CN103340869B - 用于阳痿早泄的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于阳痿早泄的组合物。具体地说，本发明一方面涉及达泊西汀或其药用盐与阿伐那非的组合在制备用于预防或治疗阳痿和早泄的药物中的用途，还涉及包含达泊西汀或其药用盐与阿伐那非的组合物。本发明组合物具有优良的特点。

Description

用于阳痿早泄的组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗阳痿早泄的药物组合物，特别是该组合物中包含阿伐那非以及达泊西汀或其药用盐。

背景技术

据调查，在18～59岁男性人口中，35%的男性患有性功能障碍，男性以阳痿(勃起功能障碍，ED，通常表现为阴茎不能勃起以致不能进行有效的性交行为)和早泄(PE，通常表现为射精过快，特别是通常在短于5min内更特别是在短于2min更特别是在短于1min即射精)最为常见，发病率高，多复发性，且常伴随发生，对夫妻性生活质量有较大影响，是男子不育的重要因素。最近几年来，阳痿和早泄的患者已呈上升趋势，此类疾病的治疗研究已刻不容缓。

ED是男性常见疾病，按其发病机制可分为功能性、器质性和混合性。ED治疗可采用心理治疗、药物治疗、辅助装备治疗、手术治疗、基因治疗等；PE是射精障碍中最常见的疾病，PE的治疗考虑存在部分精神性理性异常趋势，因此加强男性心理治疗十分必要，简便易行而且疗效显著；药物治疗可采用局部药物治疗、抗抑郁药、α受体阻滞剂、PDE5抑制剂；手术治疗等。然而，ED和PE常同时发生在男性性功能障碍患者，至今为止西药治疗药物中并无针对同时患有ED和PE的患者进行有效性治疗。

阿伐那非(英文名称：Avanafil，分子式：C₂₃H₂₆ClN₇O₃，CAS号：330784-47-9)，化学名为：(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，其化学结构式如下：

阿伐那非为白色结晶性粉末、微溶于乙醇，几乎不溶于水，溶于0.1M盐酸。阿伐那非属于5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5-I)，可增加阴茎的血流量。2012年4月27日，美国食品药物管理局(FDA)批准新药阿伐那非治疗ED，商品名为Stendra，ED患者可在进行性行为之前30分钟根据需要服用该药，临床试验确定了阿伐那非的安全性和有效性。

达泊西汀(Dapoxetine)，分子式：C₂₁H₂₃NO，化学结构式：

达泊西汀通常以其盐酸盐提供用于临床。2009年，强生公司宣布盐酸达泊西汀获得在芬兰及挪威两国的上市许可，商品名为PRILIGY，本品成为首个获准用于PE的口服处方药，用于18-64岁男子PE的按需治疗，不需每天服药。达泊西汀是一种抗抑郁药，短效的选择性新型5-羟色胺再摄取抑制剂，能延长早泄患者的射精时间，有效性及耐受性好，药动学吸收快、排泄快。早泄影响了大约30%～70%的男性，潜在市场巨大，因此，达泊西汀成为PE治疗药物中最被看好的药物之一。

达泊西汀的化合物专利为US5135947，相关申请有EP0288188等，均为化合物专利。在中国相应专利为CN88102018，限于中国当时的专利法不保护化合物，只获得了方法专利；此专利在1998年因未缴年费而终止了专利权。在化合物专利中，公开了达泊西汀的医疗用途。1993年，礼来在南非申请了一篇医疗用途专利，专利号为ZA930694，本文献明确公开了达泊西汀具有治疗男性早泄的医疗用途。然而到2000年，礼来又提出了关于达泊西汀治疗早泄的用途专利：WO01017521，此世界申请指定了我国；2002年4月30日进入我国国家阶段，申请为CN00815313，于2005年10月12日授权公开。

尽管阳痿和早泄通常是伴随发生性功能障碍，然而目前仍然没有有效地同时用于相述病症的方法。

发明内容

本发明目的在于提供同时用于阳痿和早泄等相关病症的方法。本发明人已经出人意料地发现，将达泊西汀或其药用盐与阿伐那非组合使用时，不但可以在效地同时用于阳痿和早泄等相关病症，而且具有低的不期望的缺点。

为此，本发明第一方面提供了达泊西汀或其药用盐与阿伐那非的组合在制备用于预防或治疗阳痿和早泄的药物中的用途。

根据本发明第一方面的用途，其中所述药物中达泊西汀或其药用盐与阿伐那非的重量比为1：0.2～10，优选1：0.5～5，优选1：1～5。

根据本发明第一方面的用途，其中所述达泊西汀的药用盐是盐酸盐。

根据本发明第一方面的用途，其中所述药物照《中华人民共和国药典2010年版二部》(在本发明中可简称为“中国药典2010版二部”或类似表述)附录XC溶出度测定法第二法所述桨法测定溶出度，以0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30min取样测定两种成分的溶出度，达泊西汀或其药用盐与阿伐那非两者溶出量各自独立地为所述药物中该成分标示量的75%以上(即溶出度大于75%)，例如80%以上，例如85%以上。已经发现，每份药物中，达泊西汀盐酸盐和阿伐那非两者量分别为150mg和500mg时，两种化学成分在上述溶出度测定条件下均可以达到本领域技术人员公知的漏槽条件，即上述溶出度方法对于检测包含上述两种成分的药物是可行的。另外，上述在30min内两种活性成分的溶出度大于75%，通常理解为两种活性成分均是快速释放，而区别于制剂领域技术人员公知的缓慢释放或延迟释放。

根据本发明第一方面的用途，其中所述药物中除了上述两种活性成分之外，还可以包括药用辅料。

根据本发明第一方面的用途，其中所述药物中包含10～90%的两种活性成分以及10～90%的药用辅料。已经发现，在使用常规药用辅料(例如不是延释和/或缓释型辅料)的情况下制成的包含两种活性成分的药物，通常都可以容易地获得上述在30min内两种活性成分溶出度大于75%的溶出性能。

根据本发明第一方面的用途，其中所述药物为口服制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

根据本发明第一方面的用途，其中所述药物为单位剂量口服制剂。例如，每个单位剂量口服制剂中包含达泊西汀或其药用盐的量为20～80mg，例如20～60mg。

进一步地，本发明第二方面提供了一种药物组合物，其中包含达泊西汀或其药用盐和阿伐那非，以及任选的药用辅料。

根据本发明第二方面的药物组合物，其中达泊西汀或其药用盐与阿伐那非的重量比为1：0.2～10，优选1：0.5～5，优选1：1～5。

根据本发明第二方面的药物组合物，其中所述达泊西汀的药用盐是盐酸盐。

根据本发明第二方面的药物组合物，其照《中华人民共和国药典2010年版二部》(在本发明中可简称为“中国药典2010版二部”或类似表述)附录XC溶出度测定法第二法所述桨法测定溶出度，以0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30min取样测定两种成分的溶出度，达泊西汀或其药用盐与阿伐那非两者溶出量各自独立地为所述药物组合物中该成分标示量的75%以上(即溶出度大于75%)，例如80%以上，例如85%以上。已经发现，每份药物组合物中，达泊西汀盐酸盐和阿伐那非两者量分别为150mg和500mg时，两种化学成分在上述溶出度测定条件下均可以达到本领域技术人员公知的漏槽条件，即上述溶出度方法对于检测包含上述两种成分的药物组合物是可行的。另外，上述在30min内两种活性成分溶出度大于75%，通常理解为两种活性成分均是快速释放，而区别于制剂领域技术人员公知的缓慢释放或延迟释放。

根据本发明第二方面的药物组合物，其中包含10～90%的两种活性成分以及10～90%的药用辅料。已经发现，在使用常规药用辅料(例如不是延释和/或缓释型辅料)的情况下制成的包含两种活性成分的药物，通常都可以容易地获得上述在30min内两种药物溶出度大于75%的溶出性能。

根据本发明第二方面的药物组合物，其为口服制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

根据本发明第二方面的药物组合物，其为单位剂量口服制剂。例如，每个单位剂量口服制剂中包含达泊西汀或其药用盐的量为20～80mg，例如20～60mg。

本发明出人意料地发现，使两种活性成分基本上同时地较快给予受试者，比之于其它使用方式，可以避免阿伐那非造成的一些机体不利的变化例如不良反应，例如可以避免阿伐那非引起的血压不必要的过度和或过长时间降低。特别是，本发明人已经发现，在单独使用阿伐那非时会引起受试者血压不必要的过度和或过长时间降低(例如可引起头昏)；而当基本上同时给予受试者施用达泊西汀或其药用盐时，可以有效地避免上述血压变化；但是令人遗憾的是，当在使用阿伐那非时，缓慢给予达泊西汀或其药用盐时，却无法获得上述避免血压变化的有益效果。

因此，进一步地，本发明第三方面提供了达泊西汀或其药用盐与阿伐那非的组合在制备用于避免因使用阿伐那非造成机体不利变化的药物中的用途。

根据本发明第三方面的用途，其中所述药物中达泊西汀或其药用盐与阿伐那非的重量比为1：0.2～10，优选1：0.5～5，优选1：1～5。

根据本发明第三方面的用途，其中所述达泊西汀的药用盐是盐酸盐。

根据本发明第三方面的用途，其中所述药物照《中华人民共和国药典2010年版二部》(在本发明中可简称为“中国药典2010版二部”或类似表述)附录XC溶出度测定法第二法所述桨法测定溶出度，以0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30min取样测定两种成分的溶出度，达泊西汀或其药用盐与阿伐那非两者溶出量各自独立地为所述药物中该成分标示量的75%以上(即溶出度大于75%)，例如80%以上，例如85%以上。已经发现，每份药物中，达泊西汀盐酸盐和阿伐那非两者量分别为150mg和500mg时，两种化学成分在上述溶出度测定条件下均可以达到本领域技术人员公知的漏槽条件，即上述溶出度方法对于检测包含上述两种成分的药物是可行的。另外，上述在30min内两种活性成分的溶出度大于75%，通常理解为两种活性成分均是快速释放，而区别于制剂领域技术人员公知的缓慢释放或延迟释放。

根据本发明第三方面的用途，其中所述药物中除了上述两种活性成分之外，还可以包括药用辅料。

根据本发明第三方面的用途，其中所述药物中包含10～90%的两种活性成分以及10～90%的药用辅料。已经发现，在使用常规药用辅料(例如不是延释和/或缓释型辅料)的情况下制成的包含两种活性成分的药物，通常都可以容易地获得上述在30min内两种活性成分溶出度大于75%的溶出性能。

根据本发明第三方面的用途，其中所述药物为口服制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

根据本发明第三方面的用途，其中所述药物为单位剂量口服制剂。例如，每个单位剂量口服制剂中包含达泊西汀或其药用盐的量为20～80mg，例如20～60mg。

本发明任一方面的任一实施方案可以与其它实施方案组合，只要它们不会出现矛盾。

根据本发明，其中所述药用辅料包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

根据本发明，其中，所述的崩解剂的量是可以根据本领域技术人员在制备药物组合物特别是片剂时根据已有知识和经验容易确定的。例如崩解剂的量可以是占药用组合物总重量的1%～20%，例如占药用组合物总重量的5%～15%。

根据本发明，其中，所述的粘合剂的量是可以根据本领域技术人员在制备药物组合物特别是片剂时根据已有知识和经验容易确定的。例如粘合剂的量可以是占药用组合物总重量的1%～20%，例如占药用组合物总重量的1%～15%，例如占药用组合物总重量的1%～10%。

根据本发明，其中，所述的润滑剂的量是可以根据本领域技术人员在制备药物组合物特别是片剂时根据已有知识和经验容易确定的。例如润滑剂的量可以是占药用组合物总重量的0.1%～10%，例如占药用组合物总重量的0.2%～5%，例如占药用组合物总重量的0.2%～2.5%。

根据本发明，其中，所述的填充剂的量是可以根据本领域技术人员在制备药物组合物特别是片剂时根据已有知识和经验容易确定的，特别是可以根据制剂成型性的需要而容易确定的，例如根据片剂的大小、压片成型性等要素来确定。例如填充剂的量可以是占药用组合物总重量的5%～80%，例如占药用组合物总重量的10%～60%，例如占药用组合物总重量的15%～50%。

根据本发明，其中，所述的填充剂包括但不限于糖粉、乳糖、可压性淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、山梨糖醇、甘露醇、或其组合。

根据本发明，其中，所述的崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素钠、波拉克林钾(polacrillin potassium)、或其组合。

根据本发明，其中，所述的粘合剂包括但不限于水、聚维酮、乙醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素、或其组合。当所述粘合剂为羟丙甲纤维素时，其为羟丙甲纤维素的醇溶液，优选2.5%的羟丙甲纤维素醇溶液。另外，在粘合剂为水的情况下，其实质上为制粒用的润湿剂，其在最终颗粒中被除去。

根据本发明，其中，所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、聚乙二醇4000-8000、微粉硅胶、滑石粉、或其组合。

已知阿伐那非是一种PDE5抑制剂，其具有血管扩张作用，引起阴茎博起，从而达到治疗阳萎的效果。这种血管扩张作用伴随的结果就是血压降低。血压长时间降低和/或过度降低会导致症状性低血压(symptomatic hypotension)，从而会产生眩晕、头晕或晕厥等症状。因此，在使用阿伐那非治疗阳萎的过程中，不期望低血压持续时间过长和/或血压过度降低；通常而言，在受试者获得阳萎治疗满意结果的情况下，即期待受试者血压恢复到正常水平。

本发明组合物给具有ED和/或PE症状的受试者使用时可以同时克服这些症状。本发明出人意料地发现，使两种活性成分基本上同时地较快给予受试者，比之于其它使用方式，可以避免阿伐那非造成的一些机体不利的变化例如不良反应，例如可以避免阿伐那非引起的血压不必要的过度和或过长时间降低。特别是，本发明人已经发现，在单独使用阿伐那非时会引起受试者血压不必要的过度和或过长时间降低；而当基本上同时给予受试者施用达泊西汀或其药用盐时，可以有效地避免上述血压变化；但是令人遗憾的是，当在使用阿伐那非时，缓慢给予达泊西汀或其药用盐时，却无法获得上述避免血压变化的有益效果。

具体实施方式

下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

在本发明下文制备片剂或胶囊剂时，每批料投料量为制备1000片或1000粒胶囊的量，尽管下面实例中列明配方时以每片/胶囊中各组分的量表示。

在测试各种组合物两种活性成分的溶出度或者服用后两种活性成分的血药浓度时，可以使用以下HPLC条件的测定方法：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶，5um，柱尺寸：长250mm，内径4.6mm；流动相：甲醇：水：冰乙酸=70：30：0.5；检测：紫外检测，波长254nm。溶出度测定方法使用上文所述的方法。

A、组合物实施例部分

实施例1：制备本发明组合物

处方：

制法：

步骤1：将各物料分别粉碎并过100目筛，备用。

步骤2：将活性成分和填充剂充分混合均匀，用粘合剂溶液制软材、制粒，干燥，得干颗粒。

步骤3：将步骤2所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀，2/3物料压片，1/3物料装入胶囊中。在溶出度试验中已经发现，片剂和胶囊剂的溶出度没有明显差异(溶出度相差小于2个百分点，因此在本发明中可以使用片剂来考察本发明组合物的溶出性能)。

每片或者每粒胶囊中含有盐酸达泊西汀45mg、阿伐那非90mg。

实施例2：制备本发明组合物

处方：

盐酸达泊西汀	45mg
		阿伐那非	22.5mg
玉米淀粉	60mg
		微晶纤维素	60mg
羟丙基甲基纤维素	5mg
		羧甲基淀粉钠	10mg
硬脂酸镁	2mg

制法：基本上参照实施例1的方法进行，制成片剂。除压制每片含上述处方表中量的片剂外，1/3部分的混合颗粒压制成每片含阿伐那非90mg的片剂。

实施例3：制备本发明组合物

处方：

盐酸达泊西汀	45mg
		阿伐那非	225mg
预胶化淀粉	60mg
		微晶纤维素	50mg
羟丙基甲基纤维素	5mg
		交联羧甲基纤维素钠	10mg
硬脂酸镁	2mg

制法：基本上参照实施例1的方法进行，制成片剂。除压制每片含上述处方表中量的片剂外，1/3部分的混合颗粒压制成每片含阿伐那非90mg的片剂。

实施例4：制备本发明组合物

处方：

盐酸达泊西汀	45mg
		阿伐那非	135mg
甘露醇	60mg
		微晶纤维素	50mg
水(作为制粒用润湿剂)	适量
		交联羧甲基纤维素钠	10mg
微粉硅胶	2mg

制法：基本上参照实施例1的方法进行，制成片剂。除压制每片含上述处方表中量的片剂外，1/3部分的混合颗粒压制成每片含阿伐那非90mg的片剂。

实施例5：制备本发明组合物

处方：

盐酸达泊西汀	45mg
		阿伐那非	180mg
磷酸氢钙	60mg
		淀粉	30mg
淀粉(制5%浆，作为粘合剂)	5mg
		交联羧甲基纤维素钠	10mg
微粉硅胶	2mg

制法：基本上参照实施例1的方法进行，制成片剂。除压制每片含上述处方表中量的片剂外，1/3部分的混合颗粒压制成每片含阿伐那非90mg的片剂。

对照例1：制备组合物

基本上参照CN102958513A说明书[0036]段实施例10的方法进行。具体为：

将7.5g盐酸达泊西汀与30g阿伐那非、37.5g乳糖水合物(Supertab14SD)、20g微晶纤维素(Vivapur12)和4g交联羧甲墓纤维素钠(Ac-Di-Sol)混合。然后将0.5g胶体二氧化硅(Aerosil200)和0.5g硬脂酸镁用40目筛过之后补充加入混合制成速释混合物(每300mg混合物中含有22.5mg盐酸达泊西汀和90mg阿伐那非)。

此外，将22.5g盐酸达泊西汀与25.5g乳糖水合物(Supertab14SD)、10g微晶纤维素(Vivapur12)和60g羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat606)混合。然后，将0.5g胶体二氧化硅(Aerosil200)和1.5g硬脂酸镁用40目筛过之后补充加入混合制成缓释混合物(每120mg混合物中含有22.5mg盐酸达泊西汀)。

然后在双层压片机上压片，使片剂的一层含有300mg速释颗粒物(其中含有22.5mg盐酸达泊西汀和90mg阿伐那非)，另一层含有120mg缓释颗粒(其中含有22.5mg盐酸达泊西汀)。该片剂的活性成分的组成与本发明实施例1相同。

对照例2：制备药物组合

步骤a：参照CN102958513A说明书[0032]段实施例6的方法进行，制备缓释小丸和速释小丸，将两种小丸按一定比例装入空心胶囊，使得每粒胶囊中的缓释小丸含有22.5mg盐酸达泊西汀，速释小丸亦含有22.5mg盐酸达泊西汀，得到包含缓释和速释小丸的盐酸达泊西汀胶囊。

步骤b：参照本发明实施例1的配方和方法，不同的仅是其中不加盐酸达泊西汀，制得的片剂每片中含有90mg阿伐那非，为阿伐那非片。

步骤c：将以上步骤a所得盐酸达泊西汀胶囊和步骤b所得阿伐那非片一起密封包装在铝塑复合膜袋中，成为包含两种活性成分的药物组合。

对照例3：制备组合物

参照本发明实施例1的配方和方法，不同的仅是其中不加阿伐那非，制得的片剂每片中含有45mg盐酸达泊西汀，为盐酸达泊西汀。

B、试验例部分

试验例1：溶出度试验

以上实施例和对照例所制备的片剂(或者胶囊剂，或者片剂-胶囊剂组合)，照本发明上文所述的溶出度试验方法，即照中国药典2010版二部附录XC溶出度测定法第二法所述桨法测定溶出度，以0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30min取样测定两种成分的溶出度，盐酸达泊西汀与阿伐那非两者溶出度。

结果显示，上文各实施例得到的药物组合物，在30min时，盐酸达泊西汀的溶出度均为标示量的89～95%范围内，例如实施例1片剂盐酸达泊西汀的溶出度为标示量的93.5%；在30min时，阿伐那非的溶出度均为标示量的88～95%范围内，例如实施例2片剂盐酸达泊西汀的溶出度为标示量的92.3%。当换用水为溶出介质时，各实施例的片剂在三个时间点的溶出度与在盐酸介质中的基本相同，每个时间点相差均小于4个百分点。

对于对照例1，在30min时，盐酸达泊西汀的溶出度为标示量的53%，阿伐那非的溶出度为标示量的89%；溶出度测试继续延长到60min时，盐酸达泊西汀的溶出度为标示量的76%，阿伐那非的溶出度为标示量的95%以上；溶出度测试继续延长到120min时，盐酸达泊西汀的溶出度为标示量的89%，阿伐那非的溶出度为标示量的95%以上。当换用水为溶出介质时，对照例1的片剂在三个时间点的溶出度与在盐酸介质中的基本相同，每个时间点相差均小于3个百分点。这显示对照例1片剂中达泊西汀经缓慢的方式释放。

对于对照例2，将片剂和胶囊各1粒进行溶出度试验。在30min时，盐酸达泊西汀的溶出度为标示量的56%，阿伐那非的溶出度为标示量的91%；溶出度测试继续延长到60min时，盐酸达泊西汀的溶出度为标示量的75%，阿伐那非的溶出度为标示量的95%以上；溶出度测试继续延长到120min时，盐酸达泊西汀的溶出度为标示量的91%，阿伐那非的溶出度为标示量的95%以上。当换用水为溶出介质时，对照例1的片剂在三个时间点的溶出度与在盐酸介质中的基本相同，每个时间点相差均小于3个百分点。这显示对照例2片剂/胶囊组合中达泊西汀经缓慢的方式释放。

试验例2：对血压影响的试验

受试者均为健康志愿者，男性，体重58～68kg，随机分组，每一给药组6人。受试者服药一次之后，间隔24小时以后可重复进行，不受前次服药的影响。

服药(早8:00)前1小时测定血压(在本发明中均记录其收缩压)3次，每次间隔20分钟，取该血压的平均值，该血压为基础血压或正常血压，记为P0。

接着受试者口服上文实施例或对照例得到的组合物，每人服药剂量中含有90mg阿伐那非，在服药后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时测定血压，计算这9个时间点血压的均值，为服药后的平均血压，记为P1。以下式计算服药后的相对平均血压：

相对平均血压=(P1÷P0)×100%

另外，以下式计算每个时间点的相对于基础血压的相对百分数(其可称为某时间点的“相对血压”)：

相对血压=(某时间点血压÷基础血压)×100%

由于服用阿伐那非后会出现血压下降，因此相对平均血压可以总体上反映血压下降的程度，该值越低则血压下降越高，这是使用阿伐那非不期望的结果。另外对于各时间点的相对血压，当相对血压计低于80%时，在全部低于该值的时间点中，从第一时间点(即刚出现低于80%的时间点)到最后一次出现低于80%的时间点止，计算这个时间间隔，取6名受试者的均值，记为△t(小时)。△t越长表明持续降压时间越长，这是使用阿伐那非不期望的结果，△t越短是临床上越期待的。结果见下表1：

表1：

组别	试药	剂量	相对平均血压	△t(hr)
					No.1	实施例1	90mg(以阿伐计)	96.7%	0
No.2	实施例2	90mg(以阿伐计)	94.3%	0.3
					No.3	实施例3	90mg(以阿伐计)	96.9%	0
No.4	实施例4	90mg(以阿伐计)	94.2%	0
					No.5	实施例5	90mg(以阿伐计)	93.7%	0.4
No.6	对照例1	90mg(以阿伐计)	79.3%	4.4
					No.7	对照例2步骤a胶囊	45mg达泊	100.7%	0
No.8	对照例2步骤b片	90mg阿伐	76.6%	5.3
					No.9	对照例2步骤c组合	90mg(以阿伐计)	81.3%	4.6
No.10	对照例3	45mg达泊	99.8%	0

可见，对于对照例1片、对照例2步骤b片、对照例2步骤c组合这些盐酸达泊西汀以缓慢形式释放的组合物或者不含有达泊西汀的组合物，它们不但相对平均血压低(表明降血压程度高)，而且△t长(表明降压持续时间长)。另外，表1中No.6、No.8、No.9三组均有反映有头晕的情况，而其它组无此现象。

另外，参照以上表1方法，不同的各活性成分的服用量加倍，结果显示与表1有相同的趋势，但与相应试药组相比相对平均血压有降低，△t有增加。例如No.1至No.5组服用含阿伐那非180mg的试药，以及No.7组、No.10分别服用90mg达泊，它们相对平均血压均在91～95%范围内，△t均在0～0.8hr范围内。但是No.6、No.8、No.9组服用含阿伐那非180mg的试药它们相对平均血压均在67～80%范围内，△t均在4～6hr范围内。

另外，参考表1方法，在实施例1、对照例1、对照例2步骤b片、对照例2步骤c组合中，将阿伐那非换为枸橼酸西地那非，其它处方组成和工艺相同。结果显示，枸橼酸西地那非的对照例1、对照例2步骤b片、对照例2步骤c组合三组的相对平均血压均在77～84%范围内，△t均在4～6hr范围内；然而，与本发明实施例1不同的是，枸橼酸西地那非的实施例1组相对平均血压为85%，△t为3.7hr，显示在克服抗阳萎药物降血压不良反应方面，达泊西汀不能显示其如本发明针对阿伐那非的有益效果。

试验例3：测定血液中的活性成分浓度

对以上试验例2表1中的组别No.1、No.4、No.6、No.9，测定在服药后测定两种活性成分在血浆中的浓度，并计算每组平均的达峰时间(Tmax，以分钟表示)，结果显示，对于No.1和No.4组，达泊西汀和阿伐那非的Tmax分别在62～74min范围内和51～63min范围内，显示基本与其制剂的速释性能相同。对于No.6和No.9组，达泊西汀和阿伐那非的Tmax分别在213～284min范围内和54～67min范围内，显示基本与其制剂的释放性能相同。上述结果表明，本发明制备的各实施例组合物具有体外释放-体内吸收行为的一致性。

试验例4：临床疗效试验

20名同时患有ED和PE的男性受试者服用本发明实施例1复方胶囊试样，单次剂量中含阿伐那非90mg，而后行房事。结果显示20名受试者均可有效地克服ED和PE障碍，全部受试者在服药后33min内即可克服阳萎并有效地进行性交(阴茎勃起并足以有效地进行性交)，同时全部受试者有效性交持续时间均在30～75min范围内(射精时间延迟到性交后的30～75min)；并且全部受试者均未感觉到与血压降低有关的不良反应，未影响性交行为。

20名同时患有ED和PE的男性受试者服用本发明实施例4复方片剂试样，单次剂量中含阿伐那非90mg，而后行房事。结果显示20名受试者均可有效地克服ED和PE障碍，全部受试者在服药后27min内即可克服阳萎并有效地进行性交(阴茎勃起并足以有效地进行性交)，同时全部受试者有效性交持续时间均在35～70min范围内(射精时间延迟到性交后的35～70min)；并且全部受试者均未感觉到与血压降低有关的不良反应，未影响性交行为。

20名同时患有ED和PE的男性受试者服用本发明对照例1所得复方双层片试样，单次剂量中含阿伐那非90mg，而后行房事。结果显示20名受试者均可有效地克服ED和PE障碍，全部受试者在服药后27min内即可克服阳萎并有效地进行性交(阴茎勃起并足以有效地进行性交)，同时全部受试者有效性交持续时间均在20～70min范围内(射精时间延迟到性交后的20～70min)；但是有8名受试者感觉到与血压降低有关的不良反应即头昏症状，并且8名受试者的此症状均以可感知的程度影响到他们的性交行为。

试验例5：药物稳定性试验

将本发明实施例1～5的各试样，在40°C密封放置6个月，测定6个月时各试样中的两种活性成分相对于该试样0月时的残余百分数。结果显示，五个试样在6个月后，达泊西汀残余量均在97～99%范围内，阿伐那非残余量均在96～99%范围内，显示本发明组合物具有良好的稳定性。

Claims (10)

1.达泊西汀或其药用盐与阿伐那非的组合在制备用于预防或治疗阳痿和早泄并避免因使用阿伐那非造成机体不利变化的药物中的用途；其中：

所述机体不利变化是指血压不必要的过度和/或过长时间降低；

所述药物中达泊西汀或其药用盐与阿伐那非的重量比为1：0.2~10；

所述药物中除了上述两种活性成分之外还包括选自下列的药用辅料：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，并且所述药用辅料不是延释型辅料和缓释型辅料；

所述药物照《中华人民共和国药典2010年版二部》附录XC溶出度测定法第二法所述桨法测定溶出度，以0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30min取样测定两种成分的溶出度，达泊西汀或其药用盐与阿伐那非两者溶出量均为所述药物中该成分标示量的80%以上。

2.根据权利要求1的用途，其中所述药物照《中华人民共和国药典2010年版二部》附录XC溶出度测定法第二法所述桨法测定溶出度，以0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30min取样测定两种成分的溶出度，达泊西汀或其药用盐与阿伐那非两者溶出量均为所述药物中该成分标示量的85%以上。

3.根据权利要求1的用途，其中所述药物中达泊西汀或其药用盐与阿伐那非的重量比为1：0.5~5。

4.根据权利要求1的用途，其中所述药物中达泊西汀或其药用盐与阿伐那非的重量比为1：1~5。

5.根据权利要求1的用途，其中：

所述填充剂选自：糖粉、乳糖、可压性淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、山梨糖醇、甘露醇、或其组合；

所述的崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素钠、波拉克林钾、或其组合；

所述的粘合剂选自：聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素、或其组合；

所述的润滑剂选自：硬脂酸镁、聚乙二醇4000-8000、微粉硅胶、滑石粉、或其组合。

6.根据权利要求5的用途，其中：

所述填充剂的量占药物总重量的5%～80%；

所述崩解剂的量占药物总重量的5%～15%；

所述粘合剂的量占药物总重量的1%～10%；

所述润滑剂的量占药物总重量的0.2%～2.5%。

7.根据权利要求1的用途，其中所述药物为口服制剂。

8.根据权利要求7的用途，其中所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂。

9.根据权利要求1的用途，其中所述药物中包含10~90%的两种活性成分以及10~90%的药用辅料。

10.根据权利要求1的用途，其中所述药物为单位剂量口服制剂，每个单位剂量口服制剂中包含达泊西汀或其药用盐的量为20~80mg。