CZ303010B6

CZ303010B6 - Perorální pevná kompozice obsahující entacapon, levodopu a karbidopu, zpusoby její prípravy a použití

Info

Publication number: CZ303010B6
Application number: CZ20014636A
Authority: CZ
Inventors: Kallioinen@Sari; Kervinen@Lasse; Laaksonen@Marja; Lintulaakso@Jarmo; Niskanen@Mervi; Partanen@Marja; Ritala@Marja; Vahervuo@Kari; Virkki@Matti
Original assignee: Orion Corporation (Bic 1999212-6)
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2012-02-29
Also published as: SI1189608T1; PL197818B1; HUP0202273A2; HRP20020088A2; PT1189608E; ITMI20001450A1; BG65364B1; DE60004052T2; PE20010399A1; NO330260B1; AU5830600A; HUP0202273A3; SK286451B6; EP1189608A1; EA200200106A1; FI991485A; UA75047C2; CA2378469C; SK19232001A3; BR0011867A

Abstract

Perorální pevná kompozice obsahující farmakologicky úcinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy nebo jejich farmaceuticky prijatelných solí nebo hydrátu a farmaceuticky prijatelný excipient, kde významná cást karbidopy je oddelena od entacaponu a levodopy, tak, že terapeutický úcinek dosažený pomocí této kompozice pri lécbe Parkinsonovy choroby je srovnatelný s úcinkem dosaženým za použití separátních prípravku entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány soubežne ve stejných dávkách aktivních látek, jako jsou dávky aktivních látek v perorální pevné kompozici. Zpusoby prípravy této kompozice a její použití pro výrobu léciva pro lécení pacienta postiženého Parkinsonovou chorobou.

Description

(57) Anotace:

Perorální pevná kompozice obsahující farmakologický účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných sol i nebo hydrátů a farmaceuticky přijatelný excipient, kde významná Část karbidopy je oddělena od entacaponu a levodopy, tak, že terapeutický účinek dosažený pomocí této kompozice při léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosaženým za použití separátních přípravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách aktivních látek, jakojsou dávky aktivních látek v perorální pevné kompozici. Způsoby přípravy této kompozice a její použití pro výrobu léčiva pro léčení pacienta postiženého Parkinsonovou chorobou.

Perorální pevná kompozice obsahující entacapon, levodopu a karbidopu, způsoby její přípravy a použití

Oblast techniky

Vynález se týká perorální pevné kompozice obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, způsobů její přípravy a jejího použití pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Chemickými názvy entacaponu, levodopy a karbidopy jsou (E)-2-kyano-3-(3,4-dihydroxy-515 nitrofenyl)—N,N-diethyl-2-propenamid, (-)-(L)-a-amino-p-(3,4-dihydroxybenzen)p ropa nová kyselina, a (-)- L-a-hydrazino-a-methyl-b-(3,4—dihydroxybenzenjpropanová kyselina, například jako monohydrát. Entacapon je popsán v patentu US 5 446 194 jako inhibitor katecholOmethyltransferázy (COMT). Enterální a parenterální způsoby podání entacaponu jsou diskutovány v patentu US 5 446 194. Na evropském trhuje dostupný perorální preparát obsahující entaca20 pon a sodnou kroskarmelózu pod obchodním názvem COMÍESS® a COMTAN® vyráběnými společností Orion Corporation, Finsko. Levodopa a karbidopa jsou nejběžněji používanými léky v léčbě Parkinsonovy choroby. Levodopa a karbidopa jsou komerčně dostupné jako kombinační tablety prodávané v Evropě například pod následujícími obchodními názvy: NACOM® (distribuovaný společností DuPont Pharma), SINEMET® LP25 (distribuovaný společností DuPont

Pharma).

Léky na Parkinsonovu chorobu musí být podávány několikrát denně, aby se udrželi pacienti bez příznaků onemocnění. Spolupráce pacienta může být proto významně zlepšena za použití fixní dávky kombinace entacaponu, levodopy a karbidopy místo užívání dvou separátních tablet, tj.

tabletu entcaponu a tabletu levodopy- karbidopy několikrát denně. Toto je užitečné obzvláště pro pacienty s parkinsonismem s tremorem a pro pacienty vyššího věku.

Bylo zjištěno, že entacapon, levodopa a karbidopa nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty se přednostně uvolňují z perorální kompozice (preparátu) okamžitě po použití.

Je velmi obtížné nastavit absorpci tri odlišných aktivních látek z jednoho a téhož perorálního pevného preparátu. V praxi obvykle absorpce jedné z aktivních látek může být nižší, zatímco absorpce další látky může být vyšší. Pri výběru farmaceutických excipientních látek, dezintegrujících látek a dalších pomocných látek, které by měly být použity v kombinaci s několika aktiv40 nimi látkami, měly by být posuzovány četné faktory, například chemické a fyzikální charakteristiky aktivních látek a pomocných látek, biodostupnost aktivních látek, způsob přípravy preparátu, stabilita preparátu atd.

Žádný z výše citovaných patentů ani žádný jiný patent nebo publikace, kterých jsou si podavatelé vědomi, nepopisují perorální preparát obsahující entacapon, levodopu a karbidopu, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát.

Podstata vynálezu

Podle provedení 1) je předmětem vynálezu perorální pevná kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a farmaceuticky přijatelný excipient, kde významná část karbidopy je oddělena od entacaponu a levodopy, tak, že terapeutický účinek dosažený pomocí této kompozice pri léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosa- 1 CZ 303010 B6 zeným za použití separátních přípravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách aktivních látek, jako jsou dávky aktivních látek v perorální pevné kompozici.

Podle provedení 2) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení l), v níž jsou entacapon a levodopa ve formě granulí a karbidopaje v práškové formě.

Podle provedení 3) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 1), v níž jsou entacapon a levodopa ve formě prvních granulí a karbidopaje ve formě druhých granulí.

Podle provedení 4) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 1), která obsahuje dávku 200 mg entacaponu, 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy, tak, že terapeutický účinek dosažený pomocí této kompozice při léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosaženým za použití separátních přípravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách aktivních látek.

Podle provedení 5) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 1), která obsahuje dávku 200 mg entacaponu, 50 mg levodopy a 12,5 mg karbidopy, tak, že terapeutický účinek dosažený pomocí této kompozice při léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosaženým za použití separátních přípravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách aktivních látek.

Podle provedení 6) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 1), která obsahuje dávku 200 mg entacaponu, 150 mg levodopy a 37,5 mg karbidopy, tak, že terapeutický účinek dosažený pomocí této kompozice při léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosazeným za použití separátních přípravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách aktivních látek.

Podle provedení 7) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 1), která obsahuje dávku

200 mg entacaponu, 100 mg levodopy a 10 mg karbidopy, tak, že terapeutický účinek dosažený pomocí této kompozice při léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosaženým za použití separátních přípravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách aktivních látek.

Podle provedení 8) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 1), která obsahuje dávku 200 mg entacaponu, 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy, tak, že terapeutický účinek dosažený pomocí této kompozice při léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosaženým za použití separátních přípravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách aktivních látek.

Podle provedení 9) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 1), v níž je excipientem cukerný alkohol a/nebo škrob.

Podle provedení 10) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 9), v níž je cukerným alkoholem mannitoL

Podle provedení 11) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 9), v níž je škrobem kukuřičný škrob.

Podle provedení 12) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 9), která dále obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej.

Podle provedení 13) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 12), v níž je hydrogenovaným rostlinným olejem hydrogenovaný ricinový olej.

-2CZ 303010 B6

Podle provedení 14) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 9), která dále obsahuje dezintegrační látku.

Podle provedení 15) je předmětem vynálezu kompozice podle provedení 14), v níž je dezinte5 grační látkou sodná kroskarmelóza.

Podle provedení 16) je předmětem vynálezu stabilní perorální pevná kompozice, která obsahuje farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, jiný než je i o mikrokrystalická celulóza.

K oddělení karbidopy od entacaponu a levodopy lze použít různých technik, které jsou charakterizovány v dalších provedeních vynálezu.

Podle provedení 17) je předmětem vynálezu způsob přípravy perorální pevné kompozice podle provedení 1), obsahující entacapon, levodopu a karbidopu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, jehož podstata spočívá v tom, že karbidopa nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát se odděleně přidá ke zbytku kompozice.

Podle provedení 18) je předmětem vynálezu způsob přípravy perorální pevné kompozice podle provedení 1), obsahující entacapon, levodopu a karbidopu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, jehož podstata spočívá v tom, že se nejprve odděleně smísí entacapon a levodopa, potom se odděleně přidá karbidopa a směs se zpracuje na více dávkovačích forem.

Podle provedení 19) je předmětem vynálezu způsob podle provedení 17) nebo 18), při němž se karbidopa v práškové formě extragranulámě přidá ke granulím entacaponu a levodopy.

Podle provedení 20) je předmětem vynálezu způsob podle provedení 17) nebo 18), při němž se karbidopa ve formě granulí přidá k dávce granulí entacaponu a levodopy.

Podle provedení 21) je předmětem vynálezu způsob přípravy perorální pevné kompozice podle provedení I), obsahující entacapon, levodopu a karbidopu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, jehož podstata spočívá v tom, že se

a) smísí farmakologicky účinná množství entacaponu a levodopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem a dezintegrační látkou za vzniku první směsi;

b) první směs se granuluje za vzniku dávky prvních granulí;

c) smísí se farmakologicky účinné množství karbidopy nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem a dezintegrační látkou za vzniku druhé směsi;

d) druhá směs se granuluje za vzniku dávky druhých granulí;

e) smísí se dávka prvních granulí, dávka druhých granulí, popřípadě lubrikant a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů za vzniku třetí směsi; a

f) třetí směs se zpracuje na více dávkovačích forem.

Podle provedení 22) je předmětem vynálezu způsob přípravy perorální pevné kompozice podle provedení 1) obsahující entacapon, levodopu a karbidopu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, jehož podstata spočívá v tom, že se

b) první směs se granuluje za vzniku dávky granulí;

-3 CZ 303010 B6

c) k dávce granulí se přidá farmakologicky účinné množství karbidopy nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, popřípadě lubrikant a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů za vzniku druhé směsi; a

d) druhá směs se zpracuje na více dávkovačích forem.

Podle provedení 23) je předmětem vynálezu způsob podle provedení 21) nebo 22), při němž se granu lační postup provádí za vlhka.

Podle provedení 24) je předmětem vynálezu perorální farmaceutická tableta podle provedení 1), io která obsahuje 200 mg entacaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a má v podstatě následující vlastnosti: hmotnost 400 až 750 mg a objem od 200 do 1000 mm³,

Podle provedení 25) je předmětem vynálezu perorální farmaceutická tableta podle provedení 1), která obsahuje 200 mg entacaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a má v podstatě následující vlastnosti: hmotnost 400 až 750 mg, délku 13 až 18 mm, šířku 6 až 9 mm a výšku 4 až 7 mm.

Podle provedení 26) je předmětem vynálezu použití kompozice podle kteréhokoliv z provedení 1) až 16) nebo 24) nebo 25) pro výrobu léčiva pro léčení pacienta postiženého Parkinsonovou chorobou.

Kompozice podle vynálezu vykazuje vynikající stabilitu a biodostupnost. Kompozice má přednostně formu tablety nebo kapsle, s výhodou tablety. Její další výhodou je, zeje snadno polykáte Iná.

Vynález je blíže objasněn pomocí dále uvedených výkresů a příkladů, které však rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ukazuje koncentrace entacaponu v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 1, Preparátu 2 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 2 ukazuje koncentrace levodopy v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 1, Preparátu 2 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 3 ukazuje koncentrace karbidopy v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 1, Preparátu 2 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 4 ukazuje koncentrace entacaponu v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 3, Pre45 pařátu 4 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 5 ukazuje koncentrace levodopy v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 3, Preparátu 4 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 6 ukazuje koncentrace karbidopy v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 3, Preparátu 4 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

-4CZ 303010 B6

Detailní popis vynálezu

Přihlašovatelé překvapivě objevili, že perorální pevný preparát umožňující dostatečnou absorpci aktivních látek může být připraven kombinací entacaponu, íevodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu v jednom preparátu. Toho bylo dosaženo, mezi jiným, zlepšením biodostupnosti a stability preparátu a zlepšením způsobu přípravy preparátu.

Přihlašovatelé zjistili, že absorpce Íevodopy, karbidopy a entacaponu ze zažívacího traktu je io vysoce variabilní. Biodostupnost íevodopy a karbidopy se liší intra- i interindividuálně. Biodostupnost entacaponu byla detailně studována podavatelem, aby byla zahrnuta do předkládaného vynálezu.

Je velmi stimulující harmonizovat absorpcí tří aktivních látek z jednoho a téhož pevného prepa15 rátu. Přihlašovatelé zjistili, že způsob přípravy má významný efekt na biodostupnost karbidopy. Například biodostupnost karbidopy z Preparátu 1 (viz Příklad 1, Tabulka 1), kde jsou všechny aktivní látky za vlhka granulovány dohromady, je příliš nízká ve srovnání s referenčním produktem tabletou SINEMET® PLUS 100/25, Na druhou stranu biodostupnost karbidopy z Preparátu 2 (viz Příklad 1, Tabulka 1), kde jsou všechny aktivní látky za sucha granulovány dohromady (kompaktní granuíace), je přijatelná. Avšak bylo zjištěno, že polyetylén glykol použitý v Preparátu 2 jako kompresní pomocná látka způsobuje problémy se stabilitou, jak je ukázáno níže. Absorpční data ze studií biodostupnosti Preparátů l a 2 jsou uvedeny na Obrázcích 1 až 3.

Přihlašovatelé zjistili, že přednostní způsob zvýšení biodostupnosti karbidopy z perorální ho pev25 ného preparátu obsahujícího entacapon, levodopu a karbidopu je smíšení, například granulaci, Íevodopy a entacaponu spolu a poté separátní přidání karbidopy k této směsi, například ve formě granulí.

Vynález proto poskytuje perorální pevný preparát entacaponu, Íevodopy a karbidopy nebo jejich so farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a farmaceuticky přijatelné excipientní látky, kde významná část karbidopy je oddělena od entacaponu a Íevodopy.

Preparát vynálezu, kde „významná část karbidopy je oddělena od entacaponu a Íevodopy“, může být přednostně získána smíšením, například granulaci, částic entacaponu a Íevodopy odděleně a separátním přidáním částic karbidopy jako takových nebo ve formě granulí, volitelně přidáním jedné nebo více excipientních látek a formulací směsi takto vytvořené do perorálního pevného preparátu, například tablety, podle vynálezu.

Z tohoto důvodu je také poskytnout postup přípravy perorálního pevného preparátu podle vynále40 zu, kde je karbidopa, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát přidaná odděleně k preparátu, například entacaponu a levodopě, spolu s excipientní látkou(ami), nejprve smíšena odděleně, karbidopa je přidána odděleně k získané směsi a směs je formulována volitelně s excipientní látkou(ami) do velkého množství dávkových forem.

Entacapon a levodopa jsou přednostně nejprve granulovány a mohou být granulovány buďto separátně, nebo dohromady. Karbidopa může být separována z entacaponu a íevodopy za použití separátních granulí nebo přidáním karbidopy extragranulámě jako takové (v práškové formě) do směsi, která má být granulována, například do tabletové hmoty, která má být komprimována. Může být použita granuíace za vlhka i za sucha, ale přednostním způsobem granuíace je vlhká granuíace. Vhodné granulační způsoby jsou známé v oboru. Vlhká granuíace je přednostně prováděna za použití například povidonu. Povidon je přidán jako takový, nebo jako jeho vodná koloidní disperze.

5CZ 303010 B6

Příklady těchto typů preparátů podle vynálezu jsou popsány v Příkladu 2. Byla studována absorpce entacaponu, levodopy a karbidopy z Preparátů 3 a 4. Výsledky z obrázků 4 až 6 ukazují, že absorpce testovaných preparátů je srovnatelná s komerčními referenčními preparáty.

Co se týká kompatibility složek preparátů podle vynálezu, zjistili přihlašovatelé, že entacapon, levodopa a karbidopa jsou jako takové kompatibilní s sebou navzájem, jak bylo například určeno různými fyzikálně chemickými technikami, například pomocí HPLC nebo mikrokalorimetrickým stanovením.

io Bylo však také zjištěno, že mnoho běžně používaných excipientních látek není vhodných k použití v perorálních pevných preparátech obsahujících entacapon, levodopu a karbidopu. Většina preparátů s levodopou-karbidopou dostupných na trhu obsahuje mikrokrystalickou celulózu jako nosič. Také preparáty s entacaponem COMTESS® a COMTAN®, které se staly v nedávné době dostupnými v Evropě obsahují významná množství mikrokrystalické celulózy. Podle dosavad15 ního stavu techniky se mikrokrystalická celulóza zdá být přijatelnou excipientní látkou. Pro preparáty podle vynálezu přihlašovatelé neočekávaně zjistili, že mikrokrystalická celulóza destabilizuje preparáty při dlouhodobém skladování, kdy jsou všechny tři aktivní látky zkombinovány dohromady.

Z tohoto důvodu poskytuje vynález stabilní perorální pevný farmaceutický preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku jinou než mikrokrystalickou celulózu.

Navíc použití polyetylén glykolu jako excipientní látky vedlo ke vzniku tablet, které byly nestabilní ve standardním testu stability (viz Preparát 2 v Příkladu 1). Přihlašovatelé věří, že důvodem problémů se stabilitou je povrchová aktivita polyetylén glykolu, která může zvýšit degradaci aktivních látek. Bylo také zjištěno, že další povrchově aktivní látky, například polysorbát a lauryl sulfát sodný, jsou nekompatibilní s kombinací o fixní dávce, jak bylo například prokázáno stan30 dardním testem stability. Fyzikálně-chemické testy zmíněné výše také prokázaly nekompatibilitu kombinace léků s koloidním oxidem křemičitým kopolyvidonem a výše zmíněných substanci s povrchově aktivními vlastnostmi, tj. polyetylén glykolem, polysorbátem a lauryl sulfátem sodným.

Proto je jako přednostní forma vynálezu poskytnut pevný farmaceutický preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát, a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku jinou než mikrokrystalickou celulózu a/nebo povrchově aktivní látky a/nebo siliku.

Navzdory několika zjištěným nekompatibilitám může být perorální pevný preparát podle vynálezu překvapivě připraven použitím několika kompatibilních excipientních látek samotných, nebo dvou či více těchto látek dohromady. Kompatibilní excipientní látky zahrnují například cukerné alkoholy, přednostně mannitol a škrob, přednostně kukuřičný škrob, stejně tak, jako další příslušné excipientní látky zde zmíněné.

Předkládaný vynález proto poskytuje perorální pevný preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebojejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát, a obsahující alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku ve formě cukerného alkoholu, škrobu, nebo cukerného alkoholu a škrobu.

Množství cukerného alkoholu v preparátu je přednostně do zhruba 50 % hmotnostních, přednostněji od zhruba 5 % do například zhruba 40 % hmotnostních, obzvláště od zhruba 7 % do zhruba 25 % hmotnostních. Množství škrobu v preparátu je přednostně do zhruba 50 % hmotnostních, přednostněji od zhruba 2 % do například zhruba 35 % hmotnostních, obzvláště od zhruba 5 % do zhruba 25 % hmotnostních.

-6CZ 303010 B6

Perorální pevný preparát podle vynálezu může dále obsahovat hydrogenovaný rostlinný olej, přednostně hydrogenovaný ricinový olej, například jako intragranulámí excipientní látku. Poté je přednostně množství hydrogenovaného rostlinného oleje v preparátu od zhruba 30 % hmotnostních a například alespoň 5 % hmotnostních přednostněji do zhruba 20 % hmotnostních, obzvláště do zhruba 15 % hmotnostních. Preparát podle vynálezu obsahuje přednostně vhodnou dezintegrační látku, jako je například sodný glykolátový škrob, například s molekulovou hmotností 500 000-1 000 000 Daltonu, například typ A (například Primojel® od společnosti Avebe B. A.) nebo kroskarmelozu sodnou (například Ac-Di-Sol® od společnosti FMC Corporation). Množství dezintegrační látky, je-li přítomno v preparátu, je přednostně do zhruba 10 % hmotnostních, ío například od zhruba 0,5 % hmotnostních do například zhruba 6 % hmotnostních, například od zhruba 2 % hmotnostních do zhruba 6 % hmotnostních.

Preparát může také obsahovat, mezi jiným, vhodnou konvenční vazebnou látku a/nebo lubrikační látku v množství známém v oboru. Příklady vhodných lubrikačních látek užitečných v předkládali ném vynálezu zahrnují například stearát hořečnatý, stearát vápenatý, hydrogenovaný rostlinný olej, talek, atd.

Množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů v perorálním preparátu je závislé na četných faktorech známých osobám znalým oboru, jako například závažnost onemocnění pacienta, požadované trvání použití, atd. Perorální pevný preparát podle vynálezu může také obsahovat jednu nebo více farmako logicky aktivních látek. Množství entacaponu v preparátu podle vynálezu je přednostně 25 až 400 mg, například 25 až 300 mg, obzvláště 50 až 200 mg, množství levodopy je přednostně 25 až 300 mg, obzvláště 50 až 250 mg, a množství karbidopy je přednostně 5 až 75 mg, obzvláště 10 až 50 mg.

Přihlašovatelé objevili, že následující forma vynálezu je obzvláště preferovaná, například pro širokou skupinu pacientů, zahrnující pacienty s časným a pozdním stádiem Parkinsonovy nemoci:

a) 200 mg entacaponu, 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy.

Další přednostní formy vynálezu zahrnují:

b) 200 mg entacaponu, 50 mg levodopy a 12,5 mg karbidopy

c) 200 mg entacaponu, 150 mg levodopy a 37,5 mg karbidopy

d) 200 mg entacaponu, 100 mg levodopy a 10 mg karbidopy

e) 200 mg entacaponu, 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy.

Jako další aspekt poskytuje vynález perorální pevný preparát o fixní dávce obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, a obsahující alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku, kde terapeutický efekt dosažený pomocí řečeného preparátu u Parkinsonovy choroby je srovnatelný, například podobný, efektu dosaženého známými separátními preparáty entacaponu, levodopy a karbidopy, například tablet entacaponu a tablet levodopy-karbidopy zde zmíněných, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu podle vynálezu.

Ve formě vynálezu s řečeným kombinovaným preparátem je řečený preparát farmako]ogicky srovnatelný se známými preparáty, například s preparáty s entacaponem a levodopou-karbidopou používaných zde jako referenční preparáty, podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu podle vynálezu. V další formě vynálezu je řečený preparát podle vynálezu významně bioekvivalentní se známými preparáty, například biodostupnost dosažená preparátem podle vynálezu je na úrovni srovnatelné s biodos50 tupností dosazenou souběžným podáním stejných dávek známých separátních preparátů s entacaponem, levodopou a karbidopou, například preparátů s entacaponem a levodopou-karbidopou používaných zde jako referenční preparáty (Viz také Příklady provedení vynálezu).

-7CZ 303010 B6

V přednostních formách vynálezu

a) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 100 mg levodopy/ 25 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého pre5 pařátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

b) je terapeutický efekt, jako je například farmakok i netiká, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entecaponu/ 50 mg levodopy/

12.5 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého io preparátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

c) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 150 mg levodopy/

37.5 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého preparátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

d) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 100 mg levodopy/ 10 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého pre20 pařátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

e) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 250 mg levodopy/ 25 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého pre25 pařátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

Entacapon samotný je dostupný jako tableta, použitým granulaěním způsobem je kompaktní granulace, tj. preparát COMTESS® a COMTAN®. Je-li použita kompaktní granulace, je zapotřebí větších množství excipientních látek k získání komprímovatelných granulí a tablet majících požadované, rychlé, disoluční chování preparátu s okamžitým uvolňováním. Kompaktnost entacaponu je dostatečná, aby umožnila preparátu s 200 mg tabletami být stále relativně snadno spolknutelný. Přihlašovatelé zjistili, že kompaktnost kombinovaných tablet o fixní dávce je překvapivě horší než samotného entacaponu. Použití polyetylén glykolu jako pomocné kompresní látky zlepšilo kompaktnost, ale na druhou stranu, jak je uvedeno výše, použití povrchově aktivních látek vedlo k přípravě tablet, které byly nestabilní při skladování. Také velikost kombinované tablety o fixní dávce obsahující entacapon, levodopu a karbidopu připravené kompaktní granulací se může stát příliš velkou, obzvláště u pacientů s parkinsonismem, kteří mají obtíže s polykáním.

Vynález také poskytuje výhodný postup přípravy perorální ho pevného preparátu podle vynálezu, přičemž tento způsob zahrnuje a) smíšení farmakologicky účinných množství entacaponu a levodopy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou a volitelně dezintegrační látkou za účelem získání první směsi; b) granulaci první směsi za účelem získání první várky granulí; c) smíšení farmakologicky účinného množství karbidopy, nebojejí farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou a volitelně dezintegrační látkou za účelem získání druhé směsi; d) granulaci druhé směsi za účelem získání druhé várky granulí; e) smíšení první a druhé várky granulí, volitelně íubrikační látky a volitelně jedné nebo více farmaceuticky přijatelných excipientních látek za účelem získání třetí směsi; f) formulování třetí směsi do celé řady dávkovačích forem, například kompresí třetí směsi do celé řady tablet a volitelně potažení tablet.

Perorální pevný preparát podle vynálezu může být také připraven a) smíšením farmakologicky účinných množství entacaponu a levodopy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu

-8CZ 303010 B6 s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou a volitelně dezintegrační látkou za účelem získání první směsi; b) granulaci první směsi za účelem získání celé řady granulí; c) přidáním farmakologicky účinného množství karbidopy, nebo její farmaceuticky účinného množství karbidopy, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, volitelně lubrikační látky a voli5 tělně jedné nebo více farmaceuticky přijatelných excipientních látek do granul za účelem získání druhé směsi; f) formulováním druhé směsi do celé řady dávkovačích forem, například kompresí druhé směsí do celé řady tablet a volitelně potažením tablet.

Mísící krok před granulaci může být proveden například v mixéru nebo ve fluidizované vrstvě, ale přednostně ve vysokoúčinném mixéru způsobem známým v oboru. Je-li k přípravě granulí použita vlhká granuláce, jsou získané granule vysušeny, pokud je to nezbytné před následujícím krokem. Granule mohou být vysušeny například ve fluidizované vrstvě. Tablety jsou přednostně potaženy například potažením HPMC. Potah obsahuje přednostně barevné pigmenty, například oxid železa.

Za použití postupu podle vynálezu mohou být připraveny tabletové preparáty podle vynálezu, které jsou obzvláště malé pro dávky v nich obsažené a jsou pohodlné k podávání. Mohou být jakéhokoli tvaru, ačkoli oválný tvar je preferován. Malá velikost je obzvláště překvapivá s ohledem na velikost v současnosti komerčně dostupné tablety s entacaponem COMTAN®/20 COMTESS® a s ohledem na fakt, že entacapon je obtížné komprimovat, a stále se přijatelné uvolňuje obzvláště v přítomnosti levodopy a karbidopy. Dále jsme zjistili, že preparát podle vynálezu má překvapivě obzvláště dobré průtokové vlastnosti.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje perorální farmaceutickou tabletu obsahující

200 mg entacaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a mající přednostně v podstatě následující charakteristiky:

Hmotnost 400 až 750 mg, například 550 až 590 mg,

Objemové rozměry pro oválnou tabletu přednostně od 200 do 1000 mm³, například 250 až 800 mm³, jako například 300 až 600 mm³, například 300 až 550 mm³.

V ještě dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje perorální farmaceutickou tabletu obsahující 200 mg entacaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a mající přednostně v podstatě následující charakteristiky:

Hmotnost 400 až 750 mg, například 550 až 590 mg,

Objemové rozměry pro oválnou tabletu přednostně Délka 13 až 18 mm, například 14 až 18 mm,

Šířka 6 až 9 mm,

Výška 4 až 7 mm, například 5 až 6 mm.

Tabletová forma podle vynálezu není samozřejmě omezena na oválnou formu, ale forma se může lišit například v daném rozmezí objemových rozměrů.

Ačkoli detaily farmaceuticky přijatelných látek nejsou specificky popsané zde, jsou dále popsané učebnicích o farmaceuticky přijatelných látkách známých v oboru, například v The Handbook of

Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, Editor AH Kibbe, American Pharmaceutical Association, 1994, a mezi jiným, v materiálech výrobců, jejichž obsah je tímto začleněn jako reference. Vynález bude dále objasněn následujícími neomezujícími příklady.

Excipientní látky použité v preparátech příkladů jsou komerčně dostupné, například kroskarmelóza sodná má název Ac-Di-Sol (od společnosti FMC Corporation), sodný glykolátový škrob má název Primojel (od společnosti (Avebe B. A.), povidon má název Kollidon K30 (od společnosti Basf AG) a koloidní oxid křemičitý má název Aerosil 220 (od společnosti Degussa AG).

-9I

Kukuřičný škrob byl získán od společností Cerestar Scandinavia a mannitol od společnosti Roquette Freres.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Absorpce entacaponu, levodopy a karbidopy z tabletových preparátů s entacaponem/levodopou/karbidopou 200/100/25 mg obsahujících různé excipientní látky a připravené různými způsoby byly testovány po jedné perorální dávce u 15 zdravých dobrovolníků. Tablety byly připraveny vlhkou granulací všech aktivních látek ve stejnou dobu (Preparát 1) a kompaktní granulací io všech aktivních látek ve stejnou dobu (Preparát 2). Preparáty jsou popsané v Tabulce 1.

Absorpční studie byla navržena, aby bylo dosaženo absorpce aktivních látek mezi dvěma kombinovanými tabletami o fixní dávce a tabletě s entacaponem 200 mg podaných spolu s tabletou levodopy/karbidopy 100/25 mg, tj. tableta S1MET PLUS® distribuovaná v Evropě společností is DuPont Pharmaceuticals Ltd., Studie byla provedena jako otevřená randomizovaná cross-ověř studie. Plazmatické koncentrace entacaponu, levodopy a karbidopy byly určeny dvěma separátními způsoby HPLC s reverzní fází, tj. koncentrace entacaponu byly měřeny jedním způsobem a levodopy a karbidopy jiným způsobem.

Výsledky jsou uvedeny na Obrázcích 1 až 3.

Tabulka 1 Složení tabletových preparátů s entacaponem/levodopou/karbidopou 200/100/25 mg v první pilotní absorpční studii.

Jádro tablety	Preparát 1 (vlhká granulace, vše v jednom) mg/tbl	Preparát 2 (kompaktní granulace, vše v jednom) mg/tbl
Entacapon	200,0	200,0
Levodopa	100,0	100,0
Karbidopa monohydrát (odpovídá karbidopě 25 mg)	27,0	27,0
Mikrokrystalická celulóza	75,0	180,0
Macrogol 6000	-	90,0
Kukuřičný škrob	75,0	-
Sodný glykolátový škrob	27,0	-
KroskarmeJóza sodná	-	30,0
Povidon	36,0	-
Mikrokrystalická celulóza	49,2	—
Koloidní oxid křemičitý	1,8	—
Stearát hořečnatý	9,0	13,0
Teoretická hmotnost jádra tablety	600,0	640,0
Potah	HPMC obsahující barevné pigmenty	HPMC obsahující barevné pigmenty
Teoretická hmotnost potažené tablety	619,5	660,0
Výroba granulí	Všechny aktivní látky byly spolu vysoce účinně granulovány	Všechny aktivní látky byly spolu kompaktně granulovány

- 10CZ 303010 B6

Příklad 2

Příklady vhodných tabletových preparátů entacaponu, levodopy a karbidopy 200/100/25 mg jsou popsané v Tabulce 2. Tablety byly připraveny přidáním separátně jako granule (Preparát 3) a jako takové ve formě prášku (Preparát 4). Pro přípravu Preparátu 3 byly proto entacapon a levodopa granulovány za vlhka spolu s kukuřičným škrobem, mannitolem, sodnou kroskarmelózou a povidonem v konvenčním vysoce účinném mixéru. Karbidopa byla za vlhka granulována s kukuřičným škrobem, mannitolem, sodnou kroskarmelózou a povidonem v konvenčním vysoce účinném mixéru. Suché granule s entacaponem/levodopou, suché granule s karbidopou, sodnou io kroskarmelózou, mannitolem a stearátem horečnatým byly spolu smíšeny a hmota byla komprimovaná do tablet oválného tvaru a potaženy HPMC potahem obsahujícím barevný pigment. Preparát 4 byl připraven analogicky Preparátu 3 s výjimkou, že karbidopa byla přidána v práškové formě.

is Absorpce preparátů 3 a 4 byly testovány u 15 zdravých dobrovolníků po jedné perorální dávce. Referenčním preparátem byla tableta sentacaponem 200 mg COMTESS® podaná spolu s tabletou levodopy/karbidopy 100/25 mg SINEMET® PLUS distribuované ve Spojeném království společností DuPont Pharmaceuticals Ltd. Studie byla provedena jako otevřená randomizovaná cross-over studie. Plazmatické koncentrace entacaponu, levodopy a karbidopy byly určeny dvěma separátními způsoby HPLC s reverzní fází, tj. koncentrace entacaponu byly měřeny jedním způsobem a levodopy a karbidopy jiným způsobem.

Podle výsledků uvedených na Obrázcích 4 až 6 jsou absorpce testovaných dvou preparátů srovnatelné s komerčními referenčními preparáty. Rozpuštěná množství entacaponu, levodopy a kar25 bidopy jsou alespoň 50% za 30 minut pri měření pomocí USP disolučního zařízení.

- 11 CZ 303010 B6

Tabulka 2

Složení tabletových preparátů s entacaponem/ levodopou/ karbidopou 200/100/25 mg (v preparátech separátní karbidopa).

	Preparát 3 (mg)	Preparát 4 (mg)
Entacapon	200,0	200,0
Levodopa	100,0	100,0
Karbidopa monohydrát	27,0	27,0
Kukuřičný škrob	85,0	75,0
Manitol	86,1	44,0
Sodná kroskarmelóza	23,7	20,0
Povidon	39,7	36,0
Stearát hořečnatý	8,5	8,0
Teoretická hmotnost jádra tablety	570,0	510,0
HPMC potah obsahující barevné pigmenty	17,0	15,0
Teoretická hmotnost potažené tablety	587,0	525,0
Výroba granuli	Entacapon/levodopa granula a karbidopa granule byly připraveny separátně ve vysoce účinném mixéru.	Entacapon/levodopa granule byly připraveny ve vysoce účinném mixéru. Karbidopa byla ke granulím přidána jako taková spolu tabletovými excipientními látkami

Oválné tablety komprimované z tabletových směsí měly následující rozměry: Preparát 3 (délka 16,4 mm), šířka 7,7 mm a výška 5,7 mm) a Preparát 4 (délka 16,4 mm), šířka 7,7 mm a výška io 5,1 mm).

Příklad 3

Následující Preparáty 5 a 6 uvedené v Tabulce 3 byly připraveny podle postupu z Preparátu 3, ale za použití entacaponu/ levodopy/ karbidopy v množstvích 200 mg/ 50 mg/12,5 mg (Preparát 5) a respektive 200 mg/ 150 mg/ 37,5 mg (Preparát 6). Podle tohoto postupu může být připraven také preparát s entacaponem/ levodopou/ karbidopou v množstvích 200 mg/ 100 mg/ 10 mg.

- 12 CZ 303010 B6

Tabulka 3

Název složky	Preparát 5 (mg)	Preparát 6 (mg)
Entacapon	200, 0	200,0
Levodopa	150,0	50, 0
Karbidopa monohydrát	40,5	13,5
Kukuřičný škrob	105,0	65,0
Manitol	113,0	59,5
Sodná kroskarmelóza	28,5	17,7
Povidon	46, 6	31,9
Stearát hořečnatý	10,5	6,5
Hmotnost jádra	694	444

Jádra tablet jsou potažena barevným HPMC potahem s navýšením hmotnosti o 2 až 3 %.

Ti, kteří jsou znalí oboru rozpoznají, že zatímco specifické formy vynálezu byly ilustrovány a popsány, mohou být učiněny různé modifikace a změny bez odchýlení od ducha a rozsahu vynálezu.

io

Další formy vynálezu budou zřejmé osobám znalým oboru z posouzení specifikace a provedení vynálezu zde uvedených. Je zamýšleno, že specifikace a příklady provedení vynálezu mají být považovány pouze za příklady a pravý rozsah a duch vynálezu vyplývá z následujících patentových nároků.

Odkazy zde diskutované jsou specificky zahrnuty do vynálezu jako reference v celém svém rozsahu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že entacapon a levodopa jsou ve formě granulí a karbidopa je v práškové formě.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že entacapon a levodopa jsou ve formě prvních granulí a karbidopa je ve formě druhých granulí.
4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje dávky 200 mg enta40 caponu, 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy, přičemž terapeutický účinek dosažený pomocí této

- 13CZ 303010 B6 kompozice při léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosaženým za použití separátních přípravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách.
5 5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje dávky 200 mg entacaponu, 50 mg Íevodopy a 12,5 mg karbidopy, přičemž terapeutický účinek dosažený pomocí této kompozice při léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosaženým za použití separátních přípravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách.

io
6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje dávky 200 mg entacaponu, 150 mg Íevodopy a 37,5 mg karbidopy, přičemž terapeutický účinek dosažený pomocí této kompozice při léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosaženým za použití separátních přípravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve
7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje dávky 200 mg entacaponu, 100 mg Íevodopy a 10 mg karbidopy, přičemž terapeutický účinek dosažený pomocí této kompozice při léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosaženým za použití
8. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje dávky 200 mg entacaponu, 250 mg Íevodopy a 25 mg karbidopy, přičemž terapeutický účinek dosažený pomocí této
9. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že excipientem je cuker30 ný alkohol nebo škrob nebo cukerný alkohol a škrob.
10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že cukerným alkoholem je mannitol.

35
11. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že škrobem je kukuřičný škrob.
12. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že dále obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej.

40
13. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že hydrogenovaný rostlinný olej je hydrogenovaný ricinový olej.
14. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že dále obsahuje dezintegrační látku.
15 t í m , že se

a) smísí farmakologicky účinná množství entacaponu a levodopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem a dezintegrační látkou za vzniku první směsi;

b) první směs se granuluje za vzniku dávky prvních granulí;

15. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že dezintegrační látkou je sodná kroskarmelóza.

15 stej ných dávkách.
16. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden

50 farmaceuticky vhodný excipient odlišný od mikrokrystalické celulózy.
17. Způsob přípravy perorální pevné farmaceutické kompozice podle nároku 1, obsahující entacapon, levodopu a karbidopu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, vyznačující se tím, že se karbidopa nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát odděleně

55 přidá ke zbytku kompozice.

- 14CZ 303010 B6
18. Způsob přípravy perorální pevné farmaceutické kompozice podle nároku 1, obsahující entacapon, levodopu a karbidopu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, vyznačující se tím, že se nejprve odděleně smísí entacapon a levodopa, odděleně se přidá kars bidopa a směs se zpracuje na více dávkovačích forem.
19. Způsob podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím, že karbídopa v práškové formě se extragranulámě přidá ke granulím entacaponu a levodopy.

io 20. Způsob podle nároku 17 nebo 18, vy znač uj íc í se t í m , že karbídopa ve formě granulí se přidá k dávce granulí entacaponu a levodopy.
20 c) smísí se farmakologicky účinné množství karbidopy nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem a dezintegrační látkou za vzniku druhé směsi;

d) druhá směs se granuluje za vzniku dávky druhých granulí;

e) smísí se dávka prvních granulí, dávka druhých granulí, popřípadě lubrikant a popřípadě

20 separátních přípravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách.
21. Způsob přípravy perorální pevné kompozice podle nároku 1 obsahující entacapon, levodopu a karbidopu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, vyznačující se
22. Způsob přípravy perorální pevné kompozice podle nároku 1 obsahující entacapon, levodopu a karbidopu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, vyznačující se

30 tím, že se

a) smísí farmakologicky účinná množství entacaponu a levodopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem a dezintegrační látkou za vzniku první směsi;

b) první směs se granuluje za vzniku dávky granulí;

35 c) k dávce granulí se přidá farmakologicky účinné množství karbidopy nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, popřípadě lubrikant a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů za vzniku druhé směsi; a

d) druhá směs se zpracuje na více dávkovačích forem.

40
23. Způsob podle nároku 21 nebo 22, vyznačující se tím, že granulační postup se provádí za vlhka.
24. Perorální pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, která obsahuje 200 mg entacaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg

45 karbidopy a má v podstatě následující vlastnosti: hmotnost 400 až 750 mg a objem od 200 do 1000 mm'.
25. Perorální pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablety obsahující 200 mg entacaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg kar50 bidopy a má v podstatě následující vlastnosti: hmotnost 400 až 750 mg, délku 13 až 18 mm, šířku 6 až 9 mm a výšku 4 až 7 mm.

- 15CZ 303010 B6

25 jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů za vzniku třetí směsi; a

f) třetí směs se zpracuje na více dávkovačích forem.

25 kompozice při léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosaženým za použití separátních přípravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách.

25 1. Perorální pevná farmaceutická kompozice obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a farmaceuticky přijatelný excipient, vyznačující se tím, že významná část karbidopy je oddělena od entacaponu a levodopy tak, že terapeutický účinek dosažený pomocí této kompozice při léčbě Parkinsonovy choroby je srovnatelný s účinkem dosaženým za použití separátních pří30 pravků entacaponu a levodopy-karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách aktivních látek, jako jsou dávky aktivních látek v perorální pevné kompozici.
26. Použití kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 nebo 24 a 25 pro výrobu léčiva pro léčení pacienta postiženého Parkinsonovou chorobou.