CN102727460A - 一种含有非洛地平和美托洛尔盐的缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有非洛地平与美托洛尔盐的缓释片及其制备方法，该缓释片由内到外由片芯、含药层、缓释包衣层和薄膜包衣层组成；述的片芯由美托洛尔盐、不溶性缓释骨架材料及其他药学上可接受的赋形剂压片制备而成；所述的含药层含有微粉化处理的非洛地平、增溶剂和粘合剂。本发明工艺简单可行、具有持续24小时释放的特点，采用片芯直接包衣制备而成，在传统生产车间就能完成，克服了原工艺需流化床等设备的缺点。

Description

一种含有非洛地平和美托洛尔盐的缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地说涉及一种含有非洛地平和美托洛尔盐的缓释片及其制备方法。 

背景技术：

非洛地平(Felodipine)是一种血管选择性钙离子拮抗剂，用于治疗高血压和稳定型心绞痛。非洛地平属于二氢吡啶类衍生物，其通过作用于细胞膜上的钙离子通道来抑制血管平滑肌的电行为和收缩行为，从而发挥降低外周血管阻力，特别是动脉血管阻力的作用。非洛地平在水中溶解度极低，在体内由于溶解不完全或溶解缓慢成为影响吸收的障碍，使得通过制备其缓控释制剂，控制其释放，为人体长时间的吸收利用成为难题。药代动力学研究表明，10名健康成年人口服本品10mg后，达峰时间(tmax)为2.01±0.63小时，峰浓度(Cmax)为4.78±0.89ng/ml，消除相半衰期(t_1/2β)为16.09±6.07小时。临床研究表明，口服非洛地平常规片后，会出现较为明显的峰值、峰谷现象，即在峰值时有一显著效果而在24小时后效果大为减少，所以提供一种治疗用持续释放的缓释剂型一直是本领域的技术人员所追求的理想。 

美托洛尔(Metoprolo)，俗称甲氧乙心安、多心安、美多洛尔、美他新，为选择性的β1阻滞剂，有较弱的膜稳定作用，无内在拟交感活性。对心脏有较大的选择性作用，但较大剂量时对血管及支气管平滑肌也有作用。本品可减慢心率，减少心输出量，降低收缩压；立位及卧位均可降低血压；可减慢房室传导，使窦性心率减少。 

美托洛尔口服吸收迅速、完全，首过效应约50％。口服后1.5小时血浓度达峰值，t_1/2为3～4小时。服用后血压的降低与其血浓度不呈线性关系，而心率的减少则与血浓度呈线性关系。口服后约1小时生效，作用持续3～6小时。临床用于治疗各型高血压(可与利尿药和血管扩张剂合用)及心绞痛。鉴于其口服半衰期短，血药浓度个体差异较大的特点，将其制备成口服缓释制剂，可以减少血药浓度波动，增加患者的依从性。 

参照中国药典2010年版二部附录X D释放度测定第一法，采用溶出度测定法(附录X C)第一法的装置，转速每分钟75转，以含有1％十二烷基硫酸钠的pH6.5的磷酸盐缓冲溶液500ml为溶剂，依法操作。分别于2、4、8、12、16、20、24小时，取样检测，测定方法采用高效液相色谱法，按外标法计算不同时间的累积释放量。释放数据见表1、表3。 

已经公开的中国专利CN101623279A公开了一种含有非洛地平和美托洛尔的药物组合，非洛地平和美托洛尔在药用组合物种是分别分散在各自的药学上可接受的载体中制备成的双层缓释片。双层片制备工艺复杂、技术尚不成熟，容易导致产品在工业化生产过程出现诸如含量均匀性等诸多质量问题。 

发明内容：

为克服现有技术的不足，本发明提供一种工艺简单可行、具有持续24小时释放的含有非洛地平和美托洛尔盐的缓释片及其制备方法。 

本发明的技术解决方案是： 

一种含有非洛地平和美托洛尔盐的缓释片，其特征在于：该缓释片由内到外由片芯、含药层、缓释包衣层和薄膜包衣层组成；所述的片芯由美托洛尔盐、不溶性缓释骨架材料及其他药学上可接受的赋形剂压片制备而成；所述的含药层含有微粉化处理的非洛地平、增溶剂和粘合剂。 

所述的片芯中的不溶性缓释骨架材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂类、聚甲基丙烯酸树脂、交联聚乙烯吡咯烷酮、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、硬脂酸或硬脂醇的一种或几种；所述的药学上可接受的赋形剂包括药学上常用的稀释剂、致孔剂、润滑剂或粘合剂。所述的不溶性缓释骨架材料优选乙基纤维素或丙烯酸树脂类的一种或两种，其用量为片芯总重的20％～50％；所述的稀释剂优选预交化淀粉和乳糖，所述的致孔剂选自果糖、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、聚维酮或表面活性剂，所述的粘合剂包括润湿剂水或醇及二者的任一比例的混合溶液，以及加入或不加在润湿剂中的聚维酮、羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素，所述的润滑剂选自硬脂酸镁或钙、滑石粉或微粉硅胶。 

所述的含药层中非洛地平进行微粉化处理，使其平均粒径小于50um；所述的含药层中粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙基纤维素或聚维酮的一种或几种；所述的含药层中增溶剂为非离子型表面活性剂或聚氧乙烯氢化蓖麻油的一种或几种，非离子型表面活性剂主要包括多元醇型如吐温类、司盘类，脂肪醇聚氧乙烯醚如AEO、JFC、平平加；烷基酚聚氧乙烯醚如OP、NP、聚氧乙烯烷基酰胺类或烷醇酰胺类。 

所述的缓释包衣层包括缓释包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂，缓释包衣增重范围为20％～40％；所述的缓释包衣层中的缓释包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、Eudragit RS/RL/NE30D或Kollicoat RS30D的一种或几种；所述的缓释包衣层中的致孔剂，选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇类、糖类及盐类、表面活性剂的一种或几种；增塑剂优选枸橼酸三乙酯、苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯；抗粘剂选自包括滑石粉、二氧化硅或二氧化钛。所述的缓释包衣材料优选苏丽丝或Eudragit RS/RL/NE30D的一种或几种。 

所述的缓释片中非洛地平的用量为5mg～10mg，所述的美托洛尔盐包括但不限于美托洛尔的琥珀酸盐、酒石酸盐、盐酸盐，用量为40mg～120mg。 

所述的缓释片的制备方法，其特征在于，由以下步骤制备而成： 

a.将美托洛尔盐与不溶性缓释骨架材料及其他药学上可接受的赋形剂混合后，采用湿法制粒或干法制粒或全粉末压片的方式制备成片芯； 

b.将非洛地平进行微粉化处理，使其平均粒径小于50um，与适量增溶剂、粘合剂配制成溶液，采取普通包衣方式包于片芯上； 

c.取适量缓释包衣材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂加入适量溶剂中，采取普通包衣方式包于含药层上。 

优选的，缓释片的制备方法，其特征在于，由以下步骤制备而成： 

a.将琥珀酸美托洛尔、不溶性缓释骨架材料及其它药学上可接受的赋形剂混合均匀，加入含水乙醇溶液制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，作为片芯，备用； 

b.将非洛地平进行微粉化处理，使其平均粒径小于50um，与增溶剂、粘合剂加入纯化水中，搅拌30分钟，使其分散均匀；将配制好的溶液采用传统包衣的方式包于片芯上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度40～45℃，喷液速度3～5g/分钟；喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止，待包缓释层； 

c.将苏丽丝加入处方量纯化水中，搅拌15分钟，使其分散均匀；将配制好的溶液采用传统包衣的方式包于含药层上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度38～42℃，喷液速度2～4g/分钟；喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止。 

采用本发明制得的缓释片，按照中国药典2010年版二部附录X D释放度测定第一法，采用溶出度测定法(附录X C)第一法的装置，转速每分钟75转，以含有1％十二烷基硫酸钠的pH6.5的磷酸盐缓冲溶液500ml为溶剂，依法操作。分别于2、4、8、12、16、20、24小时，取样检测，测方法采用高效液相色谱法，按外标法计算不同时间的累积释放量。 

本发明的有益效果是：本发明工艺简单可行、具有持续24小时释放的特点，采用片芯直接包衣制备而成，在传统生产车间就能完成，克服了原工艺需流化床等设备的缺点。 

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。 

实施例1 

片芯处方： 

含药层处方： 

缓释层处方： 

乙基纤维素水分散体(苏丽)  300g 

纯化水                    200g 

胃溶型薄膜衣层： 

胃溶欧巴代  12g 

纯化水      68g 

制备方法： 

b.将琥珀酸美托洛尔、乙基纤维素45cps、微晶纤维素、十八醇混合均匀，加入75％乙醇溶液制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，作为片芯，备用。 

b.将非洛地平进行微粉化处理，使其平均粒径小于50um，与泊洛沙姆F188、聚维酮K30加入处方量纯化水中，搅拌30分钟，使其分散均匀。将配制好的溶液采传统包衣的方式包于片芯上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度40～45℃，喷液速度3～5g/分钟。喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止，待包缓释层。 

c.将处方量苏丽丝加入处方量纯化水中，搅拌15分钟，使其分散均匀。将配制好的溶液采传统包衣的方式包于含药层上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度38～42℃，喷液速度2～4g/分钟。喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止，待包胃溶型薄膜衣层。 

d.将处方量胃溶欧巴代加入处方量纯化水中，搅拌40分钟，使其分散均匀。将配制好的溶液采传统包衣的方式包于缓释层上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度38～42℃，喷液速度2～4g/分钟。喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止即可。 

实施例2： 

片芯处方： 

含药层处方： 

缓释层处方： 

乙基纤维素水分散体(苏丽)300g 

纯化水200 

胃溶型薄膜衣层： 

胃溶欧巴代    12g 

纯化水        68g 

制备方法：同实施例1. 

实施例3 

片芯处方： 

含药层处方： 

缓释层处方： 

胃溶型薄膜衣层： 

胃溶欧巴代    12g 

纯化水        68ml 

制备方法： 

a.将琥珀酸美托洛尔、尤特奇RS PO、微晶纤维素混合均匀，加入尤特奇NE 30D制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，作为片芯，备用。 

b.将非洛地平进行微粉化处理，使其平均粒径小于50um，与聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟丙甲纤维素E5加入处方量纯化水中，搅拌30分钟，使其分散均匀。将配制好的溶液采传统包衣的方式包于片芯上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度40～45℃，喷液速度3～5g/分钟。喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止，待包缓释层。 

c.将处方量乙基纤维素10cps、羟丙甲纤维素E5、滑石粉加入处方量80％乙醇，搅拌60分钟，，使其分散均匀。将配制好的溶液采传统包衣的方式包于含药层上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度38～42℃，喷液速度2～4g/分钟。喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止，待包胃溶型薄膜衣层。 

d.将处方量胃溶欧巴代加入处方量纯化水中，搅拌40分钟，使其分散均匀。将配制好的溶液采传统包衣的方式包于缓释层上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度38～42℃，喷液速度2～4g/分钟。喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止即可。 

实施例4 

片芯处方： 

含药层处方： 

缓释层处方： 

胃溶型薄膜衣层： 

胃溶欧巴代 12g 

纯化水     68ml 

制备方法： 

a.将琥珀酸美托洛尔、尤特奇RS PO、微晶纤维素混合均匀，加入尤特奇NE30D制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，作为片芯，备用。 

b.将非洛地平进行微粉化处理，使其平均粒径小于50um，与聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟丙甲纤维素E5加入处方量纯化水中，搅拌30分钟，使其分散均匀。将配制好的溶液采传统包衣的方式包于片芯上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度40～45℃，喷液速度3～5g/分钟。喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止，待包缓释层。 

c.将处方量尤特奇RS100、尤特奇RL100、羟丙甲纤维素E5、滑石粉加入处方量80％乙醇，搅拌60分钟，使其分散均匀。将配制好的溶液采传统包衣的方式包于含药层上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度38～42℃，喷液速度2～4g/分钟。喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止，待包胃溶型薄膜衣层。 

d.将处方量胃溶欧巴代加入处方量纯化水中，搅拌40分钟，使其分散均匀。将配制好的溶液采传统包衣的方式包于缓释层上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度38～42℃，喷液速度2～4g/分钟。喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止即可。 

将上述实施例1、2、3、4与阿斯利康生产的商品名为LOGIMAX的复方非洛地平美托洛尔缓释片进行释放曲线比较，方法如下： 

参照中国药典2010年版二部附录X D释放度测定第一法，采用溶出度测定法(附录X C)第一法的装置，转速每分钟75转，以含有1％十二烷基硫酸钠的pH6.5的磷酸盐缓冲溶液500ml为溶剂，依法操作。分别于2、4、8、12、16、20、24小时，取样检测，测定方法采用高效液相色谱法，按外标法计算不同时间的累积释放量。释放数据见表1、表3，释放曲线图见图1、图2。 

以相似性f₂因子法评价阿斯利康生产的商品名为LOGIMAX的复方非洛地平美托洛尔缓释片与实施例1、2、3、4，。FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f₂值不小于50，则认为两者相似。结果见表2、4。 

f₂值的计算公式及释放曲线相似性判断标准： 

$f_2=50\log \{{[1+\frac{1}{n}\underset{t=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(R_t-T_t)}^2]}^{-0.5}\×100\}$

其中，Rt为在t时参照品的溶出百分率；Tt为在t时试验品的溶出百分率；n为试验点数。f₂取值范围在0～100之间，随着溶出百分率差异增大，f₂值显著减小；f₂值大表示两曲线间差异小，即相似性大。当两释药曲线完全相同时，f₂＝100；当两曲线平均相差10％时，f₂＝50。当f₂值在50～100范围内时，表明两释药曲线相似；当f₂小于50时，则表明两释药曲线有显著性差异。 

表1非洛地平释放度数据(％) 

表2非洛地平释放曲线相似性f₂因子法评价表 

对照制剂	参比制剂	f2	相似性判断
				LOGIMAX	实施例1样品	86	相似
LOGIMAX	实施例2样品	92	相似
				LOGIMAX	实施例3样品	88	相似
LOGIMAX	实施例4样品	90	相似

表3美托洛尔释放度数据(％) 

表4美托洛尔释放曲线相似性f₂因子法评价表 

对照制剂	参比制剂	f2	相似性判断
				LOGIMAX	实施例1样品	83	相似
LOGIMAX	实施例2样品	78	相似
				LOGIMAX	实施例3样品	81	相似
LOGIMAX	实施例4样品	86	相似

Claims (9)

1.一种含有非洛地平和美托洛尔盐的缓释片，其特征在于：该缓释片由内到外由片芯、含药层、缓释包衣层和薄膜包衣层组成；所述的片芯由美托洛尔盐、不溶性缓释骨架材料及其他药学上可接受的赋形剂压片制备而成；所述的含药层含有微粉化处理的非洛地平、增溶剂和粘合剂。

2.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于：所述的片芯中的不溶性缓释骨架材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂类、聚甲基丙烯酸树脂、交联聚乙烯吡咯烷酮、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、硬脂酸或硬脂醇的一种或几种；所述的药学上可接受的赋形剂包括药学上常用的稀释剂、致孔剂、润滑剂或粘合剂。

3.根据权利要求2所述的缓释片，其特征在于：所述的不溶性缓释骨架材料优选乙基纤维素或丙烯酸树脂类的一种或两种，其用量为片芯总重的20％～50％；所述的稀释剂优选预交化淀粉和乳糖，所述的致孔剂选自果糖、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、聚维酮或表面活性剂，所述的粘合剂包括润湿剂水或醇及二者的任一比例的混合溶液，以及加入或不加在润湿剂中的聚维酮、羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素，所述的润滑剂选自硬脂酸镁或钙、滑石粉或微粉硅胶。

4.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于：所述的含药层中非洛地平进行微粉化处理，使其平均粒径小于50um；所述的含药层中粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙基纤维素或聚维酮的一种或几种；所述的含药层中增溶剂为非离子型表面活性剂或聚氧乙烯氢化蓖麻油的一种或几种，非离子型表面活性剂主要包括多元醇型如吐温类、司盘类，脂肪醇聚氧乙烯醚如AEO、JFC、平平加；烷基酚聚氧乙烯醚如OP、NP、聚氧乙烯烷基酰胺类或烷醇酰胺类。

5.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于：所述的缓释包衣层包括缓释包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂，缓释包衣增重范围为20％～40％；所述的缓释包衣层中的缓释包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、EudragitRS/RL/NE30D或Kollicoat RS30D的一种或几种；所述的缓释包衣层中的致孔剂，选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇类、糖类及盐类、表面活性剂的一种或几种；增塑剂优选枸橼酸三乙酯、苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯；抗粘剂选自包括滑石粉、二氧化硅或二氧化钛。

6.根据权利要求5所述的缓释片，其特征在于：所述的缓释包衣材料优选苏丽丝或Eudragit RS/RL/NE30D的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于：所述的缓释片中非洛地平的用量为5mg～10mg，所述的美托洛尔盐包括但不限于美托洛尔的琥珀酸盐、酒石酸盐、盐酸盐，用量为40mg～120mg。

8.根据以上任一项权利要求所述的缓释片的制备方法，其特征在于，由以下步骤制备而成：

a.将美托洛尔盐与不溶性缓释骨架材料及其他药学上可接受的赋形剂混合后，采用湿法制粒或干法制粒或全粉末压片的方式制备成片芯；

b.将非洛地平进行微粉化处理，使其平均粒径小于50um，与适量增溶剂、粘合剂配制成溶液，采取普通包衣方式包于片芯上；

c.取适量缓释包衣材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂加入适量溶剂中，采取普通包衣方式包于含药层上。

9.根据权利要求8所述的缓释片的制备方法，其特征在于，由以下步骤制备而成：

a.将琥珀酸美托洛尔、不溶性缓释骨架材料及其它药学上可接受的赋形剂混合均匀，加入含水乙醇溶液制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，作为片芯，备用；

b.将非洛地平进行微粉化处理，使其平均粒径小于50um，与增溶剂、粘合剂加入纯化水中，搅拌30分钟，使其分散均匀；将配制好的溶液采用传统包衣的方式包于片芯上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度40～45℃，喷液速度3～5g/分钟；喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止，待包缓释层；

c.将苏丽丝加入处方量纯化水中，搅拌15分钟，使其分散均匀；将配制好的溶液采用传统包衣的方式包于含药层上，再此过程中控制包衣锅转速为6～8转/分钟，片床温度38～42℃，喷液速度2～4g/分钟；喷液完毕，继续吹热风10分钟，停止。