CN105616370A - 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种雷诺嗪缓释片药物组合物，该缓释片含有雷诺嗪、高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂，还含有其他药用辅料。本发明还公开了雷诺嗪缓释片药物组合物的制备方法。

Description

一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及药物缓释固体制剂，具体涉及了一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法。

背景技术

心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时缺血和缺氧所引起的临床综合征。近年来，随着人们生活水平的不断提高和生活习惯的变化，心绞痛已成为较常见的心血管疾病的一种，且发病率仍在上升。心绞痛在男性人群中的发病率更高，据不完全统计，50岁以上男性的发病率为0.2％，而女性发病率仅为0.08％，其主要诱因多为劳累、情绪激动、阴雨天气、饱食受寒、急性循环衰竭等，该疾病的发生给患者的工作和生活都会带来很多的麻烦和不便。随着以经皮冠状动脉介入和冠状动脉旁路移植术为主的冠状动脉血运重建技术的不断发展，从一定程度上对冠心病的治疗起到一定的促进作用，但是不可否认的是术后复发仍是临床上不可忽视的问题，据专家预计，即使给予病人冠状动脉血运重建，并辅以药物治疗，仍有26％的患者有出现复发的可能。

治疗心绞痛的基础药物可以分为：硝酸酯类化合物、β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂三类，其作用机制主要为松弛各种平滑肌、改善心肌缺血，减低心肌耗氧量和使心率减慢心肌收缩力减弱，从而缓解心绞痛的症状，但是其发挥功能的同时，也对已经衰竭的心脏产生了进一步的损害。硝酸酯类化合物以硝酸甘油和消心痛为代表，常采用舌下含化的方式控制急性心绞痛的发作；β-受体阻滞剂以普萘洛尔为代表，常用于稳定型心绞痛的治疗；钙通道阻滞剂以硝苯地平、维拉帕米和地尔硫为代表，其应用范围包括变异性、稳定型和不稳定型心绞痛。但是心绞痛患者通常还伴有心肌梗死、心律失常、慢性肺部疾病以及糖尿病等，对于上述情况65％以上的患者通常会选择服用两种或两种以上的药物进行治疗，但是随着用药量的增加，其副作用的显现往往更加明显。以最常见的硝酸甘油合用普萘洛尔为例，普萘洛尔抑制心脏有降压作用，硝酸甘油扩张外周血管同样有降压作用，两者连用时协同降压，但会对心肌供血供氧产生不利影响。而且多数患者都会出现诸如疲乏、头痛、身体浮肿、四肢冰凉和阳萎等不良反应，严重影响了患者的生活质量。除了药物治疗以外，有些患者选择通过冠状动脉分流术或气囊血管形成术开放阻塞的冠状动脉，可是对于冠状动脉病变部位分散的患者则不适宜手术，而且即使手术，在术后仍需辅以药物治疗。因此，基于传统药物的副作用大的缺点，临床上更需要一种高效、低毒、适用于慢性稳定型心绞痛的药物，雷诺嗪的面世满足了这种要求。

雷诺嗪(Ranolazine)，化学名为：(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，其分子结构式如式Ⅰ所示：

雷诺嗪属于部分脂肪酸氧化酶抑制剂。其作用机制不同于传统的抗心绞痛药物，当其血浆浓度为2-6mmol/L时具有抗心肌缺血的作用，而且不会降低心律和血压，可以抑制迟钠电流，通过Na⁺/Ca²⁺交换可以减少Ca²⁺内流，通过Na⁺和Ca²⁺负荷增加被抑制和挛缩可以解释雷诺嗪的抗心肌缺血作用，除此之外雷诺嗪可以产生与长期服用胺碘酮相似的离子通道效应。除了抗心绞痛的作用以外，其还具有抗心律失常作用，以及调节糖尿病和其他慢性心脏病患者的脂肪酸代谢平衡，提高心绞痛患者的生活质量。

雷诺嗪在低pH胃中的条件下，溶解度相对较高；同时它具有快速吸收和清除的特点，血浆t_l/2相对较短，作用维持时间短，为了适当的治疗目的需要频繁的口服给药，所以这样的药物不适合开发成普通制剂，而适合开发成缓释制剂。雷诺嗪于2006年初在美国首次上市，上市剂型即为缓释片。将缓释技术应用于本品对于提高病人的用药依从性、减少用药次数等方面具有较强的优势。

原研公司CVTherapeutics上市的雷诺嗪缓释片具有500mg和100mg两种规格，两规格制剂的处方组成相同，其辅料均为：巴西棕榈蜡、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁、甲基丙烯酸共聚物、微晶纤维素、聚乙二醇、氢氧化钠和二氧化钛。

CN1321088涉及一种雷诺嗪固体缓释制剂，其包括：主药(雷诺嗪)含量大于50％，pH依赖性粘合剂1-35％，和pH非依赖性粘合剂0.5-5％。

CN1354665涉及的雷诺嗪固体缓释制剂包括：主药含量50-95％；pH依赖性粘合剂1-20％。

CN1420766涉及的雷诺嗪固体缓释制剂包括：主药含量70-95％，微晶纤维素1-15％，异丁烯酸酯共聚物1-12.5％，氢氧化钠0.1-1.0％，羟丙基甲基纤维素0.5-5.0％，硬脂酸镁0.5-5.0％。

CN1443069涉及的雷诺嗪固体缓释制剂包括：主药含量50-95％；pH依赖性粘合剂1-20％。

CN1443069涉及的雷诺嗪缓释片的组份包括：主药含量低于50％，低粘度pH非依赖性粘合剂羟丙甲纤维素60RT51-20％，高粘度pH非依赖性粘合剂羟丙甲纤维素K4M1-20％，填充剂1-45％(选自乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉)，抗粘着剂滑石粉0.5-10％，润滑剂0.5-10％(选自硬脂酸镁、硬脂酸或二氧化硅)。

CN101098682也涉及一种雷诺嗪的固体缓释剂型，其包括：约35-49％的雷诺嗪，pH依赖型粘合剂，非pH依赖型粘合剂，以及一种或多种药用赋形剂。

CN101066253涉及的雷诺嗪缓释片的组份包括：主药含量45-48％，还含pH依赖性粘合剂、pH非依赖性粘合剂及填充剂磷酸氢钙。

CN101637442涉及的雷诺嗪缓释片的组份包括雷诺嗪、缓释骨架材料、填充剂、粘合剂及润滑剂，其中雷诺嗪含量为35-85％。

雷诺嗪由于自身分子结构的原因容易吸潮，制成的制剂容易不稳定；在室温放置一定时间，会出现溶出不理想的情况；同时由于其强引湿性和较差的流动性，也给制剂带来一定的操作难度；此外，雷诺嗪具有水不溶性，但易溶于0.1mol/L的盐酸溶液，如果制剂处方不合适则可能导致其在胃中突释。因此，现有技术中制备的雷诺嗪缓释片仍然遇到缓释不稳定、波动大、辅料难以选择、制剂不稳定、易吸潮等需要解决的问题。

专利CN101176723采用低粘度pH非依赖性粘合剂和一种或多种高粘度pH非依赖性粘合剂进行制备雷诺嗪缓释片药物组合物，而这种高黏度的缓释材料主要用于缓释、控释水溶性药物的释放。而雷诺嗪在水中几乎不溶，本身为难溶性药物。该专利所选用的缓释材料及生产工艺，使药物释放不完全。在最优工艺下使雷诺嗪持续24小时释放，需要加大给药量才能够在给药初期达到有效血药浓度，而且持续24小时释放，考虑到雷诺嗪的血浆半衰期较长，极易造成药物蓄积，该处方在临床应用时存在较大风险。

并且雷诺嗪原料本身易氧化，遇光不稳定，需对原料进行保护，保证其稳定性。

发明内容

本发明提供了一种雷诺嗪缓释片药物组合物。本发明的雷诺嗪缓释片药物组合物含有雷诺嗪、高黏度HPMC、中黏度HPMC和水溶性填充剂，还含有其它药用辅料。本发明雷诺嗪缓释片药物组合物中雷诺嗪占总片重5％-25％，高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂三者合计共占总片重的65％-98％，其它药用辅料占总片重的0.1％-13％。优选本发明的雷诺嗪缓释片药物组合物中高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂三者之间重量比为1:(0.3～1):(2～4)。更优选本发明的雷诺嗪缓释片药物组合物中高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂三者之间重量比为1:0.6:2。

本发明中采用高黏度和中黏度的HPMC、水溶性填充剂配合使用，形成带有微孔性的缓释骨架，由其制备的雷诺嗪缓释片药物组合物即能有效控制雷诺嗪释放速度又能使片芯中所含雷诺嗪在一定时间内完全释放，从而使难溶性雷诺嗪易于平稳、有效释放，有效、平稳地发挥疗效，避免产生大幅度波动。

高黏度羟丙甲纤维素为黏度大于3000mPa·s的羟丙甲纤维素，选自75RT4000、60RT10000、75RT100000、90SH-15000SR、SM-4000、60SH-10000、90SH-15000，其中优选60RT10000。

中黏度羟丙甲纤维素选自SM-1500、65SH-1500，其中优选SM-1500。

水溶性填充剂选自乳糖、蔗糖等，优选乳糖。

高黏度羟丙甲纤维素在水中形成水化凝胶层速度较慢，能长时间维持雷诺嗪缓慢释放，但释放率低，较难维持有效地血药浓度；中黏度羟丙甲纤维素在水中能快速形成水化凝胶层，但不能长时间维持药物的缓慢释放。结合两种黏度的羟丙甲纤维素，使其可以在一定时间内稳定、持续释放雷诺嗪，保持平稳、有效的血药浓度，从而持续有效的发挥疗效，避免大幅波动对人体造成损害。水溶性填充剂可以在水中快速溶解形成释药通道，形成突释，使患者在服药初期能够保证有效的血药浓度，发挥疗效。

本发明的雷诺嗪缓释片药物组合物还含有其它药用辅料，其它药用辅料中含有润滑剂，可选择性地含有粘合剂等。优选其它药用辅料由粘合剂、润滑剂组成。润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。粘合剂选自聚维酮K30、羧甲基纤维素钠等。

本发明的雷诺嗪缓释片药物组合物可进行包衣，包衣剂用量为总片重的2％-5％，包衣剂优选为有色包衣粉。

本发明的一个优选实施方式中，雷诺嗪缓释片药物组合物中高黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素60RT10000，中黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素SM-1500，水溶性填充剂选自乳糖，其中雷诺嗪占总片重6.35％、羟丙甲纤维素60RT10000占总片重25％、羟丙甲纤维素SM-1500占总片重15％、乳糖占总片重50％。

本发明的再一个优选实施方式中，雷诺嗪缓释片药物组合物中高黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素60RT10000，中黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素SM-1500，水溶性填充剂选自乳糖，其中雷诺嗪占总片重12.5％、羟丙甲纤维素60RT10000占总片重25％、羟丙甲纤维素SM-1500占总片重15％、乳糖占总片重45％。

本发明的另一个优选实施方式中，雷诺嗪缓释片药物组合物中高黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素60RT10000，中黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素SM-1500，水溶性填充剂选自乳糖，其中雷诺嗪占总片重25％、羟丙甲纤维素60RT10000占总片重21％、羟丙甲纤维素SM-1500占总片重11％、乳糖占总片重46％。

本发明组合物中高黏度羟丙甲纤维素:中黏度羟丙甲纤维素:水溶性填充剂重量比为1:0.6:2时，由本发明组合物制备的雷诺嗪缓释片药物组合物缓释效果最佳。

本发明中雷诺嗪的量是指雷诺嗪纯品的量，可根据水分、含量经折水折纯计算得出，折水折纯的计算方法为本领域技术人员公知。

本发明中“总片重”是指不含包衣剂，或未包衣时的片剂总重量。

本发明还提供了雷诺嗪缓释片药物组合物的制备方法。将雷诺嗪、高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素、水溶性填充剂混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入润滑剂混合均匀，压片，包衣，即制得本发明雷诺嗪缓释片药物组合物。

本发明中采用高黏度、中黏度的缓释材料、水溶性填充剂配合使用，尤其是HPMC(60RT10000、SM-1500)、乳糖配合使用，形成带有微孔性的缓释骨架，达到即有效控制雷诺嗪释放速度又能使片芯中所含雷诺嗪在一定时间内完全释放的效果。并且本发明的雷诺嗪缓释片药物组合物可以覆有有色包衣，与素片相比具有更佳的稳定性。

原研药Ranexa处方中使用了甲基丙烯酸共聚物和聚乙烯醇，本发明采用不同于原研药的缓释系统，得到与原研药Ranexa相似的释放率，且更加平稳，依据Ranexa的临床使用效果，可实现24小时持续发挥疗效。经质量研究和稳定性考察，本发明产品与Ranexa的释放度、有关物质、含量等相一致，有利于本发明产品与原研药之间的相互替代。同时本发明工艺简单，易于放大化生产，且成本较低，有利于降低产品价格。

具体实施方式

下述实验和实施例进一步说明本发明，但不构成对本发明的限制。

实施例1雷诺嗪缓释片的制备

处方：

工艺：

(1)将雷诺嗪、羟丙甲纤维素(60RT10000)、羟丙甲纤维素(SM-1500)、乳糖过筛，备用。

(2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

(3)称取处方量雷诺嗪、羟丙甲纤维素(60RT10000)、羟丙甲纤维素(SM-1500)、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

(4)压片。

(5)包衣：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

实施例2雷诺嗪缓释片的制备

处方：

工艺：

(1)将雷诺嗪、羟丙甲纤维素(75RT4000)、羟丙甲纤维素(SM-1500)、乳糖过筛，备用。

(2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

(3)称取处方量雷诺嗪、羟丙甲纤维素(75RT4000)、羟丙甲纤维素(SM-1500)、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

(4)压片。

(5)包衣：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

实施例3雷诺嗪缓释片的制备

处方：

工艺：

(1)将雷诺嗪、羟丙甲纤维素(75RT100000)、羟丙甲纤维素(SM-1500)、乳糖过筛，备用。

(2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

(3)称取处方量雷诺嗪、羟丙甲纤维素(75RT100000)、羟丙甲纤维素(SM-1500)、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

(4)压片。

(5)包衣：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

实施例4雷诺嗪缓释片的制备

处方：

工艺：

(1)将雷诺嗪、羟丙甲纤维素(90SH-15000SR)、羟丙甲纤维素(SM-1500)、乳糖过筛，备用。

(2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

(3)称取处方量雷诺嗪、羟丙甲纤维素(90SH-15000SR)、羟丙甲纤维素(SM-1500)、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

(4)压片。

(5)包衣：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

实施例5雷诺嗪缓释片素片的制备

处方：

工艺：

(1)将雷诺嗪、羟丙甲纤维素(SM-4000)、羟丙甲纤维素(SM-1500)、乳糖过筛，备用。

(2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

(3)称取处方量雷诺嗪、羟丙甲纤维素(SM-4000)、羟丙甲纤维素(SM-1500)、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

(4)压片。

实施例6雷诺嗪缓释片的制备

处方

工艺：

(1)将雷诺嗪、羟丙甲纤维素(60SH-10000)、羟丙甲纤维素(65SH-1500)、蔗糖过筛，备用。

(2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

(3)称取处方量雷诺嗪、羟丙甲纤维素(60SH-10000)、羟丙甲纤维素(65SH-1500)、蔗糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

(4)压片。

(5)包衣：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

实施例7雷诺嗪缓释片的制备

处方

工艺：

(1)将雷诺嗪、羟丙甲纤维素(90SH-15000)、羟丙甲纤维素(65SH-1500)、蔗糖过筛，备用。

(2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

(3)称取处方量雷诺嗪、羟丙甲纤维素(90SH-15000)、羟丙甲纤维素(65SH-1500)、蔗糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

(4)压片。

(5)包衣：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

实施例8雷诺嗪缓释片的制备

处方

工艺：

(1)将雷诺嗪、羟丙甲纤维素(60RT10000)、羟丙甲纤维素(65SH-1500)、乳糖过筛，备用。

(2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

(3)称取处方量雷诺嗪、羟丙甲纤维素(60RT10000)、羟丙甲纤维素(65SH-1500)、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量滑石粉混合均匀。

(4)压片。

(5)包衣：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

实施例9雷诺嗪缓释片的制备

处方

工艺：

(1)将雷诺嗪、羟丙甲纤维素(60RT10000)、羟丙甲纤维素(65SH-1500)、乳糖过筛，备用。

(2)配制羧甲基纤维素钠乙醇溶液做为粘合剂，备用。

(3)称取处方量雷诺嗪、羟丙甲纤维素(60RT10000)、羟丙甲纤维素(65SH-1500)、乳糖混

合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量微粉硅胶混合均匀。

(4)压片。

(5)包衣：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

实施例10释放度测定

按照专利CN101176723实施例1制备样品，与自制样品(根据本发明实施例1-9制备)对释放效果进行比较。测定方法:取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以0.1mol/L盐酸溶液1000mL为释放介质，转速为200转/分钟，依法操作。在规定时间点分别取溶液5mL滤过，并及时在操作容器中补充相同溶剂5mL，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)试验。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g，加水溶解并稀释成1000mL，加三乙胺2mL，摇匀)(45:55)为流动相；检测波长为230nm。另精密称取非洛地平对照品适量，用乙醇溶解后，再加上述溶剂定量稀释成每1mL中约含10μg的溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量。

释放度结果如下：

以上实验结果显示，自制样品实施例1、2、3即高黏度羟丙甲纤维素:中黏度羟丙甲纤维素:水溶性填充剂＝1:0.6:2在8小时时即达到完全释放，与原研药Ranexa的相似因子最高，更能够有效地保证血药浓度保持在治疗水平，为最优比例。原研药Ranexa处方中使用了甲基丙烯酸共聚物和聚乙烯醇，本发明采用不同于原研药的缓释系统，得到与原研药Ranexa相似的释放率，且更加平稳，依据Ranexa的临床使用效果，可实现24小时持续发挥疗效。

经质量研究和稳定性考察，本发明产品与Ranexa的释放度、有关物质、含量等相一致，有利于本发明产品与原研药之间的相互替代。同时本发明工艺简单，易于放大化生产，且成本较低，有利于降低产品价格。

实施例11有色包衣片和素片光照实验后有关物质含量比较

将加有有色包衣的样品(实施例2制备的产品)、素片(实施例2中未包衣的产品)在4500±500Lx下进行光照实验10天，比较二者的有关物质情况，用HPLC方法测定有关物质。

有关物质测定方法：取本品细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含雷诺嗪0.4mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法试验，精密量取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为满量程的10～20％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，扣除辅料峰后，计算各杂质峰面积的和。

结果：有色包衣的样品：两个杂质，共0.1％；素片：七个杂质，共0.7％。

可见，本发明中覆有有色包衣的雷诺嗪缓释片与素片相比具有更佳的稳定性。

Claims (14)

1.一种雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于，其中雷诺嗪占总片重5%-25%，高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂组成缓释骨架并共占总片重的65%-98.9%，其它药用辅料占总片重的0.1-13%。

2.如权利要求1所述的雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于，所述高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂之间重量比为1:（0.3～1）:（2～4）。

3.如权利要求2所述的雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于，所述高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂之间重量比为1:0.6:2。

4.如权利要求1-3中任一项所述的雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于，所述高黏度羟丙甲纤维素选自75RT4000、60RT10000、75RT100000、90SH-15000SR、SM-4000、60SH-10000、90SH-15000中的一种或多种。

5.如权利要求1-3中任一项所述的雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于，所述中黏度羟丙甲纤维素选自SM-1500、65SH-1500中的一种或多种。

6.如权利要求1-3中任一项所述的雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于，所述水溶性填充剂选自乳糖和/或蔗糖。

7.如权利要求1-6中任一项所述的雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于，所述其它药用辅料由粘合剂、润滑剂组成。

8.如权利要求1所述的雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于，所述高黏度羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素60RT10000、中黏度羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素SM-1500、水溶性填充剂为乳糖。

9.如权利要求8所述的雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于，所述雷诺嗪占总片重6.35%或12.5%或25%、羟丙甲纤维素60RT10000占总片重20%-25%、羟丙甲纤维素SM-1500占总片重10%-15%、乳糖占总片重40%-50%。

10.如权利要求7所述的雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮K30或羧甲基纤维素钠。

11.如权利要求7所述的雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶。

12.如权利要求1-11中任一项所述的雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于，所述缓释片外层覆有包衣层，优选为覆有有色包衣层。

13.一种如权利要求1-11中任一项所述的雷诺嗪缓释片药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将雷诺嗪、高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素、水溶性填充剂混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入润滑剂混合均匀，压片即得。

14.一种如权利要求12所述的雷诺嗪缓释片药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将雷诺嗪、高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素、水溶性填充剂混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入润滑剂混合均匀，压片，有色薄膜包衣，即得。