MXPA01013167A

MXPA01013167A - Preparacion farmaceutica de levodopa / carbidopa / entacapona.

Info

Publication number: MXPA01013167A
Application number: MXPA01013167A
Authority: MX
Inventors: Sari Kallioinen
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2002-07-02
Also published as: SI1189608T1; PL197818B1; HUP0202273A2; HRP20020088A2; PT1189608E; ITMI20001450A1; BG65364B1; DE60004052T2; PE20010399A1; NO330260B1; AU5830600A; HUP0202273A3; SK286451B6; EP1189608A1; EA200200106A1; FI991485A; UA75047C2; CA2378469C; SK19232001A3; BR0011867A

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion solida de dosis fija oral que comprende cantidades farmacologicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmaceuticamente aceptable de los mismos, y que comprende al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. La composicion de la presente invencion, se puede utilizar, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedad de Parkinson.

Description

PREPARACIÓN FARMACÉUTICA DE LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONA Campo del Invento La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden entacapona, levodopa y carbidopa, o a una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, a un método de preparación de las composiciones y a un uso de las mismas en un método terapéutico. La presente invención, también se relaciona con el uso de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables en la fabricación de una combinación de dosificación fija sólida oral .

Antecedentes del Invento Los nombres químicos de entacapona, levodopa y carbidopa son (E ) -2-ciano-3- ( 3 , 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -N, -dietil-2-propenamida, ácido (-)-L-a-ammo-ß- ( 3 , 4-dihidroxibenceno ) propanoico y ácido (-)-L-a-hidrazino-a-metil-ß- (3, 4-dihidrox?benceno ) -propanoico, por ejemplo como el monohidrato, respectivamente. La entacapona se describe en la Patente Norteamericana No. 5,446,194 como un inhibidor ie catecol-O-metiltransferasa (COMT). Las rutas entérales y parenterales de la administración de entacapona se describen en la Patente Norteamericana No. 5,445,194. Una composición compacta oral que contiene entacapona y sodio de croscarmelosa está disponible en el mercado Europeo bajo las marcas comerciales de COMTESS® y CO TAN® fabricadas por Orion Corporation, Finlandia. La levodopa y carbidopa son los fármacos más comúnmente utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La levodopa y carbidopa están disponibles en el mercado como tabletas de combinación vendidas en Europa bajo, por ejemplo, las siguientes marcas comerciales: NACOM® (distribuida por DuPont Pharma), ISICOM® (distribuida por Isis-Chemie) , SINEMET® (distribuida por Dupont Pharma) , SINEMET® PLUS (distribuida por DuPont Pharma en RU) y SINEMET® LP 25 (distribuida por DuPont Pharma ) . Los medicamentos de la enfermedad de Parkinson necesitan tomarse varias veces al día para mantener a los pacientes sin síntomas. Por lo tanto, se puede mejorar de manera significativa el cumplimiento por parte del paciente, utilizando una combinación de dosis fija de entacapona, levodopa y carbidopa, en lugar de tomar dos tabletas por separado, por ejemplo, una tableta de entacapona y una tableta de levodopa-carbidopa, varias veces al día. Especialmente, es importante para los pacientes de la enfermedad de Parkinson con temblores y edad avanzada. Hemos descubierto que la entacapona, levodopa y carbidopa o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, son liberados preferentemente de la composición oral, tan pronto como es posible después de ingerirla. Además, es muy difícil ajusfar la absorción de tres diferentes agentes activos a partir de una y la misma composición sólida oral. Normalmente en la práctica, la absorción de uno de los agentes activos puede disminuir mientras que se incrementa la del otro. Cuando se seleccionan los excipientes farmacéuticos, desintegrantes y otros agentes auxiliares que serán utilizados en la composición farmacéutica en combinación con varios agentes activos, se tienen que considerar numerosos factores, por ejemplo, las características químicas y físicas de los agentes activos y los agentes auxiliares, las biodisponibilidades de los agentes activos, el método de preparación de la composición, la estabilidad de la composición, etc.

Ninguna de las Patentes antes mencionadas ni cualquier otra Patente o publicación, de las cuales los solicitantes tienen conocimiento, describen una composición sólida oral que comprende entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos .

Sumario del Invento Los solicitantes han descubierto que la entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, pueden ser combinados en una composición sólida oral con propiedades particularmente interesantes. Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición sólida de dosis fija oral que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos y que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable (en lo sucesivo referido como una composición de acuerdo con la presente invención), el cual tiene entre ellos características de estabilidad y biodisponibilidad preferentes y el cual es fácil deglutir .

Particularmente, la presente invención proporciona una composición sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un alcohol de azúcar, almidón o alcohol de azúcar y almidón. Preferentemente, el alcohol de azúcar es manitol, y el almidón es almidón de maíz . La presente invención, también proporciona una composición sólida oral estable que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable diferente a celulosa microcristalina. Los solicitantes han encontrado que una manera particularmente interesante de incrementar la biodisponibilidad de carbidopa a partir de una composición sólida oral que comprende entacapona, levodopa y carbidopa es agregar en forma separada carbidopa, por ejemplo granulando primero la levodopa y entacapona juntos y posteriormente agregand carbidopa a estos granulos por separado.

Por lo tanto, la presente invención proporciona además una composición sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde una parte substancial de carbidopa es separada de entacapona y/o levodopa. Existen varias técnicas diferentes para lograr la separación de carbidopa de entacapona y levodopa, por ejemplo, mediante mezclado, por ejemplo, granulación de entacapona y levodopa juntos y agregar carbidopa en forma separada. La carbidopa se puede agregar como tal o en una forma de granulos . Por lo tanto, la presente invención también proporciona un método para producir una composición farmacéutica sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual comprende mezclar primero entacapona y levodopa en forma separada y agregar por separado carbidopa. La composición sólida oral de acuerdo con la presente invención incluye una tableta, una cápsula y similares. Preferentemente, la composición sólida oral de acuerdo con la presente invención está en la forma de una tableta. Además, la presente invención proporciona un método para tratar la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, al final del "desgaste" de la dosis, mediante la administración a un paciente que necesita del mismo de una composición sólida oral de acuerdo con la presente invención, por ejemplo hasta 8 a 10 veces al día. La presente invención, también proporciona el uso de entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de una composición sólida oral para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en diferentes etapas de la enfermedad. Se establecerán parte de los aspectos y ventajas adicionales de la presente invención en la descripción que sigue a continuación, y parte será obvia a partir de la descripción, o puede ser aprendida mediante la práctica de la presente invención. Los objetos y ventajas de la presente invención, serán realizados y logrados por -medio de los elementos y combinaciones señaladas de manera particular en las reivindicaciones adj untas .

Quedará entendido que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada que se encuentra a continuación, son únicamente a manera de ejemplo y de explicación y no restringen la invención, tal como se reclama.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1, muestra concentraciones de plasma de entacapona después de una sola dosis oral de la formulación 1, formulación 2 y una de referencia, la cual fue una tableta de 200 mg de entacapona compacta, COMTESS®, junto con una tableta de 100/25 de SINEMET® PLUS . La Figura 2, muestra concentraciones de plasma de levodopa después de una sola dosis oral de la formulación 1, formulación 2 y una de referencia, la cual fue una tableta de 200 mg de entacapona compacta, COMTESS®, y una tableta de SINEMET® PLUS 100/25. La Figura 3, muestra concentraciones de plasma de carbidopa después de una sola dosis oral de la formulación 1, formulación 2 y una de referencia, la cual fue una tableta de 200 mg de entacapona compacta, COMTESS®, y una tableta de SINEMET® PLUS 100/25. La Figura 4, muestra concentraciones de plasma de entacapona después de una sola dosis oral de la formulación 3, formulación 4 y una de referencia, la cual fue una tableta de 200 mg de entacapona compacta, COMTESS®, y una tableta de SINEMET® PLUS 100/25. La Figura 5, muestra concentraciones de plasma de levodopa, después de una sola dosis oral de la formulación 3, formulación 4 y una de referencia, la cual fue una tableta de 200 mg de entacapona compacta, COMTESS®, y una tableta de SINEMET® PLUS 100/25. La Figura 6, muestra concentraciones de plasma de carbidopa después de una sola dosis oral de la formulación 3, formulación 4 y una de referencia, la cual fue una tableta de 200 mg de entacapona compacta, COMTESS®, y una tableta de SINEMET® PLUS 100/25.

Descripción Detallada del Invento Los solicitantes han descubierto en forma sorpresiva que se puede lograr una composición sólida oral que hace posible una suficiente absorción de los agentes activos, combinando entacapona, levodopa y carbidopa o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una sola formulación. Esto se ha logrado, in ter a l ia , mejorando la biodisponibilidad y estabilidad de la composición, y mejorando el método de preparación de la composición.

Los solicitantes han descubierto que las absorciones de levodopa, carbidopa y entacapona del tracto digestivo, son altamente variables. Las biodisponibilidades de levodopa y carbidopa varían en forma tanto intra como interindividual . La biodisponibilidad de entacapona también ha sido ampliamente estudiada por el solicitante, para llegar a la presente invención. Es muy desafiante armonizar las absorciones, de tres agentes activos de una y la misma composición sólida oral. Los solicitantes han descubierto que el método para preparar la composición tiene un efecto significativo en la biodisponibilidad de carbidopa. Por ejemplo, la biodisponibilidad de carbidopa de la formulación 1 (ver ejemplo 1, tabla 1) , en donde todos los agentes activos están granulados húmedos juntos, es demasiado baja comparada con el producto de referencia, una tableta de SINEMET® PLUS 100/25 mg . Por otra parte, la biodisponibilidad de carbidopa de la formulación 2 (ver ejemplo 1, tabla 1) , en donde todos los agentes activos son granulados secos juntos (compactación granulada) es aceptable. Sin embargo, el polietilénglicol utilizado en la formulación 2 como un auxiliar de compresión descubierto para causar problemas de estabilidad, tal como se indicará más adelante. Los datos de absorción procedentes de los estudios de biodisponibilidad de las formulaciones 1 y 2, se muestran en las figuras 1 a 3. Los solicitantes descubrieron que una forma preferida de incrementar la biodisponibilidad de carbidopa de una composición sólida oral que comprende entacapona, levodopa y carbidopa es mezclar, por ejemplo, granular, la levodopa y entacapona juntos y posteriormente agregar carbidopa a esta mezcla, por ejemplo, granulos, por separado. Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición sólida oral de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde una parte substancial de carbidopa es separada de entacapona y levodopa . Una composición de la presente invención, en donde "una parte substancial de carbidopa es separada de entacapona y levodopa", puede ser obtenida preferentemente mezclando, por ejemplo, granulando, partículas de entacapona y levodopa separadas y agregando partículas de carbidopa por separado, como tal o en la forma de granulos, agregando opcionalmente uno o más excipientes y formulando la mezcla formada de este modo para una composición sólida oral, por ejemplo, tableta, de la presente invención. Por lo tanto, también se proporciona un proceso de preparación para una composición sólida oral de la presente invención, en donde carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, se agrega por separado a la composición, por ejemplo, la entacapona y levodopa, junto con un excipiente ( s ) , primero son mezcladas por separado, posteriormente, se agrega carbidopa en forma separada a la mezcla obtenida y la mezcla es formulada, opcionalmente junto con un excipiente ( s ) para una pluralidad de formas de dosificación . La entacapona y levodopa preferentemente primero son granuladas, por lo que pueden ser granuladas ya sea en forma separada o juntas. La carbidopa puede ser separada de la entacapona y levodopa utilizando granulos separados o agregando carbidopa en forma ext ragranular como tal (en forma de polvo) en la mezcla que será formulada, por ejemplo, en la masa de la tableta que será comprimida. Se puede utilizar tanto granulación por humedad como granulación en seco, aunque preferentemente el método de granulación es granulación por humedad. Los métodos de granulación adecuados son conocidos en la técnica. La granulación por humedad se lleva a cabo preferentemente utilizando, por ejemplo, povidona. La povidona se agrega como tal o en la forma de una dispersión coloidal acuosa de la misma. Los ejemplos de estos tipos de formulaciones de acuerdo con la presente invención, se describen en el ejemplo 2. Se estudio la absorción de entacapona, levodopa y carbidopa de las formulaciones 3 y 4. Los resultados en las figuras de la 4 a la 6, muestran que la absorción de las formulaciones probadas es comparable con las formulaciones comerciales de referencia . Con respecto a la compatibilidad de los ingredientes de las composiciones de la presente invención, los solicitantes han descubierto que la entacapona, levodopa y carbidopa son como tal, compatibles entre sí, por ejemplo, tal como se determina utilizando diferentes técnicas fisicoquímicas, por ejemplo, HPLC o determinación microcalorimétrica . Sin embargo, también se descubrió que muchos de los excipientes utilizados comúnmente no son adecuados para ser utilizados en composiciones sólidas orales que contienen entacapona, levodopa y carbidopa. La mayor parte de las formulaciones de levodopa-carbidopa disponibles en el mercado, contienen celulosa--^', microcristalina como un portador. Asimismo, las formulaciones de entacapona COMTESS® y COMTAN®, las cuales han estado recientemente disponibles en Europa, contienen cantidades considerables de celulosa microcristalina. En la técnica anterior, la celulosa microcristalina parece ser un excipiente aceptable. Para composiciones de la presente invención, los solicitantes descubrieron en forma inesperada que la celulosa microcristalina desestabiliza las formulaciones en almacenamiento a largo plazo, cuando los tres agentes activos están combinados juntos. Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida oral estable que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable diferente a la celulosa microcristalina. Además, el uso de poliet ilénglicol como un excipiente dio como resultado tabletas que se encontraron inestables en una prueba de estabilidad estándar (ver formulación 2 en el ejemplo 1) . Los solicitantes consideran que una razón de los problemas de estabilidad, es la actividad de superficie del polietilénglicol , la cual puede aumentar la degradación de las substancias activas. Otras substancias de superficie activa, por ejemplo, polisorbato y sulfato de laurilo de sodio, se han encontrado incompatibles con la combinación de dosis fija, por ejemplo, tal como se indica a través de las pruebas de estabilidad estándar. Las pruebas fisicoquímicas mencionadas anteriormente, también han revelado incompatibilidad de la combinación del fármaco con óxido de silicón coloidal, copolividona y las substancias mencionadas anteriormente con propiedades de superficie activa, por ejemplo, polietilénglicol, polisorbato y sulfato de laurilo de sodio . Por lo tanto, como una modalidad preferida de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida oral estable, que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable diferente a la celulosa microcristalina y/o agentes de superficie activa y/o sílice. A pesar de las diversas incompatibilidades encontradas, la composición sólida oral de conformidad con la presente invención puede aún ser preparada de manera sorpresiva, utilizando algunos excipientes compatibles solos o dos o más juntos. Los excipientes compatibles incluyen, por ejemplo, alcoholes de azúcar, preferentemente manitol, y almidón, preferentemente almidón de maíz, así como otros excipientes adecuados mencionados en la presente invención . Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos, y que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un alcohol de azúcar, almidón o alcohol de azúcar y almidón . La cantidad de alcohol de azúcar en la composición, es de hasta preferentemente aproximadamente el 50% en peso, más preferentemente desde aproximadamente el 5% hasta por ejemplo aproximadamente el 40% en peso, especialmente desde aproximadamente el 7% hasta aproximadamente 25% en peso. La cantidad del almidón en la composición, es preferentemente de hasta aproximadamente 50% en peso, más preferentemente desde aproximadamente 2% hasta por ejemplo aproximadamente el 35% en peso, especialmente desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 25% en peso . La composición sólida oral de acuerdo con la presente invención, puede comprender además aceite vegetal hidrogenado, preferentemente aceite de castor hidrogenado, por ejemplo, en la forma de un excipiente intragranular . Posteriormente, de manera preferente, la cantidad de aceite vegetal en la composición es de hasta aproximadamente el 30% en peso, y por ejemplo al menos 5% en peso, más preferentemente hasta aproximadamente 20% en peso, especialmente hasta aproximadamente el 15% en peso. La composición de acuerdo con la presente invención, contiene preferentemente un desintegrante adecuado, tal como glicolato de almidón de sodio, por ejemplo, de MW 500,000 - 1,000,000 Daltons, por ejemplo, Tipo A (por ejemplo Primojel® de Avebe B.A.) o sodio de croscarmelosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol® de FMC Corporation) . Preferentemente, la cantidad del desintegrante, cuando está presente en la composición, es de hasta aproximadamente el 10% en peso, por ejemplo, desde aproximadamente el 0.5% en peso hasta por ejemplo aproximadamente 6% en peso, por ejemplo, desde aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 6% en peso . La composición también puede contener, entre ellos un enlazador y/o lubricante convencional adecuado en cantidades conocidas en la técnica. Los ejemplos de lubricantes adecuados útiles en la presente composición, incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, aceite vegetal hidrogenado, talco, etc. La cantidad de entacapona, levodopa y carbidopa o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en la composición oral depende de numerosos factores conocidos por los expertos en la materia, tales como, la severidad de la condición del paciente, la duración de uso deseada, etc. La composición sólida oral de la presente invención, también puede contener uno o más agentes farmacológicamente activos. La cantidad de entacapona en la formulación de acuerdo con la presente invención, es preferentemente de 25 a 400 mg, por ejemplo de 25 a 300 mg, especialmente de 50 a 200 mg, la cantidad de levodopa es preferentemente de 25 a 300 mg, especialmente de 50 a 250 mg, y la cantidad de carbidopa es preferentemente de 5 a 75 mg, especialmente de 10 a 50 mg .

Los solicitantes han descubierto que la siguiente modalidad, es particularmente preferida, por ejemplo, para una amplia variedad de poblaciones de pacientes, incluyendo pacientes de Parkinson etapa temprana y avanzada: a) 200 mg de entacapona, 100 mg de levodopa y 25 mg de carbidopa. Otras modalidades preferidas incluyen: b) 200 mg de entacapona, 30 mg de levodopa y 12.5 mg de carbidopa. c) 200 mg de entacapona, 150 mg de levodopa y 37.5 mg de carbidopa. d) 200 mg de entacapona, 100 mg de levodopa y 10 mg de carbidopa. e) 200 mg de entacapona, 250 mg de levodopa y 25 mg de carbidopa. Como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición sólida de dosis fija oral que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos y que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el efecto terapéutico logrado con la composición para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, es comparable, por ejemplo, similar, al que se logra con las formulaciones conocidas de entacapona, levodopa y carbidopa separadas, por ejemplo, tabletas de entacapona y tabletas de levodopa-carbidopa referidas en la presente invención, las cuales son administradas en forma concomitante, en las mismas dosis de los agentes activos como la formulación combinada de la presente invención. En una modalidad de la composición combinada de la presente invención, la composición es farmacocinét icamente comparable con las formulaciones conocidas, por ejemplo, las formulaciones de entacapona y levodopa-carbidopa utilizadas en la presente invención como una referencia, administradas en forma concomitante en las mismas dosis de agentes activos que la composición de la presente invención. En una modalidad adicional, la composición de la presente invención es substancialmente bioequivalente con las formulaciones conocidas, por ejemplo, la biodisponibilidad lograda con la composición de la presente invención es a niveles comparables a la alcanzada con la administración concomitante de las mismas dosis de las formulaciones separadas conocidas de entacapona, levodopa y carbidopa, por ejemplo, las formulaciones de entacapona y levodopa-carbidopa, utilizadas en la presente invención como una referencia. (Ver también ejemplos) . En las modalidades preferidas, a) el efecto terapéutico, tal como farmacocinéticas , por ejemplo, biodisponibilidad, lograda con una composición combinada de la presente invención de la dosis de 200 mg entacapona/100 mg levodopa/25 mg carbidopa, es comparable con la de la formulación conocida de entacapona y la formulación conocida de levodopa-carbidopa administradas en forma concomitante en las mismas dosis de agentes activos de la composición combinada de la presente invención; b) el efecto terapéutico, tal como farmacocinéticas , por ejemplo, biodisponibilidad, lograda con una composición combinada de la presente invención de la dosis de 200 mg entacapona/50 mg levodopa/12.5 mg carbidopa es comparable a la de la formulación conocida de entacapona y la formulación conocida de levodopa-carbidopa administradas en forma concomitante en las mismas dosis de la composición combinada de la presente invención; c) el efecto terapéutico, tal como farmacocinéticas , por ejemplo, biodisponibilidad, lograda con una composición combinada de la presente invención de la dosis de 200 mg de entacapona/ 150 mg de levodopa/ 137.5 mg de carbidopa es comparable a la de la formulación conocida de entacapona y la formulación conocida de levodopa-carbidopa administradas en forma concomitante en las mismas dosis de la composición combinada de la presente invención; d) el efecto terapéutico, tal como farmacocinéticas , por ejemplo, biodisponibilidad, lograda con una composición combinada de la presente invención de la dosis de 200 mg de entacapona/100 mg de levodopa/10 mg de carbidopa es comparable con la de la formulación conocida de entacapona y la formulación conocida de levodopa-carbidopa administradas en forma concomitante en las mismas dosis de la composición combinada de la presente invención; e) el efecto terapéutico, tal como farmacocinéticas , por ejemplo, biodisponibilidad, lograda con una composición combinada de la presente invención de la dosis de 200 mg de entacapona/250 mg de levodopa/25 mg de carbidopa es comparable con la de la formulación conocida de entacapona y la formulación conocida de levodopa-carbidopa administradas en forma concomitante en las mismas dosis de la composición combinada de la presente invención.

La entacapona sola está disponible en la forma de una tableta, en donde el método de granulación utilizado es granulación por compactación, por ejemplo, COMTESS® y COMTAN®. Cuando se utiliza la granulación por compactación, se necesitan grandes cantidades de excipientes para obtener granulos y tabletas comprimibles que tengan el comportamiento de disolución rápido, deseado de una formulación de liberación inmediata. La capacidad de compactación de entacapona, es suficiente para permitir la preparación de una tableta de 200 mg que aún es relativamente fácil de deglutir. Los solicitantes descubrieron que la capacidad de compactación de las tabletas de combinación de dosis fija es sorprendentemente peor que la de la entacapona sola. Utilizando polietilénglicol como un auxiliar de compresión se mejora la capacidad de compactación, aunque, por otra parte tal como se manifestó anteriormente, se encontró que el uso de tal agente de superficie activa produce tabletas indicadas como inestables en almacenamiento. Así mismo, el tamaño de la tableta combinada de dosis fija que comprende entacapona, levodopa y carbidopa preparada mediante granulación por compactación, se puede volver muy grande especialmente para pacientes con enfermedad de Parkinson quienes tienen dificultades para deglutir. Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso conveniente para preparar una composición sólida oral de la presente invención, en donde el método comprende a) mezclar cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona y levodopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, un desintegrante para obtener una primera mezcla; b) granular la primera mezcla para obtener un primer lote de granulo; c) mezclar una cantidad farmacológicamente efectiva de carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, un desintegrante para obtener una segunda mezcla; d) granular la segunda mezcla para obtener un segundo lote de granulos; e) mezclar el primer lote de granulos, el segundo lote de granulos, opcionalmente un lubricante, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener una tercera mezcla; f) formular la tercera mezcla para una pluralidad de forma de dosificación, por ejemplo, comprimiendo la tercera mezcla en una pluralidad de tabletas y opcionalmente recubrirlas . Una composición sólida oral de acuerdo con la presente invención, también puede ser preparada a) mezclando cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona y levodopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, un desintegrante para obtener una primera mezcla; b) granular la primera mezcla para obtener una pluralidad de granulos; c) agregar a los granulos una cantidad farmacológicamente efectiva de carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente un lubricante y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener una segunda mezcla; d) formular la segunda mezcla para una pluralidad de formas de dosificación, por ejemplo, comprimiendo la segunda mezcla en una pluralidad de tabletas y opcionalmente recubrirlas. El paso de mezclar la granulación anterior, puede ser llevado a cabo, por ejemplo, en un mezclador de volquete o en una cama fluidizada, aunque preferentemente en un mezclador de corte superior en una forma conocida en la técnica. Cuando se utiliza granulación por humedad para preparar los granulos, los granulos obtenidos son secados, si es necesario, antes del siguiente paso. Los granulos pueden ser secados, por ejemplo, en una cama fluidizada. Las tabletas son recubiertas preferentemente con, por ejemplo, un recubrimiento de HPMC. Preferentemente, el recubrimiento contiene pigmentos de color, por ejemplo, óxido de hierro. Utilizando un proceso de la presente invención, las composiciones de tabletas de la presente invención se pueden laborar de manera que son particularmente pequeñas para dosis contenidas en las mismas y convenientes de administrar. Estas pueden ser cualesquiera de una amplia variedad de formas, aunque se prefiere una forma ovalada. El tamaño pequeño es particularmente sorprendente, en vista del tamaño de la tableta de entacapona de COMTAN®/COMTESS® comercializada actualmente, en vista del hecho de que la entacapona es difícil de comprimir y aún proporciona una liberación aceptable especialmente en la presencia de levodopa y carbidopa. Además, hemos descubierto que la composición de la presente invención tiene sorprendentemente, propiedades de capacidad del flujo especialmente buenas.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta farmacéutica oral que comprende 200 mg de entacapona, 50 a 150 mg de levodopa y 10 a 37.5 mg de carbidopa y tiene preferentemente, substancialmente las siguientes características : peso de 400 a 750 mg, por ejemplo, 550 a 590 mg, las dimensiones del volumen de la tableta ovalada, es preferentemente de 200 a 1000 mm3 , por ejemplo, de 250 a 800 mm3, tal como de 300 a 600 mm3 , por ejemplo, de 300 a 550 mm3. Aún en otro aspecto adicional, la presente invención proporciona una tableta farmacéutica oral que comprende 200 mg de entacapona, de 50 a 150 mg de levodopa y de 10 a 37.5 de carbidopa y tiene substancialmente, las siguientes características: peso de 400 a 750 mg, por ejemplo, de 550 a 590 mg, dimensiones del volumen de la tableta ovalada, preferentemente, longitud de 13 a 18 mm, por ejemplo, 14 a 18 mm, ancho de 6 a 9 mm, altura de 4 a 7 mm, por ejemplo, 5 a 6 mm . La forma de tableta de la presente invención, es por supuesto, no se limitan a la forma ovalada, sino que la forma puede variar, por ejemplo, dentro del rango determinado de dimensiones del volumen. En la medida en que los detalles de los excipientes farmacéuticos no se describen de manera específica en la presente invención, se describen de manera adicional en los manuales de excipientes farmacéuticos conocidos en la técnica, por ejemplo, el Manual de Excipientes Farmacéuticos, 2a Edición, Ed . A.H.Kibbe, American Pharmaceutical Association, 1994, e entre ellos en folletos del fabricante, cuyos contenidos se incorporan a la presente invención como referencia . La presente invención será aclarada de manera adicional por medio de los siguientes ejemplos no limitativos. Los excipientes utilizados en las formulaciones de los ejemplos, están disponibles en el mercado: por ejemplo, el sodio de croscarmelosa fue de la marca Ac-Di-Sol (de FMC Corporation), el glicolato de almidón de sodio fue de la marca Primojel (de Avebe B.A. ) , la povidona fue de la marca Kollidon K 30 (de Bast AG) y el dióxido de silicón coloidal fue de la marca Aerosil 220 (de Degussa AG) . El almidón de maíz fue de Cerestar Scandinavia y el manitol fue de Roquette Freres .

EJEMPLO 1 Las absorciones de entacapona, levodopa y carbidopa de formulaciones de tableta de entacapona/levodopa/carbidopa 200/100/25 mg que contienen diferentes excipientes y son preparados a través de diferentes métodos, fueron probadas después de una sola dosis oral en 15 voluntarios saludables. Las tabletas fueron preparadas granulando por humedad todos los agentes activos al mismo tiempo (formulación 1) y mediante granulación por compactación de todos los agentes activos al mismo tiempo (formulación 2) . Las formulaciones fueron tal como se describe en la tabla 1. Se diseñó el estudio de absorción para evaluar la absorción de las substancias activas entre dos tabletas combinadas de dosis fija y una tableta de entacapona de 200 mg administradas juntas con una tableta de levodopa/carbidopa de 100/25 mg, por ejemplo, SINEMET PLUS® distribuida en Europa por DuPont Pharmaceuticals Ltd. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con un diseño abierto cruzado aleatori zado . Las concentraciones de entacapona, levodopa y carbidopa de plasma fueron determinadas mediante dos métodos separados de HPLC de fase inversa, por ejemplo, las concentraciones de entacapona fueron medidas a través de un método y las concentraciones de levodopa y carbidopa a través de otro método. Los resultados se muestran en las figuras 1 a 3. TABLA 1. Composiciones de formulaciones de tableta de entacapona/levodopa/carbidopa de 200/100/25 mg en el primer estudio de absorción piloto.

EJEMPLO 2 Los ejemplos de formulaciones de tableta de entacapona/levodopa/carbidopa de 200/100/25 mg, se describen en la tabla 2. Las tabletas fueron preparadas agregando a la formulación carbidopa en forma separada como granulos (formulación 3) y como tal en forma de polvo (formulación 4) . Por lo tanto, para preparar la formulación 3, la entacapona y levodopa fueron granuladas juntas por humedad con almidón de maíz, manitol, sodio de croscarmelosa y povidona en un mezclador convencional de corte superior. La carbidopa fue granulada en forma separada por humedad con almidón de maíz, manitol, sodio de croscarmelosa y povidona en un mezclador de corte superior. Los granulos de entacapona/levodopa secos, los granulos de carbidopa secos, el sodio de croscarmelosa, el manitol y el estearato de magnesio fueron mezclados juntos y la masa obtenida fue comprimida en tabletas con una forma ovalada, y recubierta con recubrimiento de HPMC que contiene un pigmento de color. La formulación 4, fue preparada en forma análoga con la formulación 3, excepto que se agregó la carbidopa como tal en forma de polvo. Las absorciones de las formulaciones 3 y 4 fueron probadas en 15 voluntarios saludables después de una sola dosis oral. La referencia fue una tableta de entacapona de 200 mg COMTESS®, administrada junto con una tableta levodopa/carbidopa de 100/25 mg, SINEMET® PLUS, distribuida en RU por DuPont Pharmaceuticals Ltd. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con un diseño abierto cruzado aleatorizado . Las concentraciones de entacapona, levodopa y carbidopa de plasma fueron determinadas mediante dos métodos separados de HPLC de fase inversa, por ejemplo, las concentraciones de entacapona fueron medidas a través de un método y las concentraciones de levodopa y carbidopa a través de otro método. De acuerdo con los resultados mostrados en las figuras 4 a 6, las absorciones de las dos formulaciones probadas son comparables con las formulaciones comerciales de referencia. Las cantidades de entacapona, levodopa y carbidopa que se disuelven son de al menos 50% en 30 minutos, cuando se miden con el equipo de disolución USP.

TABLA 2. Composiciones de formulaciones de tabletas de entacapona/levodopa/carbidopa de 200/100/25 mg (carbidopa separada en las formulaciones) Las tabletas ovaladas comprimidas a partir de las mezclas de las tabletas, tuvieron las siguientes dimensiones: Formulación 3 (longitud de 16.4 mm; ancho de 7.7 mm y altura de 5.7 mm) y formulación 4 (longitud de 16.4 mm; ancho de 7.7 mm y altura de 5.1 mm) . EJEMPLO 3 Las formulaciones 5 y 6 siguientes que se muestran en la tabla 3, fueron preparadas de acuerdo con el procedimiento de la formulación 3, aunque utilizando entacapona/levodopa/carbidopa en cantidades de 200 mg/50 mg/12.5 mg (formulación 5) y resp. 200 mg/150 mg/37.5 mg (formulación 6) . También se puede preparar de este modo una formulación de entacapona/levodopa/carbidopa en cantidades de 200 mg/100 mg/10 mg . TABLA 3 Las tabletas del centro fueron recubiertas con un recubrimiento de HPMC con color para una ganancia de peso de 2 a 3% . Los expertos en la materia reconocerán que aunque las modalidades específicas han sido ilustradas y descritas, se pueden realizar varias modificaciones y cambios sin salirse del espíritu y alcance de la presente invención. Otras modalidades de la presente invención serán apreciadas por los expertos en la materia, a partir de la consideración de la especificación en práctica de la presente invención aquí descritas. Se pretende que la especificación y los ejemplos sean considerados únicamente a manera de ejemplo, siendo indicado un alcance y espíritu real de la presente invención por medio de las siguientes reivindicaciones. Las referencias mencionadas en la presente invención, están incorporadas en su totalidad de manera específica en la misma.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Una composición sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde se separa una cantidad substancial de carbidopa de la entacapona y levodopa. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la entacapona y levodopa están en la forma de granulos y la carbidopa está en la forma de polvo. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la entacapona y levodopa están en la forma de primeros granulos y la carbidopa está en la forma de segundos granulos . 4. Una composición sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable el cual es alcohol de azúcar o almidón, o alcohol de azúcar y almidón. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, en donde el alcohol de azúcar es manitol . 6. La composición de conformidad con la reivindicación 4, en donde el almidón es almidón de maíz . 7. La composición de conformidad con la reivindicación 4, en donde la composición comprende además un aceite vegetal hidrogenado. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, en donde el aceite vegetal hidrogenado es con aceite de castor hidrogenado. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 4, en donde la composición comprende además un desintegrante. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, en donde el desintegrante es sodio de croscarmelosa. 11. Una composición sólida oral estable que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable diferente a la celulosa microcristalina. 12. Un método para preparar una composición sólida oral que comprende entacapona, levodopa y carbidopa o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el método comprende agregar al resto de la composición por separado, carbidopa o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Un método para preparar una composición sólida oral que comprende entacapona, levodopa y carbidopa o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el método comprende mezclar primero en forma separada la entacapona y levodopa, agregar en forma separada la carbidopa y formular la mezcla en una pluralidad de formas de dosificación . 14 El método de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, en donde la carbidopa se agrega en forma de polvo en forma ext ragranular a los granulos de entacapona y levodopa. 15. Un método de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, en donde la carbidopa se agrega en una forma de granulos a un lote de granulos de entacapona y levodopa. 16. Un método para preparar una composición sólida oral que comprende entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el método comprende : a) mezclar cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona y levodopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y un desintegrante para obtener una primera mezcla; b) granular la primera mezcla para obtener un primer lote de granulos; c) mezclar una cantidad farmacéuticamente efectiva de carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y un desintegrante para obtener una segunda mezcla; d) granular la segunda mezcla para obtener un segundo lote de granulos; e) mezclar el primer lote de granulos, el segundo lote de granulos, opcionalmente un lubricante y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener una tercera mezcla; y f) formular una tercera mezcla en una pluralidad de formas de dosificación. 17. Un método para preparar una composición sólida oral que comprende entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde el método comprende: a) mezclar cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona y levodopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y un desintegrante para obtener una primera mezcla; b) granular la primer mezcla para obtener un lote de granulos; c) agregar al lote de granulos una cantidad farmacéuticamente efectiva de carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente un lubricante, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para obtener una segunda mezcla; d) formular la segunda mezcla en una pluralidad de formas de dosificación. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, en donde el método de granulación es granulación por humedad. 19, Una tableta farmacéutica oral que comprende 200 mg de entacapona, de 50 a 150 mg de levodopa y 10 a 37.5 mg de carbidopa y que tiene substancialmente las siguientes características: peso de 400 a 750 mg dimensiones de volumen de tableta ovalada desde 200 hasta 1000 mm3. 20. Una tableta farmacéutica oral que comprende 200 mg de entacapona, de 50 a 150 mg de levodopa y de 10 a 37.5 mg de carbidopa y que tiene substancialmente las siguientes características: peso de 400 a 750 mg; y dimensiones de volumen de la tableta ovalada: longitud de 13 a 18 mm; ancho de 6 a 9 mm; y altura de 4 a 7 mm. 21. Una composición sólida de dosis fija oral que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por lo que el efecto terapéutico logrado con la composición para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, es comparable al logrado con las formulaciones separadas conocidas de entacapona y levodopa y carbidopa, las cuales son administradas en forma concomitante en las mismas dosis de los agentes activos de la formulación combinada de la presente invención. 22. Un método para tratar a un sujeto que padece de la enfermedad de Parkinson, en donde el método comprende administrar al sujeto que necesita del tratamiento, una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 o de 19 a 21.