CZ304416B6

CZ304416B6 - Farmaceutická kompozice obsahující entacapon, levodopu a karbidopu a léčivo pro léčení Parkinsonovy choroby

Info

Publication number: CZ304416B6
Application number: CZ2011-885A
Authority: CZ
Inventors: Sari Kallioinen; Lasse Kervinen; Marja Laaksonen; Jarmo Lintulaakso; Mervi Niskanen; Marja Partanen; Marja Ritala; Kari Vahervuo; Matti Virkki
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2014-04-23
Also published as: ZA200109868B; DK1189608T3; MXPA01013167A; HRP20020088B1; IL146807A; BR0011867A; DE60004052T2; ITMI20001450A0; YU92501A; AR033796A1; EE05473B1; JP2008156373A; NO330260B1; CA2378469C; AU765932B2; HK1047040A1; PE20010399A1; WO2001001984A1; GEP20043314B; SI1189608T1

Abstract

Perorální pevná farmaceutická kompozice obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, kterým je cukerný alkohol, jako mannitol nebo škrob, jako kukuřičný škrob, nebo cukerný alkohol a škrob. Použití této kompozice pro výrobu léčiva pro léčení Parkinsonovy choroby.

Description

Vynález se týká perorální pevné farmaceutické kompozice obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a alespoň jeden dále popsaný farmaceuticky přijatelný excipient. Tato kompozice je vhodná pro výrobu léčiva pro léčení Parkinsonovy choroby.

Dosavadní stav techniky

Chemickými názvy entacaponu, levodopy a karbidopy jsou (E)-2-kyano-3-(3,4-dihydroxy-5mtrofenyl)-N,N-diethyl-2-propenamid, (-)-(L)-a-amino-(3-(3,4-dihydroxybenzen)propanová kyselina, a (-)-L-a-hydrazino-a-methyl-[3-(3,4-dihydroxybenzen)propanová kyselina, například jako monohydrát. Entacapon je popsán v patentu US 5 446 194 jako inhibitor katechol-Omethyltransferázy (COMT). Enterální a parenterální způsoby podání entacaponu jsou diskutovány v US patentu 5 446 194. Na evropském trhu je dostupný perorální přípravek obsahující entacapon a sodnou kroskarmelózou pod obchodním názvem COMTESS® a COMTAN® vyráběnými společností Orion Corporation, Finsko. Levodopa a karbidopa jsou nejběžněji používanými léky při léčbě Parkinsonovy choroby. Levodopa a karbidopa jsou komerčně dostupné jako kombinační tablety prodávané v Evropě například pod následujícími obchodními názvy: NACOM® (distribuovaný společností DuPont Pharma), SINEMET® LP25 (distribuovaný společností DuPont Pharma).

Léky na Parkinsonovu chorobu musí být podávány několikrát denně, aby se udrželi pacienti bez příznaků onemocnění. Spolupráce pacienta může být proto významně zlepšena za použití fixní dávky kombinace entacaponu, levodopy a karbidopy místo užívání dvou separátních tablet, tj. tablety entacaponu a tablety levodopy-karbidopy několikrát denně. To je užitečné obzvláště pro pacienty s parkinsonismem s tremorem a pro pacienty vyššího věku.

Prokázali jsme, že entacapon, levodopa a karbidopa, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty jsou přednostně uvolňovány z perorálního přípravku okamžitě po požití.

Je velmi obtížné nastavit absorpci tří odlišných aktivních látek z jednoho a téhož perorálního pevného přípravku. V praxi obvykle absorpce jedné z aktivních látek může být nižší, zatímco absorpce další látky může být vyšší. Při výběru farmaceutických excipientních látek, dezintegrujících látek (rozvolňovadel) a dalších pomocných látek, které by měly být použity a kombinaci s několika aktivními látkami je nutno posuzovat četné faktory, například chemické a fyzikální charakteristiky aktivních látek a pomocných látek, biodostupnost aktivních látek, způsob přípravy přípravku, stabilitu přípravku, atd.

Žádný z výše citovaných patentů ani žádný jiný patent nebo publikace, kterých je si přihlašovatel vědom, nepopisuje perorální přípravek obsahující entacapon, levodopu a karbidopu, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát.

Podstata vynálezu

Přihlašovatel zjistil, že entacapon, levodopa a karbidopa, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty mohou být zkombinovány do perorálního pevného přípravku či kompozice s konkrétními zajímavými vlastnostmi.

- 1 CZ 304416 B6

Předmětem vynálezu je perorální pevná farmaceutická kompozice, která obsahuje farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, kterým je cukerný alkohol nebo škrob nebo cukerný alkohol a škrob.

V kompozici podle vynálezu cukerným alkoholem je výhodně mannitol a škrobem je výhodně kukuřičný škrob.

Kompozice podle vynálezu s výhodou dále obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej, jako hydrogenovaný ricinový olej. Další výhodnou přídavnou složkou kompozice je rozvolňovadlo, jako sodná sůl kroskarmelózy.

Předmětem vynálezu je dále také použití výše popsané kompozice pro výrobu léčiva pro léčení Parkinsonovy choroby.

V dalším popisu je vynález příležitostně objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.

Vynález tedy poskytuje perorální pevný preparát s fixní dávkou obsahující farmakologický účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a obsahující alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku (odtud referováno jako preparát podle vynálezu), který má přednostní charakteristiky stability a biodostupnosti, a které je možné snadno spolknout.

Přednostní vynález poskytuje konkrétně perorální pevný preparát obsahující farmakologický účinná množství entacaponu, levodopy a karbodopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, a obsahující alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku, která je cukerným alkoholem, škrobem, nebo cukerným alkoholem a škrobem. Cukerným alkoholem je přednostně mannitol a škrobem je přednostně kukuřičný škrob.

Předkládaný vynález také poskytuje stabilní perorální pevný preparát obsahující farmakologický účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, a obsahující alespoň jednu farmakologický přijatelnou excipientní látku jinou než mikrokrystalickou celulózu.

Podávátelé prokázali, že obzvláště zajímavým způsobem zvýšení biodostupnosti karbidopy z perorálního pevného preparátu obsahujícího entacapon, levodopu a karbidopu je přidání karbidopy separátně, například vytvořením nejprve granulí levodopy a entacaponu a poté separátním přidáním karbidopy k těmto granulím.

Vynález proto dále poskytuje perorální pevný preparát obsahující farmakologický účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a farmaceuticky přijatelných excipientní látky, kde významná část karbidopy je oddělena od entacaponu a/nebo levodopy.

K dosažení oddělení karbidopy od entacaponu a levodopy existuje několik různých technik, například smíšení například granulací, entacaponu a levodopy dohromady odděleně přidáním karbidopy. Karbidopa může být přidána jako taková, nebo ve formě granulí.

Vynález proto také poskytuje způsob přípravy perorálního farmaceutického preparátu obsahujícího farmakologický účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, a farmaceuticky přijatelné excipientní látky, který zahrnuje nejprve smíšení entacaponu a levodopy odděleně a poté oddělené přidání karbidopy.

-2CZ 304416 B6

Perorální pevný preparát podle vynálezu zahrnuje tabletu, kapsli, a podobně. Perorální pevný preparát podle vynálezu je přednostně ve formě tablety.

Vynález dále poskytuje způsob léčby Parkinsonovy nemoci, například na konci doznívající dávky, podáním perorálního pevného preparátu podle vynálezu, například 8 až 1 Okřát za den.

Vynález také poskytuje použití entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu ve výrobě perorálního pevného preparátu pro léčbu Parkinsonovy nemoci v různých stadiích onemocnění.

Další aspekty a výhody vynálezu budou uvedeny v popisu, který následuje, a částečně budou zřejmé z popisu a mohou být poznány provedením vynálezu. Předměty a výhody vynálezu budou realizovány a získány pomocí prvků a kombinací obzvláště zdůrazněných v připojených patentových nárocích.

Je rozuměno, že uvedený obecný popis i následující detailní popis jsou pouze příkladem a pro vysvětlení a neomezují vynález, jakje nárokován v patentových nárocích.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ukazuje koncentrace entacaponu v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 1, Preparátu 2 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 2 ukazuje koncentrace levodopy v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 1, Preparátu 2 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 3 ukazuje koncentrace karbidopy v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 1, Preparátu 2 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 4 ukazuje koncentrace entacaponu v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 3, Preparátu 4 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 5 ukazuje koncentrace levodopy v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 3, Preparátu 4 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 6 ukazuje koncentrace karbidopy v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 3, Preparátu 4 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Detailní popis vynálezu

Podávátelé překvapivě zjistili, že perorální pevný preparát umožňující dostatečnou absorpci aktivních látek může být připraven kombinací entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu v jednom preparátu. Toho bylo dosaženo, mezi jiným, zlepšením biodostupnosti a stability preparátu a zlepšením způsobu přípravy preparátu.

-3 CZ 304416 B6

Podavatelé zjistili, že absorpce levodopy, karbidopy a entacaponu ze zažívacího traktuje vysoce variabilní. Biodostupnost levodopy a karbidopy se liší intra- i interindividuálně. Biodostupnost entacaponu byla detailně studována podavatelem, aby byla zahrnuta do předkládaného vynálezu.

Je velmi stimulující harmonizovat absorpci tří aktivních látek z jednoho a téhož pevného preparátu. Podavatelé zjistili, že způsob přípravy má významný efekt na biodostupnost karbidopy. Například biodostupnost karbidopy z Preparátu 1 (viz Příklad 1, Tabulka 1), kde jsou všechny aktivní látky za vlhka granulovány dohromady, je příliš nízká ve srovnání s referenčním produktem tabletou SINEMET® PLUS 100/25- Na druhou stranu biodostupnost karbidopy z Preparátu 2 (viz Příklad 1, Tabulka 1), kde jsou všechny aktivní látky za sucha granulovány dohromady (kompaktní granulace), je přijatelná. Avšak bylo zjištěno, že polyetylén glykol použitý v Preparátu 2 jako kompresní pomocná látka způsobuje problémy se stabilitou, jak je ukázáno níže. Absorpční data ze studií biodostupnosti Preparátů 1 a 2 jsou uvedeny na Obrázcích 1 až 3.

Podavatelé zjistili, že přednostní způsob zvýšení biodostupnosti karbidopy z perorálního pevného preparátu obsahujícího entacapon, levodopu a karbidopu je smíšení, například granulaci, levodopy a entacaponu spolu a poté separátní přidání karbidopy k této směsi, například granulím.

Vynález proto poskytuje perorální pevný preparát entacaponu, levodopy a karbidopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a farmaceuticky přijatelné excipientní látky, kde významná část karbidopy je oddělena od entacaponu a levodopy.

Preparát vynálezu, kde „významná část karbidopy je oddělena od entacaponu a levodopy“, může být přednostně získán smíšením, například granulaci, částic entacaponu a levodopy odděleně a separátním přidáním částic karbidopy, jako takových nebo ve formě granulí, volitelně přidáním jedné nebo více excipientních látek a formulací směsi takto vytvořené do perorálního pevného preparátu, například tablety, podle vynálezu.

Z tohoto důvodu je také poskytnut postup přípravy perorálního pevného preparátu podle vynálezu, kde je karbidopa, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát přidaná odděleně k preparátu, například entacaponu a levodopě, spolu s excipientní látkou(ami), nejprve smíšena odděleně, karbidopa je přidána odděleně k získané směsi a směs je formulována volitelně s excipientní látkou(ami) do velkého množství dávkových forem.

Entacapon a levodopa jsou přednostně nejprve granulovány a mohou být granulovány buďto separátně nebo dohromady. Karbidopa může být separována z entacaponu a levodopy za použití separátních granulí nebo přidáním karbidopy extragranulámě jako takové (v práškové formě) do směsi, která má být granulována, například do tabletové hmoty, která má být komprimována. Může být použita granulace za vlhka i za sucha, ale přednostním způsobem granulace je vlhká granulace. Vhodné granulační způsoby jsou známé v oboru. Vlhká granulace je přednostně prováděna za použití například povidonu. Povidon je přidán jako takový, nebo jako jeho vodná koloidní disperze.

Příklady těchto typů preparátů podle vynálezu jsou popsány v Příkladu 2. Byla studována absorpce entacaponu, levodopy a karbidopy z Preparátů 3 a 4. Výsledky z Obrázků 4 až 6 ukazují, že absorpce testovaných preparátů je srovnatelná s komerčními referenčními preparáty.

Co se týká kompatibility složek preparátů podle vynálezu, zjistili podavatelé, že entacapon, levodopa a karbidopa jsou jako takové kompatibilní s sebou navzájem, jak bylo například určeno různými fyzikálně chemickými technikami, například pomocí HPLC nebo mikrokalorimetrickým stanovením.

Bylo však také zjištěno, že mnoho běžně používaných excipientních látek není vhodných k použití v perorálních pevných preparátech obsahujících entacapon, levodopu a karbidopu. Většina preparátů s levodopou-karbidopou dostupných na trhu obsahuje mikrokrystalickou celulózu jako

-4CZ 304416 B6 nosič. Také preparáty s entacaponem COMTESS® a COMTAN®, které se staly v nedávné době dostupnými v Evropě, obsahují významná množství mikrokrystalické celulózy. Podle dosavadního stavu techniky se mikrokrystalická celulóza zdá být přijatelnou excipientní látkou. Pro preparáty podle vynálezu podavatelé neočekávaně zjistili, že mikrokrystalická celulóza destabilizuje preparáty při dlouhodobém skladování, kdy jsou všechny tři aktivní látky zkombinovány dohromady.

Z tohoto důvodu poskytuje vynález stabilní perorální pevný farmaceutický preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku jinou než mikrokrystalickou celulózu.

Navíc použití polyethylen glykolu jako excipientní látky vedlo ke vzniku tablet, které byly nestabilní ve standardním testu stability (viz Preparát 2 v Příkladu 1). Podavatelé věří, že důvodem problémů se stabilitou je povrchová aktivita polyethylen glykolu, která může zvýšit degradaci aktivních látek. Bylo také zjištěno, že další povrchově aktivní látky, například polysorbát a lauryl sulfát sodný, jsou nekompatibilní s kombinací o fixní dávce, jak bylo například prokázáno standardním testem stability. Fyzikálně-chemické testy zmíněné výše také prokázaly nekompatibilitu kombinace léků s koloidním oxidem křemičitým, kopolyvidonem a výše zmíněných substancí s povrchově aktivními vlastnostmi, tj. polyethylen glykolem, polysorbátem a lauryl sulfátem sodným.

Proto je jako přednostní forma vynálezu poskytnut pevný farmaceutický preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát, a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku jinou než mikrokiystalickou celulózu a/nebo povrchově aktivní látky a/nebo siliku.

Navzdory několika zjištěným nekompatibilitám může být perorální pevný preparát podle vynálezu překvapivě připraven použitím několika kompatibilních excipientních látek samotných, nebo dvou či více těchto látek dohromady. Kompatibilní excipientní látky zahrnují například cukerné alkoholy, přednostně mannitol a škrob, přednostně kukuřičný škrob, stejně tak jako další příslušné excipientní látky zde zmíněné.

Předkládaný vynález proto poskytuje perorální pevný preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát, a obsahující alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku ve formě cukerného alkoholu, škrobu, nebo cukerného alkoholu a škrobu.

Množství cukerného alkoholu v preparátu je přednostně do zhruba 50 %; přednostněji od zhruba 5 % do například zhruba 40 %, obzvláště od zhruba 7 % do zhruba 25 % hmotn. Množství škrobu v preparátu je přednostně do zhruba 50 %, přednostněji od zhruba 2 % do například zhruba 35 %, obzvláště od zhruba 5 % do zhruba 25 % hmotn.

Perorální pevný preparát podle vynálezu může dále obsahovat hydrogenovaný rostlinný olej, přednostně hydrogenovaný ricinový olej, například jako intragranulámí excipientní látku. Poté je přednostně množství hydrogenovaného rostlinného oleje v preparátu do zhruba 30 % a například alespoň 5 %, přednostněji do zhruba 20 %, obzvláště do zhruba 15 % hmotn. Preparát podle vynálezu obsahuje přednostně vhodnou dezintegrační látku, jako je například sodný glykolátový škrob, například s molekulovou hmotností 500000-1000000 Daltonů, například typ A (například Primojel® od společnosti Avebe B.A.) nebo kroskarmelózu sodnou (například Ac-Di-Sol® od společnosti FMC Corporation). Množství dezintegrační látky, je-li přítomno v preparátu, je přednostně do zhruba 10 %, například od zhruba 0,5 % do například zhruba 6 %, například od zhruba 2 % do zhruba 6 % hmotn.

-5CZ 304416 B6

Preparát může také obsahovat, mezi jiným, vhodnou konvenční vazebnou látku a/nebo lubrikační látku v množství známém v oboru. Příklady vhodných lubrikačních látek užitečných v předkládaném vynálezu zahrnují například magnézium stearát, kalcium stearát, hydrogenovaný rostlinný olej, talek, atd.

Množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů v perorálním preparátu je závislé na četných faktorech známých osobám znalým oboru, jako například závažnost onemocnění pacienta, požadované trvání použití, atd. Perorální pevný preparát podle vynálezu může také obsahovat jednu nebo více farmakologicky aktivních látek. Množství entacaponu v preparátu podle vynálezu je přednostně 25 až 400 mg, například 25 až 300 mg, obzvláště 50 až 200 mg, množství levodopy je přednostně 25 až 300 mg, obzvláště 50 až 250 mg, a množství karbidopy je přednostně 5 až 75 mg, obzvláště 10 až 50 mg.

Podavatelé zjistili, že následující forma vynálezu je obzvláště preferovaná, například pro široké množství populací pacientů, zahrnujících pacienty s časným a pozdním stadiem Parkinsonovy nemoci:

a) 200 mg entacaponu, 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy.

Další přednostní formy vynálezu zahrnují:

b) 200 mg entacaponu, 50 mg levodopy a 12,5 mg karbidopy

c) 200 mg entacaponu, 150 mg levodopy a 37,5 mg karbidopy

d) 200 mg entacaponu, 100 mg levodopy a 10 mg karbidopy

e) 200 mg entacaponu, 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy.

Jako další aspekt poskytuje vynález perorální pevný preparát o fixní dávce obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, a obsahující alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku, kde terapeutický efekt dosažený pomocí řečeného preparátu u Parkinsonovy choroby je srovnatelný, například podobný, efektu dosaženého známými separátními preparáty entacaponu, levodopy a karbidopy, například tablet entacaponu a tablet levodopy-karbidopy zde zmíněných, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách aktivních látek, jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu podle vynálezu.

Ve formě vynálezu s řečeným kombinovaným preparátem je řečený preparát farmakokineticky srovnatelný se známými preparáty, například s preparáty s entacaponem a levodopou-karbidopou používaných zde jako referenční preparáty, podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu podle vynálezu. V další formě vynálezu je řečený preparát podle vynálezu významně bioekvivalentní se známými preparáty, například biodostupnost dosažená preparátem podle vynálezu je na úrovni srovnatelné s biodostupností dosaženou souběžným podáním stejných dávek známých separátních preparátů s entacaponem, levodopou a karbidopou, například preparátů s entacaponem a levodopou-karbidopou používaných zde jako referenční preparáty (Viz také Příklady provedení vynálezu).

V přednostních formách vynálezu

a) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/100 mg levodopy/ 25 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého preparátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

-6CZ 304416 B6

b) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 50 mg levodopy/ 12,5 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého preparátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

c) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 150 mg levodopy/ 37,5 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého preparátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

d) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 100 mg levodopy/ 10 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého preparátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

e) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 250 mg levodopy/ 25 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého preparátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

Entacapon samotný je dostupný jako tableta, použitým granulačním způsobem je kompaktní granulace, tj. preparát COMTESS® a COMTAN®. Je-li použita kompaktní granulace, je zapotřebí větších množství excipientních látek k získání komprimovatelných granulí a tablet majících požadované, rychlé, disoluční chování preparátu s okamžitým uvolňováním. Kompaktnost entacaponu je dostatečná, aby umožnila preparátu s 200 mg tabletami být stále relativně snadno spolknutelný. Podavatelé zjistili, že kompaktnost kombinovaných tablet o fixní dávce je překvapivě horší než samotného entacaponu. Použití polyethylen glykolu jako pomocné kompresní látky zlepšilo kompaktnost, ale na druhou stranu, jak je uvedeno výše, použití povrchově aktivních látek vedlo k přípravě tablet, které byly nestabilní při skladování. Také velikost kombinované tablety o fixní dávce obsahujících entacapon, levodopu a karbidopu připravené kompaktní granulací se může stát příliš velkou, obzvláště u pacientů s parkinsonismem, kteří mají obtíže s polykáním.

Vynález také poskytuje výhodný postup přípravy perorálního pevného preparátu podle vynálezu, kterýžto způsob zahrnuje a) smíšení farmakologicky účinných množství entacaponu a levodopy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou a volitelně dezintegrační látkou za účelem získání první směsi; b) granulaci první směsi za účelem získání první várky granulí; c) smíšení farmakologicky účinného množství karbidopy, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou a volitelně dezintegrační látkou za účelem získání druhé směsi; d) granulaci druhé směsi za účelem získání druhé várky granulí; e) smíšení první a druhé várky granulí, volitelně lubrikační látky a volitelně jedné nebo více farmaceuticky přijatelných excipientních látek za účelem získání třetí směsi; f) formulování třetí směsi do celé řady dávkovačích forem, například kompresí třetí směsi do celé řady tablet a volitelně potažení tablet.

Perorální pevný preparát podle vynálezu může být také připraven a) smíšením farmakologicky účinných množství entacaponu a levodopy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou a volitelně dezintegrační látkou za účelem získání první směsi; b) granulaci první směsi za účelem získání celé řady granulí; c) přidáním farmakologicky účinného množství karbidopy, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, volitelně lubrikační látky a volitelně jedné nebo více farmaceuticky přijatelných exci-7CZ 304416 B6 pientních látek do granulí za účelem získání druhé směsi; f) formulováním druhé směsi do celé řady dávkovačích forem, například kompresí druhé směsi do celé řady tablet a volitelně potažením tablet.

Mísící krok před granulací může být proveden například v mixéru nebo ve fluidizované vrstvě, ale přednostně ve vysokoúčinném mixéru způsobem známým v oboru. Je-li k přípravě granulí použita vlhká granulace, jsou získaná granula vysušena, pokud je to nezbytné před následujícím krokem. Granula mohou být vysušena například ve fluidizované vrstvě. Tablety jsou přednostně potaženy například potažením HPMC. Potah obsahuje přednostně barevné pigmenty, například oxid železa.

Za použití postupu podle vynálezu mohou být připraveny tabletové preparáty podle vynálezu, které jsou obzvláště malé pro dávky v nich obsažené a jsou pohodlné k podávání. Mohou být jakéhokoli tvaru, ačkoli oválný tvar je preferován. Malá velikost je obzvláště překvapivá s ohledem na velikost v současnosti komerčně dostupné tablety s entacaponem COMTAN®/COMTESS® a s ohledem na fakt, že entacapon je obtížné komprimovat, a stále se přijatelně uvolňuje obzvláště v přítomnosti levodopy a karbidopy. Dále jsme zjistili, že preparát podle vynálezu má překvapivě obzvláště dobré průtokové vlastnosti.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje perorální farmaceutickou tabletu obsahující 200 mg entacaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a mající přednostně významně následující charakteristiky:

Hmotnost 400 až 750 mg, například 550 až 590 mg,

Objemové parametry pro oválnou tabletu přednostně od 200 do 1000 mm³, například 250 až 800 mm³, jako například 300 až 600 mm³, například 300 až 550 mm³.

V ještě dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje perorální farmaceutickou tabletu obsahující 200 mg entacaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a mající přednostně významně následující charakteristiky:

Hmotnost 400 až 750 mg, například 550 až 590 mg,

Objemové rozměry pro oválnou tabletu přednostně

Délka 13 až 18 mm, například 14 až 18 mm,

Šířka 6 až 9 mm,

Výška 4 až 7 mm, například 5 až 6 mm.

Tabletová forma podle vynálezu není samozřejmě omezena na oválnou formu, ale forma se může lišit například v daném rozmezí objemových rozměrů.

Ačkoli detaily farmaceuticky přijatelných látek nejsou specificky popsané zde, jsou dále popsané v učebnicích o farmaceuticky přijatelných látkách známých v oboru, například v the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, Editor AH Kibbe, American Pharmaceutical Association, 1994, a mezi jiným, v materiálech výrobců, jejichž obsah je tímto začleněn jako reference.

Vynález bude dále objasněn následujícími neomezujícími příklady.

Excipientní látky použité v preparátech příkladů jsou komerčně dostupné, například kroskarmelóza sodná má název Ac-Di-Sol (od společnosti FMC Corporation), sodný glykolátový škrob má název Primojel (od společnosti (Avebe B.A.), povidon má název Kollidon K30 (od společnosti Basf AG) a koloidní silikon dioxid má název Aerosil 220 (od společnosti Degussa AG). Kuku-8CZ 304416 B6 říčný škrob byl získán od společnosti Cerestar Scandinavia a mannitol od společnosti Roquette Freres.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Absorpce entacaponu, levodopy a karbidopy z tabletových preparátů s entacaponem/levodopou/karbidopou 200/100/25 mg obsahujících různé excipientní látky a připravené různými způsoby byly testovány po jedné perorální dávce u 15 zdravých dobrovolníků. Tablety byly připraveny vlhkou granulací všech aktivních látek ve stejnou dobu (Preparát 1) a kompaktní granulací všech aktivních látek ve stejnou dobu (Preparát 2). Preparáty jsou popsané v Tabulce 1.

Absorpční studie byla navržena, aby bylo dosaženo absorpce aktivních látek mezi dvěma kombinovanými tabletami o fixní dávce a tabletě s entacaponem 200 mg podaných spolu s tabletou levodopy/karbidopy 100/25 mg, tj. tableta SIMET PLUS® distribuovaná v Evropě společnosti DuPont Pharmaceuticals Ltd. Studie byla provedena jako otevřená randomizovaná cross-over studie. Plazmatické koncentrace entacaponu, levodopy a karbidopy byly určeny dvěma separátními způsoby HPLC s reverzní fází, tj. koncentrace entacaponu byly měřeny jedním způsobem a levodopy a karbidopy jiným způsobem.

Výsledky jsou uvedeny na Obrázcích 1 až 3.

Tabulka 1 Složení tabletových preparátů s entacaponem/levodopou/karbidopou 200/100/25 mg v první pilotní absorpční studii.

Jádro tablety	Preparát 1 (vlhká granulace, vše v jednom) mg/tbl	Preparát 2 (kompaktní granulace, vše v jednom) mg/tbl
Entacapon	200,0	200,0
Levodopa	100,0	100,0
Karbidopa monohydrát (odpovídá karbidopě 25 mg)	27,0	27,0
Mikrokrystalická celulóza	75,0	180,0
Macrogol 6000	-	90,0
Kukuřičný škrob	75,0	-
Sodný glykolátový škrob	27,0	-
Kroskarmelóza sodná	-	30,0
Povidon	36,0	-
Mi krokrystalická celulóza	49,2	-
Koloidní silikon dioxid (oxid křemičitý)	1,8	—
Magnézium stearát	9,0	13,0
Teoretická hmotnost jádra tablety	600,0	640,0
Potah	HPMC obsahující barevné pigmenty	HPMC obsahující barevné pigmenty
Teoretická hmotnost potažené tablety	619,5	660,0
Výroba granulí	Všechny aktivní látky byly spolu vysoce účinně granulovány	Všechny aktivní látky byly spolu kompaktně granulovány \|

-9CZ 304416 B6

Příklad 2

Příklady vhodných tabletových preparátů entacaponu, levodopy a karbidopy 200/100/25 mg jsou popsané v Tabulce 2. Tablety byly připraveny přidáním separátně jako granula (Preparát 3) a jako takové ve formě prášku (Preparát 4). Pro přípravu Preparátu 3 byly proto entacapon a levodopa granulovány za vlhka spolu s kukuřičným škrobem, manitolem, sodnou kroskarmelózou a povidonem v konvenčním vysoce účinném mixéru. Karbidopa byla za vlhka granulována s kukuřičným škrobem, manitolem, sodnou kroskarmelózou a povidonem v konvenčním vysoce účinném mixéru. Suchá granula s entacaponem/levodopou, suchá granula s karbidopou, sodnou kroskarmelózou, manitolem a magnézium stearátem byly spolu smíšeny a hmota byla komprimovaná do tablet oválného tvaru a potaženy HPMC potahem obsahujícím barevný pigment. Preparát 4 byl připraven analogicky Preparátu 3 s výjimkou, že karbidopa byla přidána v práškové formě.

Absorpce preparátů 3 a 4 byly testovány u 15 zdravých dobrovolníků po jedné perorální dávce. Referenčním preparátem byla tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® podaná spolu s tabletou levodopy/karbidopy 100/25 mg SINEMET® PLUS distribuované ve Spojeném království společností DuPont Pharmaceuticals Ltd. Studie byla provedena jako otevřená randomizovaná cross-over studie. Plazmatické koncentrace entacapolu, levodopy a karbidopy byly určeny dvěma separátními způsoby HPLC s reverzní fází, tj. koncentrace entacaponu byly měřeny jedním způsobem a levodopy a karbidopy jiným způsobem.

Podle výsledků uvedených na Obrázcích 4 až 6 jsou absorpce testovaných dvou preparátů srovnatelné s komerčními referenčními preparáty. Rozpuštěná množství entacaponu, levodopy a karbidopy jsou alespoň 50 % za 30 minut při měření pomocí USP disoluěního zařízení.

-10CZ 304416 B6

Tabulka 2

Složení tabletových preparátů s entacaponem/levodopou/karbidopou 200/100/25 mg (v prepará5 těch separátní karbidopa).

	Preparát 3 (mg)	Preparát 4 (mg)
Entacapon	200, 0	200,0
Levodopa	100, 0	100,0
Karbidopa monohydrát	27,0	27,0
Kukuřičný škrob	85, 0	75, 0
Manitol	86,1	44,0
Sodná kroskarmelóza	23, 7	20,0
Povidon	39, 7	36,0
Magnézium stearát	8,5	O co
Teoretická hmotnost jádra tablety	570,0	510,0
HPMC potah obsahující barevné pigmenty	17,0	15,0
Teoretická hmotnost potažené tablety	587,0	525,0
Výroba granulí	Entacapon/levodopa granula a karbidopa granula byla připravena separátně ve vysoce účinném mixéru.	Entacapon/levodopa granula byla připravena ve vysoce účinném mixéru. Karbidopa byla ke granulím přidána jako taková spolu tabletovými excipientními látkami

Oválné tablety komprimované z tabletových směsí měly následující rozměry: Preparát 3 (délka io 16,4 mm, šířka 7,7 mm a výška 5,7 mm) a Preparát 4 (délka 16,4 mm, šířka 7,7 mm a výška

5,1 mm).

Příklad 3

Následující Preparáty 5 a 6 uvedené v Tabulce 3 byly připraveny podle postupu z Preparátu 3, ale za použití entacaponu/ levodopy/ karbidopy v množstvích 200 mg/50 mg/12,5 mg (Preparát 5) a respektive 200 mg/150 mg/37,5 mg (Preparát 6). Podle tohoto postupu může být připraven také preparát s entacaponem/levodopou/karbidopou v množstvích 200 mg/100 mg/10 mg.

-11 CZ 304416 B6

Tabulka 3

Název složky	Preparát 5 (mg)	Preparát 6 (mg)
Entacapon	200,0	200, 0
Levodopa	150,0	50,0
Karbidopa monohydrát	40, 5	13,5
Kukuřičný škrob	105,0	65, 0
Manitol	113,0	59,5
Sodná kroskarmělóza	28,5	17,7
Povidon	46, 6	31,9
Magnézium stearát	10,5	6,5
Hmotnost jádra	694	444

Jádra tablet jsou potažena barevným HPMC potahem s navýšením hmotnosti o 2 až 3 %.

Ti, kteří jsou znalí oboru rozpoznají, že zatímco specifické formy vynálezu byly ilustrovány a popsány, mohou být učiněny různé modifikace a změny bez odchýlení od ducha a rozsahu vynálezu.

Další formy vynálezu budou zřejmé osobám znalým oboru z posouzení specifikace a provedení vynálezu zde uvedených. Je zamýšleno, že specifikace a příklady provedení vynálezu mají být považovány pouze za příklady a pravý rozsah a duch vynálezu vyplývá z následujících patentových nároků.

Odkazy zde diskutované jsou specificky zahrnuty do vynálezu jako reference v celém svém rozsahu.

Claims

1. Perorální pevná farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, kterým je cukerný alkohol nebo škrob nebo cukerný alkohol a škrob.

2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující nitol.

se tím, že cukerným alkoholem je man

3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se

4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se rostlinný olej.

5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se olejem je hydrogenovaný ricinový olej.

tím, že škrobem je kukuřičný škrob, tím, že dále obsahuje hydrogenovaný tím, že hydrogenovaným rostlinným

- 12 CZ 304416 B6

6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje rozvolňovadlo.

7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozvolňovadlem je sodná sůl 5 kroskarmelózy.

8. Použití kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro léčení Parkinsonovy choroby.