CN103860514B - 一种盐酸奥昔布宁渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸奥昔布宁渗透泵控释片及其制备方法，所述控释片在不同pH释放介质中释药速度稳定，保证了盐酸奥昔布宁渗透泵控释片在胃肠道环境中以基本恒定的速率释放，从而使盐酸奥昔布宁血药浓度长时间的恒定维持在有效浓度范围内，避免峰谷现象，降低毒副作用，还可提高生物利用度。

Description

一种盐酸奥昔布宁渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种含有活性药物盐酸奥昔布宁的渗透泵型给药制剂及制备方法，该制剂能够使药物在进入胃肠道后以恒定的速率释放，降低药物的副作用，减少给药次数，增加患者用药顺应性。

背景技术

盐酸奥昔布宁（oxybutyninchloride，化学名：α-环己基-α-羟基-苯乙酸-4-二乙胺基-2-丁炔酯盐酸盐），为解痉药物，用于治疗合并有急（紧）迫性尿失禁、尿急、尿频等症状的膀胱过度活动症（OAB）。盐酸奥昔布宁对平滑肌具有直接解痉作用，并能抑制乙酰胆碱对平滑肌的毒蕈碱作用。盐酸奥昔布宁可选择性作用于膀胱逼尿肌，降低膀胱内压，增加膀胱容量，减少不自主性的膀胱收缩而缓解尿急、尿频和尿失禁。盐酸奥昔布宁对家兔逼尿肌的抗胆碱能活性仅为阿托品的1/5，但解痉作用是阿托品的4-10倍。盐酸奥昔布宁对骨骼肌神经节和自主神经节无阻断作用。

盐酸奥昔布宁普通片剂口服常用量为一次5mg，一日2～3次；最大剂量为一次5mg，一日4次。盐酸奥昔布宁口服后吸收迅速完全，起效时间为30～60分钟，作用高峰在3～6小时，解痉作用可持续6～10小时。普通片剂服药次数多，血药浓度波动大、副反应大。

目前，在国外上市的ALZA公司的盐酸奥昔布宁控释片（其商品名为“DITROPANXL”）是采用渗透泵技术制成的一种新型控释片制剂。其剂型特点表现为：由半透膜包裹，内含盐酸奥昔布宁及可吸收水分的无药理活性成分；药片在胃肠道吸收水分后膨胀，盐酸奥昔布宁由激光打制的小孔中释出；以恒定的速率将盐酸奥昔布宁释放到胃肠中，不受胃肠道pH值及运动的影响，避免普通口服制剂必然造成的血药浓度波动较大的现象，极大地提高药物的安全性和有效性。口服用药日服1次使全天血药浓度保持在较稳定的范围。

为改善血药浓度的波动，当前国内发明者也做了相关研究，如中国专利ZL20051003678.8公布的一种口服药物缓释片剂及其制法，它是由不含主药的空白层和含主药的缓释层叠合构成，含药层为骨架结构，由高粘度或水难溶性材料组成，药物从中缓慢溶蚀，减缓药物的释放速率；空白层为骨架结构，主要作用为减少含药层表面积，从而进一步减缓释药速度。然而，这种骨架结构的缓释制剂在人体内受外界环境因素影响较大，特别是受胃肠道蠕动速率的影响大，个体差异明显。

发明内容

为了提高药物疗效、减少服药次数、确保安全用药，本发明人利用渗透泵技术，使药物持续稳定的释放，在服药后24小时内可保持较稳定的血药浓度，从而避免普通口服制剂必然造成的血药浓度波动较大的现象，极大地提高药物的安全性和有效性。口服用药日服1次使全天血药浓度保持在较稳定的范围。

本发明所采用的渗透泵技术的技术核心是盐酸奥昔布宁与渗透压促进剂、渗透聚合物及药学上可接受的惰性赋形剂、着色剂、润滑剂等混合制成片芯，以及用带有小孔的半透膜包裹片芯。本发明可提供盐酸奥昔布宁24小时控释，并能保证其自身的稳定性。

因此，本发明的一个目的是提供一种盐酸奥昔布宁渗透泵控释片，所述控释片在不同pH释放介质中释药速度稳定，保证了盐酸奥昔布宁渗透泵控释片在胃肠道环境中以基本恒定的速率释放，从而使盐酸奥昔布宁血药浓度长时间的恒定维持在有效浓度范围内，避免峰谷现象，降低毒副作用，还可提高生物利用度。

本发明的另一个目的是提供所述盐酸奥昔布宁渗透泵控释片的制备方法。

根据本发明的一个方面，提供了一种盐酸奥昔布宁渗透泵控释片，基于控释片的总重，该控释片由内至外包括：

70-99重量%的片芯，其包含含有盐酸奥昔布宁的单层或双层片芯；

1-20重量%的带有释药孔道的半透膜包衣层；和

0-10重量%的防潮衣层，

其中，基于单层片芯的总重，所述单层片芯包含：

1-20重量%，优选2-11重量%，更优选3-10重量%的盐酸奥昔布宁；

5-50重量%，优选5-30重量%，更优选15-25重量%的渗透压促进剂；

30-85重量%，优选50-80重量%，更优选60-80重量%的助悬剂；

0-40重量%，优选0-20重量%的赋形剂；和

0-2重量%，优选0-1重量%，更优选0.25-1重量%的润滑剂；

其中，所述双层片芯由含有盐酸奥昔布宁的含药层和不含盐酸奥昔布宁的推动层组成，

其中，基于含药层的总重，所述含药层包含：

1-20重量%，优选3-15重量%，更优选5-12重量%的盐酸奥昔布宁；

0-30重量%，优选0-20重量%的渗透压促进剂；

30-90重量%，优选50-90重量%，更优选70-90重量%的助悬剂；

0-30重量%的赋形剂；

0-1重量%的着色剂；和

0-2重量%，优选0-1重量%，更优选0.25-1重量%的润滑剂，以及

其中，基于推动层的总重，所述推动层包含：

5-50重量%，优选10-40重量%，更优选20-40重量%的渗透压促进剂；

30-80重量%，优选50-70重量%的促渗透聚合物；

0-30重量%，优选0-20重量%的赋形剂；

0-2重量%，优选0-1重量%的着色剂；和

0-2重量%，优选0-1重量%，更优选0.25-1重量%的润滑剂；

其中，基于半透膜包衣层的总重，所述半透膜包衣层包含：

80-100重量%，优选85-100重量%，更优选90-100重量%的高分子材料；和

0-20重量%，优选0-15重量%，更优选0-10重量%的增塑剂；

其中，所述防潮衣层为由防潮衣材料形成的薄膜衣。

本发明中，优选地，所述防潮衣层可以具有防潮、隔离、遮光、美观等作用的胃溶型的薄膜衣。例如，所述防潮衣层为胃溶型的薄膜衣，当前市场上有成熟的配方，本发明所用的防潮衣材料可为卡乐康包衣技术有限公司生产的欧巴代（如欧巴代295W680000），加水分散后直接包衣。

本发明中，优选地，所述渗透压促进剂可以是选自甘露醇、乳糖、氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、蔗糖和葡萄糖中的任意一种或两种以上的混合物，更优选为氯化钠和乳糖的混合物。

本发明中，优选地，所述促渗透聚合物可以是选自分子量600000～7000000的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种，更优选为分子量600000～7000000的聚氧乙烯和羟丙甲纤维素的混合物。

本发明中，优选地，所述助悬剂可以选自海藻酸钠、分子量100000～300000的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮和它们的混合物。

本发明中，优选地，所述赋形剂可以是选自微晶纤维素、淀粉及其衍生物、糊精、甘露醇、乳糖、山梨醇和蔗糖等中的任意一种或两种以上的混合物。

本发明中，优选地，所述着色剂可以是选自氧化铁红、氧化铁黄、苋菜红、柠檬黄、胭脂红及靛蓝等中任意一种或两种以上的混合物。

本发明中，优选地，所述润滑剂可以是选自分子量4000～8000的聚乙二醇、硬脂酸镁和滑石粉中的任意一种或一种以上的混合物。

本发明中，所述半透膜包衣层材料是由高分子材料和增塑剂组成，优选地，所述高分子材料可以选自醋酸纤维素、乙基纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸氨基甲酸乙酯纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸氨基甲酸甲酯纤维素、醋酸琥珀酸酯纤维素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纤维素、醋酸碳酸乙酯纤维素、醋酸氯醋酸酯纤维素、醋酸草酸乙酯纤维素、醋酸磺酸甲酯纤维素、醋酸磺酸丁酯纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对甲苯磺酸纤维素、醋酸丁酸纤维素；多聚环氧化物；烯烃氧化物和烷基缩水甘油醚的共聚物；聚乳酸衍生物；和丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等中的一种或多种。

本发明中，优选地，所述增塑剂可以选自分子量100～8000的聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸正辛酯、枸橼酸二乙酯、枸橼酸三丁酯、油酸乙酯、甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、甘油单乙酸酯和油酸乙酯等，更优选为分子量100～8000的聚乙二醇。

本发明中，除非另有定义，所述分子量指的是重均分子量，采用凝胶渗透色谱法测定。

本发明中，优选地，药物片芯可以是由下述重量配比的组分组成：单层药物片芯由2-11重量%的盐酸奥昔布宁、5-30重量%的渗透压促进剂、50-80重量%的助悬剂、0-20重量%的赋形剂、0-1重量%的润滑剂组成；双层片芯由含盐酸奥昔布宁的含药层和不含盐酸奥昔布宁的推动层组成，其中，含药层由3-15重量%的盐酸奥昔布宁、0-20重量%的渗透压促进剂、50-90重量%的助悬剂、0-10重量%的赋形剂、0-1重量%的着色剂、0-1重量%的润滑剂组成，以及其中，推动层由10-40重量的%渗透压促进剂、30-80重量%的促渗透聚合物、0-20重量%的赋形剂、0-2重量%的着色剂、0-1重量%的润滑剂组成；半透膜包衣层由85-100重量%的高分子材料和0-15重量%的增塑剂组成。

组方中还可以添加适量抗氧剂以增加制剂的稳定性。

经多次试验优选，所述渗透压促进剂可以选自氯化钠、乳糖和它们的混合物，乳糖亦做为赋形剂；所述助悬剂可以选自分子量100000～300000的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素和它们的混合物；所述促渗透聚合物可以选自分子量600000～7000000的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素和它们的混合物；所述着色剂可以选用性质稳定的氧化铁红；所述润滑剂可以选用常用的硬脂酸镁；所述半透膜衣层材料中的高分子材料可以选用醋酸纤维素，所述增塑剂可以选用聚乙二醇。

本发明中，更进一步优选的配方比例如下，单层药物片芯由3-10重量%的盐酸奥昔布宁、15-25重量%的渗透压促进剂、60-80重量%的助悬剂、0.25-1重量%的润滑剂组成；双层片芯的含药层由5-12重量%的盐酸奥昔布宁、0-20重量%的渗透压促进剂、70-90重量%的助悬剂、0-1重量%的着色剂、0.25-1重量%润滑剂组成，推动层由20-40重量%渗透压促进剂、50-70重量%的促渗透聚合物、0-1重量%的着色剂、0.25-1重量%的润滑剂组成；半透膜包衣层由95-100重量%的高分子材料和0-5重量%的增塑剂组成。

本发明中，药物片芯的最佳组成配方为：

单层药物片芯由3.0-4.0重量%，优选约3.5重量%的盐酸奥昔布宁；9-11重量%，优选约10重量%的氯化钠；9-11重量%，优选约10重量%的乳糖；74-78重量%，优选约76重量%的分子量100000～300000的聚氧乙烯；以及0.4-0.6重量%，优选约0.5重量%的硬脂酸镁组成；

双层片芯的含药层由7-9重量%，优选约8重量%的盐酸奥昔布宁；58-62重量%，优选约60重量%的分子量100000～300000的聚氧乙烯；9-11重量%，优选约10重量%的羟丙甲纤维素；20-22重量%，优选约21.4重量%的乳糖；0.09-0.11重量%，优选约0.1重量%的氧化铁红；0.4-0.6重量%，优选约0.5重量%的硬脂酸镁组成，双层片芯的推动层由18-22重量%，优选约20重量%的氯化钠；7-9重量%，优选约10重量%的乳糖；67-71重量%，优选69重量%的分子量600000～7000000的聚氧乙烯；0.4-0.6重量%，优选约0.5重量%的氧化铁红；以及0.4-0.6重量%，优选约0.5重量%的硬脂酸镁组成。

半透膜包衣层由95-97重量%，优选约96重量%的醋酸纤维素和3-5重量%，优选约4重量%的分子量100～8000的聚乙二醇组成。

本发明中，所述的释药孔道可以是在含药层的一面以机械或激光的方式在半透膜上打孔，其中，孔径为0.2～1.0mm。

本发明中，优选地，在上述盐酸奥昔布宁单层渗透泵控释片制剂的半透膜衣层上，用激光或机械方法在任意一面制备一个或多个释药小孔。小孔数量优选为一个，其直径为0.2－1.0mm，优选为0.5－0.7mm。优选地，在上述盐酸奥昔布宁双层层渗透泵控释片制剂的半透膜衣层上，用激光或机械方法在含药层的一面制备一个或多个释药小孔。小孔数量优选为一个，其直径为0.2－1.0mm，优选为0.5－0.7mm。

根据本发明的另一个方面，提供了上述盐酸奥昔布宁控释片的制备方法，其包括：

（1）制备单层或双层片芯：

其中，单层片芯的制备包括：将盐酸奥昔布宁、渗透压促进剂、助悬剂和赋形剂混合形成混合料，用0～100％的乙醇将混合料制粒，将干燥后的颗粒加润滑剂混合后压制成单层片芯；

双层片芯的制备包括：含药层颗粒的制备：将盐酸奥昔布宁、渗透压促进剂、助悬剂、赋形剂和着色剂混合形成混合料，用60～100体积%的乙醇将混合料制粒，干燥后加润滑剂混合得含药层颗粒；推动层颗粒的制备：将渗透压促进剂、助悬剂、赋形剂和着色剂混合形成混合料，用60～100体积%的乙醇将混合料制粒，干燥后加润滑剂混合得推动层颗粒；分别将含药层颗粒和推动层颗粒置双层压片机上压制成双层片芯；

（2）制备半透膜包衣液：取所述配比的半透膜包衣材料和增塑剂，混和均匀，加入适量包衣溶剂，混匀，制得半透膜包衣液备用；

（3）包半透膜包衣层：将步骤（1）所得的单层或双层片芯置于包衣锅中，将步骤（2）所得的包衣液喷在药物片芯上进行包衣，即得包衣片；

（4）打孔：用激光或机械方法在步骤（3）所得的半透膜包衣层上打一个或多个直径为0.2－1.0mm的小孔；

（5）包防潮衣层：取防潮衣材料加入包衣溶剂中混合均匀制得防潮衣包衣液备用，将（4）所得的药物片芯置于包衣锅中，用制得的防潮包衣液喷在药物片芯上进行包衣，即得。

本发明中，优选地，步骤（2）所述的半透膜包衣液的溶剂可以是体积比为5～20∶1的丙酮-水或丙酮-乙醇溶液；其中，步骤（5）所述的防潮衣包衣液的溶剂可以是水或乙醇或它们的任意比混合物。

为达到理想的控释效果，实现发明的目的，本发明人对辅料中对药物制剂释放度影响较大的渗透压促进剂、促渗透聚合物、包衣膜中的增塑剂等进行了考察，以期达到最为理想的控释效果。

1、渗透压促进剂的选择

作为药剂学上的渗透压促进剂，能够提高片芯内渗透压的有氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、甘露醇、乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖；本发明对其进行优选，发现氯化钠与乳糖配合使用作为渗透压促进剂可达到良好的促渗效果，且乳糖还可以改善药物制剂的成型性。

2、促渗透聚合物的选择

常用的促渗透聚合物有聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等。近年来，由陶氏公司开发的聚氧乙烯具有良好的吸水膨胀性能，且具有多种分子量的型号可供选择，可满足盐酸奥昔布宁渗透泵控释片的0级释放要求。实验发现，聚氧乙烯和羟丙甲纤维素配合使用，可非常方便的调节盐酸奥昔布宁控释片的释放速率。

3、半透膜中的增塑剂的选择

增塑剂对释放度有较大的影响，选择适宜的增塑剂及其用量，可达到理想的释放度。一般可用作增塑剂的有：聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸正辛酯、枸橼酸二乙酯、枸橼酸三丁酯、油酸乙酯、甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、甘油单乙酸酯、油酸乙酯等。通过实验结果表明：分子量100～8000的聚乙二醇具有良好的增塑效果，且安全、无毒副作用。

4、盐酸奥昔布宁与各种辅料之间的配比

发明人经反复筛选，确定了如技术方案部分所述的盐酸奥昔布宁与各种辅料之间的优选配比和最佳配比，以确保最终产品安全有效，同时可达到控释的目的。

附图说明：

图1为显示实施例1中制备的盐酸奥昔布宁控释片（单层片芯）样品在水中的释放曲线的图。

图2为显示实施例3中制备的盐酸奥昔布宁控释片（单层片芯）样品在水中的释放曲线的图。

图3为显示实施例4中制备的盐酸奥昔布宁控释片（双层片芯）样品在水中的释放曲线的图。

图4为显示实施例8中制备的盐酸奥昔布宁控释片（双层片芯）样品在水中的释放曲线的图。

具体实施方式

盐酸奥昔布宁，威海迪素制药有限公司；丙酮、乙醇等为分析纯试剂；其余材料均为药用辅料。压片机为旋转式双层压片机，包衣机为高效包衣机。

实施例1：

片芯组成为：5g盐酸奥昔布宁、11g氯化钠、11g乳糖、124g聚氧乙烯（分子量：100000）、6g羟丙甲纤维素、1.0g硬脂酸镁；

带有释药孔道的半透膜衣层组成为：96g醋酸纤维素、4g聚乙二醇6000；

防潮衣层为：欧巴代295W680000。

制法：

单层片芯的压制：称取配方量的盐酸奥昔布宁、聚氧乙烯（分子量：100000）、羟丙甲纤维素、氯化钠、乳糖，分别过80目筛，混和均匀，90％乙醇溶液制软材，过筛制粒，40－50℃干燥，过筛整粒，加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得药物片芯，备用；

包半透膜包衣层：将配方量的醋酸纤维素和聚乙二醇6000溶解于丙酮和水（90:10体积比）混合液中，制备4%（重量体积比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在4重量%；

打孔：用激光打孔机在半透膜包衣层上打孔，孔径为0.6mm，形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片；

包防潮衣层：将欧巴代295W680000均匀分散于水中，制成18％（重量比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在2重量％，即得。

实施例2：

片芯组成为：5.5g盐酸奥昔布宁、11g氯化钠、11g乳糖、124g聚氧乙烯（分子量：100000）、6g羟丙甲纤维素、1.0g硬脂酸镁；

带有释药孔道的半透膜衣层的组成为：96g醋酸纤维素、4g聚乙二醇6000；

防潮衣层为：欧巴代295W680000。

制法：

单层片芯的压制：称取配方量的盐酸奥昔布宁、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、氯化钠、乳糖，分别过80目筛，混和均匀，90％乙醇溶液制软材，过筛制粒，40－50℃干燥，过筛整粒，加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得药物片芯，备用；

包半透膜包衣层：将配方量的醋酸纤维素和聚乙二醇6000溶解于丙酮和水（90:10体积比）混合液中，制备4%（重量体积比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在6重量%；

打孔：用激光打孔机在半透膜包衣层上打孔，孔径为0.6mm，形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片；

包防潮衣层：将欧巴代295W680000均匀分散于水中，制成18％（重量比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在2重量％，即得。

实施例3：

片芯组成为：5.5g盐酸奥昔布宁、16g氯化钠、16g乳糖、121.5g聚氧乙烯（分子量：100000）、0.8g硬脂酸镁；

带有释药孔道的半透膜衣层的组成为：96g醋酸纤维素、4g聚乙二醇6000；

防潮衣层为：欧巴代295W680000。

制法：

单层片芯的压制：称取配方量的盐酸奥昔布宁、聚氧乙烯（分子量：100000）、羟丙甲纤维素、氯化钠、乳糖，分别过80目筛，混和均匀，90％乙醇溶液制软材，过筛制粒，40－50℃干燥，过筛整粒，加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得药物片芯，备用；

包半透膜包衣层：将配方量的醋酸纤维素和聚乙二醇6000溶解于丙酮和水（90:10体积比）混合液中，制备4%（重量体积比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在4重量%；

打孔：用激光打孔机在半透膜包衣层上打孔，孔径为0.6mm，形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片；

包防潮衣层：将欧巴代295W680000均匀分散于水中，制成18％（重量比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在2重量％，即得。

实施例4：

片芯组成为：10g盐酸奥昔布宁、15g氯化钠、15g乳糖、140g聚氧乙烯（分子量：200000）、12g羟丙甲纤维素、1.0g硬脂酸镁；

带有释药孔道的半透膜衣层的组成为：96g醋酸纤维素、4g聚乙二醇6000；

防潮衣层为：欧巴代295W680000。

制法：

单层片芯的压制：称取配方量的盐酸奥昔布宁、聚氧乙烯（分子量：200000）、羟丙甲纤维素、氯化钠、乳糖，分别过80目筛，混和均匀，90％乙醇溶液制软材，过筛制粒，40－50℃干燥，过筛整粒，加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得药物片芯，备用；

包半透膜包衣层：将配方量的醋酸纤维素和聚乙二醇6000溶解于丙酮和水（90:10体积比）混合液中，制备4%（重量体积比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在4重量%；

打孔：用激光打孔机在半透膜包衣层上打孔，孔径为0.6mm，形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片；

包防潮衣层：将欧巴代295W680000均匀分散于水中，制成18％（重量比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在2重量％，即得。

实施例5：

双层片芯组成为：

含药层：10g盐酸奥昔布宁、60g聚氧乙烯（分子量：200000）、20g乳糖、0.1g二丁基羟基甲苯、0.1g氧化铁红、0.5g硬脂酸镁；

推动层：15g氯化钠、7g乳糖、50g聚氧乙烯（分子量：7000000）、0.1g二丁基羟基甲苯、0.4g氧化铁红、0.4g硬脂酸镁组成。

带有释药孔道的半透膜包衣的组成为：97g醋酸纤维素、3g聚乙二醇1500。

防潮衣层为：欧巴代295W680000。

制法：

含药层颗粒制备：取配方量的盐酸奥昔布宁、乳糖、聚氧乙烯（分子量：200000）和氧化铁红混合形成混合料；取配方量的二丁基羟基甲苯溶于无水乙醇，将无水乙醇加入混合料制软材；过20目筛制粒，40－50℃干燥，加配方量的硬脂酸镁混合后得含药层颗粒；

推动层颗粒制备：将配方量的氯化钠、乳糖、聚氧乙烯（分子量：7000000）、和氧化铁红混合形成混合料；取配方量的二丁基羟基甲苯溶于无水乙醇，将无水乙醇加入混合料制软材；过20目筛制粒，40－50℃干燥，加配方量的硬脂酸镁混合后得推动层颗粒；

双层片芯的压制：分别将含药层颗粒和推动层颗粒置双层压片机上压制成双层片芯。

包半透膜包衣层：将配方量的醋酸纤维素和聚乙二醇1500溶解于丙酮和水（95:5体积比）混合液中，制备4%（重量体积比）的溶液，置高效包衣机中包衣，包衣增重控制在干燥，12重量%；

打孔：用激光打孔机在含药层一侧的半透膜包衣层上打孔，孔径为0.6mm，形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片；

包防潮衣层：将欧巴代295W680000均匀分散于水中，制成18％（重量比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在2重量％，即得。

实施例6：

片芯组成为：

含药层：10g盐酸奥昔布宁、60g聚氧乙烯（分子量：300000）、20g乳糖、0.1g二丁基羟基甲苯、0.1g氧化铁红、0.5g硬脂酸镁；

推动层：20g氯化钠、55g聚氧乙烯（分子量：7000000）、0.1g二丁基羟基甲苯、0.4g氧化铁红、0.4g硬脂酸镁组成。

带有释药孔道的半透膜包衣层组成为：97g醋酸纤维素、3g聚乙二醇1500。

防潮衣层为：欧巴代295W680000。

制法：

含药层颗粒制备：取配方量的盐酸奥昔布宁、乳糖、聚氧乙烯（分子量：300000）和氧化铁红混合形成混合料；取配方量的二丁基羟基甲苯溶于无水乙醇，将无水乙醇加入混合料制软材；过20目筛制粒，40－50℃干燥，加配方量的硬脂酸镁混合后得含药层颗粒；

推动层颗粒制备：将配方量的氯化钠、乳糖、聚氧乙烯（分子量：7000000）、和氧化铁红混合形成混合料；取配方量的二丁基羟基甲苯溶于无水乙醇，将无水乙醇加入混合料制软材；过20目筛制粒，40－50℃干燥，加配方量的硬脂酸镁混合后得推动层颗粒；

双层片芯的压制：分别将含药层颗粒和推动层颗粒置双层压片机上压制成双层片芯；

包半透膜包衣层：将配方量的醋酸纤维素和聚乙二醇1500溶解于丙酮和水（95:5体积比）混合液中，制备4%（重量体积比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在10重量%；

打孔：用激光打孔机在含药层一侧的半透膜包衣层上打孔，孔径为0.6mm，形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片；

包防潮衣层：将欧巴代295W680000均匀分散于水中，制成18％（重量比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在2重量％，即得。

实施例7：

片芯组成为：

含药层：10g盐酸奥昔布宁、60g聚氧乙烯（分子量：300000）、20g乳糖、0.1g二丁基羟基甲苯、0.1g氧化铁红、0.5g硬脂酸镁；

推动层：20g氯化钠、55g聚氧乙烯（分子量：7000000）、0.4g氧化铁红、0.4g硬脂酸镁组成。

带有释药孔道的半透膜包衣层组成为：97g醋酸纤维素、3g聚乙二醇4000。

防潮衣层为：欧巴代YS-2-7063。

制法：

含药层颗粒制备：取配方量的盐酸奥昔布宁、乳糖、聚氧乙烯（分子量：300000）和氧化铁红混合形成混合料；取配方量的二丁基羟基甲苯溶于无水乙醇，将无水乙醇加入混合料制软材；过20目筛制粒，40－50℃干燥，加配方量的硬脂酸镁混合后得含药层颗粒；

推动层颗粒制备：将配方量的氯化钠、乳糖、聚氧乙烯（分子量：7000000）、和氧化铁红混合形成混合料；取配方量的二丁基羟基甲苯溶于无水乙醇，将无水乙醇加入混合料制软材；过20目筛制粒，40－50℃干燥，加配方量的硬脂酸镁混合后得推动层颗粒；

双层片芯的压制：分别将含药层颗粒和推动层颗粒置双层压片机上压制成双层片芯；

包半透膜包衣层：将配方量的醋酸纤维素和聚乙二醇4000溶解于丙酮和水（95:5体积比）混合液中，制备4%（重量体积比）的溶液，包衣，干燥，包衣增重控制在12重量%；

打孔：用激光打孔机在含药层一侧的半透膜包衣层上打孔，孔径为0.7mm，形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片；

包防潮衣层：将欧巴代YS-2-7063均匀分散于水中，制成10％（重量比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在2重量％，即得。

实施例8：

片芯组成为：

含药层：10g盐酸奥昔布宁、75g聚氧乙烯（分子量：300000）、12.5g羟丙甲纤维素、26.8乳糖、0.1g氧化铁红、0.6g硬脂酸镁；

推动层：17g氯化钠、8.5g乳糖、58.7g聚氧乙烯（分子量：7000000）、0.4g氧化铁红、0.4g硬脂酸镁组成。

带有释药孔道的半透膜包衣层组成为：97g醋酸纤维素、3g聚乙二醇3350。

防潮衣层为：欧巴代YS-2-7063。

制法：

含药层颗粒制备：取配方量的盐酸奥昔布宁、聚氧乙烯（分子量：300000）、羟丙甲纤维素、乳糖和氧化铁红混合形成混合料；取无水乙醇加入混合料制软材；过20目筛制粒，40－50℃干燥，加配方量的硬脂酸镁混合后得含药层颗粒；

推动层颗粒制备：将配方量的氯化钠、乳糖、聚氧乙烯（分子量：7000000）、和氧化铁红混合形成混合料；取无水乙醇加入混合料制软材；过20目筛制粒，40－50℃干燥，加配方量的硬脂酸镁混合后得推动层颗粒；

双层片芯的压制：分别将含药层颗粒和推动层颗粒置双层压片机上压制成双层片芯；

包半透膜包衣层：将配方量的醋酸纤维素和聚乙二醇3350溶解于丙酮和水（95:5体积比）混合液中，制备4%（重量体积比）的溶液，包衣，干燥，包衣增重控制在5重量%；

打孔：用激光打孔机在含药层一侧的半透膜包衣层上打孔，孔径为0.6mm，形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片；

包防潮衣层：将欧巴代YS-2-7063均匀分散于水中，制成10％（重量比）的溶液，置高效包衣机中包衣，干燥，包衣增重控制在2重量％，即得。

实验实施例：释放度检查

取本发明实施例1、3、4和8制备的盐酸奥昔布宁控释片，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第一法），采用溶出度测定第二法的装置，以蒸馏水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、20小时、24小时分别取溶液10ml，0.45μm微孔滤膜过滤，并及时补充同温同体积的蒸馏水10ml，取续滤液，做为供试品溶液；另取盐酸奥昔布宁对照品适量，精密称定，用溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中含盐酸奥昔布宁50ug的溶液作为储备液，再用同溶剂稀释制成每1ml中约含盐酸奥昔布宁0.5μg、4.0μg、8.0μg和16.0μg的溶液，作为对照品溶液。

精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，照中国药典2010版二部附录VD高效液相色谱法，在230nm波长处分别测定，根据各对照品溶液的浓度及其峰面积计算线性回归方程，利用线性回归方程分别计算出每片在不同时间的释放量。

所得结果见附图1-4。

Claims (4)

1.一种盐酸奥昔布宁渗透泵控释片，基于控释片的总重，该控释片由内至外包括：

70-99重量％的片芯，其包含含有盐酸奥昔布宁的单层或双层片芯；

1-20重量％的带有释药孔道的半透膜包衣层；和

0-10重量％的防潮衣层，

其中，基于单层片芯的总重，所述单层片芯由3.0-4.0重量％的盐酸奥昔布宁；9-11重量％的氯化钠；9-11重量％的乳糖；74-78重量％的分子量100000～300000的聚氧乙烯；以及0.4-0.6重量％的硬脂酸镁组成；

其中，所述双层片芯由含有盐酸奥昔布宁的含药层和不含盐酸奥昔布宁的推动层组成，其中，基于含药层的总重，所述含药层由7-9重量％的盐酸奥昔布宁；58-62重量％的分子量100000～300000的聚氧乙烯；9-11重量％的羟丙甲纤维素；20-22重量％的乳糖；0.09-0.11重量％的氧化铁红；以及0.4-0.6重量％的硬脂酸镁组成，以及

其中，基于推动层的总重，所述推动层由18-22重量％的氯化钠；10重量％的乳糖；67-71重量％的分子量600000～7000000的聚氧乙烯；0.4-0.6重量％的氧化铁红；以及0.4-0.6重量％的硬脂酸镁组成；

其中，基于半透膜包衣层的总重，所述半透膜包衣层由95-97重量％的醋酸纤维素和3-5重量％的分子量100～8000的聚乙二醇组成；

其中，所述防潮衣层为由防潮衣材料形成的薄膜衣。

2.根据权利要求1所述的盐酸奥昔布宁渗透泵控释片，其中，

所述单层药物片芯由3.5重量％的盐酸奥昔布宁；10重量％的氯化钠；10重量％的乳糖；76重量％的分子量100000～300000的聚氧乙烯；以及0.5重量％的硬脂酸镁组成；

所述双层片芯的含药层由8重量％的盐酸奥昔布宁；60重量％的分子量100000～300000的聚氧乙烯；10重量％的羟丙甲纤维素；21.4重量％的乳糖；0.1重量％的氧化铁红；0.5重量％的硬脂酸镁组成，所述双层片芯的推动层由20重量％的氯化钠；10重量％的乳糖；69重量％的分子量600000～7000000的聚氧乙烯；0.5重量％的氧化铁红；以及0.5重量％的硬脂酸镁组成；

所述半透膜包衣层由96重量％的醋酸纤维素和4重量％的分子量100～8000的聚乙二醇组成。

3.一种权利要求1或2所述的盐酸奥昔布宁渗透泵控释片的制备方法，其包括：

(1)制备单层或双层片芯：

其中，单层片芯的制备包括：将盐酸奥昔布宁、氯化钠、乳糖、分子量100000～300000的聚氧乙烯混合形成混合料，用90％的乙醇将混合料制粒，将干燥后的颗粒加硬脂酸镁混合后压制成单层片芯；

双层片芯的制备包括：含药层颗粒的制备：将盐酸奥昔布宁、分子量100000～300000的聚氧乙烯、乳糖、羟丙甲纤维素和氧化铁红混合形成混合料，用60～100体积％的乙醇将混合料制粒，干燥后加硬脂酸镁混合得含药层颗粒；推动层颗粒的制备：将氯化钠、乳糖、分子量600000～7000000的聚氧乙烯和氧化铁红混合形成混合料，用60～100体积％的乙醇将混合料制粒，干燥后加硬脂酸镁混合得推动层颗粒；分别将含药层颗粒和推动层颗粒置双层压片机上压制成双层片芯；

(2)制备半透膜包衣液：取所述配比的醋酸纤维素和分子量100～8000的聚乙二醇，混和均匀，加入适量包衣溶剂，混匀，制得半透膜包衣液备用；

(3)包半透膜包衣层：将步骤(1)所得的单层或双层片芯置于包衣锅中，将步骤(2)所得的包衣液喷在药物片芯上进行包衣，即得包衣片；

(4)打孔：用激光或机械方法在步骤(3)所得的半透膜包衣层上打一个或多个直径为0.2－1.0mm的小孔；

(5)包防潮衣层：取防潮衣材料加入包衣溶剂中混合均匀制得防潮衣包衣液备用，将(4)所得的药物片芯置于包衣锅中，用制得的防潮包衣液喷在药物片芯上进行包衣，即得。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(2)所述的半透膜包衣液的包衣溶剂是体积比为5～20∶1的丙酮-水或丙酮-乙醇溶液；其中，步骤(5)所述的防潮衣包衣液的包衣溶剂是水或乙醇或它们的任意比混合物。