NO20110090L

NO20110090L - Stabil fast oral sammensetning omfattende levodopa, carbidopa, og entacapon

Info

Publication number: NO20110090L
Application number: NO20110090A
Authority: NO
Inventors: Kari Vahervuo; Sari Kallioinen; Lasse Kervinen; Marja Laaksonen; Jarmo Lintulaakso; Mervi Niskanen; Marja Partanen; Marja Ritala; Matti Virkki
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2011-01-19
Publication date: 2002-02-25
Also published as: CZ20014636A3; EA004503B1; JP4204783B2; DE60004052T2; US6797732B2; NO20016203D0; CA2378469C; BG65364B1; AU765932B2; FI991485A0; ITMI20001450A1; US6500867B1; NO330260B1; SK286451B6; NZ515780A; EP1189608A1; SK19232001A3; PL352775A1; KR100905428B1; YU92501A

Abstract

Oppfinnelsen omhandler en oral fast sammensetning som omfatter farmakologisk effektive mengder av entacapon, levodopa og carbidopa, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, og omfatter minst et farmasøytisk akseptabel 5 hjelpestoff annet enn mikrokrystallinsk cellulose. Sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan bli benyttet f eks. for behandlingen av Parkinsons sykdom.

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler nye farmasøytiske sammensetninger som omfatter entacapon, levodopa og carbidopa, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, en frem stil li ngsmetode for sammensetningene og en anvendelse av sammensetningene i en terapeutisk fremgangsmåte. Oppfinnelsen omhandler også anvendelsen av entacapon, levodopa og carbidopa, eller deres farmasøytisk akseptable salter eller hydrater i fremstillingen av en oral fiksert dosekombinasjon med et fast stoff.

De kjemiske navnene til entacapon, levodopa og carbidopa er (E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-N,N-dietyl-2-propenamid, (-)-L-oc-amino-P-(3,4-dihydroksybenzen)propionsyre, og (-)-L-a-hydrazin-a-metyl-(3-(3,4-dihydroksybenzen)propionsyre, f.eks. som henholdsvis monohydratet. Entacapon er beskrevet i US patent nr. 5 446 194 som en katekol-O-metyltransferase (COMT) inhibitor. Enterale og parenterale administrasjonsveier for entacapon er diskutert i US patent nr. 5 446 194. En oral komprimert sammensetning som inneholder entacapon og croscarmellosenatrium er kommersielt tilgjengelig i det europeiske markedet under varemerkene COMTESS® og COMT AN® produsert av Orion Corporation, Finland. Levodopa og carbidopa er de vanligste benyttede medikamentene i behandlingen av Parkinsons sykdom. Levodopa og carbidopa er kommersielt tilgjengelige som kombinasjonstabletter solgt i Europa under f.eks. de følgende varemerkene: NACOM® (distribuert av DuPont Pharma), ISICOM®

(distribuert av Isis-Chemie), SINEMET® (distribuert av DuPont Pharma), SINEMET®PLUS (distribuert av DuPont Pharma i UK) og SINEMET® LP25 (distribuert av DuPont Pharma).

Parkinsonismemedikamenter må tas flere ganger pr. dag for å holde pasienten symptomfri. Derfor kan overholdelse av pasienten bli signifikant bedret ved å benytte en fiksert dosekombinasjon av entacapon, levodopa og carbodopa, i stedet for å ta to separate tabletter, dvs. én entacapontablett og en levodopa-carbidopatablett flere ganger pr. dag. Spesielt er dette viktig for parkinsonismepasienter med sjelvinger og høy alder.

Vi har funnet at entacapon, levodopa og carbidopa, eller deres farmasøytisk akseptable salter eller hydrater, fortrinnsvis blir frigitt fra den orale sammensetningen så snart som mulig etter at denne er inntatt.

Videre er det svært vanskelig å justere absorpsjonen av tre ulike aktive agens fra én og samme orale faste sammensetning. Vanligvis, i praksis, kan absorpsjonen av én av de aktive agensene reduseres, mens den til det andre øker. Når man velger de farmasøytiske hjelpestoffene, sprengmidler og andre hjelpeagens som skal benyttes i en farmasøytisk sammensetning i kombinasjon med flere aktive agens, må flere faktorer bli vurdert, f.eks. de kjemiske og fysikalske karakteristikaene til de aktive agensene og hjelpeagensene, biotilgjengeligheten av de aktive agensene, fremgangsmåten for å fremstille sammensetningen, stabiliteten til sammensetningen osv.

Ingen av de ovenfor siterte patentene eller noe annet patent eller publikasjon som søkerne er oppmerksomme på, beskriver en oral fast sammensetning som omfatter entacapon, levodopa og carbidopa, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.

Søkerne har oppdaget at entacapon, levodopa og carbidopa, eller deres farmasøytisk akseptable salter eller hydrater, kan bli kombinert inn i en oral fast sammensetning med spesielt interessante egenskaper.

Oppfinnelsen tilveiebringer således en stabil oral fast sammensetning som omfatter farmakologisk effektive mengder av entacapon, levodopa og carbidopa, eller farmasøytisk akseptable salter og hydrater derav, og som omfatter minst et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff annet enn mikrokrystallinsk cellulose (heretter referert til som en sammensetning i henhold til oppfinnelsen), som har, blant annet, foretrukne stabilitets- og biotilgjengelighetskarakteristika og som er lett å svelge.

Spesielt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en oral fast sammensetning som omfatter farmakologisk effektive mengder av entacapon, levodopa og carbidopa, eller farmasøytisk akseptable salter eller hydrater derav, og som omfatter minst et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff annet enn mikrokrystallinsk cellulose som er en sukkeralkohol, stivelse eller sukkeralkohol og stivelse. Fortrinnsvis er sukkeralkoholen mannitol, og stivelsen er maisstivelse.

Søkere har funnet at en spesielt interessant måte å øke biotilgjengeligheten av carbidopa på fra en oral fast sammensetning som omfatter entacapon, levodopa og carbidopa, er å addere carbidopa separat, f.eks. ved først å granulere levodopa og entacapon sammen, og deretter addere carbidopa til disse granulene separat.

I henhold til dette tilveiebringer oppfinnelsen videre en oral fast sammensetning som omfatter farmakologiske effektive mengder av entacapon, levodopa og carbidopa, eller farmasøytisk akseptable salter eller hydrater derav, og minst et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff annet enn mikrokrystallinsk cellulose, der en vesentlig del av carbidopa er separert fra entacapon og/eller levodopa.

Det er flere ulike teknikker for å oppnå separeringen av carbidopa fra entacapon og levodopa, f.eks. ved å blande, f.eks. å granulere, entacapon og levodopa sammen og å tilsette carbidopa separat. Carbidopa kan tilsettes som sådan, eller i form av granuler.

En oral fast farmasøytisk sammensetning som omfatter farmakologisk effektive mengder av entacapon, levodopa og carbidopa, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, og minst et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff annet enn mikrokrystallinsk cellulose ved å blande først entacapon og levodopa separat og å tilsette carbidopa separat.

Den orale faste sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen inkluderer en tablett, en kapsel og lignende. Fortrinnsvis er den orale faste sammensetningen i henhold til oppfinnelsen i form av en tablett.

Sammensetningen i følge oppfinnelsen kan anvendes i behandling av Parkinsons sykdom, f.eks. ved slutten av dosen «redusert mengde» («wearing-off»), ved å administrere til en pasient med behov for det en oral fast sammensetning i henhold til oppfinnelsen, f.eks. opp til 8-10 ganger pr. dag.

Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av entacapon, levodopa og carbidopa, eller farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, i fremstillingen av en oral fast sammensetning for behandlingen av Parkinsons sykdom på ulike stadier av Kort beskrivelse av figurene

Fig. 1 viser entacapon plasmakonsentrasjoner etter en enkel oral dose med formulering 1, formulering 2 og en referanse, som var en komprimert entacapon 200 mg tablett, COMTESS®, sammen med en SINEMET® PLUS 100/25 tablett. Fig. 2 viser levodopa plasmakonsentrasjoner etter en enkel oral dose med formulering 1, formulering 2 og en referanse, som var en komprimert entacapon 200 mg tablett. COMTESS® og SINEMET® PLUS 100/25 tablett. Fig. 3 viser carbidopa plasmakonsentrasjoner etter en enkel oral dose med formulering 1, formulering 2 og en referanse, som var en komprimert entacapon 200 mg tablett, COMTESS® og en SINEMET® PLUS 100/25 tablett. Fig. 4 viser entacapon plasmakonsentrasjoner etter en enkel oral dose med formulering 3, formulering 4 og en referanse, som var en komprimert entacapon 200 mg tablett COMTESS® og en SINEMET® PLUS 100/25 tablett. Fig. 5 viser levodopa plasmakonsentrasjoner etter en enkel oral dose med formulering 3, formulering 4 og en referanse, som var en komprimert entacapon 200 mg tablett, COMTESS® og en SINEMET® PLUS 100/25 tablett. Fig. 6 viser carbidopa plasmakonsentrasjoner etter en enkel oral dose med formulering 3, formulering 4 og en referanse, som var en komprimert entacapon 200 mg tablett, COMTESS® og en SINEMET® PLUS 100/25 tablett.

Søkere har overraskende oppdaget at en fast oral sammensetning som muliggjør tilstrekkelig absorpsjon av aktive agens kan bli oppnådd ved å kombinere entacapon, levodopa og carbidopa, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, i en enkelt formulering. Dette har blitt oppnådd blant annet ved å bedre biotilgjengeligheten og stabiliteten til sammensetningen, og å bedre fremgangsmåten for å fremstille sammensetningen.

Søkere har funnet at absorpsjoner av levodopa, carbidopa og entacapon fra fordøyelsessystemet er svært variable. Biotilgjengelighetene av levodopa og carbidopa varierer både intra- og interindividuelt. Biotilgjengeligheten av entacapon har også blitt nøye studert av søkeren for å komme frem i den foreliggende oppfinnelsen.

Det er svært utfordrende å harmonisere absorpsjonene av tre aktive agens fra én og samme faste orale sammensetning. Søkere har funnet at fremgangsmåten for å fremstille sammensetningen har signifikant effekt på biotilgjengeligheten av carbidopa. F.eks. er biotilgjengeligheten av carbidopa fra formulering 1 (se eksempel 1, tabell 1), der alle de aktive agensene er granulert våte sammen, for lav sammenlignet med referanseproduktet, SINEMET® PLUS 100/25 mg tablett. På den annen side er biotilgjengeligheten av carbidopa fra formulering 2 (eksempel 1, tabell 1), der alle de aktive agensene er granulert tørre sammen (komprimeringsgranulert) akseptabel. Imidlertid er polyetylenglykol som blir benyttet i formulering 2 som kompresjonshjelp, funnet å forårsake stabilitetsproblemer som indikert under. Absorpsjonsdataene fra biotilgjengelighetsstudiene av formuleringer 1 og 2 er vist i fig. 1-3.

Søkere fant at en foretrukket måte å øke biotilgjengeligheten av carbidopa på fra en oral fast sammensetning som omfatter entacapon, levodopa og carbidopa er å blande, f.eks. granulere, levodopa og entacapon sammen, og deretter å addere carbidopa til denne blandingen, f.eks. granuler, separat.

Oppfinnelsen tilveiebringer derfor en oral fast sammensetning av entacapon, levodopa og carbidopa, eller farmasøytisk akseptable salter eller hydrater derav, og en farmasøytisk akseptabel tilsetning, der en vesentlig del av carbidopa er separert fra entacapon og levodopa.

En sammensetning i henhold til den foreliggende oppfinnelsen der «en vesentlig del av carbidopa er separert fra entacapon og levodopa» kan fortrinnsvis bli oppnådd ved å blande, f.eks. å granulere, entacapon og levodopapartikler separat, og å addere carbidopapartikler separat, såsom eller i form av granuler, eventuelt å tilsette én eller flere hjelpestoffer og å formulere blandingen som dermed formes til en oral fast sammensetning, f.eks. tablett, i henhold til foreliggende oppfinnelse.

I henhold til dette tilveiebringes også en fremstillingsfremgangsmåte for en oral fast sammensetning i henhold til foreliggende oppfinnelse, der carbidopa eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, blir tilsatt separat til sammensetningen, f.eks. entacapon og levodopa, sammen med (en) tilsetning(er), blir først blandet separat, carbidopa blir tilsatt separat til blandingen som blir oppnådd, og blandingen blir formulert, eventuelt sammen med (en) tilsetning(er), til flere doseringsformer.

Entacapon og levodopa blir fortrinnsvis først granulert, der de kan bli granulert enten separat eller sammen. Carbidopa kan bli separert fra entacapon og levodopa ved å benytte separate granuler, eller ved å addere carbidopa ekstragranulært som sådan (i pulverform) inn i blandingen som skal bli formulert, f.eks. inn i tablettmassen som skal bli komprimert. Både våtgranulering og tørrgranulering kan bli benyttet, men fortrinnsvis er granuleringsmetoden våtgranulering. Passende granuleringsmetoder er kjent i faget. Våtgranuleringen blir fortrinnsvis utført ved å benytte f.eks. Povidone. Povidone blir tilsatt som sådan, eller som en vandig kolloida] dispersjon derav.

Eksempler på disse typer av formuleringer i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er beskrevet i eksempel 2. Absorpsjonen av entacapon, levodopa og carbidopa fra formuleringer 3 og 4 ble studert. Resultatene i fig. 4-6 viser at absorpsjonen av de testede formuleringene er sammenlignbar til de kommersielle referanseformuleringene.

Med hensyn til kompatibiliteten av bestanddelene i sammensetningene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, har søker funnet at entacapon, levodopa og carbidopa er som sådan kompatible med hverandre, f.eks. bestemt ved å benytte forskjellige fysiokjemiske teknikker, f.eks. HPLC eller mikrokalorimetrisk bestemmelse.

Imidlertid ble det også funnet at mange vanlige benyttede hjelpestoffer ikke er egnet til å bli benyttet i orale faste sammensetninger som inneholder entacapon, levodopa og carbidopa. Mesteparten av levodopa-carbidopaformuleringene som er tilgjengelige på markedet inneholder mikrokrystallinsk cellulose som en bærer. I tillegg inneholder entacaponformuleringene COMTESS® og COMT AN®, som nylig ble tilgjengelige i Europa, vesentlige mengder med mikrokrystallinsk cellulose. I den kjente teknikken synes mikrokrystallinsk cellulose å være et akseptabel hjelpestoff. For sammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelsen har søkere uventet funnet at mikrokrystallinsk cellulose destabiliserer formuleringene ved langtidslagring når alle de tre aktive agensene er kombinert sammen.

I henhold til dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en stabil oral fast farmasøytisk sammensetning som omfatter farmakologisk effektive mengder av entacapon, levodopa og carbidopa, eller farmasøytisk akseptable salter eller hydrater derav, og minst ét farmasøytisk akseptabel hjelpestoff annet enn mikrokrystallinsk cellulose.

I tillegg resulterte anvendelsen av polyetylenglykol som et hjelpestoff i tabletter som viste seg å være ustabile i en standard stabilitetstest (se formulering 2 i eksempel 1). Søkerne antar at en årsak til stabilitetsproblemene er overflateaktiviteten til polyetylenglykol, som kan øke degraderingen av de aktive substansene. Andre overflateaktive substanser, f.eks. polysorbat og natriumlaurylsulfat, har også blitt funnet å være inkompatible med den fikserte dosekombinasjonen, f.eks. indikert ved standard stabilitetstester. De fysiokjemiske testene nevnt over har også vist inkompatibiliteter av medikamentkombinasjonen med kolloida] silikonoksid, kopolyvidon og tidligere nevnte substanser med overflateaktive stoffer, dvs. polyetylenglykol, polysorbat og natriumlaurylsulfat.

I henhold til dette, som en foretrukket utforming av foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en stabil oral fast farmasøytisk sammensetning som omfatter farmakologiske effektive mengder av entacapon, levodopa og carbidopa, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, og minst en farmasøytisk akseptabel tilsetning annet enn mikrokrystallinsk cellulose og/eller overflateaktive agens og/eller silika.

Til tross for alle uforenelighetene som er funnet kan den orale faste

sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse fremdeles overraskende bli fremstilt ved å benytte få kompatible hjelpestoffer alene, eller to eller flere sammen. Kompatible tilsetninger inkluderer f.eks. sukkeralkoholer, fortrinnsvis mannitol, og stivelse, fortrinnsvis maisstivelse, så vel som andre passende hjelpestoffer nevnt heri.

I henhold til dette tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en oral sammensetning som omfatter farmakologisk effektive mengder av entacapon, levodopa og carbidopa, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, og omfatter minst et farmasøytisk akseptabel hjelpestoff som er en sukkeralkohol, stivelse eller sukkeralkohol og stivelse annet enn mikrokrystallinsk cellulose.

Mengden av sukkeralkoholen i sammensetningen er fortrinnsvis opptil omkring 50 % regnet på vekt, mer fortrinnsvis omkring 5 % til f.eks. omkring 40 % regnet på vekt, spesielt fra omkring 7 % til omkring 25 % regnet på vekt. Mengden av stivelsen i sammensetningen er fortrinnsvis opptil omkring 50 % regnet på vekt, mer fortrinnsvis fra omkring 2 % til f.eks. omkring 35 % regnet på vekt, spesielt fra omkring 5 % til omkring 25 % regnet på vekt.

Oral fast sammensetning i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan videre omfatte hydrogenert vegetabilsk olje, fortrinnsvis hydrogenert lakserolje, f.eks. som et intragranulathjelpestoff. Da er fortrinnsvis mengden av den hydrogenerte vegetabilske oljen i sammensetningen opptil omkring 30 % regnet på vekt, og f.eks. minst 5 % regnet på vekt, mer fortrinnsvis opptil omkring 20 % regnet på vekt, spesielt opptil omkring 15 % regnet på vekt.

Sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis et passende sprengmiddel, så som natriumstivelseglykolat, f.eks. med MW 500000-1000000 Dalton, f.eks. type A (f.eks. Primojel® fra Avebe B.A.) eller croscarmellosenatrium (f.eks. Ac-Di-Sol® fra FMC Corporation). Fortrinnsvis er mengden av sprengmiddelet, når den er til stede i sammensetningen, opptil omkring 10 % regnet på vekt, f.eks. fra omkring 0,5 % regnet på vekt til f.eks. omkring 6 % regnet på vekt, f.eks. fra omkring 2 % regnet på vekt til omkring 6 % regnet på vekt.

Sammensetningen kan også inneholde blant annet et passende tradisjonelt bindemiddel og/eller smøremiddel i mengder som er kjent i faget. Eksempler på passende smøremidler som er nyttige i den foreliggende sammensetningen inkluderer f.eks. magnesiumstearat, kalsiumstearat, hydrogenert vegetabilsk olje, talkum osv.

Mengden av entacapon, levodopa og carbidopa, eller deres farmasøytisk akseptable salter eller hydrater, i den orale sammensetningen er avhengig av flere faktorer som er kjent for personer med kunnskaper i faget, såsom alvorligheten av tilstanden til pasienten, den ønskede anvendelsesvarigheten osv. Den orale faste sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse kan også inneholde én eller flere andre farmakologisk aktive agens. Mengden av entacapon i formuleringen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er fortrinnsvis 25-400 mg, f.eks. 25_300 mg, spesielt 50-200 mg, mengden av levodopa er fortrinnsvis 25-300 mg, spesielt 50-250 mg og mengden av carbidopa er fortrinnsvis 5-75 mg, spesielt 10-50 mg.

Søkere har oppdaget at den følgende utformingen er spesielt foretrukket, f.eks. for et bredt spekter av pasientpopulasjoner, inkludert tidlig- og senfase Parkinson pasienter: a) 200 mg entacapon, 100 mg levodopa, 25 mg carbidopa. Andre foretrukne utforminger inkluderer:

b) 200 mg entacapon, 50 mg levodopa og 12,5 mg carbidopa

c) 200 mg entacapon, 150 mg levodopa og 37,5 mg carbidopa

d) 200 mg entacapon, 100 mg levodopa og 10 mg carbidopa

e) 200 mg entacapon, 250 mg levodopa og 25 mg carbidopa.

Som et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en oral fast

fiksert dosesammensetning som omfatter farmakologisk effektive mengder av entacapon, levodopa og carbidopa, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, og omfatter i det minste et farmasøytisk akseptabel hjelpestoff annet enn mikrokrystallinsk cellulose, der den terapeutiske effekten som blir oppnådd med nevnte sammensetning i behandlingen av Parkinsons sykdom er sammenlignbar til, f.eks. lik, den som blir oppnådd med kjente separate formuleringer av entacapon, levodopa og carbidopa, f.eks. entacapontabletter og levodopa-carbidopatabletter

referert til heri, som blir administrert ledsagende, ved de samme doseringene med aktive agens som kombinasjonsformuleringen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen.

I en utforming av nevnte kombinasjonssammensetning i henhold til foreliggende oppfinnelse blir nevnte sammensetning som er farmakokinetisk sammenlignbar til de kjente formuleringene, f.eks. entacapon- og levodopa-carbidopaformuleringene som blir benyttet heri som en referanse, administrert ledsagende med de samme doser av aktive agens som den nevnte sammensetningen i den foreliggende oppfinnelsen. I en ytterligere utforming er nevnte sammensetning i henhold til foreliggende oppfinnelse i det vesentlige bioekvivalent med de kjente formuleringene, f.eks. er biotilgjengeligheten som blir oppnådd med sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse på nivåer som er sammenlignbare med den som blir oppnådd med den ledsagende administreringen av de samme dosene av de kjente separate formuleringene av entacapon, levodopa og carbidopa, f.eks. entacapon- og levodopa-carbidopaformuleringene som blir benyttet heri som en referanse. (Se også eksempler).

I foretrukne utforminger,

a) er den terapeutiske effekten, såsom farmakokinetikk, f.eks. biotilgjengelighet, oppnådd med en kombinasjonssammensetning i henhold til

foreliggende oppfinnelse med dosen på 200 mg entacapon/100 mg levodopa/25 mg carbidopa, sammenlignbar til den i den kjente formuleringen med entacapon og den kjente formuleringen med levodopa-carbidopa som blir administrert ledsagende ved de samme dosene med aktive agens som den foreliggende

kombinasj onssammensetningen;

b) er den terapeutiske effekten, såsom farmakokinetikk, f.eks. biotilgjengelighet, oppnådd med en kombinasjonssammensetning i henhold til den

foreliggende oppfinnelsen med dosen på 200 mg entacapon/50 mg levodopa/12,5 mg carbidopa, sammenlignbar til den i den kjente formuleringen av entacapon og den kjente formuleringen av levodopa-carbidopa som blir administrert ledsagende ved de samme dosene som den foreliggende kombinasjonssammensetningen;

c) er den terapeutiske effekten, såsom farmakokinetikk, f.eks. biotilgjengelighet, oppnådd med en kombinasjonssammensetning i henhold til

foreliggende oppfinnelse med dosen på 200 mg entacapon/150 mg levodopa/37,5 mg carbidopa, sammenlignbar til den i den kjente formuleringen med entacapon og den kjente formuleringen med levodopa-carbidopa som blir administrert ledsagende ved de samme dosene med aktive agens som den foreliggende kombinasj onssammensetningen;

d) er den terapeutiske effekten, såsom farmakokinetikk, f.eks. biotilgjengelighet, oppnådd med en kombinasjonssammensetning i henhold til den

foreliggende oppfinnelsen med dosen på 200 mg entacapon/100 mg levodopa/10 mg

carbidopa, sammenlignbar til den med den kjente formuleringen av entacapon og den kjente formuleringen av levodopa-carbidopa som blir administrert ledsagende ved de samme dosene som den foreliggende kombinasj onssammensetningen;

e) er den terapeutiske effekten, såsom farmakokinetikk, f.eks. biotilgjengelighet, oppnådd med en kombinasjonssammensetning i henhold til den

foreliggende oppfinnelsen med dosen på 200 mg entacapon/250 mg levodopa/25 mg carbidopa, sammenlignbar til den med den kjente formuleringen av entacapon og den kjente formuleringen av levodopa-carbidopa som blir administrert ledsagende ved de samme dosene som den foreliggende kombinasjonssammensetningen.

Entacapon alene er tilgjengelig som en tablett der granuleringsmetoden som er benyttet er komprimeringsgranulering, dvs. COMTESS® og COMTAN®. Når komprimeringsgranuleringen blir benyttet er store mengder med hjelpestoffer nødvendig for å oppnå komprimerbare granuler og tabletter som har den ønskede, raske oppløsningsegenskapen til en umiddelbar frigivelsesformulering. Komprimerbarheten til entacapon er tilstrekkelig til å tillate fremstillingen av en 200 mg tablett som fremdeles er relativt lett å svelge. Søkere har funnet at komprimerbarheten til de fikserte dosekombinasjonstablettene er overraskende dårligere enn den til entacapon alene. Å benytte polyetylenglykol som en kompresjonshjelp bedrer komprimerbarheten, men på en annen side, som nevnt over, ble anvendelsen av nevnte overflateaktive agens funnet å gi tabletter som syntes å være ustabile ved lagring. I tillegg er størrelsen på den fikserte dosekombinasjonstabletten som omfatter entacapon, levodopa og carbidopa som blir fremstilt ved komprimeringsgranulering bli for stor, spesielt for Parkinson pasienter som har problemer med å svelge.

Oppfinnelsen tilveiebringer således en fordelaktig fremgangsmåte for å fremstille en oral fast sammensetning i henhold til foreliggende oppfinnelse, der fremgangsmåten omfatter a) å blande farmakologisk effektive mengder av entacapon og levodopa, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, med i det minste ét farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff annet enn mikrokrystallinsk cellulose, og eventuelt et sprengmiddel, for å oppnå en første blanding; b) å granulere den første blandingen for å oppnå en første granulebatch; c) å blande en farmakologisk effektiv mengde av carbidopa, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, med i det minste ét farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff annet enn mikrokrystallinsk cellulose, og eventuelt et sprengmiddel, for å oppnå en andre blanding; d) å granulere den andre blandingen for å oppnå en andre granulebatch; e) å blande den første granulebatchen, den andre granulebatchen, eventuelt et smøremiddel og eventuelt ét eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, for å oppnå en tredje blanding; f) å formulere den tredje blandingen til flere doseringsformer, f.eks. å komprimere den tredje blandingen til flere tabletter og eventuelt å belegge tablettene.

En oral fast sammensetning i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan også bli fremstilt ved a) å blande farmakologisk effektive mengder av entacapon og levodopa, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, med i det minste ét farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff annet enn mikrokrystallinsk cellulose eller eventuelt et sprengmiddel, for å oppnå en første blanding; b) å granulere den første blandingen for å oppnå flere granuler; c) å addere en farmakologisk effektiv mengde av carbidopa, eller et farmakologisk akseptabelt salt eller hydrat derav, eventuelt et smøremiddel og eventuelt én eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, til granulene for å oppnå en andre blanding; d) å formulere den andre blandingen til flere doseringsformer, f.eks. å komprimere den andre blandingen til flere tabletter og eventuelt å belegge tablettene.

Blandingstrinnet før granulering kan bli utført, f.eks. i en trommelmikser eller i et fluidisert luftpulverbad ("fluid bed"), fortrinnsvis i en intensivblander ("high shear mixer") på en måte som er kjent i faget. Når våtgranulering blir benyttet for å fremstille granulene blir de oppnådde granulene tørket, dersom nødvendig, før det følgende trinnet. Granulene kan bli tørket, f.eks. i et fluidisert luftpulverbad. Tablettene blir fortrinnsvis belagt med f.eks. et HPMC-belegg. Fortrinnsvis inneholder beleggingen fargepigmenter, f.eks. jernoksid.

Ved å benytte fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelsen kan

tablettsammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, som er spesielt små for doseringene som er inneholdt deri og som er enkle å administrere, bli laget. Disse kan være en hvilken som helst av et bredt spekter av former, selv om en oval form er foretrukket. Den lille størrelsen er spesielt overraskende i lys av størrelsen på den nåværende kommersialiserte COMT AN®/COMTESS® entacapontabletten, og i lys av det faktum at entacapon er vanskelig å komprimere og fremdeles i en akseptabel frigivelse spesielt i nærvær av levodopa og carbidopa. Videre har vi funnet at sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen overraskende har spesielt gode flyteevneegenskaper (flowability).

I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen er oral farmasøytisk

tablett som omfatter 200 mg entacapon, 50-150 mg levodopa og 10-37,5 mg carbidopa, og som fortrinnsvis har i det vesentlige de følgende karakteristikaene:

vekt 400-750 mg, f.eks. 550-590 mg,

volumdimensjoner for oval tablett fortrinnsvis fra 200-1000 mm<3>, f.eks. 250-800 mm<3>, såsom 300-600 mm<3>, f.eks. 300-550mm<3>.

I enda et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk tablett som omfatter 200 mg entacapon, 50-150 mg levodopa og 10-37,5 mg carbidopa, og som har i det vesentlige de følgende karakteristika:

vekt 400-750 mg, f.eks. 550-590 mg,

volumdimensjoner for oval tablett fortrinnsvis,

lengde 13-18 mm, f.eks. 14-18 mm,

bredde 6-9 mm,

høyde 4-7 mm, f.eks. 5-6 mm.

Tablettformen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er selvfølgelig ikke begrenset til den ovale formen, men formen kan variere, f.eks. innenfor det gitte området av volumdimensjoner.

Så langt har detaljene for de farmasøytiske tilsetningene ikke blitt spesielt beskrevet heri, de er ytterligere beskrevet i håndbøkene for farmasøytiske tilsetninger kjent i faget, f.eks. i Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. utgave, red. A.H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, 1994, og blant annet i produsenters brosjyrer, innholdet som herved er inkorporert ved referanse.

Oppfinnelsen vil videre bli klargjort ved de følgende ikke-begrensende eksemplene.

Hjelpestoffene som blir benyttet i formuleringene i eksemplene er kommersielt tilgjengelige: f.eks. croscarmellosenatrium var et merke Ac-Di-Sol (fra FMC Corporation), natriumstivelsesglykolat var et merke Primojel (fra Avebe B.A.), povidone et merke Kollidon K 30 (fra Basf AG) og kolloidal silikondioksid ved et merke Aerosil 220 (fra Degussa AG). Maisstivelse var fra Cerestar Scandinavia og mannitol fra Roquette Freres.

EKSEMPEL 1

Absorpsjonene av entacapon, levodopa og carbidopa fra entacapon/levodopa/ carbidopa 200/100/25 mg tablettformuleringer som inneholder forskjellige hjelpestoffer og fremstilt ved forskjellige metoder ble testet etter en enkel oral dose i 15 friske frivillige. Tablettene ble fremstilt ved våtgranulering, alle de aktive agensene på samme tid (formulering 1) og ved komprimeringsgranulering, alle de aktive agensene på samme tid (formulering 2). Formuleringene var som beskrevet i tabell 1.

Absorpsjonsstudiet ble designet for å vurdere absorpsjonen av de aktive substansene mellom to fikserte dosekombiansjonstabletter og en entacapon 200 mg tablett administrert sammen med en levodopa/carbidopa 100/25 mg tablett, dvs. SINEMET PLUS® distribuert i Europa av DuPont Pharmaceuticals Ltd. Studiet ble utført i henhold til en åpen randomisert kryssoverdesign. Plasmakonsentrasjonen av entacapon, levodopa og carbidopakonsentrasj onene ble bestemt ved to separate revers fase HPLC-metoder, dvs. entacaponkonsentrasjonene ble målt ved én metode og levodopa- og carbidopakonsentrasj onene ved en annen metode.

Resultatene er vist i fig. 1-3.

EKSEMPEL 2

Eksempler på passende entacapon/levodopa/carbidopa 200/100/25 mg

tablettformuleringer er beskrevet i tabell 2. Tablettene ble fremstilt ved å addere carbidopa separat som granuler (formulering 3) og som sådan i en pulverform (formulering 4) inn i formuleringen. I henhold til dette, for å preparere formulering 3, ble entacapon og levodopa våtgranulert sammen med maisstivelse, mannitol, croscarmellosenatrium og povidone i en tradisjonell intensivblander. Carbidopa ble våtgranulert separat med maisstivelse, mannitol, croscarmellosenatrium og povidone i en intensivblander. De tørre entacapon/levodopa-granulene, de tørre carbidopagranulene, croscarmellosenatrium, mannitol og magnesiumstearat ble blandet sammen, og massen som ble oppnådd ble komprimert til tabletter med en oval form og belagt med HPMC-belegg som inneholder et fargepigment. Formulering 4 ble fremstilt analogt med formulering 3, bortsett fra at carbidopa ble tilsatt som sådan i pulverform.

Absorpsjonene av formuleringer 3 og 4 ble testet i 15 frivillige etter en enkel oral dose. Referansen var en entacapon 200 mg tablett, COMTESS®, administrert sammen med en levodopa/carbidopa 100/25 mg tablett, SINEMET® PLUS, distribuert i UK av DuPont Pharmaceuticals Ltd. Studiet ble utført i henhold til en åpen randomisert kryssoverdesign. Plasmaentacapon, levodopa og carbidopakonsentrasj oner ble bestemt ved to separate revers fase HPLC-metoder, dvs. entacaponkonsentrasjonene ble målt ved én metode og levodopa- og carbidopakonsentrasjonene ved en annen metode.

I henhold til resultatene som er vist i fig. 4-6 er absorpsjonene av de testede to formuleringene sammenlignbare til de kommersielle referanseformuleringene. De oppløste mengdene av entacapon, levodopa og carbidopa er minst 50 % i 30 min. når de måles med USP-oppløsningsutstyr.

De ovale tablettene som ble komprimert fra tablettblandingene hadde de følgende dimensjoner: formulering 3 (lengde på 16,4 mm; bredde på 7,7 mm og høyde på 5,7 mm) og formulering 4 (lengde på 16,4 mm; bredde på 7,7 mm og høyde på 5,1 mm).

EKSEMPEL 3

De følgende formuleringene 5 og 6 vist i tabell 3 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i formulering 3, men ved å benytte entacapon/levodopa/carbidopa i mengder på 200 mg/50 mg/12,5 mg (formulering 5) og henholdsvis 200 mg/150 mg/37,5 mg (formulering 6). En formulering av entacapon/levodopa/carbidopa i mengdene på 200 mg/100 mg/10 mg kan også bli fremstilt i henhold til dette.

Kjernetabletter blir belagt med farget HPMC-belegg til vektøkningen på 2-3 %.

Claims

1. Stabil, oral, fast sammensetning omfattende farmakologisk effektive mengder av entacapon, levodopa og carbidopa, eller farmasøytisk akseptable salter eller hydrater derav, og omfattende i det minste et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff annet enn mikrokrystallinsk cellulose.

2. Anvendelse av en sammensetning i følge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av Parkinsons sykdom.