KR20110130872A - 결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물 및 제조방법 - Google Patents

결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물 및 제조방법 Download PDF

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현대약품 주식회사
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Abstract

본 발명은 용출률을 향상시키고 편차발생을 최소화함으로써 치료효과가 크게 향상된 결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
상기 약학 조성물은 유효량의 결정형 염산 네비볼롤을 포함한 활성 성분과, 전분을 포함한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하되, 상기 결정형 염산 네비볼롤과, 전분을 1 : 15 내지 1 : 40의 중량비로 포함한다.

Description

결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물 및 제조방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING CRYSTALLINE NEBIVOLOL HYDROCHLORIDE AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}
본 발명은 용출률을 향상시키고 편차발생을 최소화함으로써 치료효과를 크게 향상시킬 수 있는 결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 네비볼롤은 4 개의 키랄 중심을 가지며, 그와 동시에 중심대칭적인 구조를 가진다.
Figure pat00001
네비볼롤은 d- 및 l-거울상이성질체의 혼합물인 β-수용체 차단 약물로서, β1 아드레날린 수용체에 대한 선택성이 높고 내피 산화질소에 미치는 효과와 관련된 혈관확장 효과를 보유한다는 점에서 다른 고전적 β-차단제와 다르다. 네비볼롤은 혈관 내피에서 L-아르기닌-산화질소 경로를 통해 산화질소의 농도를 증가시키는 것으로 생각되며, 내피 기능이상 및 혈관 탄성을 개선시키는 것으로 밝혀져 있다. 또한, 네비볼롤은 혈관 내피의 정상 기능성에 바람직한 항산화성이 있는 것으로 밝혀져 있으며, 따라서 혈관 내피 및 심혈관계에 바람직한 효과가 있는 효과적인 항고혈압제를 만드는데 사용된다. 그 외에도 네비볼롤은 고혈압, 울혈성 심부전, 동맥 경화 및 내피 기능이상과 같은 심혈관 질환의 치료에 유익한 것으로 밝혀져 있다.
일반적으로 약학 조성물은 복용의 편의성을 고려하여 경구 투여에 적합한 고형 즉, 정제 등의 형태로 제공되는데, 이 경우 생체이용률이 매우 중요하게 요구되며 생체이용률에 영향을 주는 중요한 요인은 위액에서의 물질의 용출률이다.
그런데 네비볼롤의 경구 투여는 결정형으로 투여시에 용출률이 나쁜 단점이 있다. 이를 개선하기 위한 종래기술로는 네비볼롤을 미소화하는 방법이 있으나, 미소화된 네비볼롤 또한 용출률에 한계가 있으며, 식전, 식후 복용에 따른 생체이용률의 편차가 크게 발생한다는 문제가 있다.
그밖에 용출률 개선을 위해 상기와 같이 미소화된 네비볼롤에 습윤제를 함께 함유하도록 하는 방법도 있다.
그러나, 상술한 종래기술들에 의하면 네비볼롤을 미소화하기 위해 분쇄 및 체로 거르는 공정 등을 거쳐야 하므로 매우 번거롭고 이에 따라 제조시간 및 비용이 상승하는 문제가 있어 경제적이지 못한 단점이 있으며, 습윤제의 첨가 또한 제조비용을 높이는 요인이 될 수 있다. 또한 식전, 식후 복용에 따른 생체이용률의 편차가 크게 발생하므로 치료효과를 떨어뜨리는 문제가 있다.
이에 본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 용출률을 향상시키고 편차발생을 최소화함으로써 치료효과가 크게 향상된 결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물 및 그 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 유효량의 결정형 염산 네비볼롤을 포함한 활성 성분과, 전분을 포함한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하되, 상기 결정형 염산 네비볼롤과, 전분을 1 : 15 내지 1 : 40의 중량비로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 유효량의 결정형 염산 네비볼롤을 포함한 활성 성분과, 전분을 포함한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 상기 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1 : 15 내지 1 : 40로 되게 혼합하는 단계 및 상기 혼합물을 성형하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 유효량의 결정형 염산 네비볼롤을 포함한 활성 성분과, 전분을 포함한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하되, 상기 결정형 염산 네비볼롤과, 전분을 1 : 15 내지 1 : 40의 중량비로 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명자들의 실험 결과, 상기 전분을 결정형 염산 네비볼롤에 대해 소정의 중량비로 포함시키면, 상기 결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물의 용출률이 크게 향상되고, pH 변화에 따른 용출률의 편차가 거의 없어 식전 또는 식후 복용에 따른 생체이용률의 편차 발생을 최소화할 수 있음이 밝혀졌다.
보다 구체적으로, 상기 염산 네비볼롤은 복용의 편의를 위해 결정형으로 경구 투여시에 생체 내 용출률이 저하되어 치료효과가 떨어질 수 있다. 또한, 염산 네비볼롤을 복용시에 위 내부의 pH가 상승하므로 이러한 pH 변화에 따라 편차가 발생하여 치료효과가 달라질 수 있다.
그러나, 전분은 물에서 D-글루코오스와 아밀로오스에 존재하고 있는 히드록시기에 의해 팽윤되며, 이러한 히드록시기의 수화현상은 난용성 활성제의 용해도 증가에 도움을 주므로, 상기 결정형 염산 네비볼롤에 대해 소정 중량비의 전분을 약학적으로 허용 가능한 첨가제로 포함시키면, 상술한 바와 같은 결정형 염산 네비볼롤의 용출률 저하 및 pH 변화에 따른 편차발생을 크게 줄일 수 있음을 확인하였다.
상기 전분으로는 예컨대, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 밀 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에 따라, 용출률이 향상되고 편차발생이 최소화됨으로써 치료효과가 크게 향상된 결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물이 제공될 수 있다. 특히, 이러한 약학 조성물은 캡슐 또는 정제 등의 고형 경구용 제제 형태로 제공되는 경우에도 우수한 용출률을 나타낼 수 있고, 이는 용출률 개선을 위해 별도로 결정형 염산 네비볼롤을 미소화하거나 습윤제 첨가를 하지 않은 경우에도 마찬가지이므로, 고혈압, 울혈성 심부전, 동맥 경화 및 내피 기능이상 등과 같은 심혈관 질환의 치료나 예방을 위해 바람직하게 사용될 수 있다.
한편, 상기 약학 조성물은 상기 활성 성분 중의 결정형 염산 네비볼롤을 단위 제형 당 1 내지 10mg의 양으로 포함할 수 있다.
또한 상기 약학 조성물은 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제 중의 전분을 단위 제형 당 15 내지 400mg의 양으로 포함할 수 있다.
또한 상기 결정형 염산 네비볼롤은 DL50에서 10 ㎛ 이상의 입자 크기를 가질 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 DL50에서 10 ㎛보다 작은 입자크기를 갖는 결정형 염산 네비볼롤을 포함하여도 무방함은 물론이나, 상술한 "DL50에서 10 ㎛ 이상의 입자 크기를 가질 수 있다"는 것은, 용출률 개선을 위해 이보다 작은 입자 크기를 갖도록 미소화할 필요가 없고 DL50에서 10 ㎛ 이상의 입자 크기를 가지더라도 용출률을 오히려 향상시킬 수 있다는 의미이며, 바람직하게는 10 ㎛ 내지 100 ㎛, 보다 바람직하게는 10 ㎛ 내지 20 ㎛의 입자 크기를 가질 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 상기 결정형 염산 네비볼롤의 함량에 따라, 상기 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1 : 15 ~ 1 : 40으로 되도록 상기 전분을 포함한다. 만일, 상기 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1 : 15에 못 미치면 상기 약학 조성물의 용출률이 충분히 향상되지 못하여 치료효과의 저하가 나타날 수 있고 편차발생을 충분히 낮추지 못해 일정한 치료효과를 얻지 못할 수 있어 바람직하지 않다. 또한, 상기 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1 : 40을 상회하면 상기 결정형 염산 네비볼롤을 포함한 활성 성분의 함량에 비해 전분을 포함한 첨가제의 함량이 지나치게 커져 복용에 적합한 약학 조성물로 되기 어려우므로 바람직하지 않다.
그리고, 상기 약학 조성물은 상기 결정형 염산 네비볼롤 외에도 고혈압, 울혈성 심부전, 동맥 경화 및 내피 기능이상 등과 같은 심혈관 질환의 치료나 예방에 도움이 되는 다른 추가적인 활성 성분을 더 포함할 수도 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 히드로클로로티아지드, 라미프릴, 에날라프릴, 레카르니디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 로사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄 및 올메사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추가적인 활성 성분 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 더 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
상기 약학 조성물은 이들 각각의 추가적인 활성 성분을 통상적인 양으로 포함할 수 있으며, 단위 제형의 총 중량이나 부형제의 중량 또는 주된 복용 대상 등을 고려하여 각 활성 성분의 함량을 적절히 조절할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 상술한 각 활성 성분과 함께 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 상기 전분을 포함한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함한다.
보다 상세하게는 상기 전분 이외에 포함될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 첨가제로서, 미결정셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등과 같은 희석제를 사용할 수 있으며, 결합제로서 폴리비닐피로리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메틸아크릴레이트, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 또한 붕해제로서 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카르멜로오스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone)등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합 사용할 수 있다. 윤활제로서는 스테아릭산, 경질무수규산, 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있고, 안정화제로서, 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있으며, 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다.
그러나 본 발명의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제 외에도 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 당업자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량으로 함유할 수 있다.
상기 약학 조성물은 복용의 편의를 위해 정제 또는 캡슐 등의 고형 경구용 제제 형태로 제공될 수 있으며, 이 경우에도 용출률의 저하가 발생하지 않고 편차발생 또한 거의 없어 매우 효과적으로 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 고형 경구용 제제 형태의 통상적인 제조 방법에 따라 제조될 수 있으며 바람직하게는 본 발명의 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 유효량의 결정형 염산 네비볼롤을 포함한 활성 성분과, 전분을 포함한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 상기 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1 : 15 내지 1 : 40로 되게 혼합하는 단계 및 상기 혼합물을 성형하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
바람직하게는 상기 혼합 단계는 유효량의 결정형 염산 네비볼롤을 포함한 활성 성분과, 전분을 포함한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합 및 압축하여 1차 과립을 제조하는 단계 및 상기 제조된 1차 과립에 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합 및 압축하여 2차 과립을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
바람직하게는 상기 성형 단계는 상기 2차 과립에 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 잔량을 혼합 및 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
이에 따라 결정형 염산 네비볼롤과 전분이 물리적으로 결합되어 균일하게 혼합될 수 있으며, 상술한 바와 같이 과립 제조단계를 2차에 걸쳐 진행함으로써 결정형 염산 네비볼롤의 용출률을 더욱 향상시킬 수 있다.
또한 바람직하게는 상기 혼합 단계는, 유효량의 결정형 염산 네비볼롤을 포함한 활성 성분과, 전분을 포함한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하는 단계, 상기 혼합물에 결합액을 복수회로 나누어 가하여 교반하면서 연합하는 단계, 및 상기 연합물을 제립 후, 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
보다 바람직하게는 상기 연합 단계는 2 단계 이상으로 나누어 진행되며, 선행 연합 단계를 진행하고 그 결과물을 3 내지 10분간 방치한 후에 후속 연합 단계를 진행할 수 있다.
바람직하게는 상기 성형 단계는 상기 건조물에 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 잔량을 혼합 및 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
이에 따라 결정형 염산 네비볼롤과 전분이 균일하게 혼합되도록 할 수 있으며, 상술한 바와 같이, 2 단계 이상에 걸쳐 결합액을 복수회로 나누어 가하여 교반하면서 혼합물을 연합시키는 공정을 통하여 결정형 염산 네비볼롤의 용출률을 더욱 개선시킬 수 있다.
상기 결합액을 "복수회로 나누어" 가한다는 것은 결합액을 한번에 가하는 것이 아니라, 2회 이상으로 나누어 가하거나 바람직하게는 dropwise 방식 즉, 한 방울씩 천천히 떨어뜨리는 방식으로 가하는 것을 포함하는 의미이다.
상기 결합액은 예컨대, 전분, 폴리비닐피로리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메틸아크릴레이트, 천연검, 합성검, 코포비돈 또는 젤라틴 등과 같은 결합제를 물에 용해시켜 제조할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 복용의 편의를 위해 염산 네비볼롤을 결정형으로 경구 투여시에도 생체 내 용출률 저하가 발생하지 않고 오히려 용출률을 크게 향상시킬 수 있어 이에 따른 개선된 치료효과를 기대할 수 있으며, 습윤제의 첨가를 요하지 않으므로 제조비용이 절감될 수 있고, pH 변화에 따른 용출률의 편차가 거의 없어 식전 또는 식후 복용에 따른 생체이용률의 편차 발생을 최소화할 수 있으므로 일정한 치료효과를 기대할 수 있는 약학 조성물이 제공될 수 있다.
또한 본 발명에 따르면 용출률 개선을 위해 별도로 결정형 염산 네비볼롤을 미소화하는 공정이 필요치 않으며, 과립제조단계 또는 연합단계를 2차에 걸쳐 수행함으로써 용출률을 더욱 개선시킬 수 있는 제조방법이 제공될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 1] - 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1:18. 3 인 정제
염산 네비볼롤(결정형) 21.8g과 호화전분 400g, 히드록시프로필 셀룰로오스 10g, 스테아르산 마그네슘 2g을 혼합한 다음 Freund 롤러컴펙터로 압축하여 1차 과립을 제조하였다. 제조된 1차 과립물과 유당 322.2g, 크로스포비돈 60g, 히드록시프로필 셀룰로오스 10g, 스테아르산 마그네슘 2g을 혼합한 다음 Freund 롤러컴펙터로 압축하여 2차 과립을 제조하였다. 제조된 2차 과립에 미결정셀룰로오스 164g, 경질무수규산 4g, 스테아르산 마그네슘 4g을 혼합하고 KISAM 로터리 타정기로 압축하여 정제를 제조하였다. 최종 정제의 조성은 하기 표 1에 나타낸 바와 같았다.
염산네비볼롤 (결정형) 5.45 mg 21.8 g 2.18 %
유당 80.55 mg 322.2 g 32.22 %
미결정셀룰로오스 41 mg 164 g 16.4 %
호화전분 100 mg 400 g 40 %
크로스포비돈 15 mg 60 g 6 %
히드록시프로필 셀룰로오스( fine ) 5 mg 20 g 2 %
경질무수규산 1 mg 4 g 0.4 %
스테아르산 마그네슘 2 mg 8 g 0.8 %
Total 250 mg 1000 g 100 %
[ 실시예 2] - 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1:33. 2 인 정제
염산 네비볼롤(결정형) 21.8g과 호화전분 724g, 히드록시프로필 셀룰로오스 10g, 스테아르산 마그네슘 2g을 혼합한 다음 Freund 롤러컴펙터로 압축하여 1차 과립을 제조하였다. 제조된 1차 과립물과, 크로스포비돈 60g, 히드록시프로필 셀룰로오스 10g, 스테아르산 마그네슘 2g을 혼합한 다음 Freund 롤러컴펙터로 압축하여 2차 과립을 제조하였다. 제조된 2차 과립에 미결정셀룰로오스 162.2g, 경질무수규산 4g, 스테아르산 마그네슘 4g을 혼합하고 KISAM 로터리 타정기로 압축하여 정제를 제조하였다. 최종 정제의 조성은 하기 표 2에 나타낸 바와 같았다.
염산네비볼롤 (결정형) 5.45 mg 21.8 g 2.18 %
미결정셀룰로오스 40.55 mg 162.2 g 16.22 %
호화전분 181 mg 724 g 72.4 %
크로스포비돈 15 mg 60 g 6 %
히드록시프로필 셀룰로오스 5 mg 20 g 2 %
경질무수규산 1 mg 4 g 0.4 %
스테아르산 마그네슘 2 mg 8 g 0.8 %
Total 250 mg 1000 g 100 %
[ 실시예 3] - 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1:15. 6 인 정제
염산 네비볼롤(결정형) 21.8g, 유당 404.6g, 호화전분 340g, 크로스카르멜로오스 나트륨 27.6g을 High Speed Mixer에서 10분 동안 혼합하였다. 이와 별도로 물 124g에 히드록시프로필 셀룰로오스 9g을 서서히 가하여 용해시키는 과정으로 결합액을 2회 조제하였다. 제조된 결합액을 상기 혼합물에 서서히 가하여 교반하면서 1차 연합하였다. 상기 1차 연합물을 약 5분 동안 방치한 다음, 다시 결합액을 서서히 가하여 교반하면서 2차 연합하였다. 상기 2차 연합물을 제립기에서 제립하고, 이를 75℃ 조건에서 건조하였다. 상기 건조물과 미결정셀룰로오스 72g, 크로스카르멜로오스 나트륨 27.6g, 경질무수규산 2.4g, 스테아르산 마그네슘 6g을 10분 동안 혼합하고 KISAN 로터리 타정기로 압축하여 정제를 제조하였다. 최종 정제의 조성은 하기 표 3에 나타낸 바와 같았다.
염산네비볼롤 (결정형) 5.45 mg 21.8 g 2.4 %
유당 101.15 mg 404.6 g 44.0 %
호화전분 85 mg 340 g 37.0 %
크로스카르멜로오스 나트륨 13.8 mg 55.2 g 6.0 %
경질무수규산 0.6 mg 2.4 g 0.3 %
스테아르산 마그네슘 1.5 mg 6 g 0.7 %
히드록시프로필 셀룰로오스 4.5 mg 18 g 2.0 %
미결정셀룰로오스 18 mg 72 g 7.8 %
Total 230 mg 920 g 100.0 %
[ 실시예 4] - 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1:15. 6 인 정제
염산 네비볼롤(결정형) 21.8g, 유당 404.6g, 옥수수전분 340g, 크로스카르멜로오스 나트륨 27.6g을 High Speed Mixer에서 10분 동안 혼합하였다. 이와 별도로 물 124g에 폴리비닐피로리돈 9g을 서서히 가하여 용해시키는 과정으로 결합액을 2회 조제하였다. 제조된 결합액을 상기 혼합물에 서서히 가하여 교반하면서 1차 연합하였다. 상기 1차 연합물을 약 5분 동안 방치한 다음, 다시 결합액을 서서히 가하여 교반하면서 2차 연합하였다. 상기 2차 연합물을 제립기에서 제립하고, 이를 75℃ 조건에서 건조하였다. 상기 건조물과 미결정셀룰로오스 72g, 크로스카르멜로오스 나트륨 27.6g, 경질무수규산 2.4g, 스테아르산 마그네슘 6g을 10분 동안 혼합하고 KISAN 로터리 타정기로 압축하여 정제를 제조하였다. 최종 정제의 조성은 하기 표 4에 나타낸 바와 같았다.
염산네비볼롤 (결정형) 5.45 mg 21.8 g 2.4 %
유당 101.15 mg 404.6 g 44.0 %
옥수수전분 85 mg 340 g 37.0 %
크로스카르멜로오스 나트륨 13.8 mg 55.2 g 6.0 %
경질무수규산 0.6 mg 2.4 g 0.3 %
스테아르산 마그네슘 1.5 mg 6 g 0.7 %
폴리비닐피로리돈 4.5 mg 18 g 2.0 %
미결정셀룰로오스 18 mg 72 g 7.8 %
Total 230 mg 920 g 100.0 %
[ 실시예 5] - 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1:26. 1 인 정제
염산 네비볼롤(결정형) 21.8g, 유당 176.6g, 호화전분 568g, 크로스카르멜로오스 나트륨 27.6g을 High Speed Mixer에서 10분 동안 혼합하였다. 이와 별도로 물 124g에 폴리비닐피로리돈 9g을 서서히 가하여 용해시키는 과정으로 결합액을 2회 조제하였다. 제조된 결합액을 상기 혼합물에 서서히 가하여 교반하면서 1차 연합하였다. 상기 1차 연합물을 약 5분 동안 방치한 다음, 다시 결합액을 서서히 가하여 교반하면서 2차 연합하였다. 상기 2차 연합물을 제립기에서 제립하고, 이를 75℃ 조건에서 건조하였다. 상기 건조물과 미결정셀룰로오스 72g, 크로스카르멜로오스 나트륨 27.6g, 경질무수규산 2.4g, 스테아르산 마그네슘 6g을 10분 동안 혼합하고 KISAN 로터리 타정기로 압축하여 정제를 제조하였다. 최종 정제의 조성은 하기 표 5에 나타낸 바와 같았다.
염산네비볼롤 (결정형) 5.45 mg 21.8 g 2.4 %
유당 44.15 mg 176.6 g 19.2 %
호화전분 142 mg 568 g 61.7 %
크로스카르멜로오스 나트륨 13.8 mg 55.2 g 6.0 %
경질무수규산 0.6 mg 2.4 g 0.3 %
스테아르산 마그네슘 1.5 mg 6 g 0.7 %
폴리비닐피로리돈 4.5 mg 18 g 2.0 %
미결정셀룰로오스 18 mg 72 g 7.8 %
Total 230 mg 920 g 100.0 %
[ 비교예 1]
비교예 1로는 염산 네비볼롤을 미소화하여 제조한 것으로서, 현재 시판 중인 "삼오제약"의 "네비레트정"제제를 사용하였다.
[ 비교예 2] - 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1:8. 3 인 정제
염산 네비볼롤(결정형) 21.8g과 호화전분 180g, 유당 466.2g, 크로스포비돈 60g, 히드록시프로필 셀룰로오스(fine) 20g을 혼합한 다음 상기 혼합물에 미결정셀룰로오스 240g, 경질무수규산 4g, 스테아르산 마그네슘 8g을 혼합하고 KISAM 로터리 타정기로 압축하여 정제를 제조하였다. 최종 정제의 조성은 하기 표 6에 나타낸 바와 같았다.
염산네비볼롤 (결정형) 5.45 mg 21.8 g 2.18 %
유당 116.55 mg 466.2 g 46.62 %
미결정셀룰로오스 60 mg 240 g 24 %
호화전분 45 mg 180 g 18 %
크로스포비돈 15 mg 60 g 6 %
히드록시프로필 셀룰로오스( fine ) 5 mg 20 g 2 %
경질무수규산 1 mg 4 g 0.4 %
스테아르산 마그네슘 2 mg 8 g 0.8 %
Total 250 mg 1000 g 100 %
[ 비교예 3] - 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1:11. 9 인 정제
염산 네비볼롤(결정형) 21.8g과 호화전분 260g, 유당 386.2g, 크로스포비돈 60g, 히드록시프로필 셀룰로오스(fine) 20g을 혼합한 다음 상기 혼합물에 미결정셀룰로오스 240g, 경질무수규산 4g, 스테아르산 마그네슘 8g을 혼합하고 KISAM 로터리 타정기로 압축하여 정제를 제조하였다. 최종 정제의 조성은 하기 표 7에 나타낸 바와 같았다.
염산네비볼롤 (결정형) 5.45 mg 21.8 g 2.18 %
유당 96.55 mg 386.2 g 38.62 %
미결정셀룰로오스 60 mg 240 g 24 %
호화전분 65 mg 260 g 26 %
크로스포비돈 15 mg 60 g 6 %
히드록시프로필 셀룰로오스( fine ) 5 mg 20 g 2 %
경질무수규산 1 mg 4 g 0.4 %
스테아르산 마그네슘 2 mg 8 g 0.8 %
Total 250 mg 1000 g 100 %
[ 시험예 ] - pH 1.2 및 pH 4.0에서의 용출시험 평가
공복시 위액의 pH는 대략 pH 1~2의 범위를 가지고, 식후 위액의 pH는 대략 pH 3~5의 범위를 가진다. 따라서, 각 경우의 생체이용률 및 편차발생 정도를 조사하였다. 우선, 식전에 본 발명의 약학조성물을 복용할 경우 생체이용률을 조사하기 위해 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 pH 1.2의 용출시험액 900mL에서 15분간 50회전속도로 용출시험 평가를 수행하여 그 결과를 하기 표 8에 나타냈으며, 식후 복용시 생체이용률을 조사하기 위해 마찬가지로 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 pH 4.0의 용출시험액 900mL에서 360분간 50회전속도로 용출시험 평가를 수행하여 그 결과를 하기 표 9에 나타냈다.
이와 같은 시험관내(in vitro) 용출시험에서 C.V.(변동계수) 값이 작다는 것은 약물을 생체내 투입시, 변동폭이 최소화 되어 일정한 치료효과를 기대할 수 있다는 의미이다. 여기서 C.V.(변동계수)는 하기의 식으로 계산한다.
C.V.(변동계수) = 표준편차/평균용출률 x 100
pH 1.2에서의 용출시험 결과
pH1 .2
(n=6) 		시간(분) 5 10 15
비교예1 평균 33.7 62.4 77.9
표준편차 3.9 2.9 6.7
C.V. 11.6 4.6 8.6
비교예2 평균 24.1 37.5 50.5
표준편차 7.3 8.4 9.3
C.V. 30.3 22.4 18.4
비교예3 평균 29.2 43.8 59.2
표준편차 2.3 5.4 5.1
C.V. 7.9 12.3 8.6
실시예1 평균 74.0 83.2 95.7
표준편차 3.8 2.4 2.7
C.V. 5.1 2.9 2.8
실시예2 평균 80.4 92.6 98.8
표준편차 2.7 2.1 1.9
C.V. 3.4 2.3 1.9
실시예3 평균 65.0 81.5 97.0
표준편차 4.4 2.0 5.0
C.V. 6.8 2.5 5.2
실시예4 평균 49.7 78.2 93.7
표준편차 2.3 5.4 8.1
C.V. 4.6 3.9 2.7
실시예5 평균 77.0 93.3 98.5
표준편차 4.5 2.3 2.2
C.V. 5.8 2.5 2.2
상기 표 8 에 나타난 바와 같이, pH 1.2에서 15분간 용출시험한 결과 실시예 1 내지 5의 경우 모두 평균 90% 이상, 특히 실시예 2의 경우 98.8%에 달하는 용출률을 보여 비교예 1 내지 3에 비해 용출률이 현저히 높음을 확인하였다. C.V, 값 또한 비교예에 비해 작게 나타나 편차발생을 최소화하여 일정한 치료효과를 기대할 수 있음을 확인하였다.
pH 4.0에서의 용출시험 결과
pH4 .0(n=6) 시간(분) 30 60 180 360
비교예1 평균 23.7 44.2 83.1 101.4
표준편차 7.3 8.2 6.1 3.4
C.V. 30.8 18.6 7.3 3.4
실시예1 평균 99.5 99.8 100.0 101.1
표준편차 0.6 1.1 1.8 1.5
C.V. 0.6 1.1 1.8 1.5
실시예2 평균 100.2 100.5 100.8 101.5
표준편차 1.0 1.1 1.4 1.9
C.V. 1.0 1.1 1.4 1.9
실시예3 평균 100.6 101.2 101.3 102.4
표준편차 1.6 3.5 1.5 2.0
C.V. 1.6 3.5 1.5 2.0
실시예5 평균 100.7 101.2 101.8 102.5
표준편차 0.7 1.1 1.1 1.0
C.V. 0.7 1.1 1.1 1.0
또한, 상기 표 9에 볼 수 있듯이, pH 4.0에서 용출시험한 경우에도 30분 경과시 이미 용출률이 비교예에 비해 월등히 높게 나타났으며 C.V, 값 또한 비교예에 비해 현저히 작게 나타나 pH 변화에 구애받지 않고 일정한 치료효과를 기대할 수 있음을 확인하였다.
이와 같이 본 발명의 약학조성물 및 제조방법을 사용하여 결정형 염산 네비볼롤의 용출률을 향상시키고, 식전, 식후 복용에 따른 편차발생을 최소화하여 생체이용률을 높일 수 있는 처방을 확보할 수 있다.

Claims (12)

  1. 유효량의 결정형 염산 네비볼롤을 포함한 활성 성분과,
    전분을 포함한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하되,
    상기 결정형 염산 네비볼롤과, 전분을 1 : 15 내지 1 : 40의 중량비로 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 결정형 염산 네비볼롤은 1 내지 10mg의 양으로 포함되는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 전분은 15 내지 400mg의 양으로 포함되는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 결정형 염산 네비볼롤은 DL50에서 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 입자 크기를 갖는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 고형 경구용 제제 형태로 제공되는 약학 조성물.
  6. 유효량의 결정형 염산 네비볼롤을 포함한 활성 성분과, 전분을 포함한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 상기 결정형 염산 네비볼롤 : 전분의 중량비가 1 : 15 내지 1 : 40로 되게 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합물을 성형하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 혼합 단계는
    유효량의 결정형 염산 네비볼롤을 포함한 활성 성분과, 전분을 포함한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합 및 압축하여 1차 과립을 제조하는 단계; 및
    상기 제조된 1차 과립에 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합 및 압축하여 2차 과립을 제조하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 성형 단계는
    상기 2차 과립에 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 잔량을 혼합 및 타정하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 혼합 단계는
    유효량의 결정형 염산 네비볼롤을 포함한 활성 성분과, 전분을 포함한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하는 단계;
    상기 혼합물에 결합액을 복수회로 나누어 가하여 교반하면서 연합하는 단계; 및
    상기 연합물을 제립 후 건조하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 연합 단계는 2 단계 이상으로 나누어 진행되며, 선행 연합 단계를 진행하고 그 결과물을 3 내지 10분간 방치한 후에 후속 연합 단계를 진행하는 약학 조성물의 제조 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 성형 단계는
    상기 건조물에 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 잔량을 혼합 및 타정하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 결합액은 폴리비닐피로리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메틸아크릴레이트, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결합제의 수용액인 약학 조성물의 제조방법.
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