KR20090082608A - 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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ibudilast
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원경재
손세일
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대원제약주식회사
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Abstract

본 발명은 유효성분으로서 이부딜라스트 2~50 중량부; 서방성 첨가제로서 에칠셀룰로오스 1~60 중량부; 장용성 첨가제로서 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 1~40 중량부 포함하는 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물은 장용화 및 서방화를 만족시키고, 직접압축법을 사용하여 종래의 과립화 공정 및 건조 공정을 거치지 않으므로 공정이 단순하고, 생산재현성이 우수하며, 시간 및 비용을 절감할 수 있으므로 용이하게 제조할 수 있다.
이부딜라스트, 에칠셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 장용화, 서방화, 직접압축법

Description

이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물 및 이의 제조방법{Pharmaceutical composition of enteric sustained release tablets containing ibudilast as an active ingredient and preparation method of thereof}
본 발명은 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 이부딜라스트(분자식:C14H18N2O, MW: 230.31)는 혈관확장 및 혈소판 응집억제 기능이 있고, 혈관 염증 물질인 류코트리엔을 저해해 뇌경색 후유증으로 나타나는 만성 뇌순환 장애로 인한 부작용인 어지러움 증을 개선하기 위해 사용할 수 있는 중요한 임상 용도를 가지고 있다.
Figure 112008006854667-PAT00001
반감기는 5.1 ∼ 5.4시간으로서 주로 장에서 흡수되고 간에서 대사하기 때문에 치료에 필요한 혈중농도를 유지하기 위해 약물의 위와 장에서 흡수를 제어 방출할 필요가 있으며, 상기 이부딜라스트를 장용서방화되지 않은 제형으로 사람에게 경구투여 하면 소화관으로부터의 급속한 흡수가 혈청중의 농도를 급속히 상승시켜 오심 및 구토 등의 부작용을 발생시킨다.
이러한 약물의 특정으로 인해 장용성 과립, 서방성 과립을 별도로 만들어, 일정한 비율로 캡슐에 충진하여 위와 장에서 용출을 조절하는 연구가 활발히 진행되고 있다.
주로 장에서 흡수가 되는 약물은 위에 녹지 않는 장용코팅을 하여 경구용 제제를 만들지만 위와 장에서 모두 흡수되고 주로 장에서 흡수되는 약물은 약물 일부가 위에서 방출되고, 장에서 약물 대부분이 방출되도록 설계되어야만 한다.
방출성(徐放出性) 제제의 일예로는 미국 공개 특허 제 4,996,061호의 다중 압축법으로 타정하여 2개의 약물 층으로 이루어진 정제를 제조하는 방법으로, 한 층은 울혈 완화 효과를 가진 약물과 수용성의 비이온성 셀룰로오스에테르를 기타의 첨가제와 함께 제조하고, 다른 층은 음이온성 계면활성제를 함유하는 것을 특징으 로 하는 방법이 개시되어 있다.
미국 공개 특허 제 6,267,986호에는 두 층으로 이루어진 정제를 제조하면서 한층은 황산슈도에페드린을 잔탄검, 아르기닌산 나트륨 등의 친수성 고분자와 2가의 금속이온과의 가교에 의해 제어 방출하고, 다른 한 층은 로라타딘을 함유한 층으로 약물이 신속하게 방출되는 방법을 개시하고 있다.
대한민국 공개 특허 제1987-8583호에서는 트리아세트산셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 격실 안에 슈도에페드린과 브롬페니라민을 넣고 삼투압에 의해 작은 구멍을 통해 약물이 방출되는 방법을 개시하고 있다.
대한민국 공개 특허 제2000-76269호에서는 폴리아크릴산 또는 셀룰로오스와 알칼리 또는 알칼리성 토금속 수산화물과의 서방출(徐放出)을 원하는 약물을 포함한 매트릭스층을 제조하고 속방출(速放出)을 원하는 약물층을 고착시켜 다층 정제화하는 방법을 개시하고 있다.
미국 공개 특허 제 5,859,060호, 제5,998,478호 및 제 6,099,860호에서는 슈도에페드린을 친수성 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등과 타정하여 핵정으로 하고, 그 외층에 나프록센과 슈도에페드린을 함께 코팅하는 방법을 개시하고 있다.
미국 공개 특허 제6,171,618호에서는 염산슈도에페드린을 유당, 에틸셀룰로오스. 포비돈 등과 함께 습식 과립법으로 과립한 것을 타정하여 핵정으로 하고 그 위에 에틸셀룰로오스로 코팅하여 서방출성 약물층으로 한 다음 속방출성의 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 코팅하는 방법으로서 염산세티리진이 분자량 100 이 하의 알콜류와 함께 있을 경우 에스테르화 반응에 의해 안정성이 문제가 되는 것을 고분자알콜류(예, 폴리에틸렌글리콜 3350 등)를 사용함으로써 개선한 방법을 개시하고 있다. 소수성 및 친수성 중합체로 이루어진 제피는 이 정제와 접촉하고 있는 약제가 초기에 갑자기 방출되는 것을 억제하는 데 사용된다.
미국 공개 특허 제5,807,579호에서는 에틸셀룰로오스와 슈도에페드린으로 서방출성 펠렛을 제조하고 이펠렛을 중탄산나트륨, 셀룰로오스 및 약물과 함께 타정하여 속방출성 약물층으로 만드는 방법을 개시하고 있다.
미국 공개 특허 제 5,681,582호에서는 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 염산슈도에페드린을 함께 서방출성(徐放出性) 약물층으로 한 다음 에틸셀룰로오스로 서방층 코팅막을 입히고, 속방출성(速放出性) 약물층에 염산슈도에페드린과 아스테미졸을 저점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 함께 제조한 제제 방법을 개시하고 있다.
미국 공개 특허 제6,251,427호에서는 백당으로 만든 미세구형과립에 황산슈도에페드린을 입히고 그 위에 에틸셀룰로오스나 폴리아크릴레이트(상품명: 유드라짓 RS)로 코팅하여 서방성(徐放性) 펠렛을 제조하고, 따로 미세구형과립에 황산슈도에페드린과 로라타딘을 코팅하여 속방성(速放性) 펠렛을 제조한 다음 이들을 공캡슐에 충전하는 방법을 개시하고 있다.
그러나, 상기 선행기술들은 모두 일정하게 약물이 방출되어 위와 장에 각각 흡수가 다른 약물의 흡수를 제어할 때 문제가 되며, 서방성 과립과 장용성 과립을 별도로 만들어 일정한 비율로 혼합하여 캡슐에 충진하는 복잡한 공정을 사용하므로 써 별도 과립에 따른 혼합도의 문제가 있다. 또한, 주로 습식 공정을 이용하기 때문에 용매를 사용함으로써 건조 공정이 필수적이며, 이로 인해 제조 공정이 복잡하고, 시간과 비용이 많이 소요되고, 로트간 약물방출제어 능력의 편차가 생기는 문제가 있다. 나아가 높은 건조온도로 인하여 용매 내에서 주성분이 분해될 수 있어 안정성에도 문제가 생길 수 있다.
이에 본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위하여 제조공정을 최소화하고, 복용이 용이한 제형을 제조하기 위하여 연구하던 중, 주성분 외 부형제 및 첨가제를 최소화함으로써 정제의 크기를 최소화하고, 직접압축법으로 제조공정을 최소화한 이부딜라스트를 함유한 장용서방형 정제를 제조하고 상기 정제가 종래 시판되는 이부딜라스트를 함유한 장용서방형 정제와 동등한 패턴의 용출률을 보임을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유효성분으로서 이부딜라스트 2~50 중량부; 서방성 첨가제로서 에칠셀룰로오스 1~60 중량부; 장용성 첨가제로서 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 1~40 중량부 포함하는 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 부딜라스트를 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물은 장용화 및 서방화를 만족시키고, 직접압축법을 사용하여 종래의 과립화 공정 및 건조 공정을 거치지 않으므로 공정이 단순하고, 생산재현성이 우수하며, 시간 및 비용을 절감할 수 있으므로 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명은 유효성분으로서 이부딜라스트 2~50 중량부; 서방성 첨가제로서 에칠셀룰로오스 1~60 중량부; 장용성 첨가제로서 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 1~40 중량부 포함하는 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 이부딜라스트 5~30 중량부; 에칠셀룰로오스 5~40 중량부; 및 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 3~30 중량부 포함할 수 있다.
이하에서는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 성분별로 상세히 설명한다.
(1) 이부딜라스트
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 함유되는 이부딜라스트는 하기 화학식 1로 표시되며, 분자식이 C14H18N2O이고, 분자량은 230.31인 화합물로서, 혈관확장 및 혈소판 응집억제 기능이 있고, 혈관 염증 물질인 류코트리엔을 저해해 뇌경색 후유증으로 나타나는 만성 뇌순환 장애로 인한 부작용인 어지러움 증을 개선하기 위해 사용할 수 있는 중요한 임상 용도를 가지고 있다.
[화학식 1]
Figure 112008006854667-PAT00002
반감기는 5.1 ∼ 5.4시간으로서 주로 장에서 흡수되고 간에서 대사하기 때문에 치료에 필요한 혈중농도를 유지하기 위해 약물의 위와 장에서 흡수를 제어 방출할 필요가 있으며, 상기 이부딜라스트를 장용서방화되지 않은 제형으로 사람에게 경구투여 하면 소화관으로부터의 급속한 흡수가 혈청중의 농도를 급속히 상승시켜 오심 및 구토 등의 부작용을 발생시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 이부딜라스트는 당업계에 널리 알려진 방법, 공지에 의해 합성된 것 또는 시판중인 것을 선택하여 사용할 수 있으며, 효과적인 치료를 위하여 상기 이부딜라스트의 함량은 2~50 중량부인 것이 바람직하며, 5~30 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
(2) 에칠셀룰로오스
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 함유되는 상기 에칠셀룰로오스는 셀룰로오스의 에칠에테르 유도체이며, 물리화학적으로 안정되어 있고, 독성이 적어 약제 학 분야에서 통상적으로 사용되는 수불용성 중합체이다. 상기 에칠셀룰로오스는 물에 용해되지 않고 유기용매에는 용해되는 성질을 이용하여 경구용 제형에서 약물방출을 제어하여 서방성을 이루는 역할을 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 에칠셀룰로오스는 당업계에 널리 알려진 방법, 공지에 의해 합성된 것 또는 시판중인 것을 선택하여 사용할 수 있으며, 효과적인 서방성 약물방출을 위하여 상기 에칠셀룰로오스의 함량은 1~60 중량부인 것이 바람직하며, 5~40 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
(3) 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 함유되는 상기 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트는 장용성 고분자로서 수소이온농도(pH)에 따라 수용액 중 용해도가 달라지는 특징이 있다. 이러한 장용성 고분자는 생체에 적용되었을 때, 산성 환경인 위장내에서 용해되지 않고 중성 환경인 소장 이하의 장관 부위에서 용해된다. 일반적으로 pH 5.0 이상에서 용해되며, 이와 같은 성질로 인하여 물에서는 거의 용해도지 않는 성질을 지닌다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트는 당업계에 널리 알려진 방법, 공지에 의해 합성된 것 또는 시판중인 것을 선택하여 사용할 수 있으며, 입자의 크기가 일반적인 장용성 고분자보다 큰 편이므로(100 ㎛ 이상) 직접압축법으로 정제를 제조하는 데 사용할 수 있다. 효과적인 장용성 약물방출을 위하여 상기 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트의 함량은 1~40 중량부인 것이 바람직하며, 3~30 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 통상적으로 사용하는 붕해제를 더 포함할 수 있다. 상기 붕해제로는 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 키토산, 구아검, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴라크릴린 칼륨 등이 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨, 탈크 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 약제학적 조성물에 대해 0.1~90 중량부 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량은 30 ㎎ ~ 1 g이고, 바람직하게는 90~270 ㎎이며, 하루 일회 내지 수회 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물은 경구용 고체 형태가 바람직하며, 보다 바람직하게는 정제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 직접압축법으로 제조할 수 있으며, 구체적으로는 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물을 분쇄하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 분쇄된 장용서방형 약제학적 조성물을 혼합하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 혼합된 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 윤활물을 정제로 성형하는 단계(단계 4)를 포함하는 직접압축법으로 제형화 시킬 수 있다. 상기 공정은 일반 제조업소의 밀링기, 타정 기를 이용하여 정제로 성형할 수 있다.
본 발명에 따르면, 종래 기술과는 달리 위와 장에서 선택적으로 약물을 제어 방출할 수 있으며, 서방성 과립과 장용성 과립을 별도로 만들어 일정한 비율로 혼합하여 캡슐에 충진하는 복잡한 공정 및 별도 과립에 따른 혼합도의 문제 없이 직접압축법에 의해 공정이 간단하므로 제조가 용이하고, 종래 사용하던 습식 방법을 사용하지 않아 과립화 과정 및 건조과정이 생략되므로 시간적 및 경제적이 이점이 있다. 또한 본 발명은 직접압축법을 사용함으로써 과립화 과정에서 일어나 수 있는 활성성분의 분해를 피할 수 있으며 제조단계가 단순하여 로트간 정제 품질의 차이가 거의 나지 않아 재현성이 우수하다.
본 발명에 따른 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물이 위와 장에서 제어 방출을 하는지 알아보기 위하여 직접압축법에 의해 타정한 본 발명에 따른 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물을 인공위액(pH 1.2) 및 인공장액(pH 6.8)에서 시판 제제와 함께 약물 용출률 시험 수행한 결과, 종래 시판 제제와 동등한 약물의 용출 양상을 나타내었다(도 1 및 표 6 참조).
상기 직접압축법에 따른 바람직한 용출은 본 발명에 따른 약제학적 조성물에서만 가능하며, 조성물의 성분을 통상적으로 사용하면서 본 발명의 성분과 다른 장용첨가제 또는 서방형첨가제를 사용한 경우에는 시판되는 이부딜라스트 함유 제제 와 용출률이 다른 양상을 보이는 것으로 나타났다(도 2 및 표 7~8 참조).
따라서 본 발명에 따른 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물은 시판되는 이부딜라스트 함유 제제와 동등한 패턴의 용출률을 보이며, 제조가 간단하므로 이부딜라스트 함유 제제가 필요한 분야에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 1
장용성 첨가제로 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용하여, 하기와 같이 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제를 제조하였다.
이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 7 g, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰오로스 14 g, 유당 87 g을 v형 믹서에 혼합시켰다. 이후, 혼합된 혼합물을 20 메쉬 체로 거르고, v형 믹서에서 추가시간 동안 혼합시켰다. 이어서 윤활제인 스테아린산 마그네슘 2 g을 첨가하고 혼합하였다. 혼합된 혼합물을 원형 모양의 펀치(7 mm)를 이용하여 120 mg을 정제로 압축하였다.
< 실시예 2> 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 2
이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 12 g, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰오로스 30 g, 유당 66 및 스테아린산 마그네슘 2 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 실시예 3> 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 3
이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 24 g, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰오로스 19 g, 유당 66 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
상기 실시예 1~3에 사용되는 구성성분의 조성을 표 1에 정리하여 나타내었다.
구성성분 함유량 (g)
실시예 1 실시예 2 실시예 3
이부딜라스트 10 10 10
에칠셀룰로오스 7 12 24
프탈산히드록시프로필메칠세룰로오스 14 30 19
유당 87 66 66
스테아린산 마그네슘 2 2 1
< 실시예 4> 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 4
장용성 첨가제로 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트를 사용하여, 하기와 같이 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제를 제조하였다.
이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 30 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 10 g, 유당 69 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 실시예 5> 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 5
이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 32 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 7 g, 유당 70 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 실시예 6> 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 6
이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 35 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 10 g, 유당 64 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 실시예 7> 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 7
이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 35 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 7 g, 유당 67 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 실시예 8> 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 8
이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 35 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 5 g, 유당 69 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
상기 실시예 4~8에 사용되는 구성성분의 조성을 표 2에 정리하여 나타내었다.
구성성분 함유량 (g)
실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
이부딜라스트 10 10 101 10 10
에칠셀룰로오스 30 32 35 35 35
히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 10 7 10 7 5
유당 69 70 64 67 69
스테아린산 마그네슘 1 1 1 1 1
< 비교예 1> 종래 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 1
구성성분으로서 이부딜라스트 10 g, 메칠셀룰로오스 35 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 7 g, 유당 67 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 비교예 2> 종래 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 2
구성성분으로서 이부딜라스트 10 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 35 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 7 g, 유당 67 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 비교예 3> 종래 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 3
구성성분으로서 이부딜라스트 10 g, 소디움카복실메칠셀룰로오스 35 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 7 g, 유당 67 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 비교예 4> 종래 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 4
구성성분으로서 이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 35 g, 폴리아크릴산 7 g, 유당 67 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 비교예 5> 종래 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 5
구성성분으로서 이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 35 g, 소디움알지네이트 7 g, 유당 67 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 비교예 6> 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 6
구성성분으로서 이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 24 g, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 55 g, 유당 30 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 비교예 7> 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 7
구성성분으로서 이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 35 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 55 g, 유당 19 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 비교예 8> 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 8
구성성분으로서 이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 75 g, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 19 g, 유당 15 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
< 비교예 9> 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 9
구성성분으로서 이부딜라스트 10 g, 에칠셀룰로오스 75 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 7 g, 유당 27 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 정제를 제조하였다.
상기 비교예 1~5에 사용되는 구성성분의 조성을 표 3에 정리하여 나타내었다.
구성성분 함유량 (g)
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
이부딜라스트 10 10 10 10 10
에칠셀룰로오스 - - - 35 35
히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 7 7 7 - -
메칠셀룰로오스 35 - - - -
히드록시프로필메칠셀룰로오스 - 35 - - -
소디움카복실메칠셀룰로오스 - - 35 - -
폴리아크릴산 - - - 7 -
소디움알지네이트 - - - - 7
유당 67 67 67 67 67
스테아린산 마그네슘 1 1 1 1 1
상기 비교예 6~9에 사용되는 구성성분의 조성을 표 4에 정리하여 나타내었다.
구성성분 함유량 (g)
비교예 6 비교예 7 비교예 8 비교예 9
이부딜라스트 10 10 10 10
에칠셀룰로오스 24 35 75 75
프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 55 - 19 -
히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트 - 55 - 7
유당 30 19 15 27
스테아린산 마그네슘 1 1 1 1
< 실험예 1> 장용화 실험
본 발명에 따라 제조된 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물의 장용화 정도를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실시예 1 내지 8에서 제조된 정제 및 이부딜라스트 시판제제 캡슐(케타스 캡슐®, Kyorin pharmaceutical co., LTD, 일본)을 대한약전 제8개정 용출시험법의 제2법에 따라 용출률을 측정하였다. 용출액으로는 대한약전 제8개정 붕해시험법의 제1액(인공위액, pH 1.2) 900 mL를 사용하였다. 패들의 회전수는 50 rpm으로 하였다. 용출시험 개시 2시간 후에 5 mL 정취한 액을 대한약전 제8개정 자외가시부 흡광도 측정법에 따라 파장 319 nm에서 흡광도를 측정하고 그 결과를 표 5에 나타내었다.
용출률(pH 1.2, 2시간 후, %)
시판제제 9.87
실시예 1 8.82
실시예 2 6.07
실시예 3 10.31
실시예 4 7.34
실시예 5 11.19
실시예 6 7.33
실시예 7 8.14
실시예 8 9.26
표 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물은 인공위액에서 2시간 용출률이 7.34~11.19%를 나타냄으로써 시판 제제(9.87%)와 유의적으로 동등함을 알 수 있다. 이와 같이 본 발명에 따라 제조된 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물은 위 내에서 용출률을 제어함으로써 장용화를 이루었음을 알 수 있다.
< 실험예 2> 서방화 실험
본 발명에 따라 제조된 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물의 서방화 정도를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실시예 1 내지 8에서 제조된 정제 및 시판제제 캡슐을 장용 환경을 위하여 pH 6.8 완충액(인산이수소칼슘 1.7 g 및 인산일수소나트륨 1.63 g을 정제수 1000 mL에 용해시킨 용액) 900 mL인 것을 제외하고는 실험예 1의 방법과 동일한 방법으로 대한약전 제8개정 용출시험법의 제2법에 따라 용출시험 개시 2,4 및 6시간 후의 용출률을 측정하고, 그 결과를 도 1 및 표 6에 나타내었다.
용출률(pH 6.8, %)
2시간 후 4시간 후 6시간 후
시판제제 24.74 49.21 69.01
실시예 1 28.35 46.06 58.95
실시예 2 26.14 50.78 70.68
실시예 3 19.49 46.02 67.22
실시예 4 24.84 58.97 78.71
실시예 5 36.01 66.14 80.75
실시예 6 22.17 61.16 80.37
실시예 7 23.51 50.48 69.87
실시예 8 19.66 44.94 63.14
도 1 및 표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물은 장용 환경에서 2시간, 4시간 및 6시간 후 용출률이 시판 제제와 유의적으로 동등하며, 용출양상 또한 유사 양상을 보임을 알 수 있다. 이와 같이 본 발명에 따라 제조된 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물은 장 내에서 용출률을 제어함으로써 서방화를 이루었음을 알 수 있다.
< 실험예 3> 장용화 및 서방화 실험 1
본 발명에 따른 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물의 구성성분에 따른 서방화 정도를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실시예 7에서 제조된 정제, 서방성 첨가제 또는 장용 첨가제를 통상적으로 사용하는 기타의 서방성 첨가제 또는 장용 첨가제로 변화시킨 비교예 1~5 및 시판제제 캡슐을 실험예 1의 방법과 동일한 방법으로 용출률을 측정하고 그 결과를 표 6에 나타내었으며, 실험예 2의 방법과 동일한 방법으로 대한약전 제8개정 용출시험법의 제2법에 따라 용출시험 개시 2, 4 및 6시간 후의 용출률을 측정하고, 그 결과를 도 2 및 표 8에 나타내었다.
용출률(pH 1.2, 2시간 후, %)
시판제제 9.87
실시예 7 8.14
비교예 1 70.56
비교예 2 39.11
비교예 3 6.15
비교예 4 58.37
비교예 5 51.83
용출률(pH 6.8, %)
2시간 후 4시간 후 6시간 후
시판제제 24.74 49.21 69.01
실시예 7 23.51 50.48 69.87
비교예 1 50.29 78.48 90.38
비교예 2 32.91 71.45 75.17
비교예 3 5.73 47.85 59.72
비교예 4 2.59 22.54 64.66
비교예 5 22.54 79.00 87.24
도 2 및 표 7~8에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물은 장용 환경에서 2시간, 4시간 및 6시간 후 용출률이 시판 제제와 유의적으로 동등하고, 용출양상 또한 유사 양상을 보이나, 본 발명에 따른 서방성 첨가제 또는 장용성 첨가제를 사용하지 않고 기타 통상적으로 사용하는 서방성 첨가제 또는 장용성 첨가제를 사용하는 경우(비교예 1~5)에는 시판제제와 상이한 약물 방출 양상을 나타냄을 알 수 있다. 이는 장용서방화를 이루지 못하여 약물의 급속한 방출 및 흡수, 또는 약물의 너무 느린 방출 및 흡수로 인해 부작용 및 약물로서의 효과를 발현하지 못하는 문제가 있다.
따라서, 본 발명에 따른 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물은 장용화 및 서방화를 만족시키고, 혼합 및 직접압축법을 사용하여 종래의 과립화 공정 및 건조 공정을 거치지 않으므로 공정이 단순하고, 생산재현성이 우수하며, 시간 및 비용을 절감할 수 있으므로 용이하게 제조할 수 있다.
< 실험예 4> 장용화 및 서방화 실험 2
본 발명에 따른 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물의 함량에 따른 서방화 정도를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실시예 3 또는 7에서 제조된 정제, 서방성 첨가제 또는 장용 첨가제의 함량을 본 발명에 따른 함량에 벗어나도록 조정한 비교예 6~9 및 시판제제 캡슐을 실험예 1의 방법과 동일한 방법으로 용출률을 측정하고 그 결과를 표 9에 나타내었으며, 실험예 2의 방법과 동일한 방법으로 대한약전 제8개정 용출시험법의 제2법에 따라 용출시험 개시 2,4 및 6시간 후의 용출률을 측정하고, 그 결과를 도 3 및 표 10에 나타내었다.
용출률(pH 1.2, 2시간 후, %)
시판제제 9.87
실시예 3 10.31
실시예 7 8.14
비교예 6 2.10
비교예 7 3.48
비교예 8 8.76
비교예 9 9.32
용출률(pH 6.8, %)
2시간 후 4시간 후 6시간 후
시판제제 24.74 49.21 69.01
실시예 3 19.49 46.02 67.22
실시예 7 23.51 50.48 69.87
비교예 6 12.70 20.97 30.45
비교예 7 13.54 17.43 24.31
비교예 8 10.44 15.31 21.47
비교예 9 12.36 18.47 23.49
도 3 및 표 9~10에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물은 특정 성분 함량에서 장용 환경에서 2시간, 4시간 및 6시간 후 용출률이 시판 제제와 유의적으로 동등하고, 용출양상 또한 유사 양상을 보이나, 본 발명에 따른 함량을 벗어나는 경우(비교예 6~9)에는 시판제제와 상이한 약물 방출 양상을 나타냄을 알 수 있다. 이는 장용서방화를 이루지 못하여 약물의 급속한 방출 및 흡수, 또는 약물의 너무 느린 방출 및 흡수로 인해 부작용 및 약물로서의 효과를 발현하지 못하는 문제가 있다.
따라서, 본 발명에 따른 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물은 특정 성분 및 함량으로 장용화 및 서방화를 만족시키고, 직접압축법을 사용하여 종래의 과립화 공정 및 건조 공정을 거치지 않으므로 공정이 단순하고, 생산재현성이 우수하며, 시간 및 비용을 절감할 수 있으므로 용이하게 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 의한 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 의한 조성물 성분에 따른 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 의한 조성물 성분 함량에 따른 용출률을 나타낸 그래프이다.

Claims (8)

  1. 유효성분으로서 이부딜라스트 2~50 중량부; 서방성 첨가제로서 에칠셀룰로오스 1~60 중량부; 장용성 첨가제로서 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 1~40 중량부 포함하는 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이부딜라스트는 5~30 중량부; 에칠셀룰로오스는 5~40 중량부; 및 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상은 3~30 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 약제학적 조성물에 대해 0.1~90 중량부 포함되는 것을 특징으로 하는 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구용 제제인 것을 특징으로 하는 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 경구용 제제는 정제인 것을 특징으로 하는 이부딜라스 트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물.
  8. 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물을 분쇄하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 분쇄된 장용서방형 약제학적 조성물을 혼합하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 혼합된 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조된 윤활물을 정제로 성형하는 단계(단계 4)를 포함하는 직접압축법으로 이루어지는 제1항의 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형 약제학적 조성물의 제조방법.
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