CN112263581A - 一种治疗pe和ed的双层片复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗PE和ED的双层片复方制剂及其制备方法。复方制剂由式Ⅰ所示的他达拉非或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和式Ⅱ所示的达泊西汀或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物组成，用于治疗PE和ED的双层片。本发明降低了复方制剂中活性成分之间、活性成分与非活性成分之间的相互作用，增强了最终剂型的化学稳定性。

Description

一种治疗PE和ED的双层片复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种由式Ⅰ所示的他达拉非或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和式Ⅱ所示的达泊西汀或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物组成的用于治疗PE和ED的双层片复方制剂及其制备方法。

背景技术

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是最常见的一种男性性功能障碍，指阴茎持续不能达到或维持足够的勃起以完成满意性生活，分为精神心理性ED、器质性ED与混合型ED。常用的治疗药物就是5-型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5-ls），如他达拉非、西地那非、伐地那非、乌地那非和米罗那非等。其中代表性药物是如式Ⅰ所示的他达拉非（Tadalafil），其原研产品希爱力（Cialis）是由美国礼来公司开发，2003年11月于美国上市， 2004年12月于中国上市。作为一线治疗药物，他达拉非药效时间较长，可达24~36h以上，应用方式方便（性生活前服用/每日一次服药即可），副作用较小。

早泄（Premature Ejaculation，PE）是最常见的射精功能障碍，表现为阴茎在插入阴道之前、过程当中或者插入后不久，以及未获性满足之前仅由于极小的性刺激即发生持续的或反复的射精。代表性治疗药物就是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)盐酸达泊西汀（dapoxetine），其原研产品是必利劲（PRILIGY），由Eli Lilly制药公司研制，于2013年在中国上市，是唯一被CFDA批准运用于治疗早泄的药物，其吸收快、起效快、半衰期短，在体内清除迅速，可避免蓄积。

根据临床研究，一般患有PE的患者常伴有轻度或中度ED，临床上多见PE和ED合并患者。PE和ED发病部位相同，均属于男性性功能障碍，因此对于PE和ED合并患者来讲，将两种不同作用机制的核心药物组合在一个单一剂型中用于治疗PE和ED，可以提供巨大的好处，因为其使得给药更加方便，而且通过减少药片数量提升患者的顺应性，甚至可以通过协同作用降低给药剂量，提高安全性。

但是，在一个单一剂型中组合两种不同的活性成分是一项技术挑战，因为当两种活性药物组合在一个单一剂型中时，活性成分之间、活性成分与非活性成分之间可能会存在相互作用，从而导致最终剂型的化学稳定性问题。

经过广泛的实验后，本发明人一种实用且方便的组合药物，即他达拉非和达泊西汀双层片，与他达拉非和达泊西汀混合片相比，该双层片表现出绝佳的稳定性，并且是由可靠且稳定的制备方法制备的产物。

发明内容

本发明的目的是提供一种组合他达拉非和达泊西汀（以其盐酸盐形式）的双层片复合制剂。该双层片稳定性好，且易于使用，能提高患者的顺应性以及治疗效果。

本发明的第一方面提供了包含他达拉非和盐酸达泊西汀的双层片复方制剂。该复方制剂由两层组成，其中一层包含他达拉非及至少一种赋形剂，另一层包含盐酸达泊西汀及至少一种赋形剂。根据本发明的一个实施案例，第一层包含大约2.5~60mg的他达拉非、填充剂、崩解剂和润滑剂，第二层包含大约30~60mg的达泊西汀、填充剂、崩解剂和润滑剂。根据本发明的另一个实施案例，第一层包含大约20mg的他达拉非、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，第二层包含大约30mg的达泊西汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素、硬脂酸镁。

本发明双层片复方制剂处方组成包含但不限于：

处方组成1：

处方组成2：

处方组成3：

处方组成4：

本发明的第二方面提供了包含他达拉非和盐酸达泊西汀的双层片复方制剂用于治疗PE和ED的用途。

本发明的第三方面提供了包含他达拉非和盐酸达泊西汀的双层片复方制剂的制备方法，根据本发明的一个实施案例，他达拉非和盐酸达泊西汀的双层片复方制剂可通过如下方式制备：

（1）他达拉非层混合物：将他达拉非和一水乳糖、喷雾干燥一水乳糖、交联羧甲纤维素钠采用高速剪切湿法制粒机进行预混，然后加入由羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和纯化水配制的粘合剂，开始制粒得到他达拉非层湿颗粒；然后采用流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5%，得到他达拉非层干颗粒；然后加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁进行总混和，得到他达拉非层混合物；

（2）达泊西汀层混合物：将达泊西汀和微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素过筛预混，然后加入硬脂酸镁进行总混，得均匀混合的达泊西汀层混合物；

（3）先将他达拉非层混合物进行预压后，再将达泊西汀层混合物进行压缩，形成双层片。

根据本发明的另一个实施案例，他达拉非和盐酸达泊西汀的双层片复方制剂可通过如下方式制备：

制备步骤如下：

（1）将他达拉非和十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠预混合，然后加入二氧化硅、硬脂酸镁总混，得他达拉非层混合物；

（2）将达泊西汀和乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠预混合，然后加入二氧化硅、硬脂酸镁进行总混，得达泊西汀层混合物；

（3）先将他达拉非层混合物进行预压后，再下达泊西汀层混合物进行压缩，形成双层片。

文中所述“填充剂”包括但不限于乳糖、蔗糖或糖粉、甘露醇、干淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素等；“粘合剂”包括但不限于淀粉、明教、下内生、纤维素衍生物（如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素等）、聚维酮等；“崩解剂”包括但不限于淀粉、纤维素、纤维素衍生物（如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠等）、交联聚维酮及其混合物等；“润滑剂”包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅等。

具体实施方式

本发明人经过研究，获得了一种用于治疗PE和ED的稳定性绝佳的双层片复合制剂。

实施例1：双层片复合制剂及其制备（湿法制粒+粉末直混）

本实施例的双层片组成如下：

制备步骤如下：

（1）他达拉非层混合物：将他达拉非和一水乳糖、喷雾干燥一水乳糖、交联羧甲纤维素钠采用高速剪切湿法制粒机进行预混，然后加入由羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和纯化水配制的粘合剂，开始制粒得到他达拉非层湿颗粒；然后采用流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5%，得到他达拉非层干颗粒；然后加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁进行总混和，得到他达拉非层混合物；

（2）达泊西汀层混合物：将达泊西汀和微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素过筛预混，然后加入硬脂酸镁进行总混，得均匀混合的达泊西汀层混合物；

（3）先将他达拉非层混合物进行预压后，再将达泊西汀层混合物进行压缩，形成双层片。

实施例2：双层片复合制剂及其制备（粉末直压+粉末直压）

本实施例的双层片组成如下：

制备步骤如下：

（1）将他达拉非和十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠预混合，然后加入二氧化硅、硬脂酸镁总混，得他达拉非层混合物；

（2）将达泊西汀和乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠预混合，然后加入二氧化硅、硬脂酸镁进行总混，得达泊西汀层混合物；

（3）先将他达拉非层混合物进行预压后，再下达泊西汀层混合物进行压缩，形成双层片。

对照例1：单片复合制剂及其制备（湿法制粒）

本实施例的片剂组成如下：

制备步骤如下：

（1）将他达拉非、达泊西汀和一水乳糖、喷雾干燥一水乳糖、交联羧甲纤维素钠采用高速剪切湿法制粒机进行预混，然后加入由羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠和纯化水配制的粘合剂，开始制粒得到湿颗粒；然后采用流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5%，得到干颗粒；然后加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁进行总混和，得到混合物；

（2）采用旋转压片机将混合物压缩，形成片剂。

实施例4：稳定性

将实施例1、实施例2所得双层片和对照例1所得单片剂置于加速条件（40℃，75%RH）下，并于0、1、2、3、6月取样检测有关物质（限度1.0%），对比考察三者的稳定性。结果如下：

从上述稳定性结果来看，实施例1和实施例2的稳定性明显优于对照例1，对照例1加速3月即超过了限度1.0%，说明本发明制备的双层片复合制剂稳定性显著优于单层片。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种治疗PE和ED的双层片复方制剂，包含：

（i）包含式Ⅰ所示他达拉非的第一层，和

（ii）包含式Ⅱ所示达泊西汀的第二层，

。

2.根据权利要求1所述的双层片复方制剂，其特征在于：所述第一层包含2.5~20mg他达拉非和至少一种附加的赋形剂，所述第二层包含30~60mg达泊西汀和至少一种附加的赋形剂。

3.根据权利要求1所述的双层片复方制剂，其特征在于：所述第一层包含2.5~60mg的他达拉非、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、硬脂酸镁。

4.根据权利要求1所述的双层片复方制剂，其特征在于：所述第二层包含30~60mg的达泊西汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素、硬脂酸镁。

5.根据权利要求1所述的双层片复方制剂，其特征在于：所述双层片处方组成包含但不限于：

。

6.根据权利要求1所述的双层片复方制剂，其特征在于：所述双层片处方组成包含但不限于：

。

7.根据权利要求1所述的双层片复方制剂，其特征在于：所述双层片处方组成包含但不限于：

。

8.根据权利要求1所述的双层片复方制剂，其特征在于：所述双层片处方组成包含但不限于：

。

9.根据权利要求5、6、7所述的双层片复方制剂，其特征在于：所述双层片制备方法如下：

（1）他达拉非层混合物：将他达拉非和一水乳糖、喷雾干燥一水乳糖、交联羧甲纤维素钠采用高速剪切湿法制粒机进行预混，然后加入由羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和纯化水配制的粘合剂，开始制粒得到他达拉非层湿颗粒；然后采用流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5%，得到他达拉非层干颗粒；然后加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁进行总混和，得到他达拉非层混合物；

（2）达泊西汀层混合物：将达泊西汀和微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素过筛预混，然后加入硬脂酸镁进行总混，得均匀混合的达泊西汀层混合物；

（3）先将他达拉非层混合物进行预压后，再将达泊西汀层混合物进行压缩，形成双层片。

10.根据权利要求8所述双层片复方制剂，其特征在于：所述双层片制备方法如下：

（1）将他达拉非和十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠预混合，然后加入二氧化硅、硬脂酸镁总混，得他达拉非层混合物；

（2）将达泊西汀和乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠预混合，然后加入二氧化硅、硬脂酸镁进行总混，得达泊西汀层混合物；

（3）先将他达拉非层混合物进行预压后，再下达泊西汀层混合物进行压缩，形成双层片。