘合剂及填充稀释剂，不含有液态溶剂参与制备的阿司匹林肠溶微丸制剂，水敏感稳定性好，载药量大，具有显著的肠溶特点，质量稳定，避免阿司匹林药物对胃粘膜的刺激和外界环境对药物的影响，降低副作用，提高该肠溶微丸制剂的存储稳定性。

本发明的另一个任务是提供这种无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林肠溶微丸制剂的制备方法。

本发明所阐述的脂质材料主要是指由碳链较长的过饱和脂肪酸的甘油三酯及不同比例的甘油单酯、甘油二酯和聚乙二醇酯组成。在药剂学上主要用作栓剂基质，表面活性剂、乳化剂等。该类材料由于具有无毒、生物可降解、价格低廉等特点，因此是一种很有潜力的药用辅料。本发明利用该类物质熔点较低，较低温度即可软化，且具有一定的粘性、水不溶性等特性，使用控温挤出滚圆方法直接制得微丸，省去了烘干的步骤，操作工序简单，简化工艺，缩短时间，降低了成本。本发明与其他已有的阿司匹林微丸制剂专利的区别在于，本发明载药素丸制备过程中不需要加入润湿粘合剂制备软材，完全没有水的介入，将药物、粘合剂与填充剂利用一种不含有液态溶剂参与的无溶剂挤出技术在控温条件下直接挤出，极大提高了水敏感药物的稳定性；使用控温挤出滚圆技术，较粉末层积或离心造粒法收率高，载药量高。

本发明的无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林肠溶制剂，由含药素丸、隔离衣和肠溶衣组成：

其中含药素丸的组分和重量份为：

阿司匹林5～8.5份

脂质基质1.5～5.0份

释放调节剂0～1.0份；

隔离衣增重(按聚合物计)为含药素丸重量的1～8％，1000g素丸所需隔离衣层的组分和重量单位计为：

非pH依赖性低通透聚合物    10～80g

致孔剂                    0～40g

增塑剂    2～25g

抗粘剂    0～40g

抗静电剂  0～30g

乙醇溶液适量

肠衣增重(按聚合物算)为隔离衣丸重量的5～30％，1000g隔离衣丸所需肠衣的组分和重量单位计为：

肠溶性功能材料    50～300g

增塑剂            10～90g

抗粘剂            5～150g

抗静电剂          0～50g

溶剂              适量

所述脂质基质选自混合脂肪酸甘油酯、可可豆酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯、

42/44中的一种或几种；

所述释放调节剂为具有阻滞作用的调节剂，或具有促进释放的调节剂，具有阻滞作用的调节剂选自十八醇、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、山嵛酸聚乙二醇酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯中的一种；具有促进释放的调节剂选自泊洛沙姆、聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种；

所述非pH依赖性低通透聚合物为具有阻滞作用的聚合物，或未有阻滞作用的聚合物，具有阻滞作用的聚合物选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素中的一种；未有阻滞作用的聚合物选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种；

所述致孔剂选自聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮K-30中的一种；

所述肠溶性功能材料选自丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III、尤特奇L30-D55、尤特奇L100、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的一种；

所述增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇200-6000、癸二酸二丁酯中的一种；

所述抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、单硬脂酸甘油酯中的一种；

所述抗静电剂为滑石粉。

本发明涉及的阿司匹林肠溶制剂为阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，其含药素丸中添加具有阻滞作用的调节剂，隔离衣中依据含药素丸的释放结果，使用具有阻滞作用的聚合物或未有阻滞作用的聚合物，其制备方法包括下列步骤：

1)取150-300μm的阿司匹林5～8.5份，脂质基质1.5～5份，具有阻滞作用的调节剂0～1份，按计量比例混合均匀，控制在低于脂质基质熔点之下8～15℃的温度下挤出，脂质软化但未熔解，挤出物成条状，在可控温的滚圆机内滚圆，保持滚圆温度与挤出温度相近，调节滚圆机转速，即得到圆整度较好的含药素丸；

2)取配方量的非pH依赖性低通透聚合物(依据含药素丸的释放结果，选择使用具有阻滞作用的聚合物或未有阻滞作用的聚合物)、致孔剂、增塑剂、抗粘剂，选用50-90％的乙醇溶液溶解或分散，得到隔离包衣液，取上述制得的素丸，选用常规的流化床或包衣锅进行包衣，包衣温度15-20℃(包衣温度不能太高，否则脂质材料软化，微丸塌陷)，包衣时可以及时撒入少量滑石粉以除静电，包衣结束后，继续干燥15-20min，得到隔离丸，直接进入下一步骤包肠衣，隔离衣增重按聚合物计为素丸重量的1％～8％；

3)取配方量的肠溶性功能材料、增塑剂、抗粘剂，混合于分散介质中得到肠溶包衣液，取上述制得的隔离丸，选用流化床或包衣锅，直接包肠衣，包衣温度15-20℃，包衣时可以及时撒入少量滑石粉以除静电，待包衣结束时，继续干燥20～30min，置30℃烘箱老化12h，即得阿司匹林肠溶缓释微丸，包衣增重按肠溶功能性聚合物计为隔离丸重量的5％～30％；

4)灌装胶囊：将步骤(3)制得的阿司匹林肠溶缓释微丸装入0号囊壳即得阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林50mg。

制备的阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊在pH1.2介质中2h释放量小于10％，置换为pH6.8磷酸盐缓冲液介质后(6.8PBS)，释放缓慢，具有明显的缓释特征。

本发明涉及的阿司匹林肠溶制剂为阿司匹林肠溶微丸胶囊，其含药素丸中添加具有促进释放的调节剂，隔离衣中使用未有阻滞作用的聚合物，其制备方法包括下列步骤：

1)取150-300μm的阿司匹林5～8.5份，脂质基质1.5～5份，具有促进释放的调节剂0.5～1.0份，按计量比例混合均匀，控制在低于脂质基质熔点之下8～15℃的温度下挤出，脂质软化但未熔解，挤出物成条状，在可控温的滚圆机内滚圆，保持滚圆温度与挤出温度相近，调节滚圆机转速，即得到圆整度较好的含药素丸；

2)取配方量的未有阻滞作用的聚合物、增塑剂、抗粘剂，选用50-90％的乙醇溶液溶解或分散，得到隔离衣乙醇溶液，取上述制得的素丸，选用常规的流化床或包衣锅进行包衣，包衣温度15-20℃，包衣时可以及时撒入少量滑石粉以除静电，包衣结束后，继续干燥15-20min，得到隔离丸，隔离衣增重按聚合物计为素丸重量的1％～5％；

3)取配方量的肠溶性功能材料、增塑剂、抗粘剂，混合于分散介质中得到肠溶包衣液，取上述制得的隔离丸，选用流化床或包衣锅进行包衣，包衣温度15-20℃，包衣时可以及时撒入少量滑石粉以除静电，待包衣结束时，继续干燥20～30min，置30℃烘箱老化12h，即得阿司匹林肠溶微丸，包衣增重按肠溶功能性聚合物计为隔离丸重量的5％～30％；

4)灌装胶囊：将步骤(3)制得的阿司匹林肠溶微丸装入0号囊壳即得阿司匹林肠溶微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林50mg。

制备的阿司匹林肠溶微丸胶囊在pH1.2介质中2h释放量小于10％，置换为pH6.8磷酸盐缓冲液介质后(6.8PBS)，45min释放＞70％。

本发明使用脂质材料作为粘合剂及填充稀释剂，采用无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林微丸胶囊，较现有专利、技术相比，具有以下优点：

(1)含药微丸制备过程中完全没有水的介入，极大的提高了水敏感药物的稳定性；

(2)与热熔挤出技术不同，挤出温度接近于室温，也适合于对热敏感的药物；

(3)处方简单，只有主药、脂质基质、释放速度调节剂，载药量可高达80％，适合于大剂量药物；

(4)制备工艺简单，主要步骤只有挤出滚圆一步，省去了干燥的步骤，缩短了工艺时间；使用控温挤出滚圆技术，较粉末层积或离心造粒法收率高，载药量高。

(四)附图、附表说明：

图1为本发明制备的阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊Beagle犬体内药动学研究药时曲线(实施例7)

图2为本发明制备的阿司匹林肠溶微丸胶囊Beagle犬体内药动学研究药时曲线(实施例12)

图3为本发明制备的阿司匹林肠溶缓释微丸体外释放曲线(实施例4)。图中▲为0时样品，■为加速6月样品

图4为本发明的阿司匹林肠溶微丸体外释放曲线(实施例8)。图中◆为0时样品，▲为加速6月样品

附表为稳定性试验中游离水杨酸含量测定结果(实施例13)。

(五)具体实施方式：

下面的实施例，用于进一步说明和描述本发明，但并不意味着本发明仅限于此。实施例中取值为本发明所述范围的任一具体数值，均为可实施。

实施例1：阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊的制备

1、含药素丸的制备：

(1)1000g素丸处方

阿司匹林                500g

混合脂肪酸甘油酯36型    500g

(2)制备方法：

将阿司匹林与脂质基质混合脂肪酸甘油酯(36型)分别粉碎过80目筛，按处方比例混合均匀，在100℃条件下边加热边搅拌，待脂质软化后迅速倒入挤出机喂料口，设定挤出机转速30rpm，物料在挤出机内受到剪切分散、摩擦力的作用使其温度能维持在30℃左右，蜡质保持软化的状态，而挤出具有塑性的条状物，条状物置于能控温的滚圆机内滚圆，保持滚圆温度为30℃左右，滚圆20min，结果仍是哑铃状居多，筛取16-30目之间的部分进行下一步骤包衣。

2、含药素丸隔离包衣

(1)1000g素丸隔离包衣处方

羟丙甲基纤维素(HPMC E5)        10g

增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)    2g

90％乙醇溶液            300ml

(2)隔离包衣：其中HPMC E5为未有阻滞作用的聚合物，增塑剂为DEP，将HPMC边搅拌边加入到处方量的热水中溶解，冷却备用，将处方量的DEP边搅拌边加入乙醇中，搅拌使溶解，将乙醇溶液缓慢倒入HPMC水溶液中，搅拌15min，过100目筛，在包衣过程中持续搅拌。选用常规的流化床或包衣锅进行包衣，包衣温度15-20℃，包衣结束后，继续干燥20-30min，得到隔离丸，直接进入一步骤包肠衣。

3、隔离丸包肠溶衣

(1)1000g隔离丸肠溶包衣处方

聚甲基丙烯酸酯水分散体(尤特奇L30D-55)    167g

邻苯二甲酸二乙酯(DEP)                    10g

滑石粉                                   20g

水                                       120g

(2)包肠溶衣：取上述肠溶性功能材料聚甲基丙烯酸酯水分散体加水约63g，搅匀。在剩余的水中加入增塑剂DEP和抗粘剂滑石粉，用超声波发生器匀化10-20min，将滑石粉混悬液缓慢倒入尤特奇L30D-55水分散体中，慢速搅拌30min，将配得的包衣液经100目筛过滤，以防粗颗粒堵塞喷枪，在包衣过程中持续搅拌包衣液。选用流化床或包衣锅对步骤(1)制备的隔离丸进行包衣，包衣温度15-20℃，待包衣结束后，继续干燥20-30min，置30℃烘箱老化12h，即得阿司匹林肠溶缓释微丸。

释放度测定方法为小杯法，溶出介质250ml，37℃，转速50rpm，先在0.1mol盐酸介质中溶出2h，然后置换为6.8磷酸缓冲盐(6.8PBS)介质。测定结果：0.1mol盐酸介质，微丸2h释放9.2％，更换溶出介质为6.8PBS，lh 20.3％，2h 34.6％，4h 45.7％，8h 59.1％。

由于该例制备的微丸圆整度不好，故未填装胶囊。

实施例2：阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊的制备

1、含药素丸的制备：

(1)1000g含药素丸处方：

阿司匹林                700g

可可豆酯                300g

(2)制备方法：

将阿司匹林与脂质基质可可豆酯分别粉碎过80目筛，按处方比例混合均匀，在30℃条件下边加热边搅拌，待脂质软化后迅速倒入挤出机喂料口，设定挤出机转速30rpm，物料在挤出机内受到剪切分散、摩擦力的作用使其温度能维持在30℃左右，而挤出具有塑性的条状物，条状物置于能控温的滚圆机内，保持温度30℃，先低转速，然后增大转速直至形成圆整度较好的小丸，整粒，取16-30目微丸。

2、含药素丸隔离包衣

(1)1000g含药素丸隔离包衣材料处方

乙基纤维素(EC 10cp)            30g

致孔剂聚乙二醇6000(PEG6000)    15g

增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)    3g

抗粘剂单硬脂酸甘油酯(GMS)      5g

70％乙醇溶液                   1000ml

(2)包隔离衣：取上述包衣材料，非pH依赖性低通透聚合物(具有阻滞作用的聚合物)EC、致孔剂PEG6000、增塑剂DEP，抗粘剂GMS加入70％乙醇溶液搅拌过夜，混合均匀，过100目筛，即得隔离包衣液，包衣过程中持续搅拌，选用常规的流化床或包衣锅进行包衣，包衣温度15-20℃，包衣结束后，继续干燥20-30min，得到隔离丸，直接进入下一步骤包肠衣。

3、隔离丸包肠溶衣

(1)1000g隔离丸肠溶包衣材料处方：

尤特奇L30D-55水分散体                333g

增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)          20g

抗粘剂滑石粉                         25g

水                                   240g

(2)包肠溶衣：取上述肠溶性功能材料尤特奇L30D-55水分散体加水约125g，搅匀。在剩余的水中加入增塑剂DEP和抗粘剂滑石粉，用超声波发生器匀化10-20min，将滑石粉混悬液缓慢倒入尤特奇L30D-55水分散体中，慢速搅拌30min，将配得的包衣液经100目筛过滤，以防粗颗粒堵塞喷枪，在包衣过程中持续搅拌包衣液。选用流化床或包衣锅对上述隔离丸进行包衣，衣包衣温度15-20℃，待包衣结束时，继续干燥20-30min，置30℃烘箱老化12h，即得阿司匹林肠溶缓释微丸。

释放度测定结果：0.1mol盐酸介质，微丸2h释放3.1％，更换溶出介质为6.8PBS，1h 36.2％，2h 46.4％，4h 60.2％，8h 73.8％。

4、灌装胶囊：将上述制得的阿司匹林肠溶缓释微丸装入0号囊壳即得阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林50mg。

实施例3：阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊的制备

1、含药素丸的制备：

(1)处方：1000g含药素丸

阿司匹林                  800g

混合甘油酯36型            100g

单棕榈酸甘油酯            100g

(2)制备方法：

将阿司匹林与脂质基质分别粉碎过80目筛，其余制备方法同实施例2的含药素丸制备方法，取16-30目微丸。

2、含药素丸隔离包衣

(1)1000g含药素丸隔离包衣材料处方

醋酸纤维素                    50g

致孔剂聚维酮(PVP-K30)         20g

癸二酸二丁酯酯(DBS)           10g

单硬脂酸甘油酯(GMS)           20g

滑石粉                        10g

90％乙醇溶液                  1000ml

(2)隔离包衣：其中，醋酸纤维素为具有阻滞用作的聚合物，PVP-K30为致孔剂，DBS为增塑剂，GMS为抗粘剂，滑石粉为抗静电剂，将醋酸纤维素、PVP-K30、DBS、GMS加入70％乙醇溶液搅拌过夜，混合均匀，过100目筛，即得隔离包衣液，包衣过程中持续搅拌，选用常规的流化床或包衣锅进行包衣(包衣温度15-20℃)，包衣时及时撒入少量抗静电剂滑石粉以除静电，包衣结束后，继续干燥20-30min，得到隔离丸，直接进入一步骤包肠衣。

3、隔离丸包肠溶衣

(1)1000g隔离丸肠溶包衣处方：

尤特奇L30D-55水分散体        333g

增塑剂柠檬酸三乙酯(TEC)      20g

抗粘剂单硬脂酸甘油酯         5g

水                           240g

(2)包肠溶衣：制备及包衣方法同实施例2肠溶包衣。

释放度测定结果：0.1mol盐酸介质，微丸2h释放3.6％，更换溶出介质为6.8PBS，1h 43.7％，2h 56.6％，4h 73.6％，8h 83.3％。

4、灌装胶囊：同实施例2灌装胶囊，得阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林肠50mg。

实施例4：阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊的制备

1、含药素丸的制备：

(1)1000g含药素丸处方

阿司匹林                        800g

混合甘油酯                      150g

山嵛酸甘油酯(Compritol 888ATO)  50g

(2)制备方法：

主要为阿司匹林，脂质基质为混合甘油酯，具有阻滞作用的调节剂为山嵛酸甘油酯，分别粉碎过80目筛，按处方比例混合均匀，其余制备方法同实施例2的的含药素丸制备方法，取16-30目微丸。

2、含药素丸隔离包衣

(1)1000g素丸隔离包衣处方

羟丙甲基纤维素(HPMC E5)        20g

邻苯二甲酸二乙酯(DEP)          3g

单硬脂酸甘油酯(GMS)            2g

80％乙醇溶液                   500ml

(2)隔离包衣：其中HPMC E5为未有阻滞作用的聚合物，增塑剂为DEP，抗粘剂GMS，将HPMC边搅拌边加入到处方量的热水中溶解，冷却备用，将处方量的DEP和GMS边搅拌边加入乙醇中，搅拌15min，将乙醇溶液缓慢倒HPMC水溶液中，搅拌15min，过100目筛，在包衣过程中持续搅拌。选用常规的流化床或包衣锅进行包衣，包衣温度15-20℃，包衣结束后，继续干燥20-30min，得到隔离丸，直接进入一步骤包肠衣。

3、隔离丸包肠溶衣

(1)1000g隔离丸肠溶包衣处方

尤特奇L30D-55            500g

邻苯二甲酸二乙酯(DEP)    30g

滑石粉                   75g

水                       350g

(2)包肠溶衣：滑石粉为抗粘剂，制备及包衣方法同实施例2肠溶包衣，即得阿司匹林肠溶缓释微丸。

释放度测定结果：0.1mol盐酸介质，微丸2h释放1.1％，更换溶出介质为6.8PBS，1h 30.5％，2h 43.5％，4h 60.0％，8h 88.7％。

4、灌装胶囊：同实施例2灌装胶囊，得阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林肠50mg。

实施例5：阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊的制备

1、含药素丸的制备：

(1)1000g含药素丸处方

阿司匹林                             700g

42/44                      230g

山嵛酸聚乙二醇酯(Compritol HD5ATO)   70g

(2)制备方法：

主药阿司匹林，脂质基质为硬脂(

42/44)，具有阻滞作用的调节剂山嵛酸聚乙二醇酯(HD5ATO)，分别粉碎过80目筛，按处方比例混合均匀，在35℃条件下边加热边搅拌，待脂质软化后迅速倒入挤出机喂料口，设定挤出机转速30rpm，物料在挤出机内受到剪切分散、摩擦力的作用使其温度能维持在35℃左右，而挤出塑性较好的条状物，条状物置于能控温的滚圆机内，先低转速，然后增大转速直至形成圆整度较好的小丸，整粒，取16-30目微丸。

2、含药素丸隔离包衣

(1)1000g素丸隔离包衣处方

乙基纤维素(EC 10cp)            15g

聚乙二醇6000(PEG6000)          6g

邻苯二甲酸二乙酯(DEP)          3g

80％乙醇溶液                   500ml

(2)隔离包衣：其中EC为具有阻滞作用的聚合物，PEG6000为致孔剂，DEP为增塑剂，取EC、PEG6000、DEP，加入70％乙醇溶液搅拌过夜，混合均匀，即得隔离包衣液，选用常规的流化床或包衣锅进行包衣，包衣温度15-20℃，包衣结束后，继续干燥20-30min，得到隔离丸，直接进入下一步骤包肠衣。

3、隔离丸包肠溶衣

(1)1000g隔离丸肠溶包衣处方

丙烯酸树脂II                 80g

柠檬酸三乙酯(TEC)            20g

滑石粉                       10g

70％乙醇溶液                 1000ml

(2)包肠溶衣：将肠溶性功能材料丙烯酸树脂II，增塑剂柠檬酸三乙酯(TEC)，加入70％乙醇溶液静置过夜，混合均匀，边搅拌边加入5g抗粘剂滑石粉，其余5g滑石粉为抗静电剂，加完后再搅拌15min，过100目筛，在包衣过程中持续搅拌包衣液。选用流化床或包衣锅对上述隔离丸进行包衣，衣包衣温度15-20℃，包衣时及时撒入少量滑石粉以除静电，待包衣结束时，继续干燥20-30min，即得阿司匹林肠溶缓释微丸。

释放度测定结果：0.1mol盐酸介质，微丸2h释放4.3％，更换溶出介质为6.8PBS，1h 19.2％，2h 35.4％，4h 48.8％，8h 67.2％。

4、灌装胶囊：同实施例2灌装胶囊，得阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林肠50mg。

实施例6：阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊的制备

1、含药素丸的制备：

(1)1000g含药素丸处方

阿司匹林                             750g

42/44                      200g

硬脂酸棕榈酸甘油酯(Precirol ATO5)    50g

(2)制备方法：

主药阿司匹林，脂质基质硬脂(

42/44)，具有阻滞作用的调节剂硬脂酸棕榈酸甘油酯(Precirol ATO5)，分别粉碎过80目筛，按处方比例混合均匀，其余制备方法同实施例5的含药素丸制备方法，取16-30目微丸。

2、含药素丸隔离包衣

(1)1000g素丸隔离包衣处方

乙基纤维素(EC 10cp)              10g

聚乙二醇6000(PEG6000)            3g

邻苯二甲酸二乙酯(DEP)            2g

80％乙醇溶液                    500ml

(2)隔离包衣：其中非pH依赖性低通透聚合物(具有阻滞作用的聚合物)EC，致孔剂PEG6000，增塑剂DEP，制备及包衣方法同实施例5隔离包衣。

3、隔离丸包肠溶衣

(1)1000g隔离丸肠溶包衣处方

丙烯酸树脂III            100g

柠檬酸三乙酯(TEC)        20g

滑石粉                   40g

70％乙醇溶液             1000ml

(2)包肠溶衣：其中丙烯酸树脂III为肠溶性功能材料，TEC为增塑剂，滑石粉为抗粘剂，制备及包衣方法同实施例5肠溶包衣。

释放度测定结果：0.1mol盐酸介质，微丸2h释放3.9％，更换溶出介质为6.8PBS，1h 25.7％，2h 42.5％，4h 55.4％，8h 79.0％。

4、灌装胶囊：同实施例2灌装胶囊，得阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林肠50mg。

实施例7：阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊Beagle犬体内生物利用度研究

1试验方法：

(1)试验药物

受试制剂：实施例4制备的阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊

参比制剂：阿司匹林肠溶缓释片(

)，山东新华制药有限公司，规格：50mg/片，国药准字H20030396。

(2)受试动物健康成年Beagle犬6只，雌雄各半

(3)给药途径与剂量单剂量口服，给药剂量为50mg(以ASA计)。

(4)给药方案与采样时间

将6只Beagle犬随机分为两组，每组各3只。采用双制剂两周期交叉试验，受试Beagle犬禁食12hr后，于实验当日早晨口服受试或参比制剂，第一周期由第一组口服参比制剂1片，第二组口服受试制剂1粒。清洗期为一周，清洗期后两组交换，由第一组口服受试制剂1粒，第二组口服参比制剂1片。两种制剂均用200mL温开水送服。

给药当日，于服药前(0hr)和服药后1、1.5、2、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、14、24hr分别采血3mi，置肝素化试管中，立即离心(3000rpm)10min，吸取上层血浆，-20℃保存待测。

2试验结果

采用UPLC-MS/MS测得血药浓度，药时曲线数据用DAS 2.0软件处理，单次用药相对生物利用度计算公式为

F＝AUC_受试×100％/AUC_参比

受试胶囊和参比片的药动学参数分别为为：AUC_0-∞(ng/L*h)75655.27和81996.53，t1/2(h)3.16和3.83，Tmax(h)5.00和5.08，MRT0-∞(h)8.50和9.04，Cmax(ng/ml)10036.25和9635.01，其药时曲线如附图1所示。

由此可知，受试制剂与参比片缓释效果相当，自制与市售制剂相对生物利用度按AUC_0-∞算为112.9％。

实施例8：阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备

1、含药素丸的制备：

(1)1000g素丸处方：

阿司匹林                    800g

混合甘油酯            150g

泊洛沙姆188(F-68)     50g

(2)制备方法：

将阿司匹林、脂质基质混合甘油酯、具有促进释放的调节剂F-68，分别粉碎过80目筛，按处方比例混合均匀，在30℃条件下边加热边搅拌，待脂质软化后迅速倒入挤出机喂料口，设定挤出机转速30rpm，物料在挤出机内受到剪切分散、摩擦力的作用使其温度能维持在30℃左右，而挤出塑性较好的条状物，条状物置于能控温的滚圆机内，先低转速，然后增大转速直至形成圆整度较好的小丸，整粒，取16-30目微丸。

2、含药素丸隔离包衣

(1)1000g素丸隔离包衣处方：

羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)    30g

柠檬酸三乙酯(TEC)            3g

微粉硅胶                     10g

滑石粉                       3g

80％乙醇溶液                 600ml

(2)隔离包衣：其中HPMC E5为未有阻滞作用的非pH依赖性低通透聚合物，TEC为增塑剂，微粉硅胶为抗粘剂，滑石粉为抗静电剂，将HPMC边搅拌边加入到处方量的热水中溶解，冷却备用，将处方量的TEC和微粉硅胶边搅拌边加入乙醇中，搅拌15min，将微粉硅胶混悬液缓慢倒入HPMC水溶液中，搅拌15min，过100目筛，在包衣过程中持续搅拌。选用常规的流化床或包衣锅进行包衣，包衣温度15-20℃，包衣时及时撒入少量滑石粉以除静电，包衣结束后，继续干燥20-30min，得到隔离丸，直接进入一步骤包肠衣。

3、隔离丸包肠溶衣

(1)1000g隔离丸肠溶包衣处方：

尤特奇L30D-55                    267g

柠檬酸三乙酯(TEC)                16g

滑石粉                           30g

水                               192g

(2)包肠溶衣：取上述肠溶性功能材料聚甲基丙烯酸酯水分散体加水约100g，搅匀。在剩余的水中加入增塑剂TEC和抗粘剂滑石粉，用超声波发生器匀化10-20min，将滑石粉混悬液缓慢倒入尤特奇L30D-55水分散体中，慢速搅拌30min，将配得的包衣液经40目筛过滤，以防粗颗粒堵塞喷枪，在包衣过程中持续搅拌包衣液。选用流化床或包衣锅对上述隔离丸进行包衣，衣包衣温度15-20℃，待包衣结束时，继续干燥20-30min，置30℃烘箱老化12h，即得阿司匹林肠溶微丸。

阿司匹林肠溶微丸释放度测定方法为小杯法，溶出介质250ml，37℃，转速50rpm，先在0.1mol盐酸介质中溶出2h，然后置换为6.8PBS介质。

测定结果：0.1mol盐酸介质，2h释放3.8％，更换溶出介质为6.8PBS，45min释放达到80％以上。

4、灌装胶囊：同实施例2灌装胶囊，得阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林50mg。

实施例9：阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备

1、含药素丸的制备：

(1)1000g素丸处方：

阿司匹林            700g

半合成棕榈油酯      200g

F-68                100g

(2)制备方法：

主药阿司匹林，脂质基质半合成棕榈油酯，促进释放的调节剂F-68，分别粉碎过80目筛，按处方比例混合均匀，其余制备方法同实施例8的含药素丸制备方法，取16-30目微丸。

2、含药素丸隔离包衣

(1)1000g素丸隔离包衣处方：

聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)  10g

邻苯二甲酸二乙酯(DEP)    2g

90％乙醇溶液             300ml

(2)隔离包衣：取上述包衣材料，加入90％乙醇溶液搅拌过夜，混合均匀，制成隔离包衣液，选用常规的流化床或包衣锅进行包衣，包衣温度15-20℃，包衣结束后，继续干燥20-30min，得到隔离丸，直接进入下一步骤包肠衣。

3、隔离丸包肠溶衣

(1)1000g隔离丸肠溶包衣处方：

尤特奇L30D-55                333g

柠檬酸三乙酯(TEC)            20g

滑石粉                       25g

水                           240g

(2)包肠溶衣：制备及包衣方法同实施例2肠溶包衣，即得阿司匹林肠溶缓释微丸。

测定结果：0.1mol盐酸介质，2h释放3.3％，更换为6.8PBS介质，45min释放达到70％以上。

4、灌装胶囊：同实施例2灌装胶囊，得阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林50mg。

实施例10：阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备

1、含药素丸的制备：

(1)1000g素丸处方：

阿司匹林                    750g

混合甘油酯36型              150g

聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)    100g

(2)制备方法：

主药阿司匹林，脂质基质混合甘油酯，促进释放的调节剂S-40，分别粉碎过80目筛，按处方比例混合均匀，其余制备方法同实施例8的含药素丸制备方法，取16-30目微丸。

2、含药素丸隔离包衣

(2)1000g素丸隔离包衣处方：

羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)    40g

邻苯二甲酸二乙酯(DEP)        8g

微粉硅胶                     10g

滑石粉                       4g

90％乙醇溶液                 800ml

(2)隔离包衣：其中HPMC E5为未有阻滞作用的聚合物，增塑剂为DEP，抗粘剂微粉硅胶，抗静电剂滑石粉，制备及包衣方法同实施例8隔离包衣。

3、隔离丸包肠溶衣

(1)1000g隔离丸肠溶包衣处方：

丙烯酸树脂II        150g

柠檬酸三乙酯(TEC)   25g

滑石粉              30g

70％乙醇溶液        1500ml

(2)包肠溶衣：将肠溶性功能材料丙烯酸树脂II，增塑剂TEC，加入70％乙醇溶液搅拌过夜，混合均匀，于乙醇溶液中边搅拌边加入抗粘剂滑石粉，加完后再搅拌15min，过100目筛备用，在包衣过程中持续搅拌包衣液。选用流化床或包衣锅对上述隔离丸进行包衣，包衣温度15-20℃，待包衣结束时，继续干燥20-30min，即得阿司匹林肠溶缓释微丸。

测定结果：0.1mol盐酸介质，2h释放1.8％，更换溶出介质为6.8PBS，45min释放达到75％以上。

4、灌装胶囊：同实施例2灌装胶囊，得阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林50mg。

实施例11：阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备

1、含药素丸的制备：

(1)1000g素丸处方：

阿司匹林                 800g

42/44          150g

泊洛沙姆188(F-68)        50g

(2)制备方法：

将阿司匹林、脂质基质

42/44、具有促进释放的调节剂F-68，分别粉碎过80目筛，按处方比例混合均匀，在35℃条件下边加热边搅拌，待脂质软化后迅速倒入挤出机喂料口，设定挤出机转速30rpm，物料在挤出机内受到剪切分散、摩擦力的作用使其温度能维持在35℃左右，而挤出塑性较好的条状物，条状物置于能控温的滚圆机内，先低转速，然后增大转速直至形成圆整度较好的小丸，整粒，取16-30目微丸。

2、含药素丸隔离包衣

(1)1000g素丸隔离包衣处方：

羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)   20g

柠檬酸三乙酯(TEC)           2g

微粉硅胶                    4g

滑石粉                      3g

90％乙醇溶液                500ml

(2)隔离包衣：其中HPMC E5为未有阻滞作用的非pH依赖性低通透聚合物，TEC为增塑剂，微粉硅胶为抗粘剂，滑石粉为抗静电剂，制备及包衣方法同实施例8隔离包衣。

3、隔离丸包肠溶衣

(1)1000g隔离丸肠溶包衣处方：

尤特奇L 100                25g

柠檬酸三乙酯(TEC)          2.5g

滑石粉                     5g

90％乙醇                   400ml

(2)包肠溶衣：取上述肠溶性功能材料尤特奇L 100溶于适量溶剂在剩余的溶剂中加入增塑剂TEC和抗粘剂滑石粉，用匀浆机匀化15min，然后倒入尤特奇L 100溶液中，慢速搅拌30min，将包衣液经100目筛过滤，在包衣过程中持续搅拌包衣液，以免滑石粉沉淀。选用流化床或包衣锅对上述隔离丸进行包衣，衣包衣温度15-20℃，待包衣结束时，继续干燥20-30min，置30℃烘箱老化12h，即得阿司匹林肠溶微丸。

释放度测定结果：0.1mol盐酸介质，2h释放0.5％，更换溶出介质为6.8PBS，45min释放达到70％以上。

4、灌装胶囊：同实施例2灌装胶囊，得阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林50mg。

实施例12：阿司匹林肠溶微丸胶囊Beagle犬体内生物利用度研究

1试验方法：

(1)试验药物

受试制剂：实施例7制备的阿司匹林肠溶微丸胶囊

参比制剂：阿司匹林肠溶片，山西新星制药有限公司，规格：50mg/片，国药准字H14023041。

(2)受试动物健康成年Beagle犬6只，雌雄各半

(3)给药途径与剂量单剂量口服，给药剂量为50mg(以ASA计)。

(4)给药方案与采样时间

将6只Beagle犬随机分为两组，每组各3只。采用双制剂两周期交叉试验，受试Beagle犬禁食12hr后，于实验当日早晨口服受试或参比制剂，第一周期由第一组口服参比制剂1片，第二组口服受试制剂1粒。清洗期为一周，清洗期后两组交换，由第一组口服受试制剂1粒，第二组口服参比制剂1片。两种制剂均用200mL温开水送服。

给药当日，于服药前(0hr)和服药后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24hr分别采3ml，置肝素化试管中，立即离心(3000rpm)10min，吸取上层血浆，-20℃保存待测。

2试验结果

采用UPLC-MS/MS测得血药浓度，药时曲线数据用DAS 2.0软件处理，单次用药相对生物利用度计算公式为

F＝AUC_受试×100％/AUC_参比

受试胶囊和参比片的药动学参数分别为为：AUC_0-∞(ng/L*h)115731.71和87438.03，t1/2(h)2.43和2.03，Tmax(h)2.0和1.5，Cmax(ng/m1)25445.28和24425.50，其药时曲线见附图2。

由此可知，受试制剂与参比片相比，体内药动学行为相似，相对生物利用度按AUC0-∞算为125.9％。

实施例13：阿司匹林肠溶制剂稳定性试验

(1)湿法挤出滚圆制备的微丸处方(1000g)及工艺

阿司匹林                    800g

微晶纤维素                  200g

酒石酸                      40g

6％PVP K-3030％乙醇溶液     适量

将原辅料粉碎过80目筛，称取处方量的阿司匹林和微晶纤维素，混合均匀，酒石酸直接分散于粘合剂中加入，加适量粘合剂以槽混机制备出粘度及湿度适宜的软材；置于挤出滚圆机经挤出机筛板(孔径1.0mm)挤出，条状物料置滚圆机内调节转速和滚圆时间，得到圆整度合格的素丸。40℃烘箱干燥12h，筛分即得。

(2)本发明制备的微丸与常规方法稳定性比较

将实施例4制备的阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊和实施例8制备的阿司匹林肠溶微丸胶囊，以及上述步骤(1)湿法挤出滚圆制备的微丸，模拟市售包装，用铝箔袋封口，置于30℃RH75％的稳定性试验箱，放置6月后测定释放度与游离水杨酸含量，结果见附图3、附图4和以下附表。

附表加速6月游离水杨酸含量测定结果(％)

由结果可知，本发明方法制备的阿司匹林肠溶制剂较有水参与的湿法挤出滚圆法制备的微丸稳定，加速6月，游离水杨酸远低于药典中3％的限度，且释放度几乎无变化。而湿法挤出滚圆制备的载药微丸，水杨酸含量急剧增加。因此本法对于水敏感药物是一种较好的制备方法。

Claims (6)

1.一种无溶剂挤出滚圆法制备出的阿司匹林肠溶制剂，它由含药素丸、隔离衣和肠溶衣组成，其特征在于：

含药素丸的组分和重量份为：

阿司匹林5～8.5份

脂质基质1.5～5份

释放调节剂0～1份

隔离衣增重按聚合物计为含药丸重量的1～8％，1000g素丸所需隔离衣层的组分和重量单位计为：

非pH依赖性低通透聚合物10～80g

致孔剂                0～40g

增塑剂                2～25g

抗粘剂                0～40g

肠溶衣增重按聚合物计为含药丸重量的5～30％，1000g隔离衣丸所需肠衣的组分和重量单位计为：

肠溶性功能材料50～300g

增塑剂        10～90g

抗粘剂        5～150g

所述脂质基质选自可可豆酯、半合成椰油酯、混合脂肪酸甘油酯、半合成棕榈油酯、 

42/44中的一种或几种；

所述释放调节剂为阻滞作用的调节剂，或具有促进释放的调节剂；阻滞作用的调节剂选自十八醇、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、山嵛酸聚乙二醇酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯中的一种；具有促进释放的调节剂选自泊洛沙姆、聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种；

所述非pH依赖性低通透聚合物，为具有阻滞作用的聚合物，或未有阻滞作用的聚合物；具有阻滞作用的聚合物选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素中的一种；未有阻滞作用的聚合物选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种； 

所述致孔剂选自聚乙二醇6000、聚维酮K-30中的一种；

所述肠溶性功能材料选自丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III、尤特奇L30D-55水分散体、尤特奇L 100、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的一种；

所述增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇200-6000、癸二酸二丁酯中的一种；

所述抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、单硬脂酸甘油酯中的一种。

2.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶制剂，其特征在于阿司匹林肠溶制剂为阿司匹林肠溶微丸胶囊，其含药素丸中添加具有促进释放的调节剂，隔离衣中添加未有阻滞作用的聚合物，隔离衣中不添加致孔剂。

3.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶制剂，其特征在于阿司匹林肠溶制剂为阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，其含药素丸中添加具有阻滞作用的调节剂或不添加释放调节剂，隔离衣中使用具有阻滞作用的聚合物或未有阻滞作用的聚合物。

4.根据权利要求1或2所述的阿司匹林肠溶制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法依次包括制备含药素丸、素丸包隔离衣、包肠溶衣及灌装胶囊，其特征在于采用无溶剂挤出滚圆法制备含药素丸，所述制备方法经过下述步骤：

(1)含药素丸的制备：取150-300μm的阿司匹林5-8.5份，脂质基质1.5～5份，具有促进释放的调节剂0～1.0份，按计量比例混合均匀，控制在低于脂质基质熔点之下的温度下挤出，脂质软化但未熔解，挤出物成条状，在可控温的滚圆机内滚圆，保持滚圆温度与挤出温度相近，调节滚圆机转速，即得到圆整度较好的含药素丸；

(2)素丸包隔离衣：取配方量的未有阻滞作用的聚合物、增塑剂、抗粘剂，选用50-90％的乙醇溶液溶解或分散，得到隔离衣乙醇溶液，取步骤(1)制得的素丸，选用常规的流化床或包衣锅进行包衣，包衣温度15-20℃，包衣结束后，继续干燥15-20min，得到隔离丸，隔离衣增重按聚合物计为素丸重量的1％～5％；

(3)包肠溶衣：取配方量的肠溶性功能材料、增塑剂、抗粘剂，混合于分散介质中得到肠溶包衣液，取步骤(2)制得的隔离丸，选用流化 床或包衣锅进行包衣，包衣温度15-20℃，待包衣结束时，继续干燥20～30min，置30℃烘箱老化12h，即得阿司匹林肠溶微丸，包衣增重按肠溶功能性聚合物计为隔离丸重量的5％～30％；

(4)灌装胶囊：将步骤(3)制得的阿司匹林肠溶微丸装入0号囊壳即得阿司匹林肠溶微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林50mg。

5.根据权利要求1或3所述的阿司匹林肠溶制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法依次包括制备含药素丸、素丸包隔离衣、包肠溶衣及灌装胶囊，其特征在于采用无溶剂挤出滚圆法制备含药素丸，所述制备方法经过下述步骤：

(1)含药素丸的制备：取150-300μm的阿司匹林5-8.5份，脂质基质1.5～5.0份，具有阻滞作用的调节剂0～1.0份，按计量比例混合均匀，控制在低于脂质基质熔点之下的温度下挤出，脂质软化但未熔解，挤出物成条状，在可控温的滚圆机内滚圆，保持滚圆温度与挤出温度相近，调节滚圆机转速，即得到圆整度较好的含药素丸；

(2)素丸包隔离衣：取配方量的非pH依赖性低通透聚合物、致孔剂、增塑剂、抗粘剂，选用50-90％的乙醇溶液溶解或分散，得到隔离包衣液，取步骤(1)制得的素丸，选用常规的流化床或包衣锅进行包衣，包衣温度15-20℃，包衣结束后，继续干燥15-20min，得到隔离丸，直接进入下一步骤包肠衣，隔离衣增重按聚合物计为素丸重量的1％～8％；

(3)包肠溶衣：取配方量的肠溶性功能材料、增塑剂、抗粘剂，混合于分散介质中得到肠溶包衣液，取步骤(2)制得的隔离丸，选用流化床或包衣锅，直接包肠衣，包衣温度15-20℃，待包衣结束时，继续干燥20～30min，置30℃烘箱老化12h，即得阿司匹林肠溶缓释微丸，包衣增重按肠溶功能性聚合物计为隔离丸重量的5％～30％；

(4)灌装胶囊：将步骤(3)制得的阿司匹林肠溶微丸装入0号囊壳即得阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药阿司匹林50mg。

6.根据权利要求5所述的阿司匹林肠溶制剂的制备方法，其特征在于：所述的非pH依赖性低通透聚合物，选择具有阻滞作用的聚合物，或未有阻滞作用的聚合物。 

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