DK158540B

DK158540B - Orale, ikke-retarderede dipyridamolformer og fremgangsmaade til deres fremstilling

Info

Publication number: DK158540B
Application number: DK269682A
Authority: DK
Inventors: Rolf Brickl; Peter Gruber; Gottfried Schepky; Gerhard Bozler
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1981-06-19
Filing date: 1982-06-15
Publication date: 1990-06-05
Also published as: GB2101484A; EP0068191B2; FI822173L; AU8496582A; KR840000229A; DE3124090A1; HU186078B; GB2101484B; IE821453L; NZ201008A; ATE17317T1; US4427648A; PH25637A; PT75077B; DE3124090C2; MY8700727A; DD202505A5; DK158540C; AU555951B2; MA19503A1

Description

DK 158540B

Opfindelsen angår hidtil ukendte orale, ikke-re-tarderede dipyridamolformer med en relativ biotilgængelighed på over 100% beregnet på dipyridamolopløsninger og ejendommelige ved det i krav 1's kendetegnende del anfør-5 te. Disse hidtil ukendte præparatformer udviser væsentligt mindre inter- og intraindividuelle blodspejlsving-ninger og indebærer i farmakokinetisk henseende betydelige fordele sammenlignet med de hidtil kendte galeniske former. Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til 10 fremstilling af disse orale, ikke-retarderede dipyridamolformer ejendommelig ved det i krav 15's kendetegnende del anførte.

Dipyridamol (2,6-bis(diethanolamino)-4,8-dipiperi-dino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin) er et virksomt stof, der 15 har været værdsat i mange år. De hidtil kendte galeniske præparater indeholdende dette virksomme stof udviser på grund af dipyridamolets specielle fysiske egenskaber visse ulemper for bestemte anvendelsesformål.

Da dipyridamol kun er godt vandopløseligt i surt 20 miljø, kan det ud fra faste galeniske former kun gå i opløsning og resorberes, når de galeniske præparater befinder sig tilstrækkeligt længe i surt miljø, dvs. opløseligheden og dermed også resorptionen afhænger stærkt af opholdstiden og pH-værdien i maven og den øvre tarmkanal.

25 Dette fører til stærke inter- og intra-individuelle blodspejlssvingninger (se Tabel I), da probandens motilitet, pH-værdien i patientens mave og tarm og næringsoptagning udøver en stærk indflydelse på resorptionen. Hos nogle få patienter er blodspejlet endog så lavt, at der i praksis 30 er tale om en manglende resorption.

Der er nu fundet et hidtil ukendt, oralt anvendeligt, ikke-retarderet og hurtigt stoffrigørende dipyrida-mol-præparat, der er karakteriseret ved, at det til 1 mol dipyridamol eller 1 mol af dettes syreadditionssalt i 35 grundig blanding indeholder mindst 5 gramækvivalenter af et oralt anvendeligt, surt hjælpestof, samt eventuelt sædvanlige tilsætningsstoffer. Dette dipyridamolpræparat udmærker sig ved, at det uafhængigt af de fysiologiske 2

DK 158540B

forhold i mave-tarm-kanalen (f.eks. uafhængigt af pH-vær-di, pufferkapacitet og kanalens motilitet) fører til en reproducerbar, høj biotilgængelighed for dipyridamolet.

I og for sig skulle i denne henseende en sur dipy-5 ridamolopløsning være den bedste anvendelsesform, da det virksomme stof her allerede foreligger i opløst form, således at der måtte forventes en fuldstændig resorption og dermed en meget høj biotilgængelighed. Af denne grund er det sædvanligt at angive kvaliteten af et galenisk præpa-10 rat i form af dets relative biotilgængelighed sammenlignet med opløsningen af stoffet. Til dette formål bestemmes fladen under blodspejlskurven (= AUC) og sammenlignes med den for opløsningen (= 100%). Det viste sig imidlertid helt overraskende, at den relative biotilgængelighed 15 for dipyridamol ved anvendelse af de omhandlede faste former sammenlignet med anvendelsen af en sur dipyrida-molopløsning ligger over den grænse på 100%, der må anses for den teoretisk mulige grænse, nemlig ved 140 til 150%. Forsøg med radioaktivt mærket dipyridamol, hvor 20 stoffet den ene gang blev givet intravenøst som sur opløsning og den anden gang peroralt som sur opløsning, gav anledning til følgende slutning:

Dipyridamol bliver ikke, heller ikke når det stilles til rådighed for legemet i opløst form, resorberet 25 fuldstændigt, men kun for 60-70%'s vedkommende. Denne resorptionskvote fremgår dels af en sammenligning af urinudskillelsen ved begge de to anvendelsesmåder og dels også af Clearance-beregninger.

I den publicerede britiske patentansøgning 2.039.737 30 A omtales i Eksempel 8 et granulat, der består af 0,5 kg dipyridamol og 0,25 kg fumarsyre, og også granulatets fremstilling. Der benyttes til 1 mol dipyridamol 4 gramækvivalenter fumarsyre. En gentagelse af dette eksempel gav et dipyridamol-granulat, hvis pH-uafhængige opløse-35 lighed var helt utilfredsstillende, selvom fumarsyren forelå i et overskud på 1 mol dipyridamol til 4 gramækvivalenter fumarsyre. Som fig. 2 i nævnte ansøgning yderligere viser, andrager frigøringen af virksomt stof efter 3

DK 158540B

en time kun 10% og først efter 6 timer ca. 100%. Heraf og af den beskrevne fremstillingsmåde fremgår, at der er tale om en retarderet form for dipyridamol. Præparatformerne ifølge opfindelsen adskiller sig fra nævnte kendte 5 former ved, at de efter fra ca. 30 minutter til 2 timer efter indtagning fører til godt reproducerbare blodspejl i forbindelse med den højst mulige biotilgængelighed.

De omhandlede præparatformer udmærker sig sammenlignet med ovennævnte ved, at der i disse foreligger en 10 grundig blanding af dipyridamol eller syreadditionssalt deraf og et overskud i forholdet 1 mol dipyridamol til mindst 5 gramækvivalenter af et fysiologisk acceptabelt surt reagerende stof. Det var ikke forventeligt, at et yderligere overskud af syre pludseligt ville føre til en 15 signifikant stigning i dipyridamolets biotilgængelighed. Afhængigheden mellem dipyridamolets opløselighed eller opløsningshastighed og mængden af tilsat syre pr.

:dosis blev derefter undersøgt. I nedenstående to tabeller er vist denne afhængighed med som eksempel dipyridamol-20 filmtabletter med forskellige tilsætninger af vinsyre eller fumarsyre pr.tablet. Tabletterne blev undersøgt in !vitro ifølge USP XX-paddle-metoden ved 100 omdrejninger/ minut i 500 ml fortyndet Mc Ilvain-puffer med pH 6.

25 In vitro-frigøringshastighed fra dipyridamol- filmtabletter med forskellig fumarsyretilsæt-ning i fortyndet pufferopløsning med pH 6 (75 mg dipyridamol/tablet).

50 % Frigjort dipyridamol efter tilsætning af

Efter fumarsyre minutter 0 mg 30 mg 60 mg 120 mg 180 mg tablet 5 7 17 37 53 66 10 7 27 60 77 85 35

DK 158540 B

4

In vitro-frigøringshastighed fra dipyridamol-filmtabletter med forskellig vinsyretilsætning i fortyndet pufferopløsning med pH 6 (75 mg dipyridamol/tablet).

5 % Frigjort dipyridamol efter tilsætning af Efter " ~ ‘ vinsyre minutter 0 mg 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg 80 mg/tablet 10 7 13 21 35 33 39 30 7 13 21 40 50 68 10 -

Det kunne ikke forudses, at dipyridamol, når det kun foreligger i relativt små absolutte mængder og er fuldstændigt opløst, danner stærkt overmættede opløsnin-15 ger, der når op på en koncentration på 20 gange den virkelige opløselighed, og at dette fænomen navnlig indtræder, når der foreligger mere end 5 gramækvivalenter af et surt reagerende stof pr. mol dipyridamol.

I det følgende henvises til tegningerne, på hvilke 20 fig. 1 viser plasmaspejlet opnået ved in vivo- forsøg (nærmere omtalt nedenfor) med henholdsvis en opløsning af dipyridamol og det hidtil ukendte dipyridamol-præparat ifølge nedenstående eksempel 1, 25 fig. 2 viser plasmaspejlet opnået ved in vivo-for- søg med henholdsvis et dipyridamol-handels-produkt og de hidtil ukendte dipyridamol-præparater ifølge nedenstående eksempler 6 og 8, 30 fig. 3 illustrerer plasmaspejlet opnået hos en en kelt proband ved anvendelse af henholdsvis en handelsform af dipyridamol og en dipyri-damol-form ifølge opfindelsen, og fig. 4 viser plasmaspejlet for dipyridamol opnået 35 med henholdsvis en dragée-handelsform og det hidtil ukendte dipyridamol-præparat ifølge nedenstående eksempel 6 anvendt dels i samme dels i en lavere dosis end dragée-

DK 158540B

5 formen.

På tegningerne angiver MCG/ML mikrogram pr. milliliter.

In vivo-forsøg med de hidtil ukendte præparat-5 former ifølge opfindelsen (se fig. 1 og 2) viser, at sammenlignet med sure opløsninger opnås ved anvendelse af de omhandlede former en biotilgængelighed på ca. 150%. En yderligere fordel ved disse præparatformer består i, at frigøringsprofilet og dermed også blodspejlet, som følge 10 af den pH-uafhængige opløselighed, kan styres, uden at der indtræder et tab i biotilgængelighed.

Den meget overraskende stigning af den relative biotilgængelighed sammenlignet med opløsningen på ca.

150% kan muligvis skyldes, at der dannes overmættede, 15 mere koncentrerede opløsninger af det virksomme stof.

Ved indtagningen af dipyridamol i opløst form er det ikke udelukket, at dele af det virksomme stof allerede er udfældet fra opløsningen i det øvre tarmafsnit, førend de er resorberet fuldstændigt, hvilket overraskende ikke 20 er tilfældet ved forekomsten af overmættede opløsninger.

Det må til stadighed erindres, at opløseligheden af di-pyridamolet ved overgangen fra den sure mave til tarmen aftager langt mere end med en faktor på 1000 og f.eks. ved pH 7,0 kun andrager ca. 1 mg pr.liter. Pra ca.pH 4,0 25 er opløseligheden af dipyridamolet allerede så lille, at der praktisk taget ikke længere opbygges noget blodspejl.

Da dipyridamol er et reversibelt virkende stof, dvs. at terapeutisk virkning kun består, så længe der opretholdes et tilstrækkeligt højt blodspejl, er der dermed 30 opnået en yderligere forbedring af den terapeutiske virkning. Alt i alt udviser de omhandlede hidtil ukendte ga-leniske former sammenlignet med sædvanlige præparatformer følgende fordele: 1. Højere biotilængelighed.

35 2. Højere terapeutisk sikkerhed, der opnås ved, at på den ene side de inter- og intra-individuelle svingninger, der er typiske for de kendte præparatformer, formindskes, og at på den anden side fuldstændigt utilstræk-

DK 158540 B

6 kelige blodspejlværdier ikke optræder (for eksempel hos patienter, der normalt så at sige ikke kan resorbere dipyridamol, se Fig. 3).

3. Ved styring af frigøringen kan der opnås en forbedring 5 af den terapeutiske virkning og undgåelse af bivirkninger ved højere doseringer (se Fig. 2).

4. Den højere biotilgængelighed muliggør i nogle tilfælde en reducering af dosen (Fig. 4 viser, at en reduktion af dosis til 50 mg stadig giver en bioækvivalent form).

10 Det har vist sig, at den bemærkelsesværdige stig ning i den relative biotilgængelighed for dipyridamol kan realiseres med mange lægemiddelformer til oral anvendelse. Væsentligt for det høje blodspejl er valget af og det rigtige forhold for surt hjælpestof til dipyridamol.

15 Indgående undersøgelser har vist, at der kræves mindst 5 gramækvivalenter surt hjælpestof til 1 mol dipyridamol for at opnå en tydelig forbedring af dipyridamo-lets biotilgængelighed. Mængden af surt hjælpestof i forhold til dipyridamol er ikke begrænset opadtil, bortset 20 fra at der med for store mængder ikke længere kan realiseres en let slugelig oral form af dipyridamol. Der foretrækkes et forhold på 10 til 30 gramækvivalenter surt hjælpestof til 1 mol dipyridamol. Som syreadditionssalte af dipyridamol kommer fysiologisk acceptable additions-25 salte med uorganiske eller organiske syrer i betragtning. Egnede syrer er for eksempel saltsyre, vinsyre eller citronsyre. Som surt hjælpestof egner sig en hel række farmaceutisk acceptable organiske nydelsessyrer og organiske og uorganiske salte, såsom citronsyre, vinsyre, æblesyre, 30 fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre eller adipinsyre, monokalium- og natriumsalte af nævnte syrer, såsom monokali-umcitrat og monokaliumtartrat, men også natriumbisulfat eller betainhydrochlorid.Eventuelt kan der til forøgelse af dipyridamolets opløselighed også anvendes anhydrider, 35 såsom ravsyreanhydrid, glutarsyreanhydrid eller D-glucu-ronsyre-Y-lacton, der i nærværelse af vand hydrolyserer til syrer. Der foretrækkes præparatformer, der indeholder fumarsyre. Disse præparatformer udmærker sig ved en høj

DK 158540B

7 lagringsstabilitet.

Den simpelhed, hvormed optimale orale faste dipyri-damol-lægemidddelformer kan realiseres, kunne ikke forudses og var fuldstændigt overraskende for fagmanden. Frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af orale, ikke-retarderede dipyridamolformer i form af granulater, pellets eller tabletter med en relativ biotilgaengelighed på over 100% beregnet på dipyridamolopløsninger er ejendommelig ved, at 1 mol dipyridamol eller 1 mol syreaddi-10 tionssalt deraf sammen med mindst 5 gramækvivalenter af et oralt acceptabelt surt hjælpestof og eventuelt yderligere sædvanlige tilsætningsstoffer forarbejdes til pellets eller til granulater, og de således vundne pellets eller granulater aftappes eller presses til tabletter.

15 Eksempelvis bliver foretrukne dipyrida- mol-former fremstillet ved, at dipyridamol eller et syreadditionssalt deraf på simpel måde blandes med fumarsyre med eller uden bindemidler og derefter komprimeres med tabletpresser eller valsekompressorer. De komprimerede 20 legemer bliver derefter på tørgranuleringsapparatur atter itubrudt til påfyldning på hårdgelatinekapsler. Til opnåelse af optimalt blodspejl spiller mængden af de sure hjælpestoffer, arten af de sure hjælpestoffer og kornstørrelsesspektret for tørgranulatet den afgørende rolle.

25 Det er også muligt at pelletere dipyridamol eller dets syreadditionssalte sammen med de sure hjælpestoffer, idet de pellets, der har en diameter på 0,1 til 2,0 mm (fortrinsvis 0,5 til 1,0 mm), fraskilles og indfyldes i hårdgelatinekapsler.

30 Dipyridamol-granulaterne og pellets kan derefter overtrækkes med en lak, der i mave-tarm-kanalen frigiver mindst 90% af det virksomme stof fordelt over et tidsrum på 2 timer.

Det virksomme stof kan også sammen med det sure 35 hjælpestof og yderligere direkte tabletterbare hjælpestoffer samt smøremiddel forarbejdes til en direkte tabletterbar blanding, der derefter presses til tabletkerner, som derefter forsynes med en lak eller smagsdækkende

DK 158540 B

8 belægning.

Det er også muligt først i fugtig eller tør tilstand at granulere det virksomme stof med et eller flere sure hjælpestoffer, hvorefter granulatet efter iblanding 5 af yderligere hjælpestoffer presses til tabletkerner. Det virksomme stof kan også sammen med sædvanlige hjælpestoffer omdannes til et granulat ved våd- eller tørgranulering, til hvilket granulat de sure hjælpestoffer samt et smøremiddel derefter sættes, og først derefter presses 10 massen til tabletkerner.

Fumarsyre har vist sig at være en særligt egnet syre. Den er en fysiologisk fuldstændigt acceptabel syre, let presselig og frembringer i forbindelse med dipyrida-mol ingen hygroskopisk blanding. Væsentlig for opfindel-15 sen er dens ringe opløselighed. Fumarsyren sørger for, at der i mave-tarm-kanalen altid omkring granulatkornet er en tilstrækkelig sur mikrosfære, hvori det tungtopløseli-ge dipyridamol opløses sikkert og fuldstændigt.

Hvis der af medicinske grunde ønskes et i højden 20 reduceret, og derfor mere udbredt blodspejlmaksimum, foreligger der en hel række galeniske muligheder. Som eksemplerne 1 og 2 viser, fører en forøgelse af syretilsætningen til en hurtigere dipyridamol-frigøring, hvorimod en formindskelse (Eksempel 2) fører til en forhaling af 25 det virksomme stofs frigøring.

Yderligere udførelsesformer for dipyridamol-granu-later adskiller sig på den måde, at der foruden godt vandopløselige bindemidler, såsom PVP, også i dipyrida-molet og det sure hjælpestof er blandet i nærværelse af 30 vand slimdannende hjælpestoffer eller endog vandskyende hjælpestoffer. Som resultaterne i eksemplerne 3 og 4 vedrørende frigøring af virksomt stof viser, indtræder op til ca. 2 timer delvis en tydelig forhaling af det virksomme stofs frigøring.

35 Hvis der derimod ønskes et meget hurtigt stigende blodspejl for dipyridamolet, kan der foruden en forøgelse af syretilsætningen eller en formindskelse af granulatpartikel størrelsen (forøgelse af overfladen) med særlig 9

DK 158540 B

fordel foretages en ændring af arten af syre. På grund af den høje opløselighed af navnlig vinsyre, citronsyre, æblesyre eller ascorbinsyre opløses dipyridamolet in vitro fuldstændigt på mindre end 5 minutter og uafhængigt 5 af pH-værdien af frigøringsmiljøet (jf. Eksempel 6).

Dipyridamol- eller dipyridamolsyreadditionssalt-syrekombinationen kan også på overraskende simpel måde bringes i tabletform. Det har vist sig, at kompressionsprocessen under tableteringen også i nærværelse af sæd-10 vanlige tablethjælpestoffer er tilstrækkelig til, at der opnås en tilstrækkelig grundig mekanisk forbindelse mellem virksomt stof og tilsat syre. Tableteksemplerne (jf. ovenstående tabeller) med 40 eller 80 mg vinsyre til 75 mg dipyridamol (Eksempel 10) tydeliggør dette, ligesom 15 eksemplerne 11 og 12, der ved samme indhold af virksomt stof indeholder henholdsvis 60 og 120 mg fumarsyre. Af smagsmæssige grunde forsynes tabletterne altid med en tynd hydroxypropyl-methylcellulose-belægning. Med henblik på bedre forarbejdelighed (over for hygroskopiske for-20 hold) anvendtes i Eksempel 10 overtrukket vinsyre. In vitro-opløsningsprøver har ikke vist nogen signifikant forskel mellem denne vare og ikke-overtrukket vinsyre.

Uden yderligere detaljerede eksempler er det let forståeligt for fagmanden, at der gennem art og mængde 25 af de tilsatte hjælpestoffer, art og mængde af surt hjælpestof, art af fremstilling (granulat-partikelstørrelse) kan ske en tilpasning af frigøringen af det virksomme dipyridamol inden for vide grænser svarende til de medicinske krav.

30 Således egner sig foruden de anvendte hjælpestoffer polyvinylpyrrolidon, hydrogeneret ricinusolie og poly-acrylsyre lige så godt også sådanne hjælpestoffer som methyl-, ethyl-, hydroxyethyl- eller hydroxypropylmethyl-cellulose. Yderligere kan der til opnåelse af den ønskede 35 frigøring foretages granulering af blandingerne, bestående af dipyridamol eller syreadditionssalt deraf og sure stoffer, sammen med i organiske opløsningsmidler opløste fedtstoffer eller mavesaftresistente lakker, såsom cellu-

DK 158540B

10 loseacetatphthalat, schellak, hydroxypropylmethylcellulo-sephthaiat, hvorefter der komprimeres og igen itubrydes til granulater.

Hvis det af terapeutiske grunde er nødvendigt med 5 højere dipyridamol-doseringer, og hvis høje blodspejlsspidser skal undgås af hensyn til eventuelle bivirkninger, opnås dette ifølge opfindelsen navnlig med sådanne former, som er beskrevet i eksemplerne 8 og 9. Ved doseringer, f.eks. over 100 mg dipyridamol, opnås med disse 10 former i stedet for meget høje blodspejlspidser en ud-bredning af blodspejlmaksimet. Da disse former afgiver det virksomme stof på styret måde, f.eks. mellem 1 og 2,0 timer, befinder de små partikler sig allerede for størstedelen i duodenum, dvs. i et pH-område over pH 4,0.

15 Derfor må disse former frigøre det virksomme stof i et pH-miljø, hvori det virksomme stof i biologisk forstand praktisk taget ikke længere er opløseligt. Hvis frigøringen af dipyridamol forhales yderligere, dvs. hvis de små dipyridamol-enheder kommer ind i dybere tarmaf-20 snit, er en fuldstændig opløsning og resorption ikke længere sikret. Optimet for resorption af dipyridamol er opnået ved nøje bestemmelse af sammenhængene mellem art og mængde af surt hjælpestof, art af tilsætningsstoffer, art af forarbejdning og indstillet 25 frigøring af virksomt stof.

In vivo-undersøgelse af de omhandlede former på mennester:

Alle undersøgelser blev foretaget på sunde, frivillige probander, for det meste i form af "cross over"-for-30 søg. Da dipyridamol kun for en meget lille dels vedkommende udskilles i urinen, anvendtes som biologisk relevant parameter udelukkende plasmaspejlet, der blev bestemt ved fluorescensmåling. Der undersøgtes på mennesker de galeniske former fra eksemplerne 1, 6, 8, 10, 11 og 12.

35 Da de omhandlede hidtil ukendte, orale og ikke-re- tarderede former ikke in vivo er indbyrdes signifikant forskellige, er i tegningsfigurerne kun vist resultaterne med eksemplerne 1, 6 og 8.

DK 158540B

1 1 forskellige, er i de følgende figurer kun vist resultaterne med eksemplerne 1, 6 og 8.

Fig. 1 viser plasmaspejlet for 12 probander efter indgift af 75 mg dipyridamol-opløsning sammenlignet med 5 en kapsel ifølge Eksempel 1. Det viste sig, at der efter en kort forhaling (lag time), der formodentlig skyldes opløsningen af kapslen, ved de hidtil ukendte former optræder betydeligt højere værdier i gennemsnit.

Fig. 2 viser, at blodspejlmaksima, ved en styret 10 frigøring, kun er uvæsentligt højere end tilfældet er ved de hidtidige handelsprodukter. Dette maksimum holder sig imidlertid betydeligt længere, dvs. dipyridamol kan i sådanne former virke terapeutisk betydeligt længere, uden at risikoen for bivirkninger forøges.

15 Ved betragtning af plasmaspejlet for de enkelte probander viste det sig, at der navnlig ved lave værdier for handelsformerne og de lejlighedsvis optrædende "non-absorbern" optræder en meget stærk forhøjelse af plasmaspejlet (se Fig. 3), mens der hos probander, der allerede 20 med handelsformerne viser et godt plasmaspejl, kun indtræder en relativt ringe forhøjelse. Herved bliver de ellers sædvanlige plasmaspejlsvingninger, der vanskeliggør terapien, tydeligt formindsket. Dette viser også en sammenligning af variationskoefficienterne for handelsform 25 og opfinderisk form i Tabel I: Med undtagelse af værdien ved 0,25 time (denne værdi bestemmes af opløsningen af kapslen) viser variationskoefficienterne for de hidtil ukendte former ca. 60% lavere værdier.

30 35

DK 158540B

12

Tabel I

Sammenligning af variationskoefficienterne for handelsform og hidtil ukendt form; 5 Variationskoefficienter %

Tidspunkt (Standard ved middelværdi)

Handelsform Hidtil ukendt form 0,25 92,4 141,1 10 0,50 120,9 45,0 0,75 63,2 15,8 1.00 59,6 17,0 1,33 58,1 18,5 1,83 54,7 20,7 15 2,33 55,4 23,3 3.00 50,6 31,0 4.00 60,6 31,0 5,50 61,4 43,6 8.00 61,6 28,1 20

Fig. 4 viser, at der med de hidtil ukendte former ved en dosisreduktion fra 75 mg til 50 mg, dvs. ca. 33%, optræder plasmaspejl, der svarer til plasmaspejlet for den hidtidige handelsform.

25

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eks-3 0 empier.

Eksempel 1 3 kg Dipyridamol blev blandet med 6,3 kg fumarsyre, og blandingen blev befugtet med 2 kg af en 15%'s alkoho-35 lisk polyvinylpyrrolidonopløsning. Efter tørring ved 40°C og sigtning blev granulatet blandet med 300 g polyvinyl-pyrrolidonpulver og 100 g magnesiumstearat. Den til sto- 13

DK 158540B

re tabletter pressede blanding blev opbrudt i et tørgranuleringsapparat og sigtet. Der anvendtes granulatfraktionen fra 0/4 til 1,0 mm, der blev indfyldt i hårdgelati-ne-stikkapsler.

5 In vitro-frigøring af det virksomme stof dipyridamol: Betingelser: USP XX-paddle-metode, 100 omdrejninger pr.

minut, 37°C. (Når ikke andet er anført, foregik in vitro-frigøringen altid under disse betingelser.) 10 pH 1,2 USP-mavesaft pH 4,0 } pH 6 0 / Mc-Ilvain-puffer

Afvejning 75 mg (beregnet på dipyridamol).

15 Frigøring af dipyridamol pH-værdi 50% 90% 1,2 3 min. 8 min.

4.0 4 min. 12 min.

6.0 5 min. 15 min.

Eksempel 2 45 kg Dipyridamol, 45 kg fumarsyre og 9 kg polyvi-25 nylpyrrolidon blev blandet i 20 minutter i en kubusblander. Der blev tilsat 0,5 kg magnesiumstearat og blandet i yderligere 5 minutter. Blandingen blev ledt over en valsekompressor, efter hvilken der var koblet et tørgranuleringsapparat med sigteorgan. Der anvendtes fraktio-30 nen fra 0,4 til 1,0 mm. Finere bestanddele blev tilbageført og påny komprimeret.

Granulatet blev i ønsket dosering indfyldt i egnede hårdgelatine-stikkapsler.

Frigøring af dipyridamol: 35 pH-værdi 50% > 90%

DK 158540 B

14 1.2 6 min. 12 min.

c 4,0 7 min. 20 min.

o _._ 6.0 7 min. 25 min.

Eksempel 3 10 30 kg Dipyridamol, 30 kg fumarsyre, 29 kg poly- acrylsyre (handelsnavn Carbopol 940) og 1 kg magnesium-stearat blev omdannet til granulat som beskrevet i Eksempel 2.

Frigøring af dipyridamol: 15 pH-værdi 50% >90% 1.2 12 min. 25 min.

4.0 15 min. 40 min.

20

Eksempel 4 2,5 kg Dipyridamol, 5,0 kg fumarsyre, 1,3 kg hydrogeneret ricinusolie (handelsnavn Cutina HR) og 0,1 kg pyrogen kiselsyre (handelsnavn Aerosil) blev omdannet til 25 granulat som beskrevet i Eksempel 1.

Frigøring af dipyridamol: pH-værdi 50% 75% >90% 1.2 28 min. 65 min. 105 min.' 30 - 4.0 34 min. 72 min. 123 min.

Eksempel 5 35 8,5 kg Dipyridamol blev blandet med 9,0 kg betain- hydrochlorid, og blandingen blev befugtet med 2,2 kg af en 10%'s isopropanolisk polyvinylpyrrolidonopløsning.

Efter tørring ved 40°C og sigtning blev granulatet bian- 15

DK 158S40B

det med 100 g magnesiumstearat og 230 g pyrogen kiselsyre (Aerosil). Den til tabletter pressede blanding blev itu-brudt til granulat. Der anvendtes fraktionen 0,4-1,2 mm. Frigøring af dipyridamol: 5 pH-værdi 50% >90% 1,2 5 min. 9 min.

4,0 7 min. 14 min.

10 Næsten identiske værdier blev opnået ved at erstatte betainhydrochlorid med natriumbisulfat.

Eksempel 6 15 200 kg vinsyre i sfæroid krystalform og med en par tikelstørrelse mellem 0,5 og 0,8 mm blev i en roterende kedel isoleret med en 5%'s alkoholisk hydroxypropylme-thylcelluloseopløsning.

Altid efter befugtning med en 10%'s alkoholisk po-20 lyvinylpyrrolidonopløsning blev der inddrysset en fint pulveriseret blanding af dipyridamol 8 dele fumarsyre 2 dele indtil de foreliggende pellets igen var fritstrømmende.

25 Efter en kort tørringsfase blev der igen sprøjtet klæbeopløsning og derefter indført yderligere pulver. Ialt blev der på denne måde indført 1.50 kg af pulverblandingen, hvortil krævedes ca. 75 kg klæbeopløsning. De dannede pellets indeholdende virksomt stof havde en størrelse 30 på mellem 0,6 og 0,9 mm og indeholdt 33% virksomt stof og 64% organisk syre. De dannede pellets blev efter sidste pulverpåføring tørret godt.

Frigøring af dipyridamol: 35 pH-værdi 50% >90% 16

DK 158540B

1,2 2 min. 3 min.

5 4,0 2 min. 3 min.

6,0 2 min. 4 min.

Som startkerner anvendtes endvidere små sukkerkugler (Nonpareille) eller følgende syrer eller surt reage-10 rende stoffer: citronsyre, ascorbinsyre, æblesyre, ravsyre, natriumbisulfat, betainhydrochlorid, mononatrium- eller kaliumsalte af nævnte flerbasiske organiske syrer.

Som sure komponenter i pulverblandingen, der skal påføres, kan foruden fumarsyre anvendes alle nævnte surt 15 reagerende stoffer, men der foretrækkes fumarsyre, ravsyre og betainhydrochlorid. Der kan også anvendes blandinger af disse sure stoffer.

Forholdet for den blanding af dipyridamol og surt reagerende komponent, der skal påføres på kernerne, kan 20 foruden ovennævnte forhold på 8:2 også have følgende værdier: 10:0, 9:1, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6, 3:7, 2:8 og 1:9. Også mængden af den på starteren påførte pulverblanding kan varieres. Det må imidlertid sikres, at der til nævnte pellets ialt til 1 mol dipyridamol anvendes mindst 5 25 gramækvivalenter sure hjælpestoffer.

Eksempel 7 I en hvirvellagsgranulator blev der i 2 timer ved 70°C hvirvlet 14 kg dipyridamol, 0,5 kg pyrogen kiselsyre 30 (handelsnavn Aerosil), 0,7 kg majsstivelse, 2,5 kg poly-ethylenglycolpulver 6000 og 25 kg ravsyre. Efter afkøling blev der sigtet gennem en 1,0 mm sigte, iblandet 0,4% magnesiumstearat og indfyldt i hårdgelatine-stikkapsler. Frigøring af dipyridamol fra hårdgelatine-stikkapsler: 35 j pH-værdi ' 5.0%. > .90%.

DK 158540 B

17 1,2... . .9. min... .18 min, 5 " . 4.f.0. . . . .1.2. min.. .2.2. min.

I stedet for ravsyre anvendes også fumarsyre, na-triumbisulfat og natriumbitartrat. Forholdet dipyridamol/ syre eller surt salt kan ved ændring af blandingens sam-10 mensætning ligge inden for de nævnte grænser.

Eksempel 8 1,9 kg Dipyridamol-pellets fra Eksempel 6 blev i en hurtigt roterende drageringskedel med chikaner be*-15 sprøjtet med en 10%»s opløsning af hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat (handelsnavn HP 551 i acetone/isopro-panol 1:1. Som blødgøringsmiddel tilsattes triacetin.

Frigøringen af virksomt stof ved en kappe på 4 vægt% var følgende; 20 ,__ pH-værdi 25% 50% 75% .90%.

1,2 . 19 min, 4.0. min. 6.3. min.. . .87 min.

4.,.0.....1.7. min.. .3.5. min,. . .6.4. min,. . .9.0. min.

25 5,0 . . .1.4. min. .3.0 min,. . .5.5. min,. . .8.5 min.

Eksempel 9

Der blev fremstillet et granulat af 5 kg dipyrida·^ 30 mol, 2,5 kg polyethylenglycolpulver 6000, 3 kg fumarsyre, 2 kg vinsyre og 0,3 kg pyrogen kiselsyre (handelsnavn Aerosil). Efter sigtning blev der iblandét 0,2 kg magne-siumstearat og presset til bikonvekse kerner på 10 mm og med en vægt på 260 mg = 100 mg dipyridamol/kerne. Efter 35 grundig støvpåføring blev kernerne i en drageringskedel forsynet med en diffusionsmembran. De blev besprøjtet med en opløsning af

DK 158540B

18 methacrylsyre - methacrylsyreester blandingspolymerisat (Eudragit S ®) og n hydroxypropylmethylecellulosephthalat (HP 55 ^) 5 i forholdet 2:8 (acetone/isopropanol 1:1). Beregnet på laktørstoffet blev der tilsat 25% polyethylenglycol 6000 som blødgøringsmiddel og, om ønsket, "Farblack" og talkum.

Ved en kappeandel på 4 vægt% blev der opnået føl-10 gende frigøringsdata: pH-værdi 25% 50% 75% 90% 1,2 25 min. 44 min. 68 min. 95 min.

4.0 30 min. 48 min. 74 min. 105 min.

6.0 27 min. 39 min. 54 min. 77 min.

Eksempel 10 20 Dipyridamol-filmtabletter med 80 mg vinsyre/tablet.

1 Tablet indeholdt:

Dipyridamol 75 mg (eller 80 mg

Vinsyre 80 mg hydroohlorid)

Tablethjælpestoffer til 250 mg 25 Fremstilling:

Det virksomme stof blev sammen med tablethjælpestofferne med undtagelse af smøremidlet granuleret vandigt. Det færdige granulat blev blandet med smøremidlet samt med den med polyvinylpyrrolidon og talkum belagte 30 vinsyre, hvilket gav den pressefærdige blanding. Ud fra denne blev der fremstillet runde, bikonvekse presselegemer med en diameter på 8 mm. Disse blev til smagsdækning forsynet med en hydroxypropylmethylcellulose-belægning.

35 Eksempel 11

Dipyridamol-filmtabletter med 60 mg fumarsyre/tablet.

1 Tablet indeholdt: 19

DK 158540B

Dipyridamol 75 mg (eller 80 mg

Fumarsyre SO mg hydrochlorid)

Tablethjælpestoffer til 195 mg

Fremstilling: 5 Dipyridamol blev blandet med fumarsyre og granule ret i fugtig tilstand. Det færdige granulat blev blandet med de øvrige direkte tabletterbare hjælpestoffer, hvilket gav den pressefærdige blanding. Ud fra denne blev der presset runde, bikonvekse kerner med en diameter på 8 mm, 10 og disse blev til smagsdækning forsynet med en hydroxy-propylmethylcellulose-belægning i drageringskedel.

Eksempel 12

Dipyridamol-filmtabletter med 120 mg fumarsyre/tablet.

15 1 Tablet indeholdt:

Dipyridamol 75 mg

Fumarsyre 120 mg

Tablethjælpestoffer til 225 mg

Fremstilling: 20 Analogt med dipyridamol-filmtabletter med 60 mg fumarsyre.

Eksempel 13

Dipyridamol-filmtabletter med 60 mg fumarsyre/tablet.

25 1 Tablet indeholdt:

Dipyridamol 75,0 mg

Tablethjælpestoffer 60,0 mg

Fumarsyre 60,0 mg

Fremstilling: 30 Dipyridamol blev til forskel fra Eksempel 11 granu leret med sædvanlige tablethjælpestoffer. Dette granulat blev blandet med fumarsyren og smøremidlet, hvilket gav den pressefærdige blanding. Den yderligere forarbejdning foregik analogt med Eksempel 11.

35

Claims

1. Orale, ikke-retarderede dipyridamol-former i form af granulater, pellets eller tabletter med en relativ biotilgængelighed på over 100% beregnet på dipyri-20 damolopløsninger, kendetegnet ved, at disse former til 1 mol dipyridamol eller 1 mol syreadditionssalt deraf indeholder mindst 5 gramækvivalenter af et oralt acceptabelt surt hjælpestof, samt eventuelt sædvanlige tilsætningsstoffer.

1 Tablet indeholdt: Dipyridamol 75,0 mg

2. Dipyridamolformer ifølge krav 1, kende tegnet ved, at disse former til 1 mol dipyridamol eller 1 mol syreadditionssalt deraf indeholder 10 til 30 gramækvivalenter af et oralt acceptabelt surt hjælpestof.

3. Dipyridamolformer ifølge krav 1 eller 2, k e n -30 detegnet ved, at der som sure hjælpestoffer anvendes vinsyre, citronsyre, fumarsyre, ravsyre, æblesyre, ascorbinsyre, adipinsyre, de sure natrium- og kaliumsalte af disse syrer, natrium- eller kaliumbisulfat, betainhy-drochlorid, de i vand til syrer hydrolyserende anhydrider 35 af ravsyre, glutarsyre eller D-glucuronsyre-y-lacton eller blandinger af disse sure hjælpestoffer.

4. Dipyridamolformer ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at fumarsyre anvendes som surt DK 158540 B hjælpestof.

5. Dipyridamolformer ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at dipyridamolet i grundig blanding med de sure hjælpestoffer foreligger i 5 form af granulater med en partikelstørrelse mellem 0,1 og 2,0 mm i diameter, fortrinsvis mellem 0,25 og 1,25 mm i diameter, og at granulaterne eventuelt er indfyldt i hårdgelatinekapsler.

5 Tablethjælpestoffer 60,0 mg Fumarsyre 60,0 mg Som beskrevet i Eksempel 2 blev der ud fra 75 kg dipyridamol, 60 kg fumarsyre og 60 kg direkte tabletterbare hjælpestoffer (bl.a. polyvinylpyrrolidon, magnesium-10 stearat) fremstillet et granulat i tør tilstand, hvilket gav den pressefærdige blanding. Herudfra blev der som beskrevet i Eksempel 11 presset kerner med en diameter på 8,0 mm, der blev forsynet med en smagsdækkende belægning. 15

6. Dipyridamolformer ifølge et hvilket som helst af 10 kravene 1-4, kendetegnet ved, at det med de sure hjælpestoffer forbundne dipyridamol eller syreadditionssalt deraf foreligger i form af pellets med en diameter på 0,1 til 2,0 mm, fortrinsvis 0,5 til 1,5 mm, og at disse pellets eventuelt er indfyldt i hårdgelatinekapsler

7. Dipyridamolformer ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at dipyridamolet, eller syreadditionssalt deraf, og de sure hjælpestoffer yderligere er blandet med vandopløseligt bindemiddel og/ eller slimdannende hjælpestoffer og/eller vandskyende 20 hjælpestoffer.

8. Dipyridamolformer ifølge krav 7, kende -tegnet ved, at blandingerne, bestående af virksomt stof, sure hjælpestoffer og andre sædvanlige hjælpestoffer, er komprimeret og granuleret i nærværelse af methyl·-, 25 ethyl-, hydroxyethyl- eller hydroxypropylmethylcellulose eller polyacrylsyrer eller fedtstoffer.

9. Dipyridamolformer ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at det virksomme stof sammen med ét eller flere sure hjælpestoffer samt 30 yderligere direkte tabletterbare hjælpestoffer samt smøremidlet er forarbejdet til en direkte tabletterbar blanding, og denne efter presning til tabletkerner er forsynet med en smagsdækkende belægning.

10. Dipyridamolformer ifølge et hvilket som helst 35 af kravene 1-8, kendetegnet ved, at det virksomme stof sammen med ét eller flere sure hjælpestoffer ved våd- eller tørgranulering er omdannet til et granulat, og dette efter iblanding af yderligere hjælpestoffer er *.....\ ' DK 158540B * presset til kerner og disse forsynet med en smagsdækkende belægning.

11. Dipyridamolformer ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at det virk-5 somme stof sammen med sædvanlige hjælpestoffer ved vådeller tørgranulering er omdannet til et granulat, og dette efter iblanding af ét eller flere sure hjælpestoffer samt smøremiddel er presset til kerner og disse forsynet med en smagsdækkende belægning.

12. Dipyridamolformer ifølge et hvilket som helst af kravene 9-11, kendetegnet ved, at de i stedet for en smagsdækkende belægning indeholder en lakbelægning, der i mave-tarm-kanalen frigiver mindst 90% af det virksomme stof fordelt over et tidsrum på 2 timer.

13. Dipyridamolformer ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at dipyrida-mol-granulaterne er belagt med en lak, der i mave-tarm-kanalen frigiver mindst 90% af det virksomme stof fordelt over et tidsrum på 2 timer.

14. Dipyridamol-former ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 og 6, kendetegnet ved, at dipy-ridamol-pellets er belagt med en lak, der i mave-tarm-kanalen frigiver mindst 90% af det virksomme stof fordelt over et tidsrum på 2 timer.

15. Fremgangsmåde til fremstilling af orale, ikke- retarderede dipyridamolformer i form af granulater, pellets eller tabletter med en relativ biotilgængelighed på over 100% beregnet på dipyridamolopløsninger, kendetegnet ved, at 1 mol dipyridamol eller 1 mol syre- 30 additionssalt deraf sammen med mindst 5 gramækvivalenter af et oralt acceptabelt surt hjælpestof og eventuelt yderligere sædvanlige tilsætningsstoffer forarbejdes til pellets eller til granulater, og de således vundne pellets eller granulater aftappes eller presses til tablet- 35 ter.