CN113952340A - 一种口服双层片剂 - Google Patents

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Abstract

一种口服双层片剂，涉及药物制剂领域，包括：(i)包含式I所示他达拉非组合物形成的片层，和(ii)包含式II所示达泊西汀的组合物形成的片层。

Description

一种口服双层片剂
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种由式I所示的他达拉非或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和式II所示的达泊西汀或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物组成的用于制备治疗PE和ED的双层片复方制剂及其制备方法。
背景技术
勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)和早泄(Premature Ejaculation，PE)是最常见的两种男性性功能障碍。这两种病症在大多数情况下都是合病发生，有勃起功能障碍的同时也有早泄情况的发生。目前随社会经济的发展，男性的生活压力逐渐的增加，这两种症状的发病年龄呈年轻化趋势发展，发病群体十分巨大。现在用于治疗勃起功能障碍最新型的药物为5-型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5-ls)类药物，如西地那非、他达拉非、伐地那非等。用于治疗早泄首选的口服药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂达泊西汀。但是目前没有药物同时对两种病症合并对症治疗的药物，那么两病合病的患者，需要服用两种药物进行治疗，将给患者带来极大的不方便。
他达拉非片的推荐剂量为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食的影响。如果服用10mg效果不显著，可以服用20mg。可至少在性生活前30分钟服用。达泊西汀片所有患者推荐的首次剂量为30mg，需要在性生活之前约1至3小时服用。如果服用30mg后效果不够满意且副作用尚在可接受范围以内，可以将用药剂量增加至最大推荐剂量的60mg。从服药的时间来看，他达拉非需要在性生活前30分钟服用，达泊西汀需在大1至3小时前服用，其服药的时间有差距，给患者带来不便。
发明内容
本发明从方便治疗勃起功能障碍和早泄两病合病的患者出发，选择合适的5-型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5-ls)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的药物组合，进行药物组合物开发，同时使用双层片的生产技术，在他达拉非片层使用肠溶材料进行制粒，使他达拉非在肠道溶解释放，一般可延迟释放30分种以上，使两药释放达到相同的起效时间。确保本发明产品在治疗上的安全性和有效性，可实现两药同时服用，同进起效。
本发明的第一方面提供了包含他达拉非和盐酸达泊西汀的双层片复方制剂，该复
方制剂由两层组成，其中一层包含他达拉非及至少一种赋形剂，另一层包含盐酸达泊西汀及至少一种赋形剂。
一方面提供一种口服双层片剂，包括：(i)包含式I所示他达拉非组合物，和(ii)包含式II所示达泊西汀的组合物形成的片层。
Figure BDA0003380927900000021
其中，包含式I所示他达拉非组合物的片层其释放迟滞0.5～3小时
基于片剂总质量：
在一些实施例中，所述的他达拉非组合物片层中，包含肠溶材料，如丙稀酸树脂类、纤维素及其衍生物类、虫胶类等，其重量范围在10％～60％，优选20％～50％。
在一些实施例中，所述的他达拉非组合物形成的片层他达拉非用量在2.5～20mg范围；
在一些实施例中，所述的达泊西汀组合物形成的片层达泊西汀用量在30～60mg范围；
在一些实施例中，所述的他达拉非组合物片层中，包含表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、吐温等，其重量范围在0.5％～2％；
在一些实施例中，所述的他达拉非组合物片层中，包含粘合剂，如羟丙纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、羟丙甲基维素等，其重量范围在1～4％；
在一些实施例中，所述的他达拉非组合物片层中，包含崩解剂，如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠等，其重量范围在1～4％；
在一些实施例中，所述的达泊西汀组合物片层中，包含填充剂或稀释剂，微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉等，其重量范围在10％～60％；
在一些实施例中，所述的达泊西汀组合物片层中，包含粘合剂，如羟丙纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、羟丙甲基维素等，其重量范围在1～4％；
在一些实施例中，所述的达泊西汀组合物片层中，包含崩解剂，如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠等，其重量范围在1～4％。
在一些实施例中，所述式I所示的他达拉非包含其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；式II所示的达泊西汀包含其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明的第二方面提供了包含他达拉非和盐酸达泊西汀的双层片复方制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)他达拉非组合物颗粒制备：将他达拉非和丙稀酸树脂、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙纤维素采用高速剪切湿法制粒机进行预混后，加入十二烷基硫酸钠溶液，制粒得到他达拉非组合物湿颗粒，流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5％，进行干整粒，得到他达拉非组合物干颗粒。将干颗粒和硬脂酸镁进行混合，得到他达拉非组合物；
步骤(2)达泊西汀组合物颗粒制备：将达泊西汀和预胶化淀粉、微晶纤维素采用高速剪切湿法制粒机进行预混后，加入由羟丙纤维素的粘合剂溶液，制粒得到达泊西汀组合物湿颗粒，流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5％，进行干整粒，得到达泊西汀组合物干颗粒。将干颗粒、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁进行混合，得到他达拉非组合物；
步骤(3)双层压片：分别将他达拉非组合物颗粒投入双层压片机第一层料斗，达泊西汀组合物颗粒投入第二层料斗，先将他达拉非层混合物进行预压后，再将达泊西汀层混合物进行压缩，形成双层片。
术语说明
如在本发明中所使用的，以下词语和短语一般旨在具有如下所述的含义，除上下文另有说明外。
术语“室温”是指温度在大约15℃至大约40℃，或大约18℃至35℃，或大约20℃至30℃，或大约25℃。
术语“包括”及其变形，例如“包括”和“包含”应被理解为开放式，即“包括选自”。当用于定义组合物和方法时，“基本上由......组成”或其语法变体应表示排除对组合物和制备方法具有任何重要意义的其他要素，但不排除对组合物和制备方法没有实质影响的因素。“由......组成”或其语法变体应表示排除未明确列举的要素。由这些过渡术语各自所定义的实施方案都在本发明范围内。例如，当制剂被描述为包含成分A，B和C时，制剂基本上由A，B和C组成和制剂由A，B和C组成，独立地在本发明的范围内。
除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指代。例如，提及“赋形剂”包括多种赋形剂。
除非上下文另有明确规定，否则“多”或“多种”包括二及二以上的复数指代。例如，“多种赋形剂”包括两种或两种以上赋形剂。
如本文所用，在上下文中定量测量术语“约”是指所述值的±10％，±5％或±1％。例如，“约10”表示9-11，9.5-10.5或9.9-10.1。术语“约X”还包括“X”。
文中对数值范围的描述旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法。除非本文另有说明，否则将各个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中单独引用一样。
“药学可接受的”意为：在充分的医学判断范围内，适于与人和低等动物组织接触而不存在不适宜的毒性、刺激性、过敏反应及类似反应、而且具有相当的合理获益/风险比率的物质或化合物。
术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为组合物中单个组分的重量除以组合物所有组分的总重量然后乘以100％。
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选地其他药学上可接受的赋形剂”是指其他药学上可接受的赋形剂可以存在或可以不存在。
术语“和/或”应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或多项的组合。
在本文中，术语“治疗”指意欲改变正在接受治疗的个体中疾病之天然过程的临床介入。想要的治疗效果包括选自防止疾病出现或复发、减轻症状、减小疾病的任何直接或间接病理学后果、防止转移、降低病情进展速率、改善或缓和疾病状态，以及缓解或改善预后。
本发明提供一种组合他达拉非和达泊西汀(以其盐酸盐形式)的双层片复合制剂，同时使用双层片的生产技术，在他达拉非片层使用肠溶材料进行制粒，使他达拉非在肠道溶解释放，一般可延迟释放30分种以上，使两药释放达到相同的起效时间。确保本发明产品在治疗上的安全性和有效性，可实现两药同时服用，同进起效。该双层片稳定性好，且易于使用，能提高患者的顺应性以及治疗效果。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
本实施例的双层片组成如下：
Figure BDA0003380927900000051
制备步骤如下：
1)他达拉非组合物颗粒制备：将他达拉非和丙稀酸树脂、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙纤维素采用高速剪切湿法制粒机进行预混后，加入十二烷基硫酸钠溶液，制粒得到他达拉非组合物湿颗粒，流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5％，进行干整粒，得到他达拉非组合物干颗粒。将干颗粒和硬脂酸镁进行混合，得到他达拉非组合物。
2)达泊西汀组合物颗粒制备：将达泊西汀和预胶化淀粉、微晶纤维素采用高速剪切湿法制粒机进行预混后，加入由羟丙纤维素的粘合剂溶液，制粒得到达泊西汀组合物湿颗粒，流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5％，进行干整粒，得到达泊西汀组合物干颗粒。将干颗粒、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁进行混合，得到他达拉非组合物。
3)双层压片：分别将他达拉非组合物颗粒投入双层压片机第一层料斗，达泊西汀组合物颗粒投入第二层料斗。先将他达拉非层混合物进行预压后，再将达泊西汀层混合物进行压缩，形成双层片。
实施例2
本实施例的双层片组成如下：
Figure BDA0003380927900000061
制备步骤如下：
1)他达拉非组合物颗粒制备：将他达拉非和丙稀酸树脂、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙纤维素采用高速剪切湿法制粒机进行预混后，加入十二烷基硫酸钠溶液，制粒1～3min得到他达拉非组合物湿颗粒，流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5％，进行干整粒，得到他达拉非组合物干颗粒。将干颗粒和硬脂酸镁进行混合，得到他达拉非组合物。
2)达泊西汀组合物颗粒制备：将达泊西汀和预胶化淀粉、微晶纤维素采用高速剪切湿法制粒机进行预混后，加入由羟丙纤维素的粘合剂溶液，制粒1～3min得到达泊西汀组合物湿颗粒，流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5％，进行干整粒，得到达泊西汀组合物干颗粒。将干颗粒、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁进行混合，得到他达拉非组合物。
3)双层压片：分别将他达拉非组合物颗粒投入双层压片机第一层料斗，达泊西汀组合物颗粒投入第二层料斗。先将他达拉非层混合物进行预压后，再将达泊西汀层混合物进行压缩，形成双层片。
实施例3
本实施例的双层片组成如下：
Figure BDA0003380927900000071
制备步骤如下：
1)他达拉非组合物颗粒制备：将他达拉非和丙稀酸树脂、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙纤维素采用高速剪切湿法制粒机进行预混后，加入十二烷基硫酸钠溶液，制粒得到他达拉非组合物湿颗粒，流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5％，进行干整粒，得到他达拉非组合物干颗粒。将干颗粒和硬脂酸镁进行混合，得到他达拉非组合物。
2)达泊西汀组合物颗粒制备：将达泊西汀和预胶化淀粉、微晶纤维素采用高速剪切湿法制粒机进行预混后，加入由羟丙纤维素的粘合剂溶液，制粒得到达泊西汀组合物湿颗粒，流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5％，进行干整粒，得到达泊西汀组合物干颗粒。将干颗粒、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁进行混合，得到他达拉非组合物。
3)双层压片：分别将他达拉非组合物颗粒投入双层压片机第一层料斗，达泊西汀组合物颗粒投入第二层料斗。先将他达拉非层混合物进行预压后，再将达泊西汀层混合物进行压缩，形成双层片。
实施例4
本实施例单层片组成如下：
<u>组成成分</u> <u>重量(mg)</u>
<u>他达拉</u>非 <u>5</u>
<u>丙稀酸树脂</u> 159
<u>微晶纤维素(PH101)</u> 125.5
<u>羟丙基纤维素</u> 11.2
<u>十二烷基硫酸钠</u> 0.7
<u>交联羧甲基纤维素钠</u> 23
<u>达泊西汀</u> <u>30</u>
<u>预胶化淀粉</u> <u>84.5</u>
<u>硬脂酸镁(vegetable)</u> <u>1.1</u>
<u>合计</u> 440
制备步骤如下：
1)颗粒制备：将他达拉非和达泊西汀、预胶化淀粉、丙稀酸树脂、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙纤维素采用高速剪切湿法制粒机进行预混后，加入十二烷基硫酸钠溶液，制粒得到湿颗粒。
2)干燥整粒：流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5％，进行干整粒，得到干颗粒。
3)混合：将干颗粒和硬脂酸镁进行混合，得到总混颗粒。
4)压片：将总混颗粒加入到压片机料斗，调节填充深度达到目标片重，调节主压间距达到目标硬度，得到他达拉非/达泊西汀的复方片。
比较例1：效果数据
将实施例1、实施例2和实施例3得到的双层片产品分别与原研的他达拉非片(Cialis)5mg/10mg/20mg和达泊西汀片(Priligy)30mg进行体外释放比较。使用0.2％SDSPH1.2盐酸溶液模似在胃中有胃酸的环境，0.2％SDS PH6.8的缓冲盐溶液作为溶出介质1000ml，37.0℃，中国药典溶出方法第二法，50rpm，对实施例得到的产品与原研产品进行释放评估。
使用溶出曲线相似性f2因子评价法进行溶出曲线相似性比较：
Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2＝50×lg(100)＝100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：
Figure BDA0003380927900000091
因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10％，是可以接受的。将10％代入式中计算：
Figure BDA0003380927900000092
因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。
实施例1在模似胃中体外释放比较
Figure BDA0003380927900000093
实施例2与Cialis 5mg模似在肠道释放比较
Figure BDA0003380927900000101
实施例1与Priligy 30mg模似在肠道释放比较
Figure BDA0003380927900000102
实施例2在模似胃中体外释放比较
Figure BDA0003380927900000103
实施例2与Cialis 10me模似在肠道释放比较
Figure BDA0003380927900000104
实施例2与Priligy 30mg模似在肠道体外释放比较
Figure BDA0003380927900000105
实施例3在模似胃中3体外释放比较
Figure BDA0003380927900000106
实施例3与Cialis 20mg模似在肠道释放比较
Figure BDA0003380927900000111
实施例3与Priligy 30mg模似在肠道释放比较
Figure BDA0003380927900000112
从上述的体外释放评价来看，发明的双层片产品他达拉非在模似胃液中的溶出很少，而在肠中溶出与原始一致，达泊西汀与原研制剂释放一致。因此我们发明的他达拉非达泊西汀双层制剂可达到预期的效果。
比较例2：效果数据
实施例1与实施例4产品稳定性比较
将实施例1所得双层片和实施例3所得单片剂置于加速条件(40℃，75％RH)下，并于0、1、2、3、6月取样检测有关物质，对比考察三者的稳定性。结果如下：
Figure BDA0003380927900000113
从上述稳定性结果来看，实施例1的稳定性明显优于实施例4，说明本发明制备的双层片复合制剂稳定性绝佳。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种口服双层片剂，包括：(i)包含式I所示他达拉非组合物形成的片层，和(ii)包含式II所示达泊西汀的组合物形成的片层。
Figure FDA0003380927890000011
其特征在于，包含式I所示他达拉非组合物的片层其释放迟滞0.5～3小时。
2.如权利要求1所述口服双层片剂，其特征在于，所述的他达拉非组合物形成的片层他达拉非用量在2.5～20mg范围。
3.如权利要求1所述口服双层片剂，其特征在于，所述达泊西汀组合物形成的片层达泊西汀用量在30～60mg范围。
4.如权利要求1所述口服双层片剂，其特征在于，基于片剂总质量，所述的他达拉非组合物片层中，包含肠溶材料，如丙稀酸树脂类、纤维素及其衍生物类、虫胶类，其重量范围在10％～60％，优选20％～50％。
5.如权利要求1所述口服双层片剂，其特征在于，所述他达拉非组合物片层中，包含表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、吐温，其重量范围在0.5％～2％。
6.如权利要求1所述口服双层片剂，其特征在于，所述他达拉非组合物片层中，包含粘合剂，如羟丙纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、羟丙甲基维素，其重量范围在1～4％；
所述他达拉非组合物片层中，包含崩解剂，如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠等，其重量范围在1～4％。
7.如权利要求1所述口服双层片剂，其特征在于，所述达泊西汀组合物片层中，包含填充剂或稀释剂，微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉，其重量范围在10％～60％；
所述的达泊西汀组合物片层中，包含粘合剂，如羟丙纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、羟丙甲基维素，其重量范围在1～4％；
其中所述达泊西汀组合物片层中，包含崩解剂，如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠，其重量范围在1～4％。
8.权利要求1-7任一所述口服双层片剂用于制备治疗PE或ED的双层片复方制剂中的应用。
9.一种包含他达拉非和盐酸达泊西汀的双层片复方制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)他达拉非组合物颗粒制备：将他达拉非和丙稀酸树脂、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙纤维素采用高速剪切湿法制粒机进行预混后，加入十二烷基硫酸钠溶液，制粒得到他达拉非组合物湿颗粒，流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5％，进行干整粒，得到他达拉非组合物干颗粒，将干颗粒和硬脂酸镁进行混合，得到他达拉非组合物；
步骤(2)达泊西汀组合物颗粒制备：将达泊西汀和预胶化淀粉、微晶纤维素采用高速剪切湿法制粒机进行预混后，加入由羟丙纤维素的粘合剂溶液，制粒得到达泊西汀组合物湿颗粒，流化床进行干燥，干燥终点为LOD小于2.5％，进行干整粒，得到达泊西汀组合物干颗粒，将干颗粒、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁进行混合，得到他达拉非组合物；
步骤(3)双层压片：分别将他达拉非组合物颗粒投入双层压片机第一层料斗，达泊西汀组合物颗粒投入第二层料斗，先将他达拉非层混合物进行预压后，再将达泊西汀层混合物进行压缩，形成双层片。
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