PL197818B1 - Stałe doustne kompozycje lewodopa/karbidopa/entakapon, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie - Google Patents

Stałe doustne kompozycje lewodopa/karbidopa/entakapon, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL197818B1
PL197818B1 PL352775A PL35277500A PL197818B1 PL 197818 B1 PL197818 B1 PL 197818B1 PL 352775 A PL352775 A PL 352775A PL 35277500 A PL35277500 A PL 35277500A PL 197818 B1 PL197818 B1 PL 197818B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbidopa
levodopa
entacapone
pharmaceutically acceptable
catakapoau
Prior art date
Application number
PL352775A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352775A1 (pl
Inventor
Sari Kallioinen
Lasse Kervinen
Marja Laaksonen
Jarmo Lintulaakso
Mervi Niskanen
Marja Partanen
Marja Ritala
Kari Vahervuo
Matti Virkki
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8554988&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL197818(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of PL352775A1 publication Critical patent/PL352775A1/pl
Publication of PL197818B1 publication Critical patent/PL197818B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Sta la doustna kompozycja zawieraj aca farmakologicznie skuteczn a ilosc lewodopy i karbido- py lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub hydratów, znamienna tym, ze zawiera ponadto farmakologicznie skuteczn a ilo sci entakaponu, lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól albo hydrat oraz co najmniej jedn a farmaceutycznie dopuszczaln a substancj e pomocnicz a, przy czym zasadnicza cz esc karbidopy jest oddzielona od enatakaponu i lewodopy, przez co dzia lanie terapeutyczne uzyski- wane za pomoc a tej kompozycji w leczeniu choroby Parkinsona jest porównywalne do uzyskiwanego za pomoc a odr ebnych preparatów entakaponu i lewodopy-karbidopy podawanych jednocze snie w takich samych dawkach sk ladników aktywnych. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe kompozycje farmaceutyczne zawierające entakapon, lewodopę i karbidopę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo hydraty, sposoby wytwarzania takich kompozycji i ich zastosowanie w lecznictwie. Wynalazek dotyczy także zastosowania entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów do wytwarzania stałych doustnych kombinacji o ustalonej dawce.
Entakapon, lewodopa i karbidopa mają odpowiednio nazwy chemiczne (E)-2-cyjano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-N,N-dietylo-2-propenamid, kwas (-)-L-a-amino-3-(3,4-dihydroksy-benzeno)propionowy i kwas (-)-L-a-hydrazyno-a-metylo-e-(3,4-dihydroksybenzeno)propionowy i mogą występować na przykład w postaci hydratu. Entakapon ujawniony jest w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5 446 194 jako inhibitor katecholo-O-metylo-transferazy (COMT). Jelitowe i pozajelitowe drogi podawania entakaponu omówione są w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5 446 194.
Doustna sprasowana kompozycja zawierająca entakapon i sól sodową kroskarmelozy dostępna na rynkach europejskich pod nazwamri COMTESS® i COMTAN®, wywarzana jest przez Orion Corporation, Finlandia. Lewodopa i karbidopa są najbardziej powszechnie stosowanymi lekami w terapii choroby Parkinsona. Lewodopa i karbidopa są handlowo dostępne w postaci tabletek złożonych (R) sprzedawanych w Europie przykładowo pod następującymi nazwami (znaki towarowe): NACOM (rozprowadzane przez DuPont Pharma), ISICOM® (rozprowadzane przez lsis-Chemie), SINEMET® (rozprowadzane przez DuPont ^arma^ SINEMET® PLUS (rozprowadzane przez DuPont Pharma w Wielkiej Brytanii) i SINEMET® LP 25 (rozprowadzane przez DuPont Pharma).
Wpływ entakaponu na farmakokinetykę i metabolizm lewodopy po podaniu preparatu lewodopa-karbidopa o kontrolowanym uwalnianiu omówiono w publikacji S. Ahtila i in., Clin. Neuropharmacol., 18 (1995) 46. W publikacji D. Deleu i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273 (1995) 1323 omówiono wpływ in vivo wstępnego leczenia karbidopą i entakaponem na farmakokinetykę i metabolizm lewodopy u psów rasy beagle. W publikacji L.A. Smith i in., Mov. Disord., 12 (1997) 935 omówiono wpływ entakaponu na zdolność preparatu lewodopa plus karbidopa do odwracania parkinsonowskich dysfunkcji motorycznych w marmozetów pospolitych leczonych MPTP. W publikacji J.A. Burguera i in., Rev. Neurol., 28 (1999) 817 omówiono stosowanie entakaponu razem z lewodopą jako leczenia uzupełniającego.
W publikacjach tych ujawniono łączne stosowane entakaponu, lewodopy i karbidopy, zaś niniejszy wynalazek dotyczy złożonego produktu zawierającego entakapon, lewodopę i karbidopę w jednej postaci użytkowej. W publikacjach tych nie ujawniono stałej doustnej kompozycji zawierającej wszystkie trzy składniki aktywne.
Leki przeciw parkinsonizmowi, dla zachowania skuteczności działania przez wyeliminowanie objawów choroby, wymagają przyjmowania kilka razy dziennie. Zatem przy stosowaniu kombinacji entakaponu, lewodopy i karbidopy o ustalonej dawce zamiast przyjmowania kilka razy dziennie dwu oddzielnych tabletek, czyli tabletki entakaponu i tabletki lewodopa-karbidopa, wygoda pacjenta może ulec znaczącej poprawie. Szczególnie ważne jest to w przypadku pacjentów z parkinsonizmem z objawami drżenia i w podeszłym wieku.
Zgłaszający stwierdził, że entakapon, lewodopa i karbidopa lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo hydraty ulegają korzystnemu uwalnianiu z kompozycji doustnych natychmiast po ich zażyciu.
Bardzo trudno jest zharmonizować wchłanianie trzech różnych składników aktywnych z jednej i tej samej stałej kompozycji doustnej. Zazwyczaj w praktyce wchłanianie jednego ze składników aktywnych może ulec zmniejszeniu, podczas gdy drugiego może wzrosnąć. Przy wyborze nośników farmaceutycznych, substancji rozsadzających i innych substancji pomocniczych mających znaleźć się w kombinacji farmaceutycznej w połączeniu z kilkoma składnikami aktywnymi, należy rozważyć szereg czynników, takich jak charakterystyki chemiczne i fizyczne substancji aktywnych i substancji pomocniczych, biodostępności składników aktywnych, sposób wytwarzania kompozycji, jej stabilność i inne.
Obecnie Zgłaszający stwierdził, że entakapon, lewodopę i karbidopę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo hydraty można połączyć w jedną stałą kompozycję doustną o szczególnie interesujących właściwościach, a mianowicie kompozycję, która jest łatwa do połknięcia i charakteryzuje się korzystną stabilnością i biodostępnością składników aktywnych.
Zgłaszający stwierdził, że szczególnie interesującą drogą zwiększenia biodostępności karbidopy ze stałej doustnej kompozycji zawierającej entakapon, lewodopę i karbidopę, jest dodawanie karbidopy oddzielnie, na przykład przez granulowanie najpierw razem lewodopy i entakaponu, a następnie dodanie do tego granulatu oddzielnie karbidopy.
PL 197 818 B1
Stała doustna kompozycja według wynalazku zawierająca farmakologicznie skuteczną ilość lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub hydratów, charakteryzuje się tym, że zawiera ponadto farmakologicznie skuteczną ilości entakaponu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo hydrat oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, przy czym zasadnicza część karbidopy jest oddzielona od enatakaponu i lewodopy, przez co działanie terapeutyczne uzyskiwane za pomocą tej kompozycji w leczeniu choroby Parkinsona jest porównywalne do uzyskiwanego za pomocą odrębnych preparatów entakaponu i lewodopy-karbidopy podawanych jednocześnie w takich samych dawkach składników aktywnych.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera entakapon i lewodopę w postaci granulatu, a karbidopę w postaci proszku.
Kompozycja według wynalazku może również zawierać entakapon i lewodopę w postaci granulatu pierwszego, a karbidopę w postaci granulatu drugiego.
W korzystnym wykonaniu wynalazek stanowi konkretna stała doustna kompozycja zawierająca farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą stanowiącą alkohol cukrowy, skrobię lub alkohol cukrowy i skrobię. Korzystnie alkohol cukrowy stanowi mannitol, a skrobię stanowi skrobia kukurydziana.
Kompozycja według wynalazku może ponadto zawierać uwodorniony olej roślinny, np. uwodorniony olej rycynowy, a także substancję rozsadzającą, taką jak sól sodowa kroskarmelozy.
Korzystne warianty kompozycji według wynalazku obejmują:
a) 200 mg entakaponu, 100 mg lewodopy i 25 mg karbidopy.
Inne korzystne warianty obejmują:
b) 200 mg entakaponu, 50 mg lewodopy i 12,5 mg karbidopy
c) 200 mg entakaponu, 150 mg lewodopy i 37,5 mg karbidopy
d) 200 mg entakaponu, 100 mg lewodopy i 10 mg karbidopy 200 mg entakaponu, 250 mg lewodopy i 25 mg karbidopy.
Wynalazek dostarcza ponadto trwałej stałej doustnej kompozycji zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik inny niż celuloza mikrokrystaliczna.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania stałej doustnej kompozycji określonej powyżej polega na tym, że miesza się najpierw oddzielnie entakapon i lewodopę, dodaje się oddzielnie karbidopę i formułuje z mieszaniny wiele jednostek dawkowania.
Istnieje kilka różnych technik umożliwiających oddzielenie karbidopy od enatakaponu i lewodopy, na przykład przez mieszanie, np. granulowanie, enatakaponu i lewodopy razem i dodanie oddzielnie karbidopy jako składnika zewnątrzgranularnego. Karbidopę można dodawać jako taką lub w postaci granulatu.
Zatem, zgodnie z jednym wariantem sposobu według wynalazku:
a) miesza się farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu i lewodopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów, z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i substancją rozsadzającą do otrzymania mieszanki pierwszej;
b) granuluje się mieszankę pierwszą do uzyskania partii granulatu pierwszego;
c) miesza się farmakologicznie skuteczną ilość karbidopy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo hydratu, z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i substancją rozsadzającą do otrzymania mieszanki drugiej;
d) granuluje się mieszankę drugą do otrzymania partii granulatu drugiego;
e) miesza się partię granulatu pierwszego, partię granulatu drugiego, ewentualnie substancję poślizgową i ewentualnie jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, do otrzymania mieszanki trzeciej;
f) formułuje się z mieszznki trzzeiej wiele j eenostek ddwkowania, np. przze prasowanie mieszanki trzeciej w wiele tabletek i ewentualnie powlekanie tabletek.
Zgodnie z innym wariantem sposobu według wynalazku:
a) miesza się farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu i lewodopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów, z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i substancją rozsadzającą do otrzymania mieszanki pierwszej;
b) granuluje się mieszankę pierwszą do uzyskania partii granulatu;
PL 197 818 B1
c) dodaje się farmakologicznie skutecznąilość karbidopy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo hydratu, ewentualnie substancję poślizgową I ewentualnie co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą do partii granulatu do otrzymania mieszanki drugiej;
d) ff^i^rmuiue się z mieszanki drugiej wiele jednostek dawkowania, np. przez prasowanie mieszanki drugiej w tabletki i ewentualnie powlekanie tabletek.
W korzystnym wykonaniu granulację prowadzi się metodą mokrą. Mieszanie przed granulacją można przeprowadzić np. w mieszalniku bębnowym lub w złożu fluidalnym, ale korzystnie w mieszalniku o wysokiej sile ścinania, w sposób znany w technice. Gdy do przygotowania granulatu wykorzystuje się granulację na mokro, otrzymany granulat, przed następnym etapem poddaje się w razie potrzeby suszeniu. Granulat można suszyć na przykład w złożu fluidalnym. Tabletki korzystnie powleka się na przykład powłoczką z HPMC. Korzystnie powłoczka zawiera barwne pigmenty, np. tlenek żelaza.
Zakresem wynalazku objęte jest ponadto zastosowanie kompozycji określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona. Leczenie można prowadzić w różnych stadiach choroby Parkinsona. Przykładowo, w okresie „wyczerpania dawki” należy podawać pacjentowi w razie istnienia takiej potrzeby kompozycję według wynalazku, na przykład 8 do 10 razy dziennie.
Stała doustna kompozycja według wynalazku obejmuje tabletkę, kapsułkę i tym podobne jednostki dawkowania. Korzystnie, stała doustna kompozycja według wynalazku ma postać tabletki. Można ją stosować dla szerokiej grupy pacjentów, w tym pacjentów we wczesnym i późnym stadium choroby Parkinsona.
Dodatkowe aspekty i zalety wynalazku zostaną przedstawione w dalszej części opisu, a częściowo będą wynikać z opisu lub z praktycznego zastosowania wynalazku. Cele i zalety wynalazku można zrealizować i osiągnąć za pomocą elementów i kombinacji, szczegółowo wypunktowanych w załączonych zastrzeżeniach.
Należy rozumieć, ze zarówno powyższy opis ogólny jak i następujący opis szczegółowy są przykładowe i służą jedynie wyjaśnieniu i nie ograniczają zastrzeganego wynalazku.
Figura 1 przedstawia stężenia entakaponu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej Preparatu 1, Preparatu 2 i produktu odniesienia, który stanowi sprasowana tabletka 200 mg entakaponu COMTESS®łącznie z tabletką SINEMET® PLUS 100/25.
Figura 2 przedstawia stężenia lewodopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej Preparatu 1, Preparatu 2 i produktu odniesienia, który stanowi sprasowana tabletka 200 mg entakaponu COMTESS® i tabletka SINEMET® PLUS 100/25.
Fig.3 przedstawia stężenia karbidopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej Preparatu 1, Preparatu 2 i produktu odniesienia, który stanowi sprasowana tabletka 200 mg entakaponu COMTESS® i tabletka SINEMET® PLUS 100/25.
Figura 4 przedstawia stężenia entakaponu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej Preparatu 3, Preparatu 4 i produktu odniesienia, który stanowi sprasowana tabletka 200 mg entakaponu COMTESS® i tabletka SINEMET® PLUS 100/25.
Figura 5 przedstawia stężenia lewodopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej Preparatu 3, Preparatu 4 i produktu odniesienia, który stanowi sprasowana tabletka 200 mg entakaponu COMTESS® i tabletka SINEMET® PLUS 100/25.
Figura 6 przedstawia stężenia karbidopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej Preparatu 3, Preparatu 4 i produktu odniesienia, który stanowi sprasowana tabletka 200 mg entakaponu COMTESS® i tabletka SINEMET® PLUS 100/25.
Zgłaszający stwierdził nieoczekiwanie, że łącząc enatakapon, lewodopę i karbidopę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo hydraty w postaci jednego preparatu, można uzyskać stałą doustną kompozycję umożliwiającą zadowalające wchłanianie składników aktywnych. Można to osiągnąć, między innymi, przez zwiększenie biodostępności i stabilności kompozycji oraz ulepszenie sposobu jej wytwarzania.
Zgłaszający stwierdził, że wchłanianie lewodopy, karbidopy i entakaponu z układu pokarmowego jest bardzo zmienne. Biodostępności lewodopy i karbidopy zmieniają się międzyosobniczo i śródosobniczo. Zgłaszający prowadził także przed dokonaniem tego wynalazku intensywne badania nad biodostępnością enatakaponu.
Zharmonizowanie wchłaniania trzech różnych składników aktywnych z jednej i tej samej stałej kompozycji doustnej stanowi poważne wyzwanie. Zgłaszający stwierdził, że sposób sporządzania kompozycji wywiera znaczący wpływ na biodostępność karbidopy. Na przykład, biodostępność karbidopy z Preparatu 1 (patrz przykład 1, tabela 1), gdzie wszystkie składniki aktywne poddaje się razem
PL 197 818 B1 granulacji na mokro, jest zbyt mała w porównaniu z produktem odniesienia, tabletkami SINEMET® PLUS 100/25. Z drugiej strony, biodostępność karbidopy z Preparatu 2 (patrz przykład 1, tabela 1), gdzie wszystkie składniki aktywne razem poddaje się granulacji na sucho (granulacja przez sprasowanie) jest do przyjęcia. Jednakże, jak Zgłaszający stwierdził, glikol polietylenowy stosowany w Pre paracie 2 jako dodatek ułatwiający prasowanie, powoduje problemy ze stabilnością wskazane poniżej. Rezultaty wchłaniania z badań biodostępności preparatów 1 i 2 przedstawiono na fig. 1 - 3.
Zgłaszający stwierdził, że korzystną metodę zwiększenia biodostępności karbidopy ze stałych kompozycji doustnych zawierających enatakapon, lewodopę i karbidopę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo hydraty, stanowi zmieszanie, np. przez granulowanie, lewodopy i entakaponu razem, a następnie dodanie oddzielnie do tej mieszanki, np. granulatu karbidopy.
Wynalazek dostarcza zatem stałej doustnej kompozycji entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej, w której zasadnicza część karbidopy jest oddzielona od enatakaponu i lewodopy.
Kompozycję według wynalazku, w której „zasadnicza część karbidopy jest oddzielona od lewodopy i karbidopy”, można korzystnie otrzymać przez oddzielne mieszanie, np. przez granulowanie, cząstek entakaponu i lewodopy i dodanie oddzielnie cząstek karbidopy, jako takiej lub w postaci na przykład granulatu, ewentualne dodanie jednej lub większej ilości substancji pomocniczych i formułowanie tak utworzonej mieszaniny w stałą doustną kompozycję według wynalazku, np. tabletkę.
Jak wskazano powyżej, wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania stałej doustnej kompozycji według wynalazku, polegający na tym, że karbidopę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub hydrat, dodaje się oddzielnie do kompozycji, np. entakapon i lewodopę razem z substancją(ami) pomocniczą(ymi) najpierw miesza się oddzielnie, do tak otrzymanej mieszanki dodaje się oddzielnie karbidopę i mieszankę formułuje się, ewentualnie razem z substancją(ami) pomocniczą(ymi), w wiele postaci dawkowania.
Entakapon i lewodopę korzystnie poddaje się najpierw granulacji, przy czym można je granulować razem lub oddzielnie. Karbidopę można odseparować od enatakaponu i lewodopy stosując oddzielny granulat lub dodając karbidopę jako taką zewnątrzgranularnie (w postaci proszku) do poddawanej formułowaniu mieszanki, np. do masy tabletkowej mającej podlegać prasowaniu. Można stosować zarówno granulację na mokro jak i na sucho, ale korzystna jest metoda granulacji na mokro. Odpowiednie metody granulacji są znane w technice. Granulację na mokro można korzystnie przeprowadzić stosując np. powidon. Powidon dodaje się sam lub w postaci wodnej koloidalnej zawiesiny.
Przykłady tego rodzaju preparatów według wynalazku są opisane w przykładzie 2. Badano wchłanianie enatakaponu, lewodopy i karbidopy z Preparatów 3 i 4. Rezultaty przedstawione na fig. 4 - 6 wskazują, że wchłanianie badanych preparatów jest porównywalne z uzyskiwanym w handlowych preparatach odniesienia .
Odnośnie do zgodności składników kompozycji według wynalazku, stwierdzono, że entakapon, lewodopa i karbidopa są wzajemnie zgodne, na przykład zgodnie z oznaczeniem różnorodnymi technikami fizykochemicznymi, np. za pomocą HPLC lub metodą mikrokalorymetryczną.
Jednakże stwierdzono także, że wiele z zazwyczaj stosowanych nośników i substancji pomocniczych nie nadaje się do stosowania w stałych doustnych kompozycjach zawierających entakapon, lewodopę i karbidopę. Większość z dostępnych na rynku preparatów lewodopa-karbidopa zawiera jako nośnik celulozę mikrokrystaliczną. Także preparaty entakaponu COMTESS® i COMTAN®, które są od niedawna dostępne w Europie, zawierają znaczące ilości celulozy mikrokrystalicznej. Zgodnie z dotychczasowym stanem techniki, celulozę mikrokrystaliczną uważa się za akceptowalną substancję pomocniczą. W przypadku kompozycji według wynalazku stwierdzono nieoczekiwanie, że gdy wszystkie trzy składniki aktywne są połączone razem, celuloza mikrokrystaliczna powoduje destabilizację kompozycji podczas dłuższego przechowywania.
Zatem, wynalazek zapewnia stabilną stałą doustną kompozycję farmaceutyczną zawierającą farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą inną niż celuloza mikrokrystaliczna.
Dodatkowo, zastosowanie w charakterze substancji pomocniczej glikolu polietylenowego, spowodowało uzyskanie tabletek, które były nietrwałe w standardowym teście stabilności (patrz preparat 2 w przykładzie 1). Zgłaszający uważa, że powodem problemów ze stabilnością jest aktywność powierzchniowa glikolu polietylenowego, który może potęgować degradację substancji aktywnych. Inne substancje powierzchniowo czynne, np. polisorbat i laurylosiarczan sodu, są również, jak stwierdzono,
PL 197 818 B1 niezgodne z kombinacją o ustalonej dawce, np. jak wykazały standardowe testy trwałości. Testy fizykochemiczne wskazane powyżej ujawniły również niezgodności kombinacji leku z koloidalnym tlenkiem krzemu, kopoliwidonem i uprzednio wymienionymi substancjami o własnościach powierzchniowo czynnych, to jest glikolem polietylenowym, polisorbatem i laurylosiarczanem sodu.
Zatem, korzystny wariant wynalazku stanowi trwała stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą inną niż celuloza mikrokrystaliczna i/lub środki powierzchniowo czynne i/lub krzemionkę.
Pomimo kilku stwierdzonych niezgodności, stałą doustną kompozycję według wynalazku można sporządzić, równie nieoczekiwanie, stosując kilka zgodnych substancji pomocniczych pojedynczo, po dwie lub w większych ilościach razem. Zgodne substancje pomocnicze obejmują na przykład alkohole cukrowe, korzystnie mannitol i skrobię, korzystnie skrobię kukurydzianą, jak również inne odpowiednie substancje pomocnicze tutaj wymienione.
Zatem, wynalazek dostarcza stałej doustnej kompozycji zawierającej farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą stanowiącą alkohol cukrowy, skrobię lub alkohol cukrowy i skrobię.
Ilość alkoholu cukrowego w kompozycji korzystnie wynosi do 50% wagowych, bardziej korzystnie od około 5% do np. około 40% wagowych, szczególnie od około 7% do około 25% wagowych. Ilość skrobi w kompozycji wynosi korzystnie do 50% wagowych, bardziej korzystnie od około 2% do np. około 35% wagowych, szczególnie od około 5% do około 25% wagowych.
Stała doustna kompozycja według wynalazku może ponadto zawierać, jak wskazano powyżej, uwodorniony olej roślinny, korzystnie uwodorniony olej rycynowy, np. jako wewnątrzgranularny składnik pomocniczy. W takim przypadku ilość uwodornionego oleju roślinnego w kompozycji korzystnie wynosi do około 30% wagowych, np. co najmniej 5% wagowych, bardziej korzystnie do około 20% wagowych, szczególnie do około 15% wagowych.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera odpowiednią substancję rozsadzającą, taką jak sól sodowa glikolanu skrobi, np. o ciężarze cząsteczkowym 500 000 - 1 000 000 daltonów, np. typu A (np. Primojel® z Avebe B.A.) lub sól sodową kroskarmelozy (np. Ac-Di-Sol® z FMC Corporation). Ilość substancji rozsadzającej, jeśli jest w kompozycji obecna, wynosi korzystnie do około 10% wagowych, np. od około 0,5% wagowych do np. około 6% wagowych, np. od około 2% wagowych do około 6% wagowych.
Kompozycja może także zawierać odpowiednią znaną substancję wiążącą i/lub poślizgową w ilościach znanych w technice. Przykłady odpowiednich substancji poślizgowych obejmują, np. stearynian magnezu, stearynian wapnia, uwodorniony olej roślinny, talk i inne.
Ilość entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów w doustnej kompozycji zależy od wielu znanych specjalistom czynników, takich jak stopień zaawansowania choroby pacjenta, zakładany czas stosowania i tak dalej. Stałą doustną kompozycję według wynalazku może także łączyć z jednym lub więcej innymi składnikami farmakologicznie aktywnymi. Ilość entakaponu w preparacie według wynalazku wynosi korzystnie 25 do 400 mg, np. 25 do 300 mg, zwłaszcza 50 do 250 mg, ilość lewodopy korzystnie wynosi 25 do 300 mg, zwłaszcza 50 do 250 mg, a ilość karbidopy wynosi korzystnie 5 do 75 mg, zwłaszcza 10 do 50 mg.
Stała doustna kompozycja o ustalonej dawce zawierająca farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, wykazuje działanie terapeutyczne w leczeniu choroby Parkinsona porównywalne, to znaczy podobne, do uzyskiwanego za pomocą oddzielnych preparatów enatakaponu, lewodopy i karbidopy, np. tabletek entakaponu i tabletek lewodopa-karbidopa, stanowiących odniesienie, podawanych jednocześnie, w takich samych dawkach składników aktywnych jak w preparacie złożonym według wynalazku.
W jednym wykonaniu kompozycji złożonej według wynalazku, jest ona porównywalna pod względem farmakokinetycznym ze znanymi preparatami, np. preparatami entakaponu i lewodopa-karbidopa służącymi jako odniesienie, podawanymi jednocześnie w takich samych dawkach składnika aktywnego jak w kompozycjach według wynalazku.
W kolejnym wykonaniu, kompozycja według wynalazku wykazuje zasadniczo biorównoważność z preparatami znanymi, to znaczy biodostępność uzyskiwana w przypadku kompozycji według wynaPL 197 818 B1 lazku jest na poziomie porównywalnym z uzyskanym przy jednoczesnym podawaniu takich samych dawek znanych pojedynczych preparatów entakaponu, lewodopy i karbidopy, np. preparatów entakaponu i lewodopa-karbidopa stosowanych jako preparaty odniesienia. (Patrz również przykład).
W korzystnych wariantach,
a) działanie terapeiHyczne. takie jak farmakokinetyka, np. biodostępność, uzyskiwane dla kompozycji złożonej według wynalazku przy dawkach 200 mg entakaponu/100 mg lewodopy/25 mg karbidopy jest porównywalne z działaniem znanych preparatów entakaponu i znanych preparatów lewodopa-karbidopa podawanych jednocześnie w takich samych dawkach składników aktywnych jak w obecnej kompozycji złożonej;
b) działanie terapeiHyczne. takie jak farmakokinetyka, np. biodossępność, uzyskiwane dla kompozycji złożonej według wynalazku przy dawkach 200 mg entakaponu/50 mg lewodopy/12,5 mg karbidopy jest porównywalne z działaniem znanych preparatów entakaponu i znanych preparatów lewodopa-karbidopa podawanych jednocześnie w takich samych dawkach składników aktywnych jak w obecnej kompozycji złożonej;
c) działanie terapeutyczne, takie jak farmakokineeyka, np. biodossępność, uzyskiwane dla kompozycji złożonej według wynalazku przy dawkach 200 mg entakaponu/15O mg lewodopy/37,5 mg karbidopy jest porównywalne z działaniem znanych preparatów entakaponu i znanych preparatów lewodopa-karbidopa podawanych jednocześnie w takich samych dawkach składników aktywnych jak w obecnej kompozycji złożonej;
d) działanie takie jak farmakokineeyka, np. biodossępność, uzyskiwane dla kompozycji złożonej według wynalazku przy dawkach 200 mg entakaponu/100 mg lewodopy/10 mg karbidopy jest porównywalne z działaniem znanych preparatów entakaponu i znanych preparatów lewodopa-karbidopa podawanych jednocześnie w takich samych dawkach składników aktywnych jak w obecnej kompozycji złożonej;
e) działanie terapeutyczne, takie jak farmakokinetyka, np. biodossępność, uzyskiwane dla kompozycji złożonej według wynalazku przy dawkach 200 mg entakaponu/250 mg lewodopy/25 mg karbidopy jest porównywalne z działaniem znanych preparatów entakaponu i znanych preparatów lewodopa-karbidopa podawanych jednocześnie w takich samych dawkach składników aktywnych jak w obecnej kompozycji złożonej.
Entakapon jest dostępny w postaci tabletek wytwarzanych metodą granulacji przez sprasowanie - COMTESS® i COMTAN®. W przypadku stosowania granulacji przez sprasowanie, dla uzyskania ściśliwego granulatu i tabletek o szybkim rozpuszczaniu wymaganym od preparatu o natychmiastowym uwalnianiu, konieczne są duże ilości składników pomocniczych. Ściśliwość entakaponu jest wystarczająca do wytwarzania tabletek o masie 200 g, które są jeszcze możliwe do przełknięcia. Stwierdzono, że ściśliwośó tabletek o łączonej ustalonej dawce jest nieoczekiwanie znacznie gorsza niż w przypadku samego entakaponu. Stosowanie glikolu polietylenowego jako dodatku zwiększającego kompresję zwiększa ściśliwośó, ale z drugiej strony, jak stwierdzono wcześniej, stosowanie tego środka powierzchniowo czynnego prowadzi do otrzymania tabletek nietrwałych podczas przechowywania. Także wielkoś, tabletki złożonej o ustalonej dawce zawierającej entakapon, lewodopę i karbidopę, otrzymywanej metodą granulacji przez sprasowanie może by, zbyt duża, zwłaszcza w przypadku pacjentów z parkinsonizmem mających trudności z przełykaniem.
Wynalazek zapewnia korzystny sposób wytwarzania stałej doustnej kompozycji według wynalazku, opisany powyżej.
Stosowanie sposobu według wynalazku pozwala uzyska, kompozycję w postaci tabletek, które są stosunkowo niewielkie wobec zawartej w nich dawki i są wygodne do podawania. Mogą one mie, różne kształty, aczkolwiek korzystny jest kształt owalny. Niewielkie rozmiary są szczególnie zadziwiające w świetle rozmiarów obecnie sprzedawanych tabletek entakaponu COMTAN®/COMTESS® oraz wobec faktu, że entakapon trudno ulega prasowaniu i nadal zachowuje akceptowalny profil uwalniania, szczególnie w obecności lewodopy i karbidopy. Ponadto stwierdzono, że kompozycja według wynalazku ma nieoczekiwanie dobre parametry płynięcia.
W kolejnym aspekcie wynalazek dostarcza doustnej tabletki farmaceutycznej zawierającej 200 mg entakaponu, 50 - 150 mg lewodopy i 10 - 37,5 mg karbidopy, która korzystnie ma zasadniczo następującą charakterystykę:
masa 400 - 750 mg, np. 550 - 590 mg, wymiary objętościowe dla owalnej tabletki korzystnie od 200 do 1000 mm3, np. 250 do 800 mm3, jak 300 do 600 mm3, np. 300 do 550 mm3.
PL 197 818 B1
W kolejnym aspekcie wynalazek dostarcza doustnej tabletki farmaceutycznej zawierającej 200 mg entakaponu, 50 - 150 mg lewodopy i 10 - 37,5 mg karbidopy, która ma zasadniczo następującą charakterystykę:
masa 400 - 750 mg, np. 550 - 590 mg, wymiary objętościowe dla tabletki owalnej korzystnie:
długość 13 - 18 mm, np. 14 - 18 mm, szerokość 6 - 9 mm, wysokość 4 - 7 mm, np. 5 - 6 mm.
Postać tabletki według wynalazku nie ogranicza się oczywiście do postaci owalnej, ale może się zmieniać, na przykład w przedziale podanych wymiarów objętościowych.
Farmaceutyczne substancje pomocnicze nie zostały tutaj omówione zbyt szczegółowo, ale są one opisane w znanych podręcznikach dotyczących substancji pomocniczych, np. Handbook of Pharmaceutical Excipients, wyd. II, red. A.H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, 1994 i w ulotkach producentów.
Wynalazek zostanie poniżej objaśniony za pomocą następujących nie stanowiących ograniczenia przykładów.
Substancje pomocnicze stosowane w preparatach według przykładów są dostępne na rynku, np. sól sodowa kroskarmelozy stanowi gatunek Ac-Di-Sol (z FMC Corporation), sól sodowa glikolanu skrobi - gatunek Primojel (z Avebe B.A.), powidon - gatunek Kollidon K 30 (z Basf AG), a krzemionka koloidalna gatunek Aerosil (z Degussa AG). Skrobia kukurydziana pochodziła z Cerestar Scandinavia, a mannitol z Roquette Freres.
P r z y k ł a d 1
Wchłanianie entakaponu, lewodopy i karbidopy z tabletek preparatu entakapon/lewodopa/karbidopa 200/100/25 mg zawierających różne substancje pomocnicze i wytwarzanych różnymi metodami badano po podaniu pojedynczej dawki doustnej u 15 zdrowych ochotników. Tabletki wytwarzano metodą granulacji na mokro wszystkich składników jednocześnie (preparat 1) i metodą granulacji przez sprasowanie wszystkich składników aktywnych jednocześnie (preparat 2). Preparaty opisane są w tabeli 1.
Badania wchłaniania zostały zaprojektowane dla oceny wchłaniania substancji aktywnych pomiędzy dwoma tabletkami złożonymi o ustalonej dawce i tabletką entakaponu 200 mg podawaną razem z tabletką lewodopa/karbidopa 100/25 mg czyN SINEMET PLUS® rozprowadzaną w Europie przez DuPont Pharmaceuticals Ltd. Badania prowadzono zgodnie z planem otwartych randomizowanych badań krzyżowych. Stężenia w osoczu entakaponu, lewodopy i karbidopy oznaczano dwoma niezależnymi metodami HPLC z fazami odwróconymi, to znaczy stężenia entakaponu mierzono jedną metodą, a stężenia lewodopy i karbidopy inną metodą.
Rezultaty przedstawiono na fig. 1 - 3.
T a b e l a 1
Kompozycje preparatów tabletkowych entakapon/lewodopa/karbidopa 200/100/25 mg w pierwszym wstępnym badaniu wchłaniania.
Rdzeń tabletki Preparat 1 (granulacja na mokro, wszystkie razem), mg/tabletkę Preparat 2 (granulacja przez sprasowanie, wszystkie razem) mg/tabletkę
1 2 3
Entakapon 200,0 200,0
Lewodopa 100,0 100,0
Karbidopa monohydrat (w przeliczeniu na karbidopę 25,0 mg) 27,0 27,0
Celuloza mikrokrystaliczna 75,0 180,0
Macrogol,6000 - 90,0
Skrobia kukurydziana 75,0 -
PL 197 818 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
Sól sodowa glikolanu skrobi 27,0 -
Sól sodowa kroskarmelozy - 30,0
Powidon 36,0 -
Celuloza mikrokrystaliczna 49,2 -
Krzemionka koloidalna 1,8 -
Stearynian magnezu 9,0 13,0
Masa teoretyczna rdzenia tabletki 600,0 640,0
Powłoka Powłoka z HPMC zawierająca barwne pigmenty Powłoczka z HPMC zawierająca barwne pigmenty
Masa teoretyczna tabletki powlekanej 619,5 660,0
Wytwarzanie granulatu Wszystkie substancje aktywne granulowane razem przy wysokiej sile ścinania Wszystkie składniki aktywne granulowane razem przez prasowanie
P r z y k ł a d 2
Przykłady odpowiednich preparatów tabletkowych entakapon/lewodopa/karbidopa 200/100/25 mg przedstawia tabela 2. Tabletki wytwarzano dodając do preparatu karbidopę oddzielnie w postaci granulatu (preparat 3) i jako taką w postaci prószku (preparat 4). Zatem w celu wytworzenia Preparatu 3, entakapon i lewodopę granulowano razem na mokro ze skrobią kukurydzianą, mannitolem, solą sodową kroskarmelozy i powidonem w typowy sposób w mieszalniku o wysokiej sile ścinania. Karbidopę poddawano oddzielnie granulacji na mokro ze skrobią kukurydzianą, mannitolem, solą sodową kroskarmelozy i powidonem w mieszalniku o wysokiej sile ścinania. Suchy granulat entakapon-lewodopa, suchy granulat karbidopy, sól sodową kroskarmelozy, mannitol i stearynian magnezu mieszano razem i otrzymaną masę prasowano w tabletki o owalnym kształcie i powlekano powłoczką z HPMC zawierającą barwny pigment. Preparat 4 przygotowywano analogicznie do Preparatu 3, z tym, że karbidopę dodawano jako taką w postaci proszku.
Wchłanianie Preparatów 3 i 4 badano u 15 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej. Odniesienie stanowiły tabletki entakaponu COMTESS®, podawane jednocześnie z tabletką lewodopa/karbidopa 100/25 mg SINEMET® PLUS rozprowadzaną w Welkiej BrytanN przez Dul^onl: Pharmaceuticals Ltd. Badanie prowadzono zgodnie z planem otwartych randomizowanych badań krzyżowych. Stężenia w osoczu entakaponu, lewodopy i karbidopy oznaczano za pomocą dwu niezależnych metod HPLC z fazami odwróconymi, to znaczy stężenia entakaponu oznaczano jedną metodą, a stężenia lewodopy i karbidopy inną metodą. Zgodnie z uzyskanymi rezultatami przedstawionymi na fig. 4 - 6, wchłanianie dwóch preparatów testowanych jest porównywalne z uzyskiwanym w handlowych preparatach odniesienia. Uwolnione ilości entakaponu, lewodopy i karbidopy, mierzone w przyrządzie pomiarowym według USP, wynoszą po 30 minutach co najmniej 50%.
T a b e l a 2
Kompozycje preparatów tabletkowych entakapon/lewodopa/karbidopa 200/100/25 mg (karbidopa oddzielnie).
Rdzeń tabletki Preparat 3 (mg) Preparat 4 (mg)
1 2 3
Entakapon 200,0 200,0
Lewodopa 100,0 100,0
Karbidopa monohydrat 27,0 27,0
Skrobia kukurydziana 85,0 -
PL 197 818 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
Mannitol 86,1 44,0
Sól sodowa kroskarmelozy 23,7 20,0
Powidon 39,7 36,0
Stearynian magnezu 8,5 8,0
Masa teoretyczna rdzenia tabletki 570,0 510,0
Powłoka z HPMC zawierająca barwny pigment 17,0 15,0
Masa teoretyczna tabletki powlekanej 587,0 525,0
Wytwarzanie granulatu Granulat entakapon/lewodopa i granulat karbidopy wytwarzane oddzielnie w mieszalniku o wysokiej sile ścinania Granulat entakapon/lewodopa wytwarzany w mieszalniku o wysokiej sile ścinania. Karbidopa dodana do granulatu jako taka razem ze składnikami tabletki
Owalne tabletki prasowane z mieszanki tabletkowej miały następujące rozmiary: Preparat 3 długość 16,4 mm; szerokość 7,7 mm; wysokość 5,7 mm i Preparat 4 - długość 16,4 mm; szerokość 7,7 mm i wysokość 5,1 mm.
P r z y k ł a d 3
Preparaty 5 i 6 przedstawione w tabeli 3 otrzymano zgodnie z procedurą dla Preparatu 3, ale stosując entakapon/lewodopę/karbidopę w ilościach 200 mg/50 mg/12,5 mg (preparat 5) i odpowiednio 200 mg/150 mg/37,5 mg (preparat 6). W ten sam sposób można wytwarzać preparat entakapon/lewodopa/karbidopa w ilościach 200 mg/100 mg/10 mg.
T a b e l a 3
Nazwa składnika Preparat 5 (m9) Preparat 6 (mg)
Entakapon 200,0 200,0
Lewodopa 150,0 50,0
Karbidopa, monohydrat 40,5 13,5
Skrobia kukurydziana 105,0 65,0
Mannitol 113,0 59,5
Sól sodowa kroskarmelozy 28,5 17,7
Powidon 46,6 31,9
Stearynian magnezu 10,5 6,5
Masa rdzenia 694 444
Rdzenie tabletek powlekano kolorową powłoczką HPMC do wzrostu masy o 2 - 3%.
Specjaliści łatwo dojdą do wniosku, że aczkolwiek opisane i zilustrowane zostały szczególne wykonania wynalazku, można prowadzić różne modyfikacje i zmiany nie odbiegające od istoty i zakresu wynalazku.
Inne wykonania wynalazku staną się jasne dla specjalistów na podstawie rozważań w opisie i opisanych przykładów realizacji.

Claims (23)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. State doustna kompozycja zawierająca farmakologicznieskuteczną ilość lewodopy i karbidopy lub izh aarmkacstyznaic Oopskazaklayah koli lub hydratów, znamienna tym, żc ywwicrw ponadto akrmkOologizaaic kOutczaac iloćzi catkOkpoau, lub jcgo akrmkzcutyzaaic dopukazaklac kól albo hydrat oraa zo aajmaicj jcdac akrmkzcutyzaaic dopukazaalac kubktaazję pomozaizac, pray zaym aakadaizaa zaęćć Oarbidopy jckt oddaicloaa od caataUapoau i lcwodopy, praca zo daiałaaic tcrapcutyzaac uaykOiwaac aa pomozą tej Oompoayzji w lczacaiu zhoroby ParOiakoaa jckt porówacwklac do uaykOiwkacgo aa pomozą odrębayzh prcparatów cataUapoau i lcwodopy-Okrbidopy podkwkayzh jcdaozacćaic w taOizh kamyzh dkwOkzh kUładaiUów aUtywayzh.
  2. 2. KomppoayjawoCłus zaaktr.1, z znmieenntym. żż zawieraertakokPui i ewo0dopw ppoktai graaulatu, a Oarbidopę w poktazi prokaOu.
  3. 3. KomppoayjawoCłus z aak-Zal , zzna^^^ennaym^, ż ż z aa/ieraertakokPui iewo0dopw pputaki graaulatu picrwkacgo, a Oarbidopę w poktazi graaulatu drugicgo.
  4. 4. KomppoayjawoCłus zaakrz. 1, zznmieenntym. zż^o UarmPkzrtyyznieddooskazalnąskSktaazję pomozaizac aawicra alkohol zuOrowy albo kOrobię lub alkohol zuOrowy i kOrobię.
  5. 5. Kompoayzjk wcdług aaktra. 4, znamienna tym, żc jako alkohol zuOrowy aawicra maaaitol.
  6. 6. Kompoayzjk wcdług aaktra. 4, znamienna tym, żc jako kkrobię aawicra kkrobię kukurydaikac.
  7. 7. Komppoayją woCłus saakrz. k, sznmieenn tym, kż kdOdrkowo kaa/iera kwoOdmiouą kleć roćliaay.
  8. 8. KomppoayjąwoCłuszaktrz. k,z znmieenntym. kż c ^o uwoOdmiouąolerroUlinaązawiera uwodoraioay olcj ryzyaowy.
  9. 9. KomppoayjąwoCłus zaakrz. 4, zzamieena tym, żż ddOdrkowo zawiera skSstakąją ramka dakjczc.
  10. 10. Komppoayją woCłus znaka. 9, kznmieenn ttyn, że j jto skSstakąją raonkkdającz zawiera kól kodowc krokkkrmcloay.
  11. 11. KomppoayjawoCłus zaakrz. 1 ,zznmieenntym. żż mm pputakjeCoąutekddwOowokiazawier rajczyzh 200 mg catakapoau, 100 mg lcwodopy i 25 mg karbidopy.
  12. 12. KomppoayjawoCłus zaakrz. . 1 zznmieenntym. żż mm pputakjeCoąutekddwOowokiazawier rajczyzh 200 mg catakapoau, 50 mg lcwodopy i 12,5 mg karbidopy.
  13. 13. KomppoayjawoCłuszaktrz.1,zznmieenntym. żż nm pputakj eCoąutekddwOowokiazawier rajczyzh 200 mg catakapoau, 150 mg lcwodopy i 37,5 mg karbidopy.
  14. 14. KomppoayjawoCłus zaakrz. . 1 zznmieenntym. żż mm pputakjeCoąutekddwOowokiazawier rajczyzh 200 mg catakapoau, 100 mg lcwodopy i 10 mg karbidopy.
  15. 15. KomppoayjawoCłus z natrz^ . zznmieenntym. ż ż mm pputakjeCoąutekddwOowokiazawier rajczyzh 200 mg catakapoau, 250 mg lcwodopy i 25 mg karbidopy.
  16. 16. Tna/wte skate komppoayją zawierającz farmpkolooicznie skoteczną k bOć i ewo0dop i karbidopy lub izh aarmazcutyznaic dopukazaklayzh koli lub hydratów, znamienna tym, żc aawicra poaadto aarmakologizaaic kkutczaac iloćć catakapoau, lub jcgo aarmazcutyznaic dopukazaalac kól albo hydrat oraa zo aajmaicj jcdac aarmazcutyznaic dopukazaalac kubktaazję pomozaizac iaac aiż zcluloaa mikrokryktklizaak.
  17. 17. SppukówoCworzakiastajerddustnąrkomppoayji oUιeślouąrw zagrzał . z znmieenatym. żż mickaa kię aajpicrw oddaiclaic catakapoa i lcwodopę, dodajc kię oddaiclaic karbidopę i formułujc a mickaaaiay wiclc jcdaoktck dkwkowkaik .
  18. 18. SppukówoC(uszaktrz.17, zznmieenatym. żż korbiddopdd0djesięw pputakipooukno,jaa ko kkłkdaik ycwactragraaularay, do graaulatu catakapoau i lcwodopy.
  19. 19. Sppukó woC(us zaakrz. . 1, zznmieenatym. żż korbiddopdd0djes ięw pputakigrakalarudd partii graaulatu catakapoau i lcwodopy.
  20. 20. Spokób wcdług aaktra. 17, znamienny tym, żc
    a) mickaa kię aarmakologizaaic kkutczaac iloćzi catakapoau i lcwodopy lub izh aarmazcutyznaic dopukazaklayzh koli albo hydratów, a zo aajmaicj jcdac aarmazcutyznaic dopukazaalac kubktaazjc pomozaizac i kubktaazjc roakadnajczc do otraymaaia mickaaaki picrwkacj;
    b) graaulujc kię mickaaakę picrwkac do uaykkkaik partii graaulatu picrwkacgo;
    z) mickaa kię aarmakologizaaic kkutczaac iloćć karbidopy lub jcj aarmazcutyznaic dopukazaalacj koli albo hydratu, a zo aajmaicj jcdac aarmazcutyznaic dopukazaalac kubktaazjc pomozaizac i kubktaazjc roakadnajczc do otraymaaia mickaaaki drugicj;
    PL 197 818 B1
    d) granuluje się mieszankę drugą do otrzymania partii granulatu drugiego;
    e) miesza się partię granulatu pierwszego, partię granulatu drugiego, ewentualnie substancję poślizgową i ewentualnie jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, do otrzymania mieszanki trzeciej;
    f) formułuje się z mieszanki trzeciej wiele jednostek dawkowania.
  21. 21. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że
    a) miesza się farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu i lewodopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów, z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i substancją rozsadzającą do otrzymania mieszanki pierwszej;
    b) granuluje się mieszankę pierwszą do uzyskania partii granulatu;
    c) dodaje się farmakologicznie skuteczną ilość karbidopy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo hydratu, ewentualnie substancję poślizgową i ewentualnie co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą do partii granulatu do otrzymania mieszanki drugiej;
    d) formułuje się z mieszanki drugiej wiele jednostek dawkowania.
  22. 22. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że granulację prowadzi się metodą mokrą.
  23. 23. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona.
PL352775A 1999-06-30 2000-06-29 Stałe doustne kompozycje lewodopa/karbidopa/entakapon, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie PL197818B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI991485A FI109453B (fi) 1999-06-30 1999-06-30 Farmaseuttinen koostumus
PCT/FI2000/000593 WO2001001984A1 (en) 1999-06-30 2000-06-29 Levodopa / carbidopa / entacapone pharmaceutical preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352775A1 PL352775A1 (pl) 2003-09-08
PL197818B1 true PL197818B1 (pl) 2008-04-30

Family

ID=8554988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352775A PL197818B1 (pl) 1999-06-30 2000-06-29 Stałe doustne kompozycje lewodopa/karbidopa/entakapon, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Country Status (42)

Country Link
US (2) US6500867B1 (pl)
EP (1) EP1189608B1 (pl)
JP (2) JP4204783B2 (pl)
KR (1) KR100905428B1 (pl)
CN (1) CN1168440C (pl)
AR (1) AR033796A1 (pl)
AT (1) ATE245417T1 (pl)
AU (1) AU765932B2 (pl)
BG (1) BG65364B1 (pl)
BR (2) BR0011867A (pl)
CA (1) CA2378469C (pl)
CO (1) CO5180579A1 (pl)
CZ (2) CZ304416B6 (pl)
DE (1) DE60004052T2 (pl)
DK (1) DK1189608T3 (pl)
EA (1) EA004503B1 (pl)
EE (1) EE05473B1 (pl)
ES (1) ES2203495T3 (pl)
FI (1) FI109453B (pl)
FR (1) FR2797587A1 (pl)
GE (1) GEP20043314B (pl)
HK (1) HK1047040B (pl)
HR (1) HRP20020088B1 (pl)
HU (1) HU230395B1 (pl)
IL (1) IL146807A (pl)
IT (1) ITMI20001450A1 (pl)
ME (1) ME00520B (pl)
MX (1) MXPA01013167A (pl)
MY (1) MY127685A (pl)
NO (2) NO330260B1 (pl)
NZ (1) NZ515780A (pl)
PE (1) PE20010399A1 (pl)
PL (1) PL197818B1 (pl)
PT (1) PT1189608E (pl)
RS (1) RS50368B (pl)
SI (1) SI1189608T1 (pl)
SK (1) SK286451B6 (pl)
TR (1) TR200103763T2 (pl)
TW (1) TWI241187B (pl)
UA (1) UA75047C2 (pl)
WO (1) WO2001001984A1 (pl)
ZA (1) ZA200109868B (pl)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
US20050147670A1 (en) * 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20040166159A1 (en) * 2002-05-29 2004-08-26 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa
US20030224045A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Chien-Hsuan Han Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms
US20040006072A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Franz Robert M. Sustained-release alprazolam composition
US20040180086A1 (en) * 2002-10-11 2004-09-16 Zebunnissa Ramtoola Gastro-retentive levodopa delivery form
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
SE0401842D0 (sv) 2004-07-12 2004-07-12 Dizlin Medical Design Ab Infusion and injection solution of levodopa
WO2006037061A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Farouk Karoum Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease
EP1812070B1 (en) 2004-11-10 2013-10-02 Orion Corporation Treatment of restless legs syndrome
EA013161B1 (ru) * 2005-06-08 2010-02-26 Орион Корпорейшн Дозированная форма для перорального применения
AU2012216377C1 (en) * 2005-06-08 2013-10-10 Orion Corporation Oral dosage form
AU2006261893A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Combinatorx, Incorporated Improved dosage forms for movement disorder treatment
MY148644A (en) 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
SI1907382T1 (sl) 2005-07-26 2015-10-30 Bial-Portela & Ca S.A., Nitrokateholni derivati kot inhibitorji COMT
WO2007016190A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Duke University Antiparkinsonian action of phenylisopropylamines
US20090012170A1 (en) * 2005-09-21 2009-01-08 Helena Nissinen Treatment of symptoms of motor dysfunction
EP1945188A2 (en) * 2005-11-07 2008-07-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Levodopa compositions
EP1954256A2 (en) * 2005-11-09 2008-08-13 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition comprising a compound having a catechol moiety and an alkalising agent
GB2429645A (en) * 2006-03-10 2007-03-07 Sekhsaria Chemicals Ltd Solid pharmaceutical composition comprising a COMT inhibitor, a starch and a wetting agent
CN100384411C (zh) * 2006-03-17 2008-04-30 北京科信必成医药科技发展有限公司 卡左双多巴口腔崩解片
WO2007113371A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Iprbox Oy Pharmaceutical composition and preparation method thereof
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
US8106056B2 (en) * 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
EP2104424A4 (en) 2006-10-30 2011-06-15 Wockhardt Research Center PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING ENTACAPONE, LEVODOPA, AND CARBIDOPA
EP2063867A2 (en) * 2006-12-22 2009-06-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
WO2008081268A2 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of entacapone
EP1946756A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions
LT2481410T (lt) 2007-01-31 2016-11-10 Bial - Portela & Ca., S.A. Nitrokatecholio dariniai kaip komt inhibitoriai vartojami konkrečiu dozavimo režimu
US20110171275A1 (en) * 2007-08-20 2011-07-14 Team Academy Of Pharmaceutical Science Gastroretentive drug delivery system, preparation method and use thereof
AU2009211030B2 (en) * 2008-02-06 2013-12-05 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of entacapone co-micronized with sugar alcohols
EP2252284B1 (en) * 2008-02-06 2011-05-25 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability
JP2011514380A (ja) 2008-03-17 2011-05-06 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形
US20110229566A1 (en) * 2008-08-22 2011-09-22 Yatendra Kumar Gupta Single Unit Oral Dose Pharmaceutical Composition Comprising Levodopa, Carbidopa And Entacapone Or Salts Thereof
KR101667762B1 (ko) * 2008-08-22 2016-10-20 욱크하르트 리미티드 엔타카폰 또는 이의 염의 서방형 약학 조성물
TR200806646A2 (tr) * 2008-09-03 2009-06-22 Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar
EP2233131A1 (en) 2009-03-23 2010-09-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa
AU2010231961B2 (en) 2009-04-01 2015-05-21 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
PT3192500T (pt) * 2009-05-19 2021-01-05 Neuroderm Ltd Composições para a administração contínua de inibidores da dopa decarboxilase
US9750702B2 (en) 2009-12-25 2017-09-05 Innopharmax, Inc. Pharmaceutical composition for treating parkinson's disease and preparation method thereof
EA026419B1 (ru) * 2010-03-04 2017-04-28 Орион Корпорейшн Применение леводопы, карбидопы и энтакапона для лечения болезни паркинсона
DE102010023828A1 (de) 2010-06-15 2011-12-15 IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält
SG10201509316SA (en) * 2010-11-15 2015-12-30 Neuroderm Ltd Continuous Administration Of L-Dopa, Dopa Decarboxylase Inhibitors, Catechol-O-Methyl Transferase Inhibitors And Compositions For Same
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
EP2508174A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Ljiljana Sovic Brkicic Pharmaceutical composition
WO2012147099A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 Suven Nishtaa Pharma Pvt. Ltd. Pharmaceutical compositions of levodopa, carbidopa and entacapone
BR112013027219A2 (pt) * 2011-04-26 2016-12-27 Innopharmax Inc composição de entacapone, processo para preparar a composição de entacapone, composição farmacêutica, e, uso da composição de entacapone
JP6456143B2 (ja) 2011-12-13 2019-01-23 ノヴィファーマ，エス．アー． カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物
TR201204839A2 (tr) 2012-04-25 2012-12-21 Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu.
DK2854764T3 (en) 2012-06-05 2019-04-08 Neuroderm Ltd COMPOSITIONS CONTAINING APOMORPHINE AND ORGANIC ACIDS, AND APPLICATIONS THEREOF
BR112015022390A8 (pt) * 2013-03-13 2019-11-26 Neuroderm Ltd uso de carbidopa, levodopa e um inibidor de comt para a preparação de uma composição para tratamento de doença de parkinson
EP2799065A1 (en) * 2013-04-30 2014-11-05 Deva Holding Anonim Sirketi Levodopa carbidopa entacapone pharmaceutical formulations
CA2926082C (en) 2013-10-07 2022-06-14 Impax Laboratories, Inc. Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
ES2967693T3 (es) 2014-03-13 2024-05-03 Neuroderm Ltd Composiciones del inhibidor de la dopa descarboxilasa
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
EP4356907A1 (en) * 2014-09-04 2024-04-24 LobSor Pharmaceuticals Aktiebolag Pharmaceutical compositions comprising levodopa, a dopamine decarboxylase inhibitor and a comtinhibitor and method of administration thereof
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
EP3236957A1 (en) 2014-12-23 2017-11-01 Pharmathen S.A. Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation and method for preparing the same
US10555922B2 (en) 2015-09-04 2020-02-11 Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor
WO2018011181A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 Contera Pharma Aps Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia
EP3500246B1 (en) 2016-08-18 2021-08-04 Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile
WO2019145773A1 (en) 2017-12-15 2019-08-01 Nos Life Sciences Corporation Liposomal-encapsulated formulations
AU2019237857A1 (en) 2018-03-23 2020-10-08 Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag Continuous administration of pharmaceutical composition for treatment of neurodegenerative disorders
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4190672A (en) 1978-09-01 1980-02-26 Stanley Fahn Method and compositions of treating Parkinsonisms with levodopa and 3',4'-dihydroxy-2-methylisopropiophenone
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
US5236952A (en) 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
NZ220599A (en) * 1986-06-16 1990-10-26 Merck & Co Inc Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa
US5283352A (en) 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
DE4101873C2 (de) 1991-01-23 1993-12-09 Isis Pharma Gmbh Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände
US5888534A (en) 1995-06-13 1999-03-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
GB2321190B (en) 1997-01-16 2000-09-20 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
US6599530B2 (en) 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200109868B (en) 2003-05-28
DK1189608T3 (da) 2003-11-10
MXPA01013167A (es) 2002-07-02
HRP20020088B1 (en) 2007-05-31
CZ304416B6 (cs) 2014-04-23
IL146807A (en) 2006-10-05
BR0011867A (pt) 2002-03-05
DE60004052T2 (de) 2004-04-15
ITMI20001450A0 (it) 2000-06-28
YU92501A (sh) 2004-09-03
AR033796A1 (es) 2004-01-07
EE05473B1 (et) 2011-10-17
JP2008156373A (ja) 2008-07-10
NO330260B1 (no) 2011-03-14
CA2378469C (en) 2009-10-06
AU765932B2 (en) 2003-10-02
HK1047040A1 (en) 2003-02-07
PE20010399A1 (es) 2001-04-10
WO2001001984A1 (en) 2001-01-11
GEP20043314B (en) 2004-02-10
SI1189608T1 (en) 2004-04-30
JP4204783B2 (ja) 2009-01-07
SK286451B6 (sk) 2008-10-07
PL352775A1 (pl) 2003-09-08
US6797732B2 (en) 2004-09-28
DE60004052D1 (de) 2003-08-28
EP1189608A1 (en) 2002-03-27
CN1168440C (zh) 2004-09-29
HUP0202273A3 (en) 2002-11-28
CA2378469A1 (en) 2001-01-11
CO5180579A1 (es) 2002-07-30
HK1047040B (zh) 2005-04-29
PT1189608E (pt) 2003-12-31
BG65364B1 (bg) 2008-04-30
NZ515780A (en) 2004-06-25
RS50368B (sr) 2009-11-10
EP1189608B1 (en) 2003-07-23
ITMI20001450A1 (it) 2001-12-28
US6500867B1 (en) 2002-12-31
EA200200106A1 (ru) 2002-06-27
NO20016203L (no) 2002-02-25
SK19232001A3 (sk) 2002-06-04
NO20110090L (no) 2002-02-25
ME00520B (me) 2011-10-10
FI991485A (fi) 2000-12-31
EE200100716A (et) 2003-02-17
KR100905428B1 (ko) 2009-06-30
MY127685A (en) 2006-12-29
HRP20020088A2 (en) 2005-10-31
BRPI0011867B8 (pt) 2021-05-25
TR200103763T2 (tr) 2002-04-22
ES2203495T3 (es) 2004-04-16
ATE245417T1 (de) 2003-08-15
CN1358090A (zh) 2002-07-10
BRPI0011867B1 (pt) 2019-01-08
FR2797587A1 (fr) 2001-02-23
BG106251A (en) 2002-08-30
KR20020010155A (ko) 2002-02-02
TWI241187B (en) 2005-10-11
JP2003503454A (ja) 2003-01-28
EA004503B1 (ru) 2004-04-29
NO20016203D0 (no) 2001-12-18
HUP0202273A2 (en) 2002-10-28
CZ303010B6 (cs) 2012-02-29
UA75047C2 (en) 2006-03-15
AU5830600A (en) 2001-01-22
FI991485A0 (fi) 1999-06-30
HU230395B1 (hu) 2016-04-28
CZ20014636A3 (cs) 2002-05-15
JP4885896B2 (ja) 2012-02-29
US20030017201A1 (en) 2003-01-23
FI109453B (fi) 2002-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197818B1 (pl) Stałe doustne kompozycje lewodopa/karbidopa/entakapon, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie
CN100402021C (zh) 包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚并能提供活性成分的延迟释放的药物
ES2663135T3 (es) Formulaciones orales de deferasirox
KR100845660B1 (ko) 서방성 파라세타몰 조성물
JPH07558B2 (ja) モピダモール製剤
US20060222703A1 (en) Pharmaceutical composition and preparation method thereof
AU3730099A (en) Controlled-release formulations
JP2005508901A (ja) 活性成分を徐放する剤形
WO2023281089A2 (en) Pharmaceutical composition comprising naproxen and paracetamol
CA2683611A1 (en) Novel stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof
EP3727344A1 (en) Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin
EP4366707A2 (en) Pharmaceutical composition comprising naproxen and paracetamol
EP1518551A1 (en) Solid dosage form comprising caffeine