CN113456607B - 一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法。所述的单层渗透泵控释片包括片芯、半透包衣膜和释药小孔三部分；所述片芯重量百分比为53％～92％的沙库巴曲缬沙坦钠、2％～33％的助悬剂、0～33％的促渗剂、0.5～3％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括60～99％的半透膜成膜材料、1～40％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的3～10％；所述释药小孔孔径为0.6mm～1.5mm。所述沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片每日口服一次，血药浓度平稳，不易受胃肠道环境影响。

Description

一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法。
背景技术
心力衰竭为临床中常见的一种疾病，发病率较高，且呈不断上升的趋势，该疾病是由心脏结构、功能性异常等因素造成的复杂临床综合征，分为急性心力衰竭与慢性心力衰竭。其中，慢性心力衰竭为临床中心血管疾病的终末期表现，严重影响患者的身体健康，降低其生活质量。临床中目前治疗慢性充血性心力衰竭的主要方法就是药物，其中常见的药物就是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
沙库巴曲缬沙坦为临床中一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，为临床上第一个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物，可有效抑制脑啡肽酶、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)，有助于利钠、利尿、扩张血管，并避免心肌重构，可显著延缓心力衰竭进一步发展，降低死亡率，进而改善预后。
沙库巴曲缬沙坦钠，化学名十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-联苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸)-水(1/15)，用于射血分数降低导致的慢性心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤40％)成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，与其他心力衰竭治疗药物合用。FDA额外批准其可用于一岁及以上小儿患者的全身性左心室收缩功能不全的症状性心力衰竭的治疗。
目前，已有美国、欧盟上市沙库巴曲缬沙坦钠片，其中美国和欧盟上市企业均为诺华。商品名Entresto诺欣妥，为一日两次给药的速释制剂。口服给药后，诺欣妥分解为沙库巴曲(随后进一步代谢为LBQ657)和缬沙坦，这三种物质分别在0.5小时、2小时和1.5小时达到血浆峰浓度。沙库巴曲和缬沙坦的口服绝对生物利用度分别约为≥60％和23％。与其他已上市片剂中的缬沙坦相比，诺欣妥中缬沙坦的生物利用度更高。
诺欣妥每天两次给药后，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦在3天内达到稳态水平。达到稳态时，沙库巴曲和缬沙坦没有显著蓄积，而LBQ657有1.6倍的蓄积。诺欣妥与食物同服对沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦全身暴露量的影响无临床意义。虽然诺欣妥与食物同服时缬沙坦暴露量降低，但这一暴露量降低未导致有临床意义的疗效减弱。因此，诺欣妥可以与食物同服，或空腹服用。缬沙坦和沙库巴曲的平均表观分布容积范围分别为75L和103L。沙库巴曲迅速通过酯酶转化为LBQ657，LBQ657没有明显的进一步代谢。缬沙坦代谢极少。沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的平均血浆消除半衰期(T1/2)分别约为1.43小时、11.48小时和9.90小时。在所考察的剂量范围内(诺欣妥50～400mg)沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的药代动力学呈线性。
临床用药中最常见的不良反应是血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症。值得注意的是检测到妊娠后立即停药，直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可引起发育中的胎儿受伤和死亡(胚胎毒性)。
开发沙库巴曲缬沙坦钠渗透泵控释片，可以避免血药浓度峰谷现象，降低外部环境对吸收的影响，减少给药频率，增加患者顺应性，具有临床价值。
CN105935358公开了一种沙库巴曲缬沙坦缓释剂及其制备方法，选用亲水凝胶骨架材料及防潮型薄膜包衣，释放速率会逐渐减慢，且容易受外部环境影响。如何提供一种简单便捷的制备方法与处方，尤其是采用湿法制粒制备沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片，是科研工作者需要解决的问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法，以减少血药浓度波动和胃肠道环境影响，降低给药次数，维持体内长期高效血药浓度，提高药物治疗效果，提高药品安全性和患者顺应性。本发明制备的控释片采用湿法制粒工艺制备，制粒所采用的粘合剂为无水乙醇，工艺简单，制备颗粒流动性好，可适用于多种生产与研发条件，有利于工业化生产，应用前景广阔，
本发明是通过如下技术方案实现的：本发明的单层渗透泵控释片包括片芯、半透包衣膜和释药小孔；所述片芯重量百分比为53％～92％的沙库巴曲缬沙坦钠、2％～33％的助悬剂、0～33％的促渗剂、0.5～3％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括60～99％的半透膜成膜材料、1～40％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的3～10％；所述释药小孔孔径为0.6mm～1.5mm。
进一步的，所述片芯重量百分比为70％～91％的沙库巴曲缬沙坦钠、3％～15％的助悬剂、4～18％的促渗剂、1.5～2.5％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括72～86％的半透膜成膜材料、14～28％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的3～6％；所述释药小孔孔径为0.8mm～1.2mm。
进一步的，所述片芯重量百分比为78％～85％的沙库巴曲缬沙坦钠、5％～10％的助悬剂、6～12％的促渗剂、2～2.5％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括76～82％的半透膜成膜材料、18～24％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的4～5％；所述释药小孔孔径为1.0mm～1.2mm。
进一步的，所述片芯重量百分比为83.7％的沙库巴曲缬沙坦钠、6.7％的助悬剂、7.4％的促渗剂、2.2％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括80％的半透膜成膜材料、20％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的4.3％；所述释药小孔孔径为1.2mm。
进一步的，所述助悬剂选自聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合。
进一步的，所述促渗剂选自氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇和乳糖中的一种或几种的组合。
进一步的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种的组合。
进一步的，所述半透膜成膜材料选自醋酸纤维素、丙烯酸树脂、乙基纤维素中的一种或几种的组合。
进一步的，所述致孔剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、丙二醇、水溶性无机盐、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合。
本发明还提供了一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片的制备方法，所述的制备方法为湿法制粒。
进一步的，所述制备方法的具体制备过程如下：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠与促渗剂、助悬剂混合均匀，加入润湿剂制软材，过20目筛湿整粒，40℃烘箱干燥0.5小时，过20目筛干整粒；加入润滑剂总混均匀；直径10mm的圆形浅凹冲模或14*9mm菱形浅凹冲模或18.4*7.2mm椭圆形浅凹冲模压片压片；
(2)称取处方量的半透膜成膜材料和致孔剂，加入至丙酮-水溶液中，完全溶解后形成澄清透明的包衣液；片芯置于包衣锅内包衣；包衣完成后，置于40℃烘箱内老化12小时除去丙酮；包衣片单侧圆心处打一个0.6mm～1.5mm的释药小孔。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的沙库巴曲缬沙坦钠单层控释片具有良好的释放效果，沙库巴曲、缬沙坦钠于12小时释放不少于80％，两活性成分均缓慢恒速释放，体外试验表现出控释特性；
本发明为单层控释片，工艺简单，适用于工业化生产；
本发明为单层控释片，可在12小时内缓慢，持续恒速释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内；具有减少服药次数、维持有效血药浓度、降低毒副作用、减少用药总剂量的优点。
附图说明
图1为实施例1～实施例3沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片的体外累积释放百分数—时间曲线；
图2为实施例4～实施例6沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片的体外累积释放百分数—时间曲线；
图3为实施例7～实施例9沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片的体外累积释放百分数—时间曲线；
图4为实施例10～实施例11沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片的体外累积释放百分数—时间曲线。
图5为实施例12～实施例15沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片的体外累积释放百分数—时间曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应该强调的是：下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
实施例1～实施例15的制备方法：称取处方量药物和辅料(除硬脂酸镁外)，按等量递加法混合均匀。加入适量润湿剂无水乙醇制软材，过20目筛湿整粒，40℃烘箱干燥0.5小时，过20目筛干整粒。加入处方量硬脂酸镁总混。采用直径10mm的圆形浅凹冲模或14*9mm菱形浅凹冲模或18.4*7.2mm椭圆形浅凹冲模压片，硬度6-8kg。按处方量称取醋酸纤维素和聚乙二醇3350，35℃恒温水浴加热，磁力搅拌下加入至丙酮-水溶液(94.525∶0.475)中，完全溶解后包衣液澄清透明。片芯置于包衣锅内，控制片床温度22～29℃，包衣增重3～10％。包衣完成后，置于40℃烘箱内老化12小时除去丙酮。使用激光打孔机在渗透泵单侧圆心位置的半透膜上打一个直径0.6mm或直径1.2mm的释药孔。
根据中国药典2020版四部通则0931溶出度与释放度测定方法第二法，以pH6.8磷酸缓冲液900mL为释放介质，转速50rpm，温度为(37±0.5)℃，分别在1h，2h，4h，6h，8h，10h和12h取液10mL，并同时补充等量同温新鲜介质。样品经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液1mL作为供试品溶液。高效液相色谱仪外标法测定峰面积，检测波长255nm，外标法计算其累积释放百分率。
实施例1
片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
聚乙烯吡咯烷酮K90F 36mg
乳糖G200 40mg
硬脂酸镁 12mg
包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 1.87g
聚乙二醇3350 0.47g
丙酮 44.24g
水 0.22g
实施例2
片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
聚乙烯吡咯烷酮K90F 24mg
乳糖G200 52mg
硬脂酸镁 12mg
包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 2.71g
聚乙二醇3350 0.68g
丙酮 64.09g
水 0.32g
实施例3
片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
PEO N10 36mg
乳糖G200 40mg
硬脂酸镁 12mg
包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 2.71g
聚乙二醇3350 0.68g
丙酮 64.09g
水 0.32g
通过图1可以看出，该片重条件下，聚乙烯吡咯烷酮K90F作为助悬剂时均可以延迟药物释放，0-8h以近恒定速率释放药物，8h后则逐渐趋于平缓。而PEO N10在4h内释放接近80％，前期释放偏快，缓释效果不佳，故该片重优选聚乙烯吡咯烷酮K90F。
实施例4
片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
聚乙烯吡咯烷酮K90F 36mg
氯化钠 40mg
硬脂酸镁 12mg
包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 1.87g
聚乙二醇3350 0.47g
丙酮 44.24g
水 0.22g
实施例5
片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
聚乙烯吡咯烷酮K90F 36mg
甘露醇160C 40mg
硬脂酸镁 12mg
包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 1.87g
聚乙二醇3350 0.47g
丙酮 44.24g
水 0.22g
实施例6
片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
聚乙烯吡咯烷酮K90F 36mg
山梨醇 40mg
硬脂酸镁 12mg
包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 1.87g
聚乙二醇3350 0.47g
丙酮 44.24g
水 0.22g
通过图2可知，促渗剂的种类对释放终点基本无影响。
实施例7
片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
海藻酸钠 36mg
乳糖G200 40mg
硬脂酸镁 12mg
包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 2.71g
聚乙二醇3350 0.68g
丙酮 64.09g
水 0.32g
实施例8
片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
HPMC E5 36mg
乳糖G200 40mg
硬脂酸镁 12mg
包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 2.71g
聚乙二醇3350 0.68g
丙酮 64.09g
水 0.32g
实施例9
片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
卡波姆 36mg
乳糖G200 40mg
硬脂酸镁 12mg
包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 2.71g
聚乙二醇3350 0.68g
丙酮 64.09g
水 0.32g
图3表明，此片重下海藻酸钠更适合作为助悬剂，释放速率恒定且适中。HPMC E5前期吸水溶胀，药物释放缓慢，后期速率增快。而卡波姆溶胀后黏度增加，药物释放缓慢，在12h内的释放终点略低。
实施例10
(1)片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
HPMC E5 40mg
乳糖G200 340mg
硬脂酸镁 18mg
(2)包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 2.51g
聚乙二醇3350 0.632g
丙酮 59.510g
水 0.2959g
实施例11
(1)片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
聚乙烯吡咯烷酮K90F 36mg
硬脂酸镁 12mg
(2)包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 1.86g
聚乙二醇3350 0.46g
丙酮 44.01g
水 0.21g
实例10为提高片重，椭圆形冲模压片；实例11为调整片重，菱形冲模压片。图4显示，二者均具有良好的控释效果。
实施例12
(1)片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
HPMC K100LV 140mg
乳糖G200 240mg
硬脂酸镁 18mg
(2)包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 2.51g
聚乙二醇3350 0.632g
丙酮 59.510g
水 0.2959g
实施例13
(1)片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
HPMC K4M 100mg
乳糖G200 280mg
硬脂酸镁 18mg
(2)包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 2.51g
聚乙二醇3350 0.632g
丙酮 59.510g
水 0.2959g
实施例14
(1)片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
HPMC N10 140mg
乳糖G200 240mg
硬脂酸镁 18mg
(2)包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 2.51g
聚乙二醇3350 0.632g
丙酮 59.510g
水 0.2959g
实施例15
(1)片芯处方
组成 用量(每片)
沙库巴曲缬沙坦钠 452mg
HPMC N80 100mg
乳糖G200 280mg
硬脂酸镁 18mg
(2)包衣膜处方
组成 用量(每100片)
醋酸纤维素 2.51g
聚乙二醇3350 0.632g
丙酮 59.510g
水 0.2959g
实施例12-15为850mg片重条件下，不同缓释材料制备的处方。图5显示，上述处方均释放缓慢，12h终点释放度低于65％，且片芯都存在尚未溶解的白色颗粒，表明该四种缓释材料对药物释放的阻滞能力较强，难以满足目标溶出程度。对比实施例10可知，该片重条件下优选低分子量的HPMC E5。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (4)

1.一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片，其特征在于，所述单层渗透泵控释片包括片芯、半透包衣膜和释药小孔；所述片芯重量百分比为70％～91％的沙库巴曲缬沙坦钠、3％～15％的助悬剂、4～18％的促渗剂、1.5～2.5％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括72～86％的半透膜成膜材料、14～28％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的3～6％；所述释药小孔孔径为0.8mm～1.2mm；
所述助悬剂选自羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合；
所述促渗剂选自氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇和乳糖中的一种或几种的组合；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种的组合；
所述半透膜成膜材料为醋酸纤维素；
所述致孔剂为聚乙二醇；
所述沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片的制备方法为湿法制粒；
所述制备方法的具体制备过程如下：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠与促渗剂、助悬剂混合均匀，加入润湿剂制软材，过20目筛湿整粒，40℃烘箱干燥0.5小时，过20目筛干整粒；加入润滑剂总混均匀；直径10mm的圆形浅凹冲模或14*9mm菱形浅凹冲模或18.4*7.2mm椭圆形浅凹冲模压片；
(2)称取处方量的半透膜成膜材料和致孔剂，加入至丙酮-水溶液中，完全溶解后形成澄清透明的包衣液；片芯置于包衣锅内包衣；包衣完成后，置于40℃烘箱内老化12小时除去丙酮；包衣片单侧圆心处打一个0.8mm～1.2mm的释药小孔。
2.一种如权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片，其特征在于，所述片芯重量百分比为78％～85％的沙库巴曲缬沙坦钠、5％～10％的助悬剂、6～12％的促渗剂、2～2.5％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括76～82％的半透膜成膜材料、18～24％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的4～5％；所述释药小孔孔径为1.0mm～1.2mm。
3.一种如权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片，其特征在于，所述片芯重量百分比为83.7％的沙库巴曲缬沙坦钠、6.7％的助悬剂、7.4％的促渗剂、2.2％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括80％的半透膜成膜材料、20％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的4.3％；所述释药小孔孔径为1.2mm。
4.如权利要求1-3任一一项所述的沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为湿法制粒，所述制备方法的具体制备过程如下：
(1)将沙库巴曲缬沙坦钠与促渗剂、助悬剂混合均匀，加入润湿剂制软材，过20目筛湿整粒，40℃烘箱干燥0.5小时，过20目筛干整粒；加入润滑剂总混均匀；直径10mm的圆形浅凹冲模或14*9mm菱形浅凹冲模或18.4*7.2mm椭圆形浅凹冲模压片；
(2)称取处方量的半透膜成膜材料和致孔剂，加入至丙酮-水溶液中，完全溶解后形成澄清透明的包衣液；片芯置于包衣锅内包衣；包衣完成后，置于40℃烘箱内老化12小时除去丙酮；包衣片单侧圆心处打一个0.8mm～1.2mm的释药小孔。
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