CN109689036A - 用于治疗早晨运动不能的脉冲药物输送系统 - Google Patents

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P·G·尼尔森
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Abstract

本发明提供了一种药物组合物，其包含分开或合起来的含有左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂的脉冲释放组分，用于管理帕金森病患者的OFF时间发作。

Description

用于治疗早晨运动不能的脉冲药物输送系统
技术领域
本发明涉及一种脉冲药物递送系统，其能够延迟左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂(包括卡比多巴)在小肠中的突释，从而改善帕金森病患者早晨运动不能的管理。
背景技术
运动障碍常常是由多巴胺神经传递的调节受损引起的。帕金森病(PD)是与多巴胺神经传递功能失调相关的运动障碍的一个实例，其是由多巴胺神经元的进行性退化引起的。为了替代失去的多巴胺，目前采用口服左旋多巴(L-DOPA，多巴胺的一种前体)治疗PD运动症状，口服左旋多巴必须从胃中排空并在近端小肠中被吸收。左旋多巴在大脑中转化成多巴胺，并储存在神经元中，直到身体运动需要。它仍然是管理帕金森症状的单个最有效的药剂。
大多数接受左旋多巴治疗的PD患者具有运动波动。L-DOPA施用后症状的改善定义为“ON”，而症状恢复称为“OFF”，即左旋多巴血浆浓度降低时。当给定的左旋多巴剂量的益处过早地消失(减退OFF)时或下一次L-DOPA给药产生延迟起效(延迟ON)时，通常出现OFF期。
据报道，PD的运动并发症在用左旋多巴治疗几年后发生，其中长持续时间响应被短持续时间响应所替代，并且出现OFF期。虽然可以用几种辅助药物治疗OFF期，但是下一次左旋多巴给药的延迟起效可显著增加OFF期的持续时间。
早晨运动不能是第一L-DOPA日剂量的延迟ON，在几乎60％的接受多巴胺能治疗的患者中发生。这主要是运动症状，但最近被认为与非运动波动相关。
早晨运动不能可显著影响PD患者的生活质量，削弱了进行基本日常活动的能力。
出于与其药效学和药代动力学有关的原因以及因为其半衰期短、胃肠道吸收不稳定以及穿过血脑屏障的竞争性运输，标准口服左旋多巴治疗不足以治疗早晨运动不能。最初的策略之一尝试着眼于使用长效控释左旋多巴制剂，延长左旋多巴血浆水平。然而，由于胃排空延迟，口服剂量的L-DOPA可能在被小肠吸收之前长时间地保留在胃中。另一种方法是施用作为液体溶液的左旋多巴以减少胃转运时间并改善起效。这种方法对于一些具有剧烈波动的患者可能是有益的；然而，液体左旋多巴与片剂相比的临床益处尚未在对照临床研究中得到证实。为了管理清晨运动不能和夜间活动不足的发作，许多患者间歇性地或根据需要使用L-DOPA。然而，缓慢或不可预测的起效限制了临床益处。
通过非口服途径(如皮下注射阿朴吗啡)的多巴胺能治疗的替代递送被处于OFF状态的PD患者使用以减少到达ON的时间。然而，在失能的晚期PD患者中进行清晨皮下自我笔注射(subcutaneous self-pen injection)可能是麻烦的。左旋多巴的鼻、肺和舌下制剂也是可得的。
左旋多巴几乎总是与DOPA脱羧酶抑制剂如卡比多巴联合给予，卡比多巴防止左旋多巴在其能到达大脑并起作用之前崩解；卡比多巴使左旋多巴的剂量低得多(少80％)，并有助于减少恶心和呕吐副作用。卡比多巴/左旋多巴片剂可以速释(IR)和缓释(ER)形式以及置于舌下的可溶解片剂获得。小型便携式输液泵将卡比多巴和左旋多巴直接输送到小肠。
ER联合制剂在治疗窗口中维持血浆左旋多巴浓度较长时间，为患者提供更长的ON时间和更好的家庭管理和机动性；但尚未确定ER制剂改善运动障碍或总疾病影响程度量表(SIP)评分。
已经表明，在一些情况中，在左旋多巴之前用卡比多巴预治疗与同时施用相比增加了左旋多巴血浆AUC(参见例如Leppert等人，1988)。
早晨运动不能是PD患者中最常见和最早的运动并发症之一，几乎影响到疾病的所有阶段。以安全、非侵入性和顺应性的方式改善帕金森病患者的夜间睡眠模式和早晨运动不能仍然存在着未满足的医疗需求。
发明内容
本发明人开发了一种药物组合物，其解决了包含左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂的现有制剂的缺点；其通过提供能够定时脉冲释放这些化合物的组合物。在预定的滞后时间后提供DOPA脱羧酶抑制剂如卡比多巴的延迟突释和左旋多巴的延迟突释，优选在时间上分开，由此在左旋多巴之前释放DOPA脱羧酶抑制剂，提供了管理帕金森病患者的早晨运动不能的方式。
利用所公开的脉冲药物递送，患者可以改善夜间睡眠模式并且在早晨有效地从完全失能状态中缓解。此外，这种组合物可与现有市售的速释和控释左旋多巴产品合起来服用，以便为大多数患有帕金森病的患者提供全天剂量覆盖。
一方面是提供一种脉冲释放药物组合物，包含：
a.左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂，和
b.脉冲释放组分，其提供预定的滞后时间，随后脉冲释放所述左旋多巴和所述DOPA脱羧酶抑制剂。
另一方面是提供一种脉冲释放药物组合物，其包含分开或合起来的以下组分：
a.包含左旋多巴的第一脉冲释放组分，所述第一脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
b.包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分，所述第二脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放所述DOPA脱羧酶抑制剂，
其中在一个实施方案中，所述包含左旋多巴的第一脉冲释放组分的滞后时间长于包含DOPA脱羧酶抑制剂的所述第二脉冲释放组分的滞后时间。
在一个实施方案中，所述DOPA脱羧酶抑制剂选自卡比多巴、苄丝肼、甲基多巴和DFMD(α-二氟甲基-DOPA)，或其药学上可接受的衍生物。
在一个实施方案中，所述药物组合物是多颗粒剂型。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含分开或合起来的一种或多种其他活性药物成分。
在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗患有帕金森氏病的患者的早晨运动不能。
附图说明
图1：左旋多巴产品的药代动力学曲线；A)标准速释，B)标准控释，和C)提出的延迟脉冲产品。
图2：模型化合物的释放：用乙基纤维素膜包衣的含30％羟基乙酸淀粉钠的微型片剂(重量增加20-25％)：实现了采用25％包衣3至5h的滞后时间50％的释放。数据有一些变化(参见实施例1)。
图3：模型化合物的释放：用乙基纤维素膜包衣的30％羟基乙酸淀粉钠(重量增加10-25％)；加入PVA作为成孔剂(图3A：10％；图3B 20％PVA)。对于10％PVA采用15％包衣，实现3至5小时释放65％的滞后时间，对于20％PVA采用20％包衣，实现3至5小时释放70％的滞后时间。数据变化较小(参见实施例2和3)。
图4：模型化合物的释放：用乙基纤维素膜包衣的30％羟基乙酸淀粉钠(重量增加10-25％)；加入HPMC作为成孔剂(图4A：10％；图3B 20％HPMC)。对于10％HPMC采用15％包衣，实现3至5小时释放50％的滞后时间，对于20％HPMC采用20％包衣，实现3至5小时释放75％的滞后时间。膜重量的增加与较慢的释放/较少的突释相关；成孔剂的增加与较高的突释相关。数据变化较小(参见实施例4和5)。
图5：左旋多巴释放：用乙基纤维素膜包衣的含有30％羟基乙酸淀粉钠的微型片剂(重量增加17.5-25％)；加入20％HPMC作为成孔剂。左旋多巴微型片剂的释放得到良好的控制(参见实施例9)。
图6：左旋多巴释放：用乙基纤维素膜包衣的含有30％羟基乙酸淀粉钠的微型片剂(重量增加10-25％)；加入20％HPMC作为成孔剂。左旋多巴微型片剂的释放得到良好的控制。包括模型化合物释放的数据来证明类似的释放模式(参见实施例8)。
图7：左旋多巴释放：用乙基纤维素膜包衣的含有10％羟基乙酸淀粉钠的微型片剂(重量增加10-25％)；加入20％HPMC作为成孔剂。具有低水平超级崩解剂的左旋多巴微型片剂的释放不能得到良好的控制并且显示出差的突释(参见实施例10)。
图8：卡比多巴释放：用乙基纤维素膜包衣的含40％羟基乙酸淀粉钠的微型片剂(重量增加17.5-25％)；加入20％HPMC作为成孔剂。卡比多巴微型片剂的释放得到良好的控制(参见实施例17)。
具体实施方式
一方面是提供一种药物组合物，其在小肠中提供左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂如卡比多巴的定时脉冲释放；优选在时间上分开，由此使DOPA脱羧酶抑制剂如卡比多巴在左旋多巴之前脉冲释放。通过在睡前摄取这种组合物，提供一种治疗患有例如帕金森病的患者的早晨运动不能的方式。
已经认识到，帕金森氏病患者的胃蠕动通常稍微延迟，因此当组合物仍在小肠中时至多5或6小时的滞后时间释放是可行的。预期在小肠下部突发递送全剂量的左旋多巴可改善左旋多巴的吸收。目前市售的左旋多巴产品不可能在这一区域进行生物吸收，因此该新原理为帕金森病患者提供了过夜左旋多巴覆盖的独特新机会。
人体中的L-DOPA或左旋多巴(L-3,4-二羟基苯丙氨酸)由氨基酸L-酪氨酸合成。L-DOPA是神经递质多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的前体，并介导大脑和CNS释放神经营养因子。L-DOPA作为精神活性药物以INN名左旋多巴出售；商品名包括Sinemet、Pharmacopa、Atamet、Stalevo、Madopar和Prolopa。它用于帕金森病和多巴胺反应性肌张力障碍的临床治疗。
L-DOPA穿过血脑屏障，在那里它被芳香族L-氨基酸脱羧酶(DOPA脱羧酶)转化为多巴胺。由于L-DOPA也从外周神经系统内转化为多巴胺，引起过多的外周多巴胺信号传导和不良作用，因此共同施用外周DOPA脱羧酶抑制剂(DDCI)是标准临床实践。联合疗法通过将剂量依赖性降低4-5倍来增强L-DOPA的中枢作用。
DOPA脱羧酶抑制剂包括卡比多巴、苄丝肼、甲基多巴和DFMD(α-二氟甲基-DOPA)。
含有单独或与L-DOPA联合的卡比多巴的药物，其商标名为Lodosyn(AtonPharma)、Sinemet(Merck Sharp&Dohme Limited)、Pharmacopa(Jazz Pharmaceuticals)、Atamet(UCB)、Stalevo(Orion Corporation)、parcopa，或与苄丝肼联合(联合药物的商标名为Madopar或Prolopa)。
含有单独或与L-DOPA联合的苄丝肼的药物的商标名为Madopar、Prolopa、Modopar、Madopark、Neodopasol、EC-Doparyl等。含有甲基多巴的药物的商标名为Aldomet、Aldoril、Dopamet、Dopegyt等。
脉冲药物递送定义为在预定的非释放期(off-released period)即滞后时间之后立即在短时间内快速且瞬时释放一定量的分子。
脉冲药物递送系统(PDDS)在恰当的时间、恰当的作用部位以恰当的量递送药物，并且药物在滞后时间后作为脉冲(或突发)快速且完全释放。这些产品遵循以时间段为特征的S形释放曲线。这种释放模式称为脉冲释放。这些系统对于其中需要夜间给药的具有长期药理学行为的药物以及对于显示出首过效应的药物是有益的。潜在的缺点包括低药物负载能力和多个制造步骤。
滞后时间定义为将剂型置于水性环境中时与活性药物成分开始从剂型中释放的时间之间的时间。
脉冲药物递送系统可以大致分为三类：
1)时间控制脉冲释放系统(含有可溶蚀包衣层的递送系统)
a.本体溶蚀系统。本体溶蚀意指水的进入比降解速度快。在这种情况下，降解在整个聚合物样品中发生并继续进行直至达到临界分子量。此时，降解产物变得足够小以使其溶解并且结构开始变得明显更多孔和水合。因此，在药物释放之前存在时间滞后，对应于达到临界分子量所需的时间。
b.表面溶蚀系统。在这种类型的系统中，储存器装置包覆有可溶或可溶蚀层，其随时间溶解并在指定的滞后期后释放药物。当该系统与水性介质接触时，包衣在该滞后时间后乳化或溶蚀。它不依赖于胃肠蠕动、pH、酶和胃停留。滞后时间和起效由厚度和所用聚合物的粘度等级控制。实例包括具有可破裂包衣层的递送系统和具有释放控制塞的胶囊形系统。
a.包衣可以是喷雾包衣的(例如破裂膜包衣或可溶蚀膜包衣)或压缩包衣的。
2)刺激诱导的脉冲释放系统。基于刺激的药物递送系统响应于生物环境诱导的刺激如温度变化(热响应性脉冲释放)和化学刺激如pH、酶或其他化学物质(化学刺激诱导的脉冲释放)释放药物。
3)外部调节脉冲释放系统。这些包括电气响应性递送系统(由聚电解质制备，因此是pH响应性以及电响应性)；超声波刺激；和磁感应脉冲释放。
本发明提供了脉冲药物递送系统，其提供左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂的定时脉冲释放。在一个实施方案中，脉冲药物递送系统是用于左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂的定时脉冲释放的药物组合物。
药物组合物和脉冲释放药物组合物可在本文中互换使用。
在一个方面，提供了一种脉冲释放药物组合物，其包含：
i)左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂，和
ii)脉动释放组分，提供预定的滞后时间，随后脉冲释放所述左旋多巴和所述DOPA脱羧酶抑制剂。
在一个方面，提供了一种药物组合物，其包含分开或合起来的以下组分：
i)包含左旋多巴的第一脉冲释放组分，所述第一脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
ii)包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分，所述第二脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放所述DOPA脱羧酶抑制剂。
在一个实施方案中，所述包含左旋多巴的第一脉冲释放组分的滞后时间长于所述包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分的滞后时间。
在一个方面，提供了一种药物组合物，其包含分开或合起来的以下组分：
i)包含左旋多巴的第一脉冲释放组分，所述第一脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
ii)包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分，所述第二脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放所述DOPA脱羧酶抑制剂，
其中所述包含左旋多巴的第一脉冲释放组分的滞后时间长于所述包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分的滞后时间。
在一个实施方案中，DOPA脱羧酶抑制剂选自卡比多巴、苄丝肼、甲基多巴和DFMD(α-二氟甲基-DOPA)，或其药学上可接受的衍生物。
在一个实施方案中，DOPA脱羧酶抑制剂是卡比多巴，或其药学上可接受的衍生物。
在一个实施方案中，术语左旋多巴还包含左旋多巴的药学上可接受的衍生物。
在一个实施方案中，术语左旋多巴包含左旋多巴的前药。在一个实施方案中，术语左旋多巴包含左旋多巴的前药左旋多巴甲酯。在一个实施方案中，术语左旋多巴包含左旋多巴是前药XP21279。
在一个实施方案中，术语左旋多巴还包含经修饰的左旋多巴。在一个实施方案中，术语左旋多巴还包含氘代左旋多巴(氘取代的左旋多巴)。
本发明上下文中的术语“药学上可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐，其表示对患者无害的盐。这些盐包括药学上可接受的碱或酸加成盐以及药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。药学上可接受的衍生物还包括酯和前药，或可以生物代谢成活性化合物的化合物的其他前体，或化合物的晶型。
在一个实施方案中，药物组合物是时间受控的脉冲释放系统，包括本体溶蚀系统和表面溶蚀系统。
在一个实施方案中，药物组合物是药物剂型。
在一个实施方案中，药物剂型是多颗粒剂型(多单位剂型)。
多颗粒或多单位剂型是药物颗粒的离散的、小的重复单元，其可以具有或具有类似的药物释放模式。它们可以定制用于脉冲药物释放。
在一个实施方案中，药物剂型是包含多个颗粒的多颗粒剂型，每个颗粒提供左旋多巴和/或DOPA脱羧酶抑制剂的定时脉冲释放。
在一个实施方案中，药物剂型是多颗粒剂型，其包含分开或合起来的两种剂型：
i)第一剂型，提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
ii)第二剂型，提供预定的滞后时间，随后脉冲释放DOPA脱羧酶抑制剂。
在一个实施方案中，药物剂型是多颗粒剂型，其包含分开或合起来的两种剂型：
i)第一剂型，提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
ii)第二剂型，提供预定的滞后时间，随后脉冲释放DOPA脱羧酶抑制剂，
其中所述包含左旋多巴的第一剂型的滞后时间长于所述包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间。
在一个实施方案中，将多颗粒剂型包装在胶囊、小袋、香囊或棒状包装中。在一个实施方案中，包含左旋多巴的第一剂型和包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型被包装在胶囊、小袋、香囊或棒状包装中。在一个实施方案中，胶囊是硬壳胶囊，如硬胶囊明胶。
在一个实施方案中，多颗粒剂型
i)包含2至3、3至4、4至5、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、16至17、17至18、18至19、19至20、20至21、21至22、22至23、23至24、24至25、25至26、26至27、27至28、28至29、29至30、30至35、35至40、40至45、45至50、50至55、55至60、60至65、65至70、70至75、75至80、80至85、85至90、90至95、95至100、100至110、110至120、120至130、130至140、140至150、150至160、160至170、170至180、180至190、190至200个包含左旋多巴的第一剂型；和
ii)包含2至3、3至4、4至5、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、16至17、17至18、18至19、19至20、20至21、21至22、22至23、23至24、24至25、25至26、26至27、27至28、28至29、29至30、30至35、35至40、40至45、45至50、50至55、55至60、60至65、65至70、70至75、75至80、80至85、85至90、90至95、95至100、100至110、110至120、120至130、130至140、140至150、150至160、160至170、170至180、180至190、190至200个包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型。
多颗粒剂型中剂型的数量由诸如活性药物成分的剂量和剂型的大小等因素确定。
在一个实施方案中，药物剂型；如第一和第二剂型，是口服固体剂型。在一个实施方案中，口服固体剂型选自片剂、微型片剂(mini-tablet)、微片剂(micro-tablet)、球剂、微丸剂、颗粒剂和胶囊剂。
在一个实施方案中，口服固体剂型包含包衣。在一个实施方案中，口服固体剂型包含芯和包衣。在一个实施方案中，芯包含活性药物成分。在一个实施方案中，包衣不含活性药物成分。
在一个实施方案中，口服固体剂型选自包衣片剂、包衣微型片剂、包衣微片剂、包衣球剂、包衣微丸剂、包衣颗粒剂和包衣胶囊剂。
在一个实施方案中，口服固体剂型包含可溶胀且可溶的芯。
在一个实施方案中，包衣是膜包衣。
在一个实施方案中，包衣是半透包衣，如半透不溶性膜包衣。在芯溶胀后，活性药物成分通过半透膜包衣释放。
在一个实施方案中，包衣是不溶性包衣。
在一个实施方案中，包衣是可破裂的包衣。
在一个实施方案中，包衣是可破裂的不溶性包衣。在芯组分溶胀后，外包衣破裂并突释内容物。
在一个实施方案中，包衣是可溶或可溶蚀的包衣。
在一个实施方案中，口服固体剂型包含包覆有不溶性膜如不溶性半透膜的可溶性芯。
在一个实施方案中，药物剂型是包衣的微型片剂。在一个实施方案中，药物剂型是片剂，如包衣片剂。在一个实施方案中，药物剂型是包含压制成片剂的包衣微型片剂的片剂。
在一个实施方案中，包衣是喷雾包衣的。在一个实施方案中，包衣是压制包衣的。
在一个实施方案中，外包衣包含成膜聚合物。在一个实施方案中，外包衣包含水不溶性聚合物。在一个实施方案中，外包衣还包含成孔剂，如亲水性成孔剂。
微型片剂是直径≤3mm的片剂，并代表固体剂型设计的新趋势，其克服了诸如吞咽受损和多药治疗等一些治疗障碍，并且还提供一些治疗益处，如剂量灵活性和联合释放模式。
在一个实施方案中，微型片剂的直径小于或等于(≤)3mm的片剂，如≤2.5mm，例如≤2mm，如≤1.5mm，例如≤1mm。在一个实施方案中，微型片剂是直径为1至1.5mm，如1.5至2mm，例如2至2.5mm，如2.5至3mm的片剂。在一个实施方案中，微型片剂是直径约2mm的片剂。
在一个实施方案中，药物组合物提供左旋多巴以及DOPA脱羧酶抑制剂的S形释放曲线，优选在时间上改变，其中左旋多巴的第一脉冲释放的滞后时间长于DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉动释放的滞后时间。
调节脉冲释放组分的滞后时间以在小肠(如小肠的下部)中释放所述左旋多巴和所述DOPA脱羧酶抑制剂。
在一个实施方案中，包含左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂的脉冲释放组分的滞后时间为2至8小时；如2至3小时，如3至4小时，如4至5小时，如5至6小时，如6至7小时，如7至8小时。
优选调节包含左旋多巴的第一脉冲释放组分和包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分的滞后时间，以在小肠(如小肠的下部)中释放活性药物成分。优选地，在左旋多巴在小肠(如小肠的下部)中释放之前释放DOPA脱羧酶抑制剂。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的第一脉冲释放组分的滞后时间为2至8小时；如2至3小时，如3至4小时，如4至5小时，如5至6小时，如6至7小时，如7至8小时。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的第一脉冲释放组分的滞后时间为3至6小时，如4至6小时，如3至5小时。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的第一脉冲释放组分的滞后时间为至少2小时，如至少3小时，如至少4小时。
在一个实施方案中，包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分的滞后时间为2至8小时；如2至3小时，如3至4小时，如4至5小时，如5至6小时，如6至7小时，如7至8小时。
在一个实施方案中，包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分的滞后时间为3至6小时，如4至6小时，如3至5小时。
在一个实施方案中，包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分的滞后时间为至少2小时，如至少3小时，如至少4小时。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的第一剂型和包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间在时间上改变，由此包含左旋多巴的第一剂型的滞后时间最长。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的第一剂型的滞后时间长于包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间，使得DOPA脱羧酶抑制剂在左旋多巴释放前释放。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的第一剂型的滞后时间比包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间长5分钟至90分钟；如比包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间长5至10分钟，如10至15分钟，如15至20分钟，如20至25分钟，如25至30分钟，如30至35分钟，如35至40分钟，如40至45分钟，如45至50分钟，如50至55分钟，如55至60分钟，如60至65分钟，如65至70分钟，如70至75分钟，如75至80分钟，如80至85分钟，例85至90分钟。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的第一剂型的滞后时间比包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间长90分钟至240分钟；如比包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间长90至100分钟，如100至110分钟，如110至120分钟，如120至130分钟，如130至140分钟，如140至150分钟，如150至160分钟，如160至170分钟，如170至180分钟，如180至200分钟，如200至220分钟，如220至240分钟。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的第一剂型的滞后时间比包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间长至少5分钟，如比包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间长至少10分钟，如长至少15分钟，如长至少20分钟，如长至少25分钟，如长至少30分钟，如长至少35分钟，如长至少40分钟，如长至少45分钟，如长至少50分钟，如长至少55分钟，如长至少60分钟。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的第一剂型的滞后时间比包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间长约10分钟，如长约15分钟，如长约20分钟，如长约25分钟，如长约30分钟，如约35分钟，如长约40分钟，如约45分钟，如长约50分钟，如约55分钟，如长约60分钟。
滞后时间后，活性药物成分从药物组合物或剂型中释放出来。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的第一剂型在包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型之前释放。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的第一剂型在包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型释放之前5至10分钟、如10至15分钟、如15至20分钟、如20至25分钟、如25至30分钟、如30至35分钟、如35至40分钟、如40至45分钟、如45至50分钟、如50至55分钟、如55至60分钟、如60至65分钟、如65至70分钟、如70至75分钟、如75至80分钟、如80至85分钟、如85至90分钟释放。
在一个实施方案中，在滞后期后2至5小时测量药物组合物释放70至100％的载药量，即在2至5小时测量释放70至100％的左旋多巴和/或DOPA脱羧酶抑制剂。
在一个实施方案中，在2至5小时测量药物组合物释放70至100％的载药量，如在2至5小时测量释放70至75％、如75至80％、如80至85％、如85至90％、如90至95％、如95至100％的载药量。
在一个实施方案中，药物组合物在滞后期后2小时内释放高达100％的载药量。在一个实施方案中，药物组合物在滞后期后2小时内释放70％、如80％、如90％、如100％的载药量。在一个实施方案中，药物组合物在滞后期后2至5小时内、如2小时内、如3小时内、如4小时内、如5小时内释放70％、如80％、如90％、如100％的载药量。
包衣片剂
在一个实施方案中，药物剂型包含一种或多种包含左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂的包衣片剂，其提供预定的滞后时间，随后脉冲释放所述左旋多巴和所述DOPA脱羧酶抑制剂。
在一个实施方案中，药物剂型是多颗粒剂型，其包含分开或合起来的以下组分：
i)包衣片剂，其提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
ii)包衣片剂，其提供预定的滞后时间，随后脉冲释放DOPA脱羧酶抑制剂。
在一个实施方案中，所述包含左旋多巴的包衣片剂的滞后时间长于所述包含DOPA脱羧酶抑制剂的包衣片剂的滞后时间。
在一个实施方案中，包衣片剂包含含有活性药物成分的片芯和外包衣。
包衣片剂包括包衣片剂和包衣微型片剂。在一个实施方案中，包衣片剂是包衣片剂。在一个实施方案中，包衣片剂是包衣微型片剂。
在一个实施方案中，包衣片剂包含可溶胀且可溶的微型片芯。
在一个实施方案中，包衣片剂包含半透膜包衣。在芯溶胀后，活性药物成分通过半透膜释放。
在一个实施方案中，包衣片剂是包含半透膜包衣的包衣微型片剂。在微型片芯溶胀后，活性药物成分通过半透膜释放。
在一个实施方案中，包衣片剂包含可破裂的不溶性包衣。在芯组分溶胀后，外包衣破裂并突释内容物。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的包衣微型片剂包括包含左旋多巴的可溶胀且可溶的微型片芯和外半透膜包衣。
在一个实施方案中，包含DOPA脱羧酶抑制剂的包衣微型片剂包括包含DOPA脱羧酶抑制剂的可溶胀且可溶的微型片芯和外半透膜包衣。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的包衣片剂包括包含左旋多巴的可溶胀且可溶的片芯和可破裂的不溶性包衣。
在一个实施方案中，包含DOPA脱羧酶抑制剂的包衣片剂包括包含DOPA脱羧酶抑制剂的可溶胀且可溶的片芯和可破裂的不溶性包衣。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的片芯包含以下组分或由以下组分组成：
-左旋多巴，
-超级崩解剂，
-一种或多种赋形剂，和
-任选地，抗粘附剂。
在一个实施方案中，片芯包含25至75％w/w的左旋多巴，如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％、如50至55％、如60至65％、如65至70％、如70至75％w/w的左旋多巴。
在一个实施方案中，微型片芯包含1至5mg左旋多巴，如1至1.25mg、如1.25至1.5mg、如1.5至1.75mg、如1.75至2mg、如2至2.25mg、如2.25至2.5mg、如2.5至2.75mg、如2.75至3mg、如3至3.25mg、如3.25至3.5mg、如3.5至3.75mg、如3.75至4mg、如4至4.25mg、如4.25至4.5mg、如4.5至4.75mg、如4.75至5mg左旋多巴。在一个实施方案中，微型片芯包含2.5至3.5mg左旋多巴。在一个实施方案中，微型片芯包含至少2mg、如至少2.5mg左旋多巴。
在一个实施方案中，包含DOPA脱羧酶抑制剂的片芯包含以下组分或由以下组分组成：
-DOPA脱羧酶抑制剂，
-超级崩解剂，
-一种或多种赋形剂，和
-任选地，抗粘附剂。
在一个实施方案中，片芯包含25至75％w/w的DOPA脱羧酶抑制剂，如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％、如50至55％、如60至65％、如65至70％、如70至75％w/w的DOPA脱羧酶抑制剂。
超级崩解剂是用于片剂药物制剂的物质，其使得片剂在与水分接触时崩解并释放它们的药物物质。
在一个实施方案中，片芯包含15至50％w/w的超级崩解剂，如15至20％、如20至25％、如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％w/w的超级崩解剂。在一个实施方案中，片芯包含至少20％w/w超级崩解剂，如至少25％、如至少30％w/w的超级崩解剂。在一个实施方案中，片芯包含约30％w/w的超级崩解剂。
在一个实施方案中，超级崩解剂选自交联淀粉、交联纤维素、交联PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、交联海藻酸、大豆多糖、硅酸钙、结冷胶和黄原胶。
在一个实施方案中，片芯包含一种或多种超级崩解剂，所述超级崩解剂选自：羟基乙酸淀粉钠(羧甲基淀粉钠)、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、交聚维酮XL、交聚维酮CL和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)。在一个实施方案中，超级崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。
赋形剂是与药物的活性药物成分一起配制的药理学上无活性的(或化学上无活性的)物质。赋形剂通常用于增加含有活性药物成分的制剂(因此通常称为“填料(bulkingagent)”、“填充剂”或“稀释剂”)，以在生产剂型时允许方便且准确地分配药物物质。
在一个实施方案中，片芯包含10至50％w/w的赋形剂，如10至15％、如15至20％、如20至25％、如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％w/w的赋形剂。
在一个实施方案中，所述赋形剂充当粘合剂、填充剂、固体载体、稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助流剂、悬浮剂、防腐剂、抗粘附剂、润湿剂、崩解剂或吸附剂或其组合。
在一个实施方案中，片芯包含一种或多种填充剂，如选自碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、纤维素、乙酸纤维素、可压缩糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、葡萄糖、乙基纤维素、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、微晶纤维素(MCC)、聚葡萄糖、海藻酸钠、山梨醇、滑石和木糖醇的填充剂。
在一个实施方案中，片芯包含一种或多种粘合剂，如选自阿拉伯树胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、壳聚糖、共聚维酮、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、甲基纤维素、微晶纤维素(MCC)、泊洛沙姆、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚维酮、海藻酸钠、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉和麦芽糖糊精的粘合剂。
在一个实施方案中，片芯包含一种或多种湿粘合剂。在一个实施方案中，微型片芯包含一种或多种湿粘合剂，其选自预胶化淀粉、HPMC、甲基纤维素和明胶。
在一个实施方案中，片芯包含5至25％w/w的粘合剂，如5至7.5％、如7.5至10％、如10至12.5％、如12.5至15％、如15至17.5％、如17.5至20％、如20至22.5％、如22.5至25％w/w的粘合剂。
在一个实施方案中，片芯包含1至20％w/w的湿粘合剂，如1至2.5％、如2.5至5％、如5至7.5％、如7.5至10％、如10至12.5％、如12.5至15％、如15至17.5％、如17.5至20％w/w的湿粘合剂。
在一个实施方案中，微型片芯包含微晶纤维素(MCC)和预胶化淀粉。
在一个实施方案中，片芯包含5至25％w/w的微晶纤维素，如5至7.5％、如7.5至10％、如10至12.5％、如12.5至15％、如15至17.5％、如17.5至20％、如20至22.5％、如22.5至25％w/w的微晶纤维素。在一个实施方案中，微型片芯包含10至20％w/w的微晶纤维素。
在一个实施方案中，片芯包含1至20％w/w的预胶化淀粉，如1至2.5％、如2.5至5％、如5至7.5％、如7.5至10％、如10至12.5％、如12.5至15％、如15至17.5％、如17.5至20％w/w的预胶化淀粉。在一个实施方案中，微型片芯包含5至15％w/w、如5至10％w/w的预胶化淀粉。
在一个实施方案中，片芯包含抗粘附剂，如包含0.25至0.50％w/w的抗粘附剂，如0.50至0.75％、如0.75至1.0％、如1.0至1.25、如1.25至1.50、如1.50至1.75％、如1.75至2.0％w/w的抗粘附剂。
在一个实施方案中，抗粘附剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、中链甘油酯、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、硬脂酸和滑石。在一个实施方案中，抗粘附剂是硬脂酸镁。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的片芯包含以下组分或由以下组分组成：
-25至75％w/w的左旋多巴；如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％、如50至55％、如60至65％、如65至70％、如70至75％w/w的左旋多巴，
-15至50％w/w的超级崩解剂；如15至20％、如20至25％、如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％w/w的超级崩解剂，
-10至50％w/w的赋形剂；如10至15％、如15至20％、如20至25％、如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％w/w的赋形剂，和
-0至2％w/w的抗粘附剂；如0.25至0.50％w/w的抗粘附剂、如0.50至0.75％、如0.75至1.0％、如1.0至1.25、如1.25至1.50、如1.50至1.75％、如1.75至2.0％w/w的抗粘附剂。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的片芯包含以下组分或由以下组分组成：
-40至60％w/w的左旋多巴，
-20至40％w/w的超级崩解剂，
-10至30％w/w的赋形剂，和
-0.5至1.5％w/w的抗粘附剂。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的片芯包含以下组分或由以下组分组成：
-40至60％w/w、如45至55％w/w的左旋多巴，
-20至40％w/w、如25至35％w/w的羟基乙酸淀粉钠，
-5至25％w/w、如10至20％w/w的微晶纤维素，
-1至20％w/w、如5至10％w/w的预胶化淀粉，和
-0.5至1.5％w/w、如1％w/w的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，包含DOPA脱羧酶抑制剂的片芯包含以下组分或由以下组分组成：
-25至75％w/w的DOPA脱羧酶抑制剂；如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％、如50至55％、如60至65％、如65至70％、如70至75％w/w的DOPA脱羧酶抑制剂，
-15至50％w/w的超级崩解剂；如15至20％、如20至25％、如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％w/w的超级崩解剂，
-10至50％w/w的赋形剂；如10至15％、如15至20％、如20至25％、如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％w/w的赋形剂，和
-0至2％w/w的抗粘附剂；如0.25至0.50％w/w的抗粘附剂、如0.50至0.75％、如0.75至1.0％、如1.0至1.25、如1.25至1.50、如1.50至1.75％、如1.75至2.0％w/w的抗粘附剂。
在一个实施方案中，片芯包含卡比多巴。
在一个实施方案中，包衣片剂通过造粒、压缩和随后的膜包衣进行生产。
在一个实施方案中，将包衣的微型片剂压制以形成片剂。
在一个实施方案中，将包衣的微型片剂包装在胶囊、小袋或香囊或棒状包装中。
包衣
设想施加外包衣以在一定程度上增加片剂的重量，由此延迟物质的释放。如本文所定义的重量增加或增重是相对于片芯重量的增加。
在一个实施方案中，施加外包衣以使微型片芯的重量增加10至40％w/w，如10至12.5％，如12.5至15％，如15至17.5％，如17.5至20％，如20至22.5％，如22.5至25％，如25至27.5％，如27.5至30％，如30至32.5％，如32.5至35％，如35至37.5％，如37.5至40％w/w。在一个实施方案中，这适用于包含左旋多巴的微型片芯和包含DOPA脱羧酶抑制剂的微型片芯。
在一个实施方案中，施加外包衣以使微型片芯的重量增加17.5％至25％w/w，如20至25％w/w。
在一个实施方案中，施加外包衣以使微型片芯的重量增加至少15％w/w，如至少17.5％，如至少20％，如至少22.5％，如至少25％w/w。
在一个实施方案中，施加外包衣以使微型片芯的重量增加约15％w/w，如约17.5％，如约20％，如约22.5％，如约25％，如约27.5％，如约30％w/w。
在一个实施方案中，施加外包衣以使片芯(非微型片剂)的重量增加1至20％w/w，如1至2.5％，如2.5至5％，如5至7.5％，如7.5至10％，如10至12.5％，如12.5至15％，如15至17.5％，如17.5至20％w/w。在一个实施方案中，这适用于包含左旋多巴的片芯和包含DOPA脱羧酶抑制剂的片芯。
在一个实施方案中，将外包衣施加至包含左旋多巴的片芯，以达到本文其他地方所定义的所需滞后时间。
在一个实施方案中，将外包衣施加至包含DOPA脱羧酶抑制剂的片芯，以达到本文其他地方所定义的所需滞后时间。
在一个实施方案中，调节包含左旋多巴的片芯的外包衣的重量增加和包含DOPA脱羧酶抑制剂的片芯的外包衣的重量增加，以便如本文所规定的在DOPA脱羧酶抑制剂之前释放左旋多巴。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的片芯的外包衣的重量增加高于包含DOPA脱羧酶抑制剂的片芯的外包衣的重量增加。
在一个实施方案中，包含左旋多巴的片芯的外包衣的重量增加比包含DOPA脱羧酶抑制剂的片芯的外包衣的重量增加高1至25个百分点，高如1至2个百分点，如2至3个百分点，如3至4个百分点，如4至5个百分点，如5至6个百分点，如6至7个百分点，如7至8个百分点，如8至9个百分点，如9至10个百分点，如10至11个百分点，如11至12个百分点，如12至13个百分点，如13至14个百分点，如高14至15个百分点，如15至16个百分点，如16至17个百分点，如17至18个百分点，如18至19个百分点，如19至20个百分点，如20个至21个百分点，如21至22个百分点，如22至23个百分点点，如23至24个百分点，如24至25个百分点。
在一个实施方案中，包衣是不溶且可破裂的膜。
在一个实施方案中，包衣是不溶性半透膜。
在一个实施方案中，包衣是半透膜。
在一个实施方案中，包衣包含成膜聚合物。
在一个实施方案中，包衣包含水不溶性聚合物。
在一个实施方案中，包衣包含乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸纤维素、丙烯酸聚合物、肠溶聚合物、琥珀酸乙酸羟丙甲纤维素、虫胶、vax和乙基纤维素分散体中的一种或多种。
在一个实施方案中，包衣包含乙基纤维素。
在一个实施方案中，包衣还包含成孔剂，如亲水性成孔剂。在一个实施方案中，成孔剂选自聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)。
在一个实施方案中，包衣包含水不溶性聚合物和亲水性成孔剂。
在一个实施方案中，包衣包含乙基纤维素和成孔剂，如选自PVA、HPMC、PVP和PEG的成孔剂。在一个实施方案中，外包衣包含乙基纤维素和PVA。在一个实施方案中，外包衣包含乙基纤维素和HPMC。
在一个实施方案中，包衣包含5至40％w/w的成孔剂，如5至10％w/w、如10至15％w/w、如15至20％w/w、如20至25％w/w、如25至30％w/w、如30至35％w/w、如35至40％w/w的成孔剂。在一个实施方案中，外包衣包含10至30％、如15至25％w/w的成孔剂。
在一个实施方案中，在包衣中成膜聚合物(或水不溶性聚合物)和亲水性成孔剂的比例为约10/90、15/85、20/80、25/75或30/70。
在一个实施方案中，包衣包含约80％w/w的乙基纤维素和约20％w/w的HPMC。在一个实施方案中，外包衣包含约80％w/w的乙基纤维素和约20％w/w的PVA。
施用和剂量
本文公开的药物组合物优选以药学有效剂量施用于需要治疗的个体。化合物或活性药物成分的治疗有效量是足以治愈、预防给定疾病或运动障碍及其并发症、降低其风险、减轻或部分阻止其临床表现的量。对特定治疗目的有效的量将取决于运动障碍的严重程度和种类以及受试者的体重和一般状态。
根据本公开的药物组合物可以每天施用一次或数次，如每天1至4次，如每天1至3次，如每天1至2次，如每天2至4次，如每天2至3次。在一个具体实施方案中，组合物每天施用一次，如每天施用两次，例如每天施用3次，如每天施用4次。
施用可以持续有限的时间，或者施用可以是长期的，如从诊断开始时长期的，如在个体的整个生命周期中，或者只要个体将从中受益，即当运动障碍存在时或者当存在增加出现运动障碍的风险时。
在一个实施方案中，只要存在运动障碍或者只要存在增加出现运动障碍的风险，就要施用药物组合物。
对本发明药物组合物中的每种活性药物成分(即i)左旋多巴和ii)DOPA脱羧酶抑制剂)的浓度进行优化以获得每种活性药物成分的适当剂量。
在一个实施方案中，药物组合物包含每剂量1mg至1000mg的量的左旋多巴；如每剂量约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900或1000mg左旋多巴，其中所述剂量可以由一种或多种剂型组成，所述一种或多种剂型包含所述量的左旋多巴。
同样地，一个实施方案中的药物组合物还包含每剂量1至250mg的量的DOPA脱羧酶抑制剂；如每剂量约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100、125、150、175、200或250mg DOPA脱羧酶抑制剂，其中所述剂量可以由一种或多种剂型组成，所述一种或多种剂型包含所述量的DOPA脱羧酶抑制剂。
在一个具体实施方案中，药物组合物中左旋多巴的量为约100mg，并且DOPA脱羧酶抑制剂如卡比多巴的量为约25mg。
在一个实施方案中，药物组合物是包含以下的多颗粒剂型：
i)第一剂型，其包含在10至50片微型片剂、如20至40片微型片剂、如约33片微型片剂中的约100mg左旋多巴，和
ii)第二剂型，其包含在5-15片微型片剂、如约10片微型片剂中的约25mg DOPA脱羧酶抑制剂如卡比多巴。
早晨运动不能的治疗
口服左旋多巴通常在首次开始时提供稳健的可靠的症状缓解。然而，服用药物数月或数年后，大多数患有帕金森病的患者开始对左旋多巴产生波动反应。
波动反应分为“ON”时间，此时药物运作良好并控制帕金森症状，和“OFF”时间，此时药物治疗失败或延迟起作用并且帕金森病症状控制不佳。早晨运动不能是“OFF”发作的一种形式。早晨运动不能的症状包括震颤、缓慢、肌肉僵硬、僵住和跌倒，以及早晨移动和行走困难。
本发明的一个方面是提供如本文所定义的脉冲释放药物组合物，其用于治疗帕金森病患者的早晨运动不能。
本发明的一个方面是提供一种脉冲释放药物组合物，其包含
i)左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂，和
ii)脉动释放组分，其提供预定滞后时间，随后脉冲释放所述左旋多巴和所述DOPA脱羧酶抑制剂，
用于治疗患有帕金森病的患者的早晨运动不能。
本发明的一个方面是提供一种药物组合物，其包含分开或合起来的以下组分：
i)包含左旋多巴的第一脉冲释放组分，所述第一脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
ii)包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分，所述第二脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放所述DOPA脱羧酶抑制剂，
其中任选地，所述包含左旋多巴的第一脉冲释放组分的滞后时间长于所述包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分的滞后时间，
其用于治疗患有帕金森病的患者的早晨运动不能。
本发明的一个方面是提供药物组合物用于生产用于治疗患有帕金森病的患者的早晨运动不能的药物的用途，所述药物组合物包含分开或合起来的以下组分：
i)包含左旋多巴的第一脉冲释放组分，所述第一脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
ii)包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分，所述第二脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放所述DOPA脱羧酶抑制剂，
其中任选地，所述包含左旋多巴的第一脉冲释放组分的滞后时间长于所述包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分的滞后时间。
在一个方面，提供了一种治疗患有帕金森病的患者的早晨运动不能的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含分开或合起来的以下组分：
i)包含左旋多巴的第一脉冲释放组分，所述第一脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
ii)包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分，所述第二脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放所述DOPA脱羧酶抑制剂，
其中任选地，所述包含左旋多巴的第一脉冲释放组分的滞后时间长于所述包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分的滞后时间。
还提供了如本文所定义的药物组合物，用于以下方法：a)改善患有帕金森病的患者的夜间睡眠模式；b)减少触发早晨OFF期间所涉及的睡眠障碍；c)为患有帕金森病的患者提供过夜左旋多巴覆盖；d)减少患有帕金森病的患者的OFF时间；e)减少多巴胺能夜间下降；和/或f)增加患有帕金森病的患者的ON时间。
还提供了如本文所定义的药物组合物，其用于减轻与患有帕金森病的患者的早晨运动不能相关的运动症状和非运动症状的方法。
与早晨运动不能相关的主要非运动症状是尿急、焦虑、唾液流涎、疼痛、情绪低落、肢体感觉异常和头晕。
最近与早晨运动不能相关的其他症状包括餐后腹胀、腹部不适、早饱、恶心、呕吐、体重减轻和营养不良。
本文所用的术语“治疗”是指为了对抗病况、疾病或病症而对患者进行管理和护理。该术语旨在包括对于患者所患给定病况的全方位治疗，如为了以下目的施用组合物：缓解或减轻症状或并发症；和/或预防该病况、疾病或病症，其中“预防”应理解为是指为了阻止该病况、疾病或病症的发展而对患者进行管理和护理，并且包括施用组合物以预防或降低症状或并发症发作的风险。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人。
术语“帕金森病”、“帕金森氏病”和“PD”是指以多巴胺缺乏为特征的神经综合征，其由黑质基底神经节的退行性、血管性或炎性变化引起。该术语还是指类似帕金森病的综合征，但其可以是或者可以不是由帕金森病引起的，如由某些抗精神病药物引起的帕金森病样副作用。
在一个实施方案中，所述组合物以治疗有效量施用。本文所用的治疗有效量是指足以治愈、减轻、预防给定疾病或病症及其并发症(特别是患有帕金森病的患者的早晨运动不能)、降低其风险或部分阻止其临床表现的量。
在一个实施方案中，所述药物组合物在睡前施用。
在一个实施方案中，所述药物组合物每天在睡前施用一次。
在一个实施方案中，所述药物组合物在就寝前施用。
在一个实施方案中，所述药物组合物每天在就寝前施用一次。
在一个实施方案中，所述药物组合物在睡前4至0小时施用，如睡前4小时至31/2小时、如31/2小时至3小时、如3小时至21/2小时、如21/2小时至2小时、如2小时至11/2小时、如11/2小时至1小时、如1小时至45分钟、如45分钟至30分钟、如30分钟至20分钟、如20分钟至15分钟、如15分钟至10分钟、如10分钟至5分钟、如5分钟至1分钟、如1分钟至0分钟施用。
在一个实施方案中，所述药物组合物在就寝前4至0小时施用，如就寝前4小时至31/2小时、如31/2小时至3小时、如3小时至21/2小时、如21/2小时至2小时、如2小时至11/2小时、如11/2小时至1小时、如1小时至45分钟、如45分钟至30分钟、如30分钟至20分钟、如20分钟至15分钟、如15分钟至10分钟、如10分钟至5分钟、如5分钟至1分钟、如1分钟至0分钟施用。
在一个实施方案中，所述药物组合物与速释左旋多巴产品和/或控释左旋多巴产品联合施用。
其他活性药物成分
在一个实施方案中，药物组合物还包含分开或合起来的一种或多种其他活性药物成分。此类其他活性药物成分可以存在于包含左旋多巴的第一剂型、包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型或第三剂型中。
在一个实施方案中，其他活性药物成分选自多巴胺；多巴胺受体激动剂如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿朴吗啡、麦角乙脲及其衍生物；儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如托卡朋和恩他卡朋；阿朴吗啡，如阿朴吗啡注射液；NMDA拮抗剂如amatidine(Symmetrel)；MAO-B抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰；血清素受体调节剂；κ阿片受体激动剂如TRK-820((E)-N-[17-环丙基甲基)-4,5α-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6β-基]-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙-2-烯酰胺单盐酸盐)；GABA调节剂；神经元钾通道的调节剂，如氟吡汀和瑞替加滨；和谷氨酸受体调节剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物与具有速释和控释性质的其他包含左旋多巴的药物组合物联合施用，以达到左旋多巴的药理学活性水平，持续较长时间，如约1-8小时。与目前使用的产品相比，这将显著降低大多数帕金森病患者的给药频率。
在一个实施方案中，药物组合物与包含左旋多巴的速释产品联合施用，和/或与包含左旋多巴的控释产品联合施用。
在一个实施方案中，药物组合物与选自Sinemet、Pharmacopa、Atamet、Stalevo、Madopar、Prolopa、Parcopa、Lodosyn、Modopar、Madopark、Neodopasol、EC-Doparyl、Aldomet、Aldoril、Dopamet和Dopegyt的一种或多种产品联合施用。
在一个实施方案中，如本文公开的药物组合物和其他活性药物成分同时、分开或顺序施用。
试剂盒
本公开还提供了可用于治疗如本文所述的早晨运动不能的试剂盒。
根据本公开的试剂盒包括用于治疗、预防或减轻早晨运动不能的如本文所定义的药物组合物。试剂盒允许药物组合物和一种或多种如本文所述的其他活性药物成分同时、顺序或分开施用。
实施例
实施例1
将乳糖与微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和模型化合物(烟酰胺)在滚筒式混合器中混合5分钟。然后加入硬脂酸镁并混合30秒。将混合物压制成片剂，每片的片重为6.6mg，大小为2mm，每片含有0.28mg模型化合物。片剂厚度为约1.7mm。
乳糖 183.20
微晶纤维素 76.00
A型羟基乙酸淀粉钠 120.00
模型化合物 16.80
硬脂酸镁 4.00
总计 400.00
将模型化合物微型片剂在流化床中用基于乙基纤维素的半透膜进行膜包衣。膜组成在下表中给出。对于325g芯片，生产1000g膜溶液，以能够膜包衣至所需的片剂重量增加至多25.0％，包括10％的生产损失超额。喷雾条件控制为出口空气温度为28-30℃。为了达到所需的20％、23％和25％的增重，分别施加682.0g、784.9g和853.1g膜溶液。
乙基纤维素7cps 100.0
乙醇96％ 900.0
总计 1000.0
使用USP2桨式装置(USP桨式溶出试验方法)测试44片微型片剂的溶出度。每个容器含有600ml等渗氯化钠溶液并以75rpm旋转。在分光光度计上在260nm下定量重新取出的样品。结果在图2中示出。
实施例2
将实施例1的微型片剂在流化床中用基于乙基纤维素的半透膜进行膜包衣。膜组成在下表中给出。对于325g芯片，生产1000g膜溶液，以能够膜包衣至所需的片重增加至多25.0％，包括10％的生产损失超额。喷雾条件控制为出口空气温度为28-29℃。为了达到所需的10％、15％、20％和25％的增重，分别施加341.3g、511.9g、682.5g和853.1g膜溶液。
乙基纤维素7cps 90.0
乙醇96％ 675.0
聚乙烯醇 10.0
纯化水 225.0
总计 1000.0
使用USP2桨式装置测试44片微型片剂的溶出度。每个容器含有600ml等渗氯化钠溶液并以75rpm旋转。在分光光度计上在260nm下定量重新取出的样品。结果在图3A中示出。
实施例3
如实施例2中所述，将实施例1的微型片剂用以下膜组合物进行膜包衣：
乙基纤维素7cps 76.0
乙醇96％ 678.7
聚乙烯醇 19.01
纯化水 226.2
总计 1000.0
如实施例2中所述测试微型片剂，结果在图3B中给出。
实施例4
如实施例2中所述，将实施例1的微型片剂用以下膜组合物进行膜包衣：
乙基纤维素7cps 90.0
乙醇96％ 675.75
羟丙甲纤维素3 9.0
纯化水 225.25
总计 1000.0
如实施例2中所述测试微型片剂，结果在图4A中给出。
实施例5
如实施例2中所述，将实施例1的微型片剂用以下膜组合物进行膜包衣：
乙基纤维素7cps 80.0
乙醇96％ 675.0
羟丙甲纤维素3 20.0
纯化水 225.0
总计 1000.0
如实施例2中所述测试微型片剂，结果在图4B中给出。
实施例6
将左旋多巴与微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉在1L高剪切混合器中混合2分钟。在3-4分钟内缓慢加入纯化水，同时混合直到达到适当的湿度，然后造粒2分钟。将生成的颗粒在40℃下干燥过夜，并通过0.6mm筛进行筛分。
左旋多巴 180.00
微晶纤维素 60.00
A型羟基乙酸淀粉钠 30.00
预胶化淀粉 30.00
纯化水 qs(≈160g)
总计 300.0
将生产的左旋多巴颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合。
左旋多巴颗粒 277.0
A型羟基乙酸淀粉钠 80.91
硬脂酸镁 3.62
总计 361.53
将混合物压制成片剂，每片的片重为6.15mg，大小为2mm，每片含有2.8mg左旋多巴。片剂厚度为约1.7mm。
组成 ％ mg/片
左旋多巴 46.0％ 2.83
微晶纤维素 15.3％ 0.94
A型羟基乙酸淀粉钠 30.0％ 1.85
预胶化淀粉 7.7％ 0.47
硬脂酸镁 1.0％ 0.06
总计 6.15
将左旋多巴微型片剂在流化床中用基于乙基纤维素的半透膜进行膜包衣。膜组成在下表中给出。对于320g芯片，生产900g膜溶液以能够膜包衣至所需的片剂重量增加至多25.0％，包括10％的生产损失超额。喷雾条件控制为出口空气温度为27-29℃。为了达到所需的10％、15％、20％和25％的增重，分别施加336.0g、504.0g、672.0g和840.0g膜溶液。
乙基纤维素7cps 72.0
乙醇96％ 607.5
羟丙甲纤维素3cps 18.0
纯化水 202.5
总计 900.0
100mg左旋多巴对应于约35片微型片剂。
实施例7
将左旋多巴与微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉在1L高剪切混合器中混合2min。在3-4min内缓慢加入纯化水，同时混合直到达到适当的湿度，然后造粒2min。将生成的颗粒在40℃下干燥过夜，并通过0.6mm筛进行筛分。
左旋多巴 195.00
微晶纤维素 60.00
A型羟基乙酸淀粉钠 15.00
预胶化淀粉 30.00
纯化水 qs(≈160g)
总计 300.0
将生产的左旋多巴颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合。将混合物压制成片剂，每片的片重为6.4mg，大小为2mm，每片含有3.0mg左旋多巴。片剂厚度为约1.7mm。
左旋多巴颗粒 254.03
A型羟基乙酸淀粉钠 92.47
硬脂酸镁 3.50
总计 350.0
将左旋多巴微型片剂在流化床中用基于乙基纤维素的半透膜进行膜包衣。膜组成在下表中给出。对于300g芯片，生产900g膜溶液以能够膜包衣至所需的片剂重量增加至多25.0％，包括10％的生产损失超额。喷雾条件控制为出口空气温度为27-29℃。为了达到所需的17.5％、20％、22.5％和25％的增重，分别施加551.3g、630.0g、708.8g和787.5g膜溶液。
乙基纤维素7cps 72.0
乙醇96％ 607.5
羟丙甲纤维素3cps 18.0
纯化水 202.5
总计 900.0
100mg左旋多巴对应于大约33片微型片剂。
实施例8
使用USP2桨式装置测试实施例6的微型片剂的溶出度。在每个容器中使用600ml等渗氯化钠溶液和75rpm测试对应于100mg左旋多巴的微型片剂。在分光光度计上在284nm下定量重新取出的样品。结果显示在图6(实线)中以及实施例5(虚线)的结果，证明与模型化合物相比，左旋多巴具有类似的释放。
实施例9
使用USP2桨式装置测试实施例7的微型片剂的溶出度。在每个容器中使用600ml等渗氯化钠溶液和75rpm测试对应于100mg左旋多巴的微型片剂。在分光光度计上在284nm下定量重新取出的样品。结果显示在图5中。
实施例10
将左旋多巴与微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉在1L高剪切混合器中混合2min。在3-4min内缓慢加入纯化水，同时混合直到达到适当的湿度，然后造粒2min。将生成的颗粒在40℃下干燥过夜，并通过0.6mm筛进行筛分。
将生产的左旋多巴颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合。将混合物压制成片剂，每片片剂的片重为5.75mg，大小为2mm，每片含有4.0mg左旋多巴。片剂厚度为约1.6mm。
左旋多巴颗粒 292.22
A型羟基乙酸淀粉钠 16.66
硬脂酸镁 3.12
总计 312.0
如实施例6中所述，将左旋多巴微型片剂在流化床中用半透膜进行膜包衣。100mg左旋多巴对应于大约44片微型片剂。
如实施例8中所述测试微型片剂的溶出度，结果在图7中给出，证明采用低水平超级崩解剂具有较差的控制和较差的突释。
实施例11
将卡比多巴与微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉在1L高剪切混合器中混合2min。在3-4min内缓慢加入纯化水，同时混合直至达到适当的湿度，然后造粒2min。将生成的颗粒在40℃下干燥过夜，并通过0.6mm筛进行筛分。
卡比多巴 100.00
微晶纤维素 70.00
A型羟基乙酸淀粉钠 10.00
预胶化淀粉 20.00
纯化水 qs(≈70g)
总计 200.0
将生产的卡比多巴颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合。将混合物压制成片剂，每片片剂的片重为6.90mg，大小为2mm，每片含有2.5mg卡比多巴。片剂厚度为约1.9mm。
卡比多巴颗粒 217.74
A型羟基乙酸淀粉钠 79.26
硬脂酸镁 3.00
总计 300.0
将卡比多巴微型片剂在流化床中用基于乙基纤维素的半透膜进行膜包衣。膜组成在下表中给出。对于300g芯片，生产900g膜溶液以能够膜包衣至所需的片剂重量增加至多25.0％，包括10％的生产损失超额。喷雾条件控制为出口空气温度为27-29℃。为了达到所需的10％、15％、20％和25％的增重，分别施加336.0g、504.0g、672.0g和840.0g膜溶液。
乙基纤维素7cps 72.0
乙醇96％ 607.5
羟丙甲纤维素3cps 18.0
纯化水 202.5
总计 900.0
25mg卡比多巴对应于约10片微型片剂。
实施例12
使用USP2桨式装置测试实施例11的微型片剂的溶出度。在每个容器中使用600ml等渗氯化钠溶液和75rpm测试对应于25mg卡比多巴的微型片剂。在分光光度计上在284nm下定量重新取出的样品。
实施例13
将实施例7的包衣至25％增重的33片左旋多巴微型片剂和实施例11的十片膜包衣的卡比多巴微型片剂混合并装入胶囊型号为0的硬壳明胶胶囊中。胶囊含有100mg左旋多巴+25mg卡比多巴的剂量，并且活性成分在滞后时间后释放；释放卡比多巴，然后释放左旋多巴。
实施例14
早晨运动不能，I期PK研究
在健康受试者中进行的一项随机、开放标签、交叉研究，评价含有卡比多巴和L-DOPA的多种选定原型制剂的单次给药的药代动力学特征和相对生物利用度。
主要终点是评价含有卡比多巴和L-DOPA的多种选定原型脉冲释放制剂的单次给药的药代动力学(PK)特征和相对生物利用度。
将进行以下评价：
·使用来自血浆的浓度-时间数据来计算L-DOPA和卡比多巴的适用的PK参数，包括最大血浆水平(Cmax和Tmax)。
实施例15
早晨运动不能，Ib期，功效/安全性和PK研究
在患有早晨运动不能的帕金森病患者中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，评价含有卡比多巴和L-DOPA的多种选定原型制剂的单次给药的短期功效和安全性以及药代动力学特征。
主要终点是评价含有卡比多巴和L-DOPA的多种选定原型脉冲释放制剂的单次给药的功效(短期)。
将进行以下评价：
·在用含有卡比多巴和L-DOPA的选定原型制剂治疗后，在早晨运动不能经常出现的早晨时间(通过使用UPDRS量表)评估帕金森病的症状。
实施例10
将卡比多巴与微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉在1L高剪切混合器中混合2min。在2-3min内缓慢加入预胶化淀粉在纯化水中的溶液，同时混合直到达到适当的湿度，然后造粒1min。将生成的颗粒在STREA流化床中在大约60℃下干燥直至水活度低于20％，并通过1.4mm筛进行筛分。
卡比多巴 75.00
微晶纤维素 31.95
A型羟基乙酸淀粉钠 28.05
预胶化淀粉 10.00
纯化水 121
预胶化淀粉 5.00
总计 150.0
将生产的卡比多巴颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合。将混合物压制成片剂，每片片剂的片重为约7.20mg，大小为2mm，每片含有2.6mg卡比多巴。片剂厚度为约1.8mm。
卡比多巴颗粒 254.10
A型羟基乙酸淀粉钠 92.49
硬脂酸镁 3.50
总计 350.0
将卡比多巴微型片剂在流化床中用基于乙基纤维素的半透膜进行膜包衣。膜组成在下表中给出。对于300g芯片，生产900g膜溶液以能够膜包衣至所需的片剂重量增加至多25.0％，包括5％的生产损失超额。喷雾条件控制为出口空气温度为27-29℃。为了达到所需的15％、17.5％、20％、22.5％和25％的增重，分别施加441.0g、514.5g、588.0g、661.5g和735.0g膜溶液。
25mg卡比多巴对应于大约10片微型片剂。
实施例11
使用USP2桨式装置测试实施例16的微型片剂的溶出度。在每个容器中使用600ml等渗氯化钠溶液和75rpm测试对应于25mg卡比多巴的微型片剂。在分光光度计上在284nm下定量重新取出的样品。结果显示在图8中。

Claims (53)

1.一种脉冲释放药物组合物，包含
i)左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂，和
ii)脉冲释放组分，其提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂。
2.一种脉冲释放药物组合物，其包含分开或合起来的以下组分：
i)包含左旋多巴的第一脉冲释放组分，所述第一脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
ii)包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分，所述第二脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放所述DOPA脱羧酶抑制剂。
3.一种脉冲释放药物组合物，其包含分开或合起来的以下组分：
i)包含左旋多巴的第一脉冲释放组分，所述第一脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
ii)包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分，所述第二脉冲释放组分提供预定的滞后时间，随后脉冲释放所述DOPA脱羧酶抑制剂，
其中包含左旋多巴的第一脉冲释放组分的滞后时间长于包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分的滞后时间。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述DOPA脱羧酶抑制剂选自卡比多巴、苄丝肼、甲基多巴和DFMD(α-二氟甲基-DOPA)，或其药学上可接受的衍生物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述左旋多巴包括左旋多巴的药学上可接受的衍生物，包括但不限于左旋多巴前药如左旋多巴甲酯和XP21279；经修饰的左旋多巴，如氘代左旋多巴。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述脉冲释放组合物是时间控制脉冲释放系统，包括本体溶蚀系统和表面溶蚀系统。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是药物剂型。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物剂型是固体剂型、口服剂型和/或口服固体剂型。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是多颗粒剂型。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是多颗粒剂型，其包含分开或合起来的两种剂型：
i)第一剂型，其提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
ii)第二剂型，其提供预定的滞后时间，随后脉冲释放DOPA脱羧酶抑制剂，
其中任选地，包含左旋多巴的第一剂型的滞后时间长于包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述多颗粒剂型包装在胶囊、小袋、香囊或条状包装中。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中
i)调节脉冲释放组分的滞后时间以在小肠如小肠的下部释放所述左旋多巴和所述DOPA脱羧酶抑制剂，和/或
ii)调节包含左旋多巴的第一种脉冲释放组分的滞后时间和包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分的滞后时间，以在小肠如小肠的下部释放所述左旋多巴和所述DOPA脱羧酶抑制剂。
13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中
i)包含左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂的脉冲释放组分的滞后时间为2至8小时；如2至3小时，如3至4小时，如4至5小时，如5至6小时，如6至7小时，如7至8小时，
ii)包含左旋多巴的第一脉冲释放组分的延迟时间为2-8小时；如2至3小时，如3至4小时，如4至5小时，如5至6小时，如6至7小时，如7至8小时，和/或
iii)包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二脉冲释放组分的滞后时间为2至8小时；如2至3小时，如3至4小时，如4至5小时，如5至6小时，如6至7小时，如7至8小时。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中包含左旋多巴的第一剂型的滞后时间比包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间长5分钟至90分钟；如长5至10分钟，如长10至15分钟，如长15至20分钟，如长20至25分钟，如长25至30分钟，如长30至35分钟，如长35至40分钟，如长40至45分钟，如长45至50分钟，如长50至55分钟，如长55至60分钟，如长60至65分钟，如长65至70分钟，如长70至75分钟，如长75至80分钟，如长80至85分钟，如长85至90分钟。
15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中包含左旋多巴的第一剂型的滞后时间比包含DOPA脱羧酶抑制剂的第二剂型的滞后时间长至少5分钟，如长至少10分钟，如长至少15分钟，如长至少20分钟，如长至少25分钟，如长至少30分钟，如至少35分钟，如长至少40分钟，如至少45分钟，如长至少50分钟，如至少55分钟，如长至少60分钟。
16.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在滞后期后2至5小时测量释放70至100％的载药量，即在滞后期后2至5小时测量释放70至100％的左旋多巴和/或DOPA脱羧酶抑制剂。
17.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物剂型选自片剂、微型片剂、微片剂、球剂、微丸剂、颗粒剂和胶囊剂。
18.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物剂型包括包衣。
19.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物剂型选自包衣片剂、包衣微型片剂、包衣微片剂、包衣球剂、包衣微丸剂、包衣颗粒剂和包衣胶囊剂。
20.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物剂型包括可溶性芯，如可溶性且可溶胀的芯，和包衣。
21.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述包衣是膜包衣。
22.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述包衣是不溶性包衣，如
i)半透性不溶性包衣，或
ii)可破裂的不溶性包衣。
23.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中不溶性包衣包含成膜聚合物和/或水不溶性聚合物。
24.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述半透性不溶性包衣包含水不溶性聚合物和成孔剂，如亲水性成孔剂。
25.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中包衣中成膜聚合物或水不溶性聚合物与亲水性成孔剂的比例为约10/90、15/85、20/80、25/75或30/70。
26.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中成膜聚合物和/或水不溶性聚合物选自乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸纤维素、丙烯酸聚合物、肠溶聚合物、琥珀酸乙酸羟丙甲纤维素、虫胶、vax和乙基纤维素分散体。
27.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述成孔剂选自聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)。
28.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述包衣是可溶性包衣。
29.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物剂型包括包含左旋多巴和/或DOPA脱羧酶抑制剂的包衣片剂，其提供预定的滞后时间，随后脉冲释放所述左旋多巴和所述DOPA脱羧酶抑制剂。
30.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是多颗粒剂型，其包括分开或合起来的以下剂型：
i)包含左旋多巴的包衣片剂，其提供预定的滞后时间，随后脉冲释放左旋多巴，和
ii)包含DOPA脱羧酶抑制剂的包衣片剂，其提供预定的滞后时间，随后脉冲释放DOPA脱羧酶抑制剂，
其中任选地，包含左旋多巴的包衣片剂的滞后时间长于包含DOPA脱羧酶抑制剂的包衣片剂的滞后时间。
31.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述包衣片剂是包衣微型片剂。
32.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述包衣微型片剂被压制形成片剂。
33.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述剂型包括芯和包衣或由芯和包衣组成，所述芯包含
i)左旋多巴和/或DOPA脱羧酶抑制剂，
ii)超级崩解剂，
iii)一种或多种赋形剂，和
iv)任选地，抗粘附剂。
34.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述第一脉冲释放组分是包衣微型片剂，所述包衣微型片剂包括：
微型片芯，其包含以下组分或由以下组分组成：
-25至75％w/w的左旋多巴；如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％、如50至55％、如60至65％、如65至70％、如70至75％w/w的左旋多巴，
-15至50％w/w的超级崩解剂；如15至20％、如20至25％、如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％w/w的超级崩解剂，
-10至50％w/w的赋形剂；如10至15％、如15至20％、如20至25％、如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％w/w的赋形剂，和
-0至2％w/w的抗粘附剂；如0.25至0.50％w/w的抗粘附剂、如0.50至0.75％、如0.75至1.0％、如1.0至1.25、如1.25至1.50、如1.50至1.75％、如1.75至2.0％w/w的抗粘附剂，和
包衣。
35.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述微型片芯包含1至5mg左旋多巴，如1至1.25mg、如1.25至1.5mg、如1.5至1.75mg、如1.75至2mg、如2至2.25mg、如2.25至2.5mg、如2.5至2.75mg、如2.75至3mg、如3至3.25mg、如3.25至3.5mg、如3.5至3.75mg、如3.75至4mg、如4至4.25mg、如4.25至4.5mg、如4.5至4.75mg、如4.75至5mg左旋多巴。
36.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述第二脉冲释放组分是包衣微型片剂，所述包衣微型片剂包括：
微型片芯，其包含以下组分或由以下组分组成：
i)25至75％w/w的DOPA脱羧酶抑制剂；如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％、如50至55％、如60至65％、如65至70％、如70至75％w/w的DOPA脱羧酶抑制剂，
ii)15至50％w/w的超级崩解剂；如15至20％、如20至25％、如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％w/w的超级崩解剂，
iii)10至50％w/w的赋形剂；如10至15％、如15至20％、如20至25％、如25至30％、如30至35％、如35至40％、如40至45％、如45至50％w/w的赋形剂，和
iv)0至2％w/w的抗粘附剂；如0.25至0.50％w/w的抗粘附剂、如0.50至0.75％、如0.75至1.0％、如1.0至1.25、如1.25至1.50、如1.50至1.75％、如1.75至2.0％w/w的抗粘附剂，和
包衣。
37.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述超级崩解剂选自交联淀粉如羟基乙酸淀粉钠、交联纤维素如交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联PVP(聚乙烯吡咯烷酮)如交聚维酮、交联海藻酸、大豆多糖、硅酸钙、结冷胶和黄原胶。
38.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括以下一种或多种：粘合剂、湿粘合剂、填充剂、固体载体、稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助流剂、悬浮剂、防腐剂、抗粘附剂、润湿剂、崩解剂和吸附剂或其组合。
39.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自阿拉伯树胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、壳聚糖、共聚维酮、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、甲基纤维素、微晶纤维素(MCC)、泊洛沙姆、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚维酮、海藻酸钠、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉和麦芽糖糊精。
40.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括湿粘合剂，其选自预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素和明胶。
41.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括粘合剂和湿粘合剂，如微晶纤维素(MCC)和预胶化淀粉。
42.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括
i)5至25％w/w的粘合剂，如5至7.5％、如7.5至10％、如10至12.5％、如12.5至15％、如15至17.5％、如17.5至20％、如20至22.5％、如22.5至25％w/w的粘合剂，和
ii)1至20％w/w的湿粘合剂，如1至2.5％、如2.5至5％、如5至7.5％、如7.5至10％、如10至12.5％、如12.5至15％、如15至17.5％、如17.5至20％w/w的湿粘合剂。
43.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗粘附剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、中链甘油酯、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、硬脂酸和滑石。
44.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述微型片芯包含以下组分或由以下组分组成：
i)40至60％w/w、如45至55％w/w的左旋多巴，
ii)20至40％w/w、如25至35％w/w的羟基乙酸淀粉钠，
iii)5至25％w/w、如10至20％w/w的微晶纤维素，
iv)1至20％w/w、如5至10％w/w的预胶化淀粉，和
v)0.5至1.5％w/w、如1％w/w的硬脂酸镁。
45.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中施加所述包衣以使微型片芯的重量增加10至40％w/w，如10至12.5％，如12.5至15％，如15至17.5％，如17.5至20％，如20至22.5％，如22.5至25％，如25至27.5％，如27.5至30％，如30至32.5％，如32.5至35％，如35至37.5％，如37.5至40％w/w。
46.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中施加所述包衣以使片芯的重量增加1至20％w/w，如1至2.5％，如2.5至5％，如5至7.5％，如7.5至10％，如10至12.5％，如12.5至15％，如15至17.5％，如17.5至20％w/w。
47.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中调节包含左旋多巴的片芯的包衣的重量增加和包含DOPA脱羧酶抑制剂的片芯的包衣的重量增加，以便在DOPA脱羧酶抑制剂之前释放左旋多巴。
48.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物还包含分开或合起来的一种或多种其他活性药物成分。
49.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述其他活性药物成分选自多巴胺；多巴胺受体激动剂如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿朴吗啡、麦角乙脲及其衍生物；儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如托卡朋和恩他卡朋；阿朴吗啡，如阿朴吗啡注射液；NMDA拮抗剂如amatidine(Symmetrel)；MAO-B抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰；血清素受体调节剂；κ阿片受体激动剂如TRK-820((E)-N-[17-环丙基甲基)-4,5α-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6β-基]-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙-2-烯酰胺单盐酸盐)；GABA调节剂；神经元钾通道的调节剂，如氟吡汀和瑞替加滨；谷氨酸受体调节剂；包含左旋多巴的速释产品和包含左旋多巴的控释产品。
50.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物和所述其他活性药物成分同时、分开或顺序施用。
51.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，用于治疗患有帕金森病的患者的早晨运动不能。
52.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，用于治疗患有帕金森病的患者的早晨运动不能，其中所述组合物在睡前施用。
53.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，用于治疗患有帕金森病的患者的早晨运动不能，其中所述组合物与速释左旋多巴产品和/或缓释左旋多巴产品联合施用。
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