JP2013530220A - ダポキセチンを含む時間差徐放性経口投与型の薬学的組成物 - Google Patents

ダポキセチンを含む時間差徐放性経口投与型の薬学的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は速放性部及び遅延徐放性部でなっていて、上記速放性部及び遅延徐放性部内に、各々ダポキセチンが有効成分として含まれている、時間差徐放性経口投与形薬学的組成物に関するものである。本発明の薬学的組成物は、速放性部と遅延徐放性部の中に早漏症治療剤であるダポキセチンを一緒に含まれることによって、迅速な薬効の発現で服用初期の患者の性的満足度を満たすことと、遅延徐放性部の時間差徐放性によって、服用初期の不作用を減らすことと共に、持続的にダポキセチンが体内に吸収されるようになって、薬効の持続時間を長期化することができる。また、速放性部内にシルデナフィルやタダラフィルなどの発起不全治療剤を追加に含ませることで、早漏症と発起不全び治療剤の薬物の間に半減期の差があっても、薬効の持続時間を一致させられるので、患者の満足度を極大化することができる。
【選択図】図１

Description

本発明は速放性部及び徐放性部とでなっていて、上記速放性部及び徐放性部の中に各々ダポセチンを有効成分として含んでいる、時間差徐放性の経口投与型の薬学的組成物に関するものである。
早漏症は一番一般的な性的不満の一つで、性交前や性交時、又は性交直後に最小の性的刺激によって、持続的にまたは繰返して自分の意思より早く射精してしまう症状であって、アメリカでは男性の３０〜４０％がこのような疾患を持っていると知られている。従来の早漏症の治療剤としては、主に非経口型のリドカインなどの局所麻酔剤が使用されていたが、それは使用上の不便や相手の性的満足度が減少するなどの問題があった。それが、最近勃起不全治療剤とともにハッピードラック（Happy Drug）として、最初の経口早漏治療剤が販売されることになった。これは抗うつ薬として使われている選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI： selective serotonin reuptake inhibitor)の一種で、製品名はプリリジー(Priligy)、成分名はダポキセチン(Dapoxetine)であり、その化学構造式は(S)-(+)-N,N-ジメチル-１-フェニル‐３-１-(１-ナフタレニルオキシ)-プロパンアミン、または(S)-(+)-N,N-ジメチル-α-[２-(１-ナフタレニルオキシ)エチル-ベンゼンメタンアミン]である(化学式１)。
ダポキセチンは（１）Tmax:約１時間、（２）半減期(Half Life)：約１.４時間の特性を持ち、効果の発現が他の選択的セロトニン再取り込み阻害剤より迅速でありながらも血中薬物消失の速度が速いため、繰り返し投与しても体内蓄積による不作用が少ない長所がある。従って、ダポキセチンは性交前の１〜３時間以内に服用しなければ適当な薬効の発現効果が得られないが、血中濃度から分かるように半減期が短くて、投薬後２４時間の以内に薬物が殆ど消失され、薬効持続時間が長くないので、そのことを改善する必要がある。
一方、早漏症患者は発起不全の症状を伴う場合が多いが、今まで発起不全患者には早漏症の有無には関わらず、大抵バイアグラなどのホスホジエステラーゼ-５(PDE-５)抑制剤を処方してきた。主なホスホジエステラーゼ-５抑制剤には下記のような特性がある：
(１)シルデナフィル(Sildenafil)−Tmax：１時間
半減期：３〜４時間
(２)タダラフィル(Tadalafil)−Tmax：２時間
半減期：１７.５時間
(３)ヴァルデナフィル(Vardenafil)−Tmax：０.７時間
半減期：４〜５時間
(４)ウデナフィル(Udenafil)−Tmax：１時間
半減期：７〜１２時間
(５)アヴァナフィル(Avanafil)−Tmax：０.３〜０.５時間
半減期：５〜１１時間
以上のように大概のホスホジエステラーゼ-５抑制剤はTmax時間が短くて、効果の発現速度が速く、むしろ半減期は長いので、その効果が長時間持たれることが分かる。早漏症治療剤と発起不全治療剤は、Tmaxが１時間ほどで類似しているため、これらを同時に併用投与したら、早漏及び発起不全への効果が発現する時間が一致し、服用初期の患者には性的満足度を満たすことが出来るが、二つの薬物の血中半減期には差があるので、薬物を投与してから所定時間が経つと、同時併用の効果が得られなくなる問題があるので、それを改善する必要がある。
本発明の目的は、速放性部及び遅延放出部とでなっていて、上記速放性部及び遅延放出部の中に、各々ダポキセチンを含む、時間差徐放性の経口投与型の薬学的組成物を提供することである。
上記目的を果すため、本発明は速放性部及び遅延放出部となっていて、上記速放性部及び遅延放出部の中に、各々ダポキセチンを含む、時間差徐放性の経口投与型の薬学的組成物を提供する。
本発明の薬学的組成物は、薬物の投与後すぐ速放性部から活性成分が放出されて、体内吸収による薬効が直ちに発現するように計画されている第１パルスと、所定時間が経ってから徐放性部から活性成分が追加放出されて、服用初期の不作用を減らすことはもちろん、体内吸収を持続して薬効が長時間発現するようにする、第２パルスの溶出プロファイルで最適化される。
本発明の一具現例によると、本発明の薬学的組成物は、溶出液の中で３０分の内に速放性部内のダポキセチン含量の８０重量パーセント以上も溶出される速放性部及び、溶出液の中で３０分の内に遅延徐放性部内のダポキセチン含量の２０重量パーセント未満が溶出される遅延徐放性部を含む。上記速放性部は溶出液の中で３０分の内にダポキセチン含量の９０重量パーセント以上溶出されるのがより望ましいが、なぜなら本発明の薬学的組成物が性機能の改善と深く関わっているので、効果の発現速度が早ければ早いほど患者さんの満足度が高くなるからである。従って、本発明の薬学的組成物は溶出液の中で３０分の内に速放性部に含まれているダポキセチン含量の８０〜９０重量パーセント以上放出されるようにすることで、初期体内吸収が迅速にできて、その薬効が発現することになる。また、上記遅延徐放性部の中のダポキセチンは、溶出液の中で溶出初期３０分の内に１０〜２０％未満溶出されるのが望ましいし、速放性部を含む全体組成物の中のダポキセチン含量の４０重量パーセント以上７０重量未満、特に４０重量パーセント以上５０〜６０重量パーセント未満溶出されることが一番望ましい。なぜなら、上記範囲の未満が溶出されたら、服用初期患者の薬効発現が遅くなって性満足度も減る問題が発生し、もし初期溶出含量が高すぎたら、速放性部で放出されるダポキセチンとともに体内に過量吸収され、目指すダポキセチンのCmaxが高くなり、その結果、不作用の発生も高くなる恐れあるからである。
また、本発明の薬学的組成物は上記遅延徐放性部から、溶出液の中で３０分〜１０時間でダポキセチン含量の８０重量パーセント以上、より望ましくは９０重量パーセント以上溶出されることを含む。もっと望ましくは、上記遅延徐放性部は溶出液の中で１時間〜７時間まで、または１時間〜４時間まで、または３〜４時間までに、ダポキセチン含量の８０〜９０重量パーセント以上溶出される。その際、ダポキセチンの溶出の持続時間が長すぎると、「ダポキセチンの血中消失速度が速くて不作用が発生する恐れが少ない」という本発明の長所がなくなり、かえって薬物の血中累積ができるようになって、不作用発生の恐れが増える問題があるので、遅延放出時間をあまり長期化することは望ましくない。
本発明の薬学的組成物において、上記速放性部及び遅延徐放性部は、各々全体ダポキセチン含量の２０〜８０重量パーセントを含む。一般的にダポキセチンは容量に比例して効果が発現するので、速放性部は不作用のない範囲で薬学的組成物の中に３０〜７０重量パーセント含まれることが望ましく、４０〜６０重量パーセントが含まれたらより望ましい。また、上記速放性部内のダポキセチンの含量は１５〜１００ｍｇが望ましく、２０〜９０ｍｇはより望ましいし、３０〜６０mgが最も望ましい。上記範囲に比べて速放性部内のダポキセチンの含量が少ない場合、目指す薬効が得られないし、含量が高い場合は嘔吐、目眩などのSSRI系薬物の不作用が出る恐れが高くなって望ましくない。
また、遅延徐放性部も全体ダポキセチン含量の２０〜８０重量パーセントを含んでいて、その含量は延長しようとする薬効持続時間と、不作用が発生する血中ピーク濃度などを考えて、適当に調節することができる。その際、遅延徐放性部内のダポキセチンの含量は１０〜１００mgが望ましく、２０〜９０mgがより望ましく、３０〜６０mgが最も望ましい。特に、遅延徐放性部内のダポキセチンは速放性部内のダポキセチンが放出されて、吸収されたCmaxより低い含量であることが望ましい。
本発明の適合な具現例によると、本発明の薬学的組成物は速放性部の中にPDE-５抑制剤を追加に含めることができる。上記PDE-５抑制剤としては、シルデナフィル、タダラフィル、ヴァルデナフィル、ウデナフィル、ロデナフィル(Lodenafil)、ミロデナフィル(Mirodenafil)、アヴァナフィル、ダサンタフィル(Dasantafil)、SLｘ２１０１、LAS３４１７９、またはこれらの混合物などを自由に使うことができる。上記PDE抑制剤の含量範囲は、通常的に現在市販されている含量範囲を含んでいて、シルデナフィルは２０〜１００mg、特に５０〜１００mgがより望ましく、タダルらフィルは５０〜８０mg、特に１０〜２０mgがより望ましく、ヴァルデナフィルは５〜４０mg、ウデナフィルは５０〜２００mg、ロデナフィルは５０〜２００mg、ミロデナフィルは２０〜１００mg、アヴァナフィルは２５〜３００mgの範囲であることが望ましい。例えば、速放性部内に含まれているホスホジエステラーゼ-５抑制剤がシルデナフィルやヴァルデナフィルである場合、遅延徐放性部内のダポキセチンが３〜４時間前後で８０〜９０重量パーセント以上溶出されて吸収されるようにする。また、速放性部内に含まれているホスホジエステラーゼ-５抑制剤がウデナフィルやアヴァナフィルである場合、遅延徐放性部内のダポキセチンが１０時間前後で８０〜９０重量パーセント以上溶出されて吸収されるようにする。また、速放性部内に含まれているホスホジエステラーゼ-５抑制剤がタダルらフィルである場合、より長時間溶出が持続するように調節して、本発明の薬学的組成物を服用する時、二つの成分の効果が発現する時間が一致するようにする。
一般的にダポキセチンはその効果発現速度が速く、血中の消失速度も速くて、他のSSRI系薬物に比べて体内に薬物が蓄積して発生する不作用が少ないことが長所であるけれど、体内１次半減期が約１.４時間で短いため、効果の持続時間が短すぎる問題があった。それに、患者がダポキセチンとPDE-５抑制剤を併用服用する場合、これらの効果の発現時間が一致しないので、用法上その投与時刻が異なるようにして併用効果を狙ったり、同一時点で服用する際、効果持続時間に差があるため、効果発現が不一致するなどの不便があった。従って、本発明の薬学的組成物は、効果持続時間の短いダポキセチンを、速放性部と遅延徐放性部に共に含ませることによって、半減期の長いPDE-５抑制剤との併用効果時間を一致させることができる。
本発明の一具現例によると、本発明の薬学的組成物内の遅延徐放性は、顆粒やビード、ペレット剤形、徐放コーティングを含む剤形、放出遅延剤が内部に含まれている剤形、またはマトリックス剤形などとして製造することができて、特にこれらの腸溶コーティング(エンテリック・コーティング)を介して溶出位置を腸にしたり、有核錠を介して内部核を遅延徐放性部として構成することによって溶出時点を遅延する方法などで、溶出初期の３０分以内でダポキセチンの溶出率を１０〜２０重量パーセント未満がなるように溶出時間をコントロールすることができる。また、本発明の薬学的組成物の中の遅延徐放性部は、溶出時３０分までに遅延徐放性部内に含まれているダポキセチン含量の１０〜２０重量パーセント未満が溶出され、また３０分から１０時間以内に遅延徐放性部内に含まれているダポキセチン含量の８０〜９０重量パーセント以上が放出されるようにコントロールされている、全ての放出剤形が含められる。また、本発明の薬学的組成物は以上のような速放性部とともに、顆粒やビード、ペレット、又は徐放コーティング層、放出遅延剤、又はマトリックスなどの様々な形態の遅延徐放性部を含む一般錠剤、コーティング錠剤、有核錠剤、多層錠剤、多重被覆錠剤、カプセルなどの形で制限なく剤形化することができる。
以下、本発明の薬学的組成物を製造するための剤形の好適な具現例について説明するけれど、本発明はこの具現例に限定されるものではない。
本発明の薬学的組成物を実施するための一番簡単な形態の具現例では、ダポキセチンと崩壊剤、滑沢剤及び薬剤学的付形剤を混ぜて構成する１次混合物と、ダポキセチンとヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カーボポールなどの高分子と、滑沢剤及び薬剤学的付形剤を混ぜて構成する２次混合物を各々製造してから、これらを多層錠打錠機で直接打錠法によって多層錠として製造する。一方では、上記２次混合物を小さな錠剤として圧縮成形して核を作り、１次混合物と一緒に有核錠打錠機で有核錠として製造して、二重放出するようにすることもできる。その際、有核は徐放コーティング層や腸溶コーティング層でコーティングすることもできるし、有核の内部に遅延放出剤が含まれるようにすることもできる。
また、本発明の薬学的組成物の他の具現例では速放性部と遅延徐放性部を、各々異なる放出パターンの顆粒物の形で製造することもできる。例えば、速放形顆粒はダポキセチンを付形剤、崩壊剤又は滑沢剤などの添加剤を用いて、湿式や乾式方法によって製造することができる。また、遅延徐放性型の溶出バターンを示す顆粒物はダポキセチンと高分子重合体などとともに混合して、湿式や乾式方法によって製造したり、形成された顆粒物を追加に高分子重合体でコーティングして製造することができる。また、流動層コーティング機を利用してダポキセチンに直接、高分子結合液を噴射して製造することもできる。このように製造した遅延徐放形顆粒物は、速放形混合物、またはアポキセチンを通常の添加剤と単に混合することで製造した速放形混合物と追加混合してから圧縮することで、一つの錠剤やカプセルの内に所定量の速放顆粒、又は混合物と遅延徐放形顆粒物が含まれるようにして、二重放出するように製造することができる。
一方、上記遅延徐放形顆粒物と速放形顆粒物、又は混合物は別途の層として分離して圧縮された多層錠の形態として製造することができる。また、遅延徐放性形顆粒物を小さな錠剤として圧縮成型して核を形成し、その外部に速放形顆粒物、または混合物を配置し、有核錠打錠機で圧縮することで、二重放出するようにすることもできる。
上記方法によって製造された錠剤は、最終的にコーティングを追加して製造することもできる。また、上記遅延徐放形顆粒物と速放形顆粒物は硬質カプセルに充填して、カプセル剤の形態として製造することもできる。
また、本発明の他の具現例によると、本発明の薬学的組成物はペレットの形態として製造することができる。例えば、ダポキセチンをポビドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適当な高分子重合体とともに有機溶媒混合液に溶けてから、砂糖スピア、または澱粉粒子などにコーティングして速放形ペレットを製造することができる。追加にエチルセルロースやオイドラギットなどの高分子を適当な有機溶媒混合液に溶けてから、上記ペレットにコーティングすることで、遅延徐放形ペレットを製造することができる。このように製造された２種類のペレットを硬質カプセルに充填することによって二つのタイプの放出形を表すように構成することができる。また、上記のような方式で遅延徐放形ペレットを製造してから、追加的にその外部に薬物が含まれている適当な高分子重合体混合液をコーティングすることで、単一ペレットの中に二つ層の異なる薬物層を構成することができる。以上のように製造されたペレットは硬質カプセルに充填して製造することができる。
本発明の他の具現例によると、本発明はマットリックス形態の徐放性部が含まれることができて、そのことについては、例えばUSP５,７００,４１０号に例示されている。
本発明の薬学的組成物は前述するような投薬形態の以外にも、速放性部と徐放性部の二つになっている、また他の形態の全ての剤形を制限なく含んでいて、その各々の剤形に用いられる遅延放出剤としては、特許出願 WO２０１０/１０３５４４,WO２００５/０９４８２５で開示する全ての成分を制限なく含むことができる。
本発明の薬学的組成物は速放性部と遅延徐放性部に、早漏症治療剤であるダポキセチンを共に含ませて、迅速な薬効発現で服用初期の患者の性的満足度の充足とともに、遅延徐放性部の時間差徐放性で服用初期の不作用減少はもちろん、持続的にダポキセチンが体内に吸収されるようにして、薬効の持続時間を長期化することができる。また、速放性部にシルデナフィルやタダルらフィルなどの発起不全治療剤を追加して含めて、早漏症と発起不全治療剤の薬物間の半減期に差があっても、その薬効持続時間を一致させることができるので、患者の満足度を極大化することができる。
実施例及び比較例で製造したダポキセチンの、各時点の累積溶出率(％)を示すグラプである。
実施低及び比較例で製造したダポキセチンの、各区間の放出量(mg)を示すグラプである。
速放性部と徐放性部内のダポキセチンの溶出率(％)を示すグラプである。
実施例及び比較例で製造したダポキセチンの、各時点の血中濃度(ng/ml)を示すグラプである。
以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。
但し、下記実施例は本発明を例示するためのもので、本発明の内容を下記実施例に限定するのではない。
実施例１。薬学的組成物の製造（１）：二層錠の剤形
塩酸ダポキセチン（Dapoxetine HCl）３３.６gを乳糖水和物（Supertab １４SD)８９.４g、微結晶セルロース(Avicel pH２００)８０.０g及び、クロスポビドン(Kolidon CL)１２.０gと混ぜてから、追加にステアリン酸マグネシウム１.０gを入れて、滑沢混合して速放形混合物を製造した。それとは別に、塩酸ダポキセチン３３.６gを乳糖水和物（Supertab １４SD)２４.４g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel E５０) ７５.０ｇ及び、コリドンVA６４(Kolidon VA６４)３５ｇと混ぜてから、追加にステアリン酸マグネシウム１.０gを入れて混合することで、遅延徐放形混合物を製造した。１錠当たり各層に速放形混合物２１６mgと遅延徐放形混合物１６９mgが含まれるように、二層錠打錠機で圧縮することで、１錠当たり各層にダポキセチンとして３０mgずつ、合わせて６０mgが含まれている二層錠を製造した。追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングし、１錠当りコリコートIRホワイト１５mgが含まれるようにした。
実施例２。薬学的組成物の製造（２）：混合錠剤の剤形
塩酸ダポキセチン１００.８gを乳糖水和物（Pharmatose ２００)１４８.２g、微結晶セルロース(Avicel pH１０１)３００.０g及び、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) ３６.０ｇと混ぜてから、予め精製水にポビドン(Kolidon K３０) １２.０を溶いて製造しておいた結合液で連合及び製粒して乾燥した。それをオシレーターで 整粒した後、ステアリン酸マグネシウム３.０gを入れて混合することで、速放形混合物を製造した。それとは別に、塩酸ダポキセチン１００.８ｇを乳糖水和物（Pharmatose ２００)３１６.２g及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel E５０) １３５.０ｇと混ぜてから、ポビドン(Kolidon K-３０)１５.０gを精製水で溶いて製造した結合液で連合及び製粒して乾燥した。これを整粒した後、ステアリン酸マグネシウム３.０gを入れて混合して、遅延徐放形顆粒を製造した。速放形顆粒物及び遅延徐放形顆粒物を混合した後、ロータリー打錠機で１錠当り３９０mgに圧縮することで、１錠当りダポキセチンとして６０mgが含まれている錠剤を製造した。追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングして、１錠当りコリコートIRホワイト１５mgが含まれるようにした。
実施例３。薬学的組成物の製造（３）：二層錠の剤形
上記実施例１で製造された速放形混合物と、実施例２で製造された遅延徐放形顆粒物を１錠当り２１６mg及び１９０mgが各々の層に含まれるように、二層錠打錠機で圧縮することで、１錠当り各層にダポキセチンとして３０mgずつ、合わせて６０mgが含まれている二層錠を製造した。追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングし、１錠当りコリコートIRホワイト１５mgが含まれるようにした。
実施例４。薬学的組成物の製造（４）：二層錠の剤形
上記実施例２で製造された速放形顆粒物および遅延徐放形顆粒物を、１錠当り２００mg及び１９０mgが各々の層に含まれるように、二層錠打錠機で圧縮することで、１錠当り各層にダポキセチンとして３０mgずつ、合わせて６０mgが含まれている二層錠を製造した。追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングし、１錠当りコリコートIRホワイト１５mgが含まれるようにした。
実施例５。薬学的組成物の製造（５）：硬質カプセルの剤形
マイクロセラック(MicroceLac １００)２００.０gを流動層コーティング機で流動化させてから、塩酸ダポキセチン６７.２g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel E５)１１０.８g及び、ポリエチレングリコール６０００ １６.０gをメチレンクロライドーエタノール混合液に溶いて調剤したコーティング液を噴射して、ペレットを製造し、追加にエチルセルロース４０.０ｇ及びタルク１０.０ｇを７５％エタノールに入れて溶解した液を噴霧して、遅延徐放形ペレットを製造した。ここに、塩酸ダポキセチン６７.２ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel E５)３９.８g、ポリエチレングリコール６０００ ５.０ｇ及び、タルク４.０ｇを７５％エタノールに溶いて調剤したコーティング液を噴射して、速放層を追加製造した。製造されたペレットをカプセル１個当り、ペレットとして２８０mg(ダポキセチンとして６０mg)が含まれるように硬質カプセルに充填した。
実施例６。薬学的組成物の製造（６）：硬質カプセルの剤形
マイクロセラック(MicroseLac １００)２００.０gを流動層コーティング機で流動化させてから、塩酸ダポキセチン６７.２g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel E５)７３.８g及び、ポリエチレングリコール６０００ １３.０g及び、タルク６.０ｇをメチレンクロライドーエタノール混合液に溶いて調剤したコーティング液を噴射して、速放形ペレットを製造した。それとは別に、マイクロセラック(MicroceLac １００)２００gを流動層コーティング機で流動化させてから、塩酸ダポキセチン６７.２g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel E５)５０.８g及び、ポリエチレングリコール６０００ １２.０gをメチレンクロライドーエタノール混合液に溶いて調剤したコーティング液を噴射してペレットを製造し、追加にエチルセルロース６０.０ｇ及び、タルク１０.０ｇを７５％エタノールに入れて溶解した液を噴霧して遅延徐放形ペレットを製造した。製造された速放形ペレット及び徐放形ペレットを、カプセル１個当り各々１８０.０mg(ダポキセチンとして３０mg)及び、２００.０mg(ダポキセチンとして３０mg)が含まれるように硬質カプセルに充填した。
実施例 ７。薬学的組成物の製造（７）：二層錠の剤形
塩酸ダポキセチン３３.６gを乳糖水和物（Pharmatose ２００)４９.４g、微結晶セルロース(Avicel pH１０１)１００.０g及び、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) １２.０ｇと混ぜてから、予め精製水にポビドン(Kolidon K‐３０) ４.０を溶いて製造しておいた結合液で連合及び製粒して乾燥した。それをオシレーターで整粒した後、ステアリン酸マグネシウム１.０gを入れて混合することで、速放形顆粒を製造した。それとは別に、塩酸ダポキセチン６７.２gを乳糖水和物（Pharmatose ２００)１１１.８ｇ及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel E５０) ４５.０ｇと混ぜてから、ポビドン(Kolidon K‐３０)５.０ｇを精製水で溶いて製造した結合液で連合及び製粒して乾燥した。それを整粒した後、ステアリン酸マグネシウム１.０gを入れて混合することで、遅延徐放形顆粒を製造した。１錠当たり、速放形顆粒２００mg（ダポキセチンとして３０mg）及び、遅延徐放形顆粒２３０mg（ダポキセチンとして６０mg）が別の層に含まれるように二層錠打錠機で圧縮して製造した。追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングして、１錠当りコリコートIRホワイト１５mgが含まれるようにした。
実施例 ８。薬学的組成物の製造（８）：二層錠の剤形
塩酸ダポキセチン３３.６gをタダラフィル１０.０ｇ、乳糖水和物（Pharmatose ２００)４９.４g、微結晶セルロース(Avicel pH１０１)９０.０g及び、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) １２.０ｇと混ぜてから、予め精製水にポビドン(Kolidon K‐３０) ４.０を溶いて製造しておいた結合液で連合及び製粒して乾燥した。それをオシレーターで整粒した後、ステアリン酸マグネシウム１.０gを入れて混合することで、速放形顆粒を製造した。それとは別に、塩酸ダポキセチン３３.６ｇを乳糖水和物（Pharmatose ２００)１０５.４ｇおよび、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel E５０) ５５.０ｇと混ぜてから、ポビドン(Kolidon K‐３０)５.０ｇを精製水で溶いて製造した結合液で連合及び製粒して乾燥した。それを整粒した後、ステアリン酸マグネシウム１.０gを入れて混合することで遅延徐放形顆粒を製造した。速放形顆粒物２００mg及び、遅延徐放形顆粒物２００mgが各々の層に含まれるように、二層錠打錠機で圧縮して、１錠当たり各層にダポキセチンとして３０mgずつ、合わせて６０mgが含まれる二層錠を製造した。追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングして、１錠当りコリコートIRホワイト１５mgが含まれるようにした。
実施例 ９。薬学的組成物の製造（９）：二層錠の剤形
塩酸ダポキセチン１６.８ｇをクエン酸シルデナフィル（Sildenafil citrate）３５.１２ｇ、乳糖水和物（Supertab １４SD)４１.９９g、微結晶セルロース(Vivapur １２)２５.０g及び、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) ４.３５ｇと混合した。その後、コロイド性二酸化ケイ素（Aerosil ２００）０.５ｇと、ステアリン酸マグネシウム１.２５ｇを４０メッシュで篩過した後、追加に入れて混合することで速放形混合物を製造した。それとは別に、塩酸ダポキセチン１６.８ｇを乳糖水和物（Supertab １４SD)１４.３ｇ、微結晶セルロース(Vivapur １２)７.５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat ６０６)６０.０ｇと混合した。以後コロイド性二酸化ケイ素（Aerosil ２００）０.４ｇとステアリン酸マグネシウム１.０gを４０メッシュで篩過した後、追加に入れて混合することで、遅延徐放形混合物を製造した。錠剤１錠当り速放形顆粒物２５０mg及び徐放形顆粒物２００mgが各々の層に含まれるように二層錠打錠機で圧縮しすることで、１錠当たり速放層にダポキセチンとして３０mg及び、シルデナフィルとして５０mgが含まれ、徐放層にダポキセチンとして３０mgが含まれる二層錠を製造した。製造された二層錠は追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングして、１錠当りコリコートIRホワイト１５mgが含まれるようにした。
実施例 １０。薬学的組成物の製造（１０）：二層錠の剤形
塩酸ダポキセチン１６.８ｇをクエン酸シルデナフィル３５.１２ｇ、乳糖水和物（Supertab １４SD)４１.９９g、微結晶セルロース(Vivapur １２)２５.０g及び、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) ４.３５ｇと混合した。その後、コロイド性二酸化ケイ素（Aerosil ２００）０.５ｇと、ステアリン酸マグネシウム１.２５ｇを４０メッシュで篩過した後、追加に入れて混合することで速放形混合物を製造した。それとは別に、塩酸ダポキセチン３３.６ｇを乳糖水和物（Supertab １４SD)１６.８ｇ、微結晶セルロース(Vivapur １２)７.５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat ６０６)９０.０ｇと混合した。以後コロイド性二酸化ケイ素（Aerosil ２００）０.６ｇとステアリン酸マグネシウム１.５gを４０メッシュで篩過した後、追加に入れて混合することで遅延徐放形混合物を製造した。錠剤１錠当り速放形顆粒物２５０mg及び、遅延徐放形顆粒物３００mgが各々の層に含まれるように、二層錠打錠機で圧縮して、１錠当たり速放層にダポキセチンとして３０mg及び、シルデナフィルとして５０mgが含まれ、遅延徐放層にダポキセチンとして６０mgが含まれる二層錠を製造した。製造された二層錠は追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングして、１錠当りコリコートIRホワイト１５mgが含まれるようにした。
比較例１。薬学的組成物の製造（１１）：単一錠剤
塩酸ダポキセチン３３.６ｇを乳糖水和物（Pharmatose ２００)１４０.４ｇ、微結晶セルロース(Avicel pH１０１)１００.０g及び、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)１６.０ｇと混合した後、予め精製水にポビドン(Kolidon K‐３０) ７.０を溶いて製造しておいた結合液で連合及び製粒して乾燥した。それをオシレーターで整粒した後、ステアリン酸マグネシウム３.０gを入れて混合し、ロータリー打錠機で１錠当り３００mgの重量で圧縮して、１錠当りダポキセチンとして３０mgが含まれるように錠剤を製造した。追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングして、１錠当りコリコートIRホワイト１５mgが含まれるようにした。
比較例２。薬学的組成物の製造（１２）：単一錠剤
塩酸ダポキセチン６７.２ｇを乳糖水和物（Pharmatose ２００)１３６.８ｇ、微結晶セルロース(Avicel pH１０１)１００.０g及び、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)１６.０ｇと混合した後、予め精製水にポビドン(Kolidon K‐３０) ７.０を溶いて製造しておいた結合液で連合及び製粒して乾燥した。それをオシレーターで整粒した後、ステアリン酸マグネシウム３.０gを入れて混合し、ロータリー打錠機で１錠当り３３０mgの重量で圧縮して、１錠当りダポキセチンとして６０mgが含まれるように錠剤を製造した。追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングして、１錠当りコリコートIRホワイト１５mgが含まれるようにした。
比較例３。薬学的組成物の製造（１３）：単一錠剤
塩酸ダポキセチン３３.６ｇをクエン酸シルデナフィル３５.１２ｇ、乳糖水和物（Supertab １４SD)１００.１９ｇ、微結晶セルロース(Vivapur １２)５０.０g及び、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)４.３５ｇと混合した。その後、コロイド性二酸化ケイ素(Aerosil ２００)０.５ｇとステアリン酸マグネシウム１.２５ｇを４０メッシュで篩過してから追加に入れて混合し、それをロータリー打錠機で１錠当り４５０mgの重量で圧縮し、１錠当りダポキセチンとして６０mg及び、シルデナフィルとして５０mgが含められるように錠剤を製造した。追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングして、１錠当りコリコートIRホワイト１５mgが含まれるようにした。
比較例４。薬学的組成物の製造（１４）：単一錠剤
上記実施例２で製造された速放形顆粒物３００gと、遅延徐放形顆粒物９５gを混ぜてから、ロータリー打錠機で１錠当りの錠剤重量で３９５mgになるように圧縮することで、速放形顆粒物の中のダポキセチン４５mg(７５％)及び、徐放形顆粒物の中のダポキセチン１５mg(２５％)が含まれている錠剤を製造した。 追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングして、１錠当りコリコートIRホワイト１５mgが含まれるようにした。
比較例５。薬学的組成物の製造（１５）：別度の錠剤
上記実施例４のために製造された速放形顆粒物と遅延徐放形顆粒物とを、各々の錠剤として製造し、ダポキセチン速放錠(１錠当りダポキセチンを３０mg含む)と、ダポキセチン徐放錠(１錠当りダポキセチンを３０のmg含む)を製造した。製造された各々の錠剤を、追加にコリコートIRホワイトを精製水で溶いたコーティング液でコーティングして、１錠当りコリコートIRホワイト７mgが含まれるようにした。
実験例１。活性成分の溶出試験
各々の実施例及び比較例によって製造された錠剤１錠に対して、USP溶出試験法２法のパドル法によって、０.１M塩酸９００mlの中で５０Rrpmとして回転させて溶出を行った。各時点で採集した液を０.４５μｍメンブレンフィルターで濾過後、液体クロマトグラフィー法によって試験し、各時点のダポキセチン濃度をチェックして、各時点のダポキセチンの累積溶出率(％)と各区間で放出されたダポキセチンの量(mg)をグラプに示した。
その結果、塩酸ダポキセチンを一般速放性製製剤として作った比較例１及び比較例２の薬学的組成物の場合は、初期１５分以内に、投与薬物の９０％以上放出され、その後の薬物放出は微微たるものであるのに比べて、比較例４の薬学的組成物は、初期溶出が始まって３０分の内約８０％の溶出があった。それとは対照的に、実施例１から実施例５の薬学的組成物の場合、初期に全体薬物の５０〜７０％(つまり、３０mgのダポキセチン)を素早く放出して、残りの３０〜５０％の薬物は１２０〜１８０分にかけて徐々に放出することを確認した(図１及び図２)。
実験例２。活性成分の溶出試験
上記比較例５によって製造された各々の速放形錠剤と遅延徐放形錠剤を用いて、上記実験例１と同じ方法によって溶出試験を行った。
その結果、速放形錠剤ではダポキセチンが３０分で８５％以上溶出されて、遅延徐放形錠剤ではダポキセチンが３０分で２０％未満溶出され、４時間までに９０％以上溶出されることを確認した(図３)。
実験例３。活性成分の血中濃度の測定
上記実施例４、比較例１及び比較例２で製造された各々の錠剤を１０名の支援者に単回経口投与した後、その血漿濃度を測定した。
その結果、実施例４で製造された錠剤の場合は、速放性部の素早い溶出のため、比較例１及び比較例２と同じく、効果発現速度が迅速であることを確認した。また、遅延徐放性部の含量と放出速度を調節することで、同一含量の比較例２に比べて薬効の持続時間が長期化できるだけではなく、不作用も顕著に減少することを確認した(図４)。
実験例４。活性成分の官能評価
上記実施例４、実施例７、実施例９、実施例１０、比較例２及び比較例３によって製造された錠剤を利用して、２０歳以上の早漏及び発起不全の患者２０名に対して、本発明の薬学的組成物の効能を評価した。そのため、被験者は性交予定時刻の２、４、６時間、又は８時間以前に本発明の薬学的組成物を投与した。本発明の薬学的組成物の有効性は、下記のような全般的な満足度質問で評価してもらい、当該項目の百分率を計算して決定して(韓国登録特許公報第７１９９７７号、又はWO２００１/１７５２１を参照)、その結果を下記表１で示している。
- 非常に良い
- より良い
- やや良い
- 変化無し
- やや悪い
- より悪い
- 非常に悪い
その結果、本発明の薬学的組成物は性行為の２〜８時間以前に投与する場合、「やや良い」「より良い」及び「非常に良い」の比率が少なくとも８０％以上の高い比率であった。特に、速放層の中にクエン酸シルデナフィルが含まれている、実施例９及び実施例１０の薬学的組成物の場合は、上記比率が少なくとも９０％以上、大概の場合９５％の比率を示して、患者の満足度が著しく高かった。それとは対照的に、単一錠剤の中にダポキセチンのみ、又はクエン酸シルデナフィルとの組合わせとして含まれている、比較例２及び比較例３の各額的組成物の場合は、性行為の２時間以前に薬物を投与したら相対的に高い満足度を表しているが、６時間、又は８時間以前に投与すると５０％以下の満足度を表して、本発明の薬学的組成物に比べて、その薬効の持続時間が大変短いことが分かった。
実験例５。薬学的組成物に対する不作用調査
上記実施例４で本発明の薬学物組成物を投与してもらった志願者を対象に、任意の医学的不作用が発生するかしないかを観察した。
その結果、志願者の大半には不作用が発生しなかったり、不作用があっても、非常に弱いレベルの下痢、目眩、嘔吐や頭痛などの軽い不作用しか発生しなかった。また、薬学的組成物の中に含まれている有効成分の含量が増えれば増えるほど、また、比較例４のように初期溶出含量が７０重量パーセントを越えたら不作用の症状も多少増加する傾向があった(表２)。

Claims (16)

  1. 速放性部及び遅延徐放性部を有し、上記速放性部及び遅延徐放性部の中に、各々ダポキセチンが有効成分として含まれている、時間差徐放性経口投与形薬学的組成物であって、
    上記速放性部の中のダポキセチンは溶出液の中で３０分以内に８０重量パーセント以上が溶出され、上記遅延徐放性部内のダポキセチンは溶出液のなかで溶出初期３０分までに２０重量パーセント未満が溶出されることを特徴とする、
    時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  2. 上記薬学的組成物は、溶出初期の３０分までに、全体ダポキセチン含量の４０重量パーセント以上７０重量パーセント未満溶出されることを特徴とする、
    請求項１に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  3. 上記速放性部及び遅延徐放性部内のダポキセチンの含量は、各々全体含量の２０〜８０重量パーセントの範囲であることを特徴とする、
    請求項１または２に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  4. 上記速放性部及び遅延徐放性部内のダポキセチンの含量は、各々全体含量の４０〜６０重量パーセントの範囲であることを特徴とする、
    請求項３に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  5. 上記速放性部及び遅延徐放性部内のダポキセチンの含量は、各々１５〜１００mgの範囲であることを特徴とする、
    請求項１から４の何れか１項に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  6. 上記速放性部及び遅延徐放性部内のダポキセチンの含量は、各々３０〜６０mgの範囲であることを特徴とする、
    請求項５に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  7. 上記遅延徐放性部は顆粒剤形、ビード剤形、ペレット剤形、徐放コーティングを含む剤形、放性遅延剤が内部に含まれている剤形及び、マトリックス剤形でなっている群から選んだ剤形で製造することを特徴とする、
    請求項１から６の何れか１項に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  8. 上記遅延徐放性部は溶出後３０分から１０時間までに、遅延徐放性部内のダポキセチン含量の８０重要％以上が溶出されることを特徴とする、
    請求項１から７の何れか１項に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  9. 上記遅延徐放性部は腸溶コーティングされたり、または有核錠内の内核であることを特徴とする、
    請求項１から８の何れか１項に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  10. 上記薬学的組成物は一般錠剤、コーティング錠剤、有核錠剤、多層錠剤、多重被覆錠剤及び、カプセルでなっている群から選んだ剤形であることを特徴とする、
    請求項１から９の何れか１項に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  11. 上記時間差徐放性経口投与形薬学的組成物内の速放性部は、ホスホジエステラーゼ-５抑制剤を追加に含んでいることを特徴とする、
    請求項１または請求項１０のどちらかに記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  12. 上記ホスホジエステラーゼ-５抑制剤は、シルデナフィル、タダラフィル、ヴァルデナフィル、ウデナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、アヴァナフィル、ダサンタフィル、SLｘ２１０１、LAS３４１７９及び、これらの混合物でなっている群から選ぶことを特徴とする、
    請求項１１に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  13. 上記シルデナフィルの含量は、２０〜１００mgの範囲であることを特徴とする、
    請求項１２に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  14. 上記時間差徐放性経口投与形薬学的組成物内の速放性部は３０mgのダポキセチン及び５０mgのシルデナフィが含まれていて、遅延徐放性部は３０〜６０mgの範囲のダポキセチンが含まれていることを特徴とする、
    請求項１３に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  15. 上記タダラフィルの含量は、５〜８０mgの範囲であることを特徴とする、
    請求項１２に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
  16. 上記薬学的組成物内の速放性部は３０mgのダポキセチン及び１０〜２０mgのタダラフィルが含まれていて、遅延徐放性部は３０〜６０mg範囲のダポキセチンが含まれていることを特徴とする、
    請求項１５に記載の時間差徐放性経口投与形薬学的組成物。
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