TWI625136B - 祛鐵斯若（ｄｅｆｅｒａｓｉｒｏｘ）之口服配方 - Google Patents

祛鐵斯若（ｄｅｆｅｒａｓｉｒｏｘ）之口服配方 Download PDF

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Abstract

本發明揭示可口服投與之祛鐵斯若(deferasirox)配方，其具有在胃條件下減少的釋放及在近中性pH或中性pH下之快速釋放。

Description

祛鐵斯若(DEFERASIROX)之口服配方
本發明係關於製造ExjadeTM(祛鐵斯若(deferasirox))藥劑之組合物及技術，該等藥劑具有高藥物載量以潛在地減少胃排空差異，最小化食物效應，防止胃刺激亦及減小劑型之大小及遞送途徑以改良患者順從性。
ExjadeTM(祛鐵斯若)係來自Novartis之調配成125mg、250mg及500mg劑量強度之可分散錠劑的市售產品。在2歲及以上患者中，每天給予一次ExjadeTM(祛鐵斯若)用於治療因輸血造成之慢性鐵過載，醫務人員及臨床醫師將其稱為輸血性血鐵質沉著症。
由於ExjadeTM(祛鐵斯若)之較差溶解性，故需要高劑量來達成期望治療效應，此會引起諸如胃腸(GI)刺激及腎臟毒性等不期望副作用。ExjadeTM(祛鐵斯若)之較差溶解性亦在研發醫藥配方中呈現技術性難題，如自表1中所概述之溶解度曲線所見。為滿足高劑量要求且減輕藥物負擔，將ExjadeTM(祛鐵斯若)研發為具有約29.4%藥物載量之可分散錠劑。此類配方之缺點在於，必須將錠劑分散於水或適宜液體中(例如分散於橙汁或蘋果汁中)且攪拌直至獲得精細懸浮液，然後進行投與。此外，可分散錠劑必須在飯前至少30分鐘服用。
表1. ExjadeTM(祛鐵斯若)溶解度概況
業內已報導患者使用當前可分散錠劑之胃腸(GI)刺激。亦已報導包含兒童及青少年在內之患者之上胃腸潰瘍及出血。在一些患者中已觀察到多發性潰瘍。胃出血係當前患者在Exjade療法下發生之嚴重副作用，此乃因ExjadeTM(祛鐵斯若)之酸度及藥物含量之局部累積。因此，業內期望重新調配ExjadeTM(祛鐵斯若)可分散配方以限制藥物化合物與胃黏膜之直接接觸。業內進一步期望提供不具食物效應之高載量祛鐵斯若配方。例如，呈腸溶包衣形式或較快地自胃排空之劑型之多微粒形式。此外，來自THALASSA(NTDT)安慰劑研究組(含有ExjadeTM可分散錠劑中之所有組份(API除外)之數據表明，市售可分散配方中之賦形劑可引起ExjadeTM之GI不利效應(AE)曲線。
本發明闡述製造防止胃腸刺激、不具食物效應且改良患者順從性之ExjadeTM(祛鐵斯若)錠劑之經調配組合物及相應技術。
鑒於上文所提及之藥物投與較為麻煩，亦期望將當前可分散ExjadeTM(祛鐵斯若)錠劑重新調配成可吞嚥(可攝取、可口服投與)錠劑及藥囊，其藥物載量增加了高達且大於每劑量當前可分散錠劑及藥囊的100%，此需要較輕藥物負擔，同時維持等效的藥物動力學曲線，且因此達成與市售可分散ExjadeTM(祛鐵斯若)錠劑相當之治療結果。
本發明之態樣提供治療在人類或動物體中引起過量金屬(例如鐵)或由人類中之過量金屬引起之疾病的錠劑，其包括式I之ExjadeTM(祛鐵斯若)：
或其醫藥上可接受之鹽，其基於錠劑總重量以45重量%至60重量%之量存在，該錠劑具有在胃條件下減少的釋放及在近中性pH或中性pH下之快速釋放。
通常，當在人類中測試時，顯示較快溶解之藥品將具有更高暴露量。令人驚奇的是，在當前情形下，當與具有較快溶解速率但展現顯著較低暴露量之市售可分散錠劑相比時，經調配具有較緩慢釋放之ExjadeTM(祛鐵斯若)錠劑顯示更高生物可用度且無食物效應。業內尤其需要新穎可吞嚥(可攝取、可口服投與)錠劑及藥囊之特徵(例如其崩解時間及溶解)以達到預期暴露量。
本發明之另一態樣提供包括以下各項之經包衣錠劑：(a)祛鐵斯若或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種適於製備錠劑之醫藥上可接受之賦形劑，其中祛鐵斯若或其醫藥上可接受之鹽係基於錠劑總重量以45重量%至60重量%之量存在。該等錠劑視情況經腸溶包衣。
本發明之另一態樣提供包括以下各項之藥囊：(a)祛鐵斯若或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種適於製備藥囊之醫藥上可接受之賦形劑，其中祛鐵斯若或其醫藥上可接受之鹽係基於藥囊總重量以45重量%至60重量%之量存在。
本發明之另一態樣提供包括以下各項之經包衣祛鐵斯若錠劑：(i)至少一種填充劑，其量為基於錠劑總重量約10重量%至40重量%；(ii)至少一種崩解劑，其量為基於錠劑總重量約1重量%至10重 量%；(iii)至少一種黏合劑，其量為基於錠劑總重量約1重量%至5重量%；(iv)至少一種表面活性劑，其量為基於錠劑總重量約0.0重量%至2重量%；(v)至少一種助流劑，其量為基於錠劑總重量約0.1重量%至1重量%；(vi)至少一種潤滑劑，其量為基於錠劑總重量小於約0.1重量%至2重量%；及(vii)包衣。
本發明之另一態樣提供製備如前述請求項中任一項之經包衣祛鐵斯若錠劑之製程，該製程包括(i)混合祛鐵斯若或其醫藥上可接受之鹽與至少一種醫藥上可接受之賦形劑；(ii)在高剪切造粒機中對步驟(i)中所獲得之混合物進行濕式造粒，然後乾燥並篩分以產生粒劑；(iii)混合步驟(ii)中所獲得之粒劑與至少一種醫藥上可接受之賦形劑以形成混合物；(iv)壓縮步驟(iii)中所獲得之混合物以形成錠劑；及(v)對錠劑進行包衣。
本發明之另一態樣提供製備經包衣祛鐵斯若錠劑之製程，其包括以下步驟：(i)混合祛鐵斯若或醫藥上可接受之鹽與至少一種醫藥上可接受之賦形劑；(ii)在高剪切造粒機中對步驟(i)中所獲得之混合物進行濕式造粒； (iii)擠出且滾圓步驟(ii)中所獲得之濕粒劑；(iv)乾燥所擠出並滾圓之丸劑；及(v)對丸劑進行包衣。
圖1繪示顯示藉由濕式造粒製備之經包衣祛鐵斯若錠劑之製造製程的流程圖。
圖2概述來自藉由濕式造粒製備之錠劑之祛鐵斯若的溶解曲線。
圖3概述來自藉由濕式造粒製備之腸溶包衣錠劑之祛鐵斯若的溶解曲線。
圖4概述市售祛鐵斯若錠劑以及彼等使用濕式造粒技術製備者之實際藥物動力學曲線。
圖5概述由藉由擠出滾圓製備之丸劑組成之祛鐵斯若膠囊的溶解曲線。
圖6概述由藉由擠出滾圓製備之腸溶包衣丸劑組成之祛鐵斯若膠囊的溶解曲線。
圖7概述本發明配方之祛鐵斯若平均濃度對時間曲線。
圖8概述本發明配方之藥物動力學參數AUC最終、AUCinf及Cmax的個體間差異。
圖9概述用於健康志願者之本發明配方對市售配方之祛鐵斯若Cmax比較。
圖10概述本發明配方對市售配方之穩態祛鐵斯若C2h值對Cmax。
圖11概述第1天時本發明配方之祛鐵斯若C2h對第4週時血清肌酸酐自基線之變化%的散點圖。
ExjadeTM(祛鐵斯若)之當前市售配方係可分散錠劑。當前配方因GI刺激問題而需在禁食狀態下投用。新穎預期可吞嚥(可攝取、可口 服投與)祛鐵斯若錠劑具有經改良之GI刺激AE曲線，此乃因其具有較緩慢釋放曲線且自可分散配方移除月桂基硫酸鈉及乳糖。與當前市售ExjadeTM(祛鐵斯若)產品相比，本發明配方允許具有患者順從性、無食物效應且減少GI刺激。
本發明提供具有在生理學pH環境下與祛鐵斯若相容之賦形劑與表面活性劑(例如，泊洛沙姆(poloxamer))之獨特組合的ExjadeTM(祛鐵斯若)配方。本發明配方亦具有某些經改良之活體外特徵。
本發明製程允許且有助於高祛鐵斯若載量。活性祛鐵斯若之濕式造粒可在高藥物載量(40-80重量%)下進行，且將其壓縮成用於腸溶包衣之錠劑以達成約45-60重量%、較佳56重量%之最終祛鐵斯若載量。
祛鐵斯若之適宜劑量對於膜包衣錠劑而言介於90mg至360mg範圍內，尤其90mg、180mg、360mg單位劑量；且對於填充至直條中之顆粒配方而言介於100mg至400mg範圍內，尤其100mg、200mg、400mg單位劑量。投與患者之祛鐵斯若劑量端視諸如以下等多種因素而定：患者體重、症狀之嚴重程度及所投與任何其他藥物之性質。祛鐵斯若之當前產品係以三種劑量強度125mg、250mg及500mg存在於市場上。本發明提供用於製造可吞嚥(可攝取、可口服投與)祛鐵斯若錠劑之實例性實施例，該等錠劑具有市售ExjadeTM(祛鐵斯若)產品所對應之不同溶解曲線。根據人類臨床研究，本發明祛鐵斯若配方展示與先前市售ExjadeTM(祛鐵斯若)配方相比較高的生物可用度。因此，相應地調節治療劑量以達成相當的藥物動力學曲線及相似的治療效應。總之，本發明配方經研發具有較高祛鐵斯若載量及優異的生物可用度。降低劑量最終將改良患者順從性。
在實例性實施例中，在祛鐵斯若可分散錠劑中存在一或多種醫藥上可接受之賦形劑，包含(但不限於)習用賦形劑：至少一種填充 劑，例如乳糖、乙基纖維素、微晶纖維素；至少一種崩解劑，例如交聯聚乙烯基吡咯啶酮，例如Crospovidone®；至少一種黏合劑，例如聚乙烯基吡啶酮、羥基丙基甲基纖維素；至少一種表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉、泊洛沙姆；至少一種助流劑，例如膠質二氧化矽；及至少一種潤滑劑，例如硬脂酸鎂。
在一實施例中，祛鐵斯若顆粒及膜包衣錠劑將包含以下藥典賦形劑：微晶纖維素、聚維酮(povidone)、交聯聚維酮、泊洛沙姆188、膠質二氧化矽及硬脂酸鎂。將Opadry包衣材料(羥丙甲纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙二醇(Macrogol)、滑石及FD&C藍色2號/食用藍色2號鋁色澱(C.I.7305,E132))用於膜包衣錠劑。在以上賦形劑中，僅泊洛沙姆188及包衣材料代表用於Exjade之新穎賦形劑；乳糖及月桂基硫酸鈉不再存在。
對本文所提及之該等及其他醫藥上可接受之賦形劑及程序可參考關於此主題之大量文獻，具體而言參見Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，Arthur H.Kibbe編輯，American Pharmaceutical Association,Washington,USA及Pharmaceutical Press,London；以及Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie、Kosmetik及angrenzende Gebiete，H.P.Fiedler編輯，第4版，編輯Cantor、Aulendorf及早期版本。
本發明之適宜填充劑包含(但不限於)微晶纖維素，包含(但不限於)AvicelTM PH 102、PH 101。
本發明之適宜崩解劑包含(但不限於)：玉米澱粉、CMC-Ca、CMC-Na、微晶纖維素、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)(例如如已知且自ISP公司者以商標名Crospovidone®、Polyplasdone®購得者或Kollidon® XL)、海藻酸、海藻酸鈉及瓜爾膠(guar gum)。在一實施例中，使用交聯PVP，例如Crospovidone®。
適宜黏合劑包含(但不限於)：澱粉，例如馬鈴薯、小麥或玉米澱粉；微晶纖維素，例如Avicel®、Filtrak®、Heweten®或Pharmacel®產品；羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素，例如羥基丙基甲基纖維素型2910 USP、羥丙甲纖維素；及聚乙烯基吡咯啶酮，例如來自BASF之Povidone® K30。在一實施例中，使用聚乙烯基吡咯啶酮，最佳PVP K 30TM。
本發明之適宜表面活性劑包含(但不限於)：月桂基硫酸鈉、甜菜鹼、四級銨鹽、聚山梨醇酯、去水山梨醇酯及泊洛沙姆。在一實施例中，表面活性劑為泊洛沙姆，較佳為PluronicTM F68級。
適宜助流劑包含(但不限於)：二氧化矽；膠質二氧化矽，例如無水膠質二氧化矽，例如Aerosil® 200；三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉及滑石。較佳地，使用膠質二氧化矽。
適宜潤滑劑包含(但不限於)：硬脂酸Mg、硬脂酸Al或硬脂酸Ca、PEG 4000-8000、滑石、苯甲酸鈉、甘油基單脂肪酸(例如具有200道爾頓至800道爾頓之分子量，例如單硬脂酸甘油酯(例如Danisco,UK))、二山崳酸甘油酯(例如CompritolATO888TM,Gattefossé France)、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(例如PrecirolTM,Gattefossé France)、聚乙二醇(PEG,BASF)、氫化棉子油(LubitrabTM,Edward Mendell有限公司)、蓖麻子油(CutinaTM HR,Henkel)。在一實施例中，使用硬脂酸鎂。
因此，在實例性實施例中，本發明提供治療在人類或動物體中引起過量金屬(例如鐵)或由人類中之過量金屬引起之疾病的錠劑，其包括式I之ExjadeTM(祛鐵斯若)：
或其醫藥上可接受之鹽，其基於錠劑總重量以45重量%至60重量%之量存在，其中該錠劑具有在胃條件下減少的釋放及在近中性pH或中性pH下之快速釋放。
通常，當在人類中測試時，顯示較快溶解之藥品將具有更高暴露量。令人驚奇的是，在當前情形下，與具有較快溶解速率但展現顯著較低暴露量之市售可分散錠劑相比，經調配具有較緩慢釋放之ExjadeTM(祛鐵斯若)錠劑顯示更高之生物可用度。業內尤其需要新穎可吞嚥(可攝取、可口服投與)錠劑之特徵(例如其崩解時間及溶解)以達到預期暴露量。
在單獨實施例中，本發明提供包括以下各項之經包衣錠劑：(a)祛鐵斯若或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種適於製備錠劑之醫藥上可接受之賦形劑，其中祛鐵斯若或其醫藥上可接受之鹽係基於錠劑總重量以45重量%至60重量%之量存在，其中錠劑視情況經腸溶包衣。
在單獨實施例中，本發明提供包括以下各項之經包衣祛鐵斯若錠劑：(i)至少一種填充劑，其量為基於錠劑總重量約10重量%至40重量%；(ii)至少一種崩解劑，其量為基於錠劑總重量約1重量%至10重量%； (iii)至少一種黏合劑，其量為基於錠劑總重量約1重量%至5重量%；(iv)至少一種表面活性劑，其量為基於錠劑總重量約0.0重量%至2重量%；(v)至少一種助流劑，其量為基於錠劑總重量約0.1重量%至1重量%；(vi)至少一種潤滑劑，其量為基於錠劑總重量小於約0.1重量%至2%重量%；及(vii)包衣，其中該包衣包括官能性或非官能性聚合物。
A. 藉由濕式造粒製程製造錠劑
根據一實施例，本發明提供製備如前述請求項中任一項之經包衣祛鐵斯若錠劑之製程，該製程包括：(i)混合祛鐵斯若或其醫藥上可接受之鹽與至少一種醫藥上可接受之賦形劑；(ii)在高剪切造粒機中對步驟(i)中所獲得之混合物進行濕式造粒，然後乾燥並篩分以產生粒劑；(iii)混合步驟(ii)中所獲得之粒劑與至少一種醫藥上可接受之賦形劑以形成混合物；(iv)壓縮步驟(iii)中所獲得之混合物以形成錠劑；及(v)對錠劑進行包衣，其中該包衣進一步包括官能性或非官能性聚合物。
顯示藉由濕式造粒製備之經包衣祛鐵斯若錠劑之製造製程的流程圖概述於圖1中。
根據本發明製程，濕式造粒步驟係使用以下來實施：40-80重量%之祛鐵斯若(溶解性較差之藥物)、作為黏合劑之PVP K-30TM、作為填充劑之AvicelTM PH 101、作為崩解劑之交聯聚維酮及作為增溶劑之 SLS或泊洛沙姆。使用水作為造粒介質。混合顆粒與外部賦形劑(例如AvicelTM PH102、交聯聚維酮、作為助流劑之AerosilTM及作為抗黏劑之硬脂酸鎂)。將最終顆粒壓縮成錠劑且使用Acryl-EZETM 93F(基於EudragitTM之聚合物)進行腸溶包衣。錠劑已顯示最佳硬度、脆度及崩解時間。經包衣祛鐵斯若錠劑之溶解曲線與市售Exjade(祛鐵斯若)錠劑生物等效，如圖2中所顯示。
此外，在相關實施例中，本發明提供具有完整腸溶包衣之配方。該腸溶包衣包括Opydry® 03K19229，且將Acryl-EZETM以5%-15%重量增加之量施加至祛鐵斯若錠劑核心。添加包底衣(例如OpydryTM 03K19229)會增強腸溶包衣之有效性。在重量增加大於5%後達成完全腸溶保護。在2小時酸治療後觀察到，經腸溶包衣之祛鐵斯若錠劑未對祛鐵斯若藥物釋放造成重大影響。除最初延遲10分鐘外，祛鐵斯若藥物釋放曲線與市售ExjadeTM(祛鐵斯若)產品相當，如圖3中所顯示。
通常，在到達小腸後，腸溶包衣錠劑將藥物緩慢釋放。然而，在本發明中，使用獨特聚合物(例如PVP)作為黏合劑在無任何顯著滯後時間的情況下產生藥物之快速釋放。此將有助於達成配方與為非腸溶可分散錠劑之參考產品相比之生物等效性。
本發明之藥劑可呈任何適宜形式，包含例如錠劑、丸劑、顆粒、多微粒、珠粒、微型錠劑、小球、微囊、微膠囊、微球、奈米膠囊、微型球、薄片或膠囊，此端視期望遞送途徑而定。
實施例提供將諸如丸劑及微粒等藥劑填充於膠囊、囊片或諸如此類中用於口服遞送。
在另一實施例中，祛鐵斯若藥劑經包裝以供患者或護理者使用。例如，可將藥劑包裝於箔或其他適宜包裝中且適於混合至食品(例如蘋果糊及其他食物媒劑)或飲品中以供患者消耗。
B. 利用擠出滾圓製造多微粒
在單獨實例性實施例中，本發明提供製備經包衣祛鐵斯若錠劑之製程，其包括以下步驟：(i)混合祛鐵斯若或醫藥上可接受之鹽與至少一種醫藥上可接受之賦形劑；(ii)在高剪切造粒機中對步驟(i)中所獲得之混合物進行濕式造粒；(iii)擠出且滾圓步驟(ii)中所獲得之濕粒劑；(iv)乾燥所擠出並滾圓之丸劑；及(v)對丸劑進行包衣。
因此，利用流化製程技術或其他粒化技術製造祛鐵斯若多微粒包含(但不限於)以下考慮：
a)預潤濕：在高剪切造粒機中將水均勻分佈至藥物與AvicelTM PH105之乾燥摻合物。
b)粒化：藉由作用於摻合物上之機械力及重力使預潤濕之摻合物粒化，同時進行處理。恆定地施加水分(水)。一旦丸劑達到期望粒徑範圍，則將較小百分比之乾燥摻合物(或僅賦形劑)納入丸劑上以終止生長且使丸劑表面平滑。
c)乾燥：在流化床處理器中乾燥丸劑。將丸劑乾燥至低於3重量%之水分含量。
以下實例闡釋本發明之態樣且並不限制本發明。製備錠劑之配方如下所述。在一態樣中，錠劑係利用腸溶包衣來調配。
實例1：包括表面活性劑月桂基硫酸鈉(SLS)之腸溶包衣之濕粒化祛鐵斯若錠劑
實例2：包括泊洛沙姆(PluronicTM F68級)之腸溶包衣之濕粒化祛鐵斯若錠劑
實例3：藉由擠出-滾圓造粒製造之祛鐵斯若丸劑之組成
實例4：藉由流化技術製造之祛鐵斯若丸劑之組成
本發明組合物及製造製程提供Exjade(祛鐵斯若)之經包衣錠劑且由此使局部GI刺激最小化。當與具有29.4%藥物載量之可分散Exjade(祛鐵斯若)錠劑相比時，本發明方法及相應的本發明經改良之祛鐵斯若配方增加藥物載量以產生改良患者順從性之可吞嚥(可攝取)祛鐵斯若錠劑。
實例5：使用非功能性包衣藉由濕式造粒製備之經包衣祛鐵斯若錠劑
祛鐵斯若
錠劑：本發明
劑量
本發明祛鐵斯若小兒顆粒劑量
用於臨床藥物動力學(PK)研究中之袪鐵斯若變化形式之概述
對應於試驗階段之代表性批次之袪鐵斯若變化形式A配方之粒徑
篩上顆粒之重量(g)
篩大小(mm)
來自臨床研究之患者數據概述於表2中。
臨床祛鐵斯若變化形式A、B及C(500MG)之溶解曲線突出顯示於表3中。
若PK可變性略小(CV 23%-38%)，且變化形式C之祛鐵斯若PK可變性略大(CV 54%-61%)。
￭此研究中當前配方之PK數據與先前研究之數據一致。
實例6高載量祛鐵斯若配方無食物效應研究.
已在健康成年志願者中開始進行6項臨床研究以及相應藥理學研究。4項研究已完成且2項研究正在進行。在關於變化形式選擇之初始臨床藥理學研究(研究1)中，經選擇用於研發之錠劑變化形式展示超生物可用度：在1500mg之單一劑量下，本發明祛鐵斯若配方之AUC及Cmax二者皆比當前可分散錠劑(DT)高約40%。因此，後續臨床藥理學研究使用強度調節配方(400mg顆粒與360mg FCT來匹配500mg DT)，此與EMA/618604/2008 Rev.7一致，其陳述「若發現超生物可用度，則應考慮研發較低劑量強度」。
研究2(利用FCT之關鍵研究)及研究3(利用顆粒之試驗研究)皆展示完全等效之暴露且AUC最終比率為100%。然而，Cmax並不滿足標準生物等效性準則(如表4中所概述)：兩種強度調節配方之值皆較高。
食物效應研究4(顆粒)顯示投與鬆軟食物(蘋果糊或酸酪乳)或低脂肪膳食與禁食攝入水相比之總體等效性。對於AUC最終，投與高脂肪膳食後之暴露接近80%至125%之等效性限值。
2項剩餘的臨床藥理學研究(欲在2H2013實施)旨在確認顆粒之比較生物可用度結果並測試FCT之食物效應。
新穎Exjade配方因經改良之醫藥特性及組成變化而代表患者護理之顯著改良且支持對螯合療法之順從性。預期該等改良提供正益處風險，此乃因年齡為2歲及以上之具有慢性鐵過載之患者對螯合療法之順從性/遵從性至關重要：
‧較低個體間暴露差異(在研究F2102中FCT及DT之CV%幾何平均值：AUC最終為39.2%對49.7%，Cmax為27.5%對33.4%)及不存在大 量食物效應(研究4)表明，在臨床實踐中新穎配方達成更可預測之劑量-暴露關係。
‧不存在大量食物效應(研究4)，其無需在進食前空腹至少30分鐘時服用藥物，且因此使患者日劑量之安排及投與更方便且靈活。
‧當前經批準分散液更可口之替代，尤其用於老人及小兒患者(在當前經批準之Exjade EU PIP之量度中之一者中研究之態樣)。
‧當前經批準之Exjade錠劑經調配含有與胃腸道刺激相關之月桂基硫酸鈉。Exjade當前亦含有乳糖且因此並不推薦具有以下罕見遺傳問題之患者服用：半乳糖耐受不良、腸乳糖酶缺乏、葡萄糖-半乳糖吸收不良或嚴重乳糖酶缺乏。Novartis認為，在新穎配方中排除乳糖及月桂基硫酸鈉將改良產品之胃腸耐受性。最近完成的為期一年的研究2209支持此觀點，其中含有與當前市售Exjade配方相同之賦形劑之安慰劑組中的NTDT患者報告與活性治療組相當之GI不利事件率(安慰劑組為42.9%對10mg/kg Exjade組為36.4%)。
儘管利用FCT(在關鍵研究2中)及顆粒(在試驗研究中)二者之Cmax之90% CI並不完全含於80%至125%之等效性限值內，但所觀察到之Cmax差異基於以下理論基礎對於此創新藥之新穎配方臨床上係無意義的：
‧總藥物暴露(AUC)係預測祛鐵斯若之安全性及功效之關鍵參數；業內公認鐵螯合劑之螯合功效與AUC相關。在Chirnomas等人(2009)所公開之35mg/kg單一劑量之口服祛鐵斯若後之24小時PK研究中，對祛鐵斯若反應不足之患者具有與對照患者相比顯著較低之全身性藥物暴露(P<0.00001)。Cmax、分佈體積/生物可用度(Vd/F)及消除半衰期(t(1/2))在各組之間無差別。
‧在整個QT研究(在2005年與初始申請案一起提交)中觀察到對QT區間(典型Cmax相關毒性)無效應；在該研究中，給予健康志願者 (其暴露高於鐵過載患者)高達40mg/kg之劑量以達成高Cmax含量。
‧在先前健康志願者研究中對200多個個體觀察到之Cmax值之範圍與對新穎配方觀察到之Cmax值的範圍一致(參見下文)
‧關於當前配方存在大量安全性、功效及暴露數據(細節參見下文)
‧在先前提交之患者研究中，僅在Tmax下注意到少量安全性發現，例如噁心及頭痛(細節參見下文)
‧在為期一年的大型患者研究A2409中，對關聯藥物動力學參數(C谷代表AUC，C2h代表Cmax)與腎效應之統計分析指示肌酸酐變化與AUC之關聯性強於與Cmax之關聯性(細節參見下文)
‧基於功效及耐受性對ExjadeTM(祛鐵斯若)進行滴定：推薦起始劑量為20mg/kg/天，且推薦上調滴定量為5-10mg/kg步長，每3-6個月一次。因此，在延長時段之上調滴定量且確認耐受性後，患者將僅暴露於最高批準劑量(對於當前配方為40mg/kg/天)下
‧不存在顯著食物效應使得在藥物與膳食一起服用時增加暴露之風險較低。鑒於當前經批準之DT配方，與高脂肪膳食一起攝取20mg/kg(對市售配方之先前研究)在健康志願者中產生138μM之平均Cmax，而攝取其於水中之分散液(研究2120)在健康志願者中產生71μM之較低Cmax。在患者研究A0105F中，當在高脂肪早餐後給予Exjade時，暴露幾乎倍增(在不同程度上)。對新穎顆粒配方未觀察到該效應(表4)。
圖7概述研究1(非強度調節錠劑比較)、2(關鍵強度調節FCT研究)、3(試驗強度調節顆粒研究)及4(顆粒食物效應研究)之關鍵藥物動力學結果之平均濃度(μmol/L)-時間曲線。
來自研究2及研究3之個別Cmax值係在使用當前市售DT配方觀察到之歷史Cmax值之範圍內：圖8包含來自以下各項之Cmax數據：(1)在 給予20mg/kg祛鐵斯若DT之健康個體中進行之先前CP研究，(2)在研究2中進行之FCT治療，及(3)在研究3中進行之顆粒治療。
已在1744個輸血依賴性鐵過載；地中海型貧血、MDS、SCD及罕見貧血患者中自評估口服祛鐵斯若配方(20mg/kg/天)之功效及安全性之為期一年、開放標籤、單組、多中心試驗產生並分析臨床數據(研究7)。研究7使用稀疏PK取樣：除功效及安全性數據外，在第1天、第12週及第28週時收集患者之較大亞群(約600個)之投藥前(C谷，代表AUC)及投藥後2小時(C2h；代表Cmax)的祛鐵斯若PK數據。如圖9中所顯示，在研究2及3中新穎高載量祛鐵斯若配方在穩態下之Cmax值(藉由非參數疊加方式預測)處於使用當前DT配方觀察到之穩態祛鐵斯若C2h值的範圍內。應注意，祛鐵斯若暴露在健康個體中通常高於在鐵過載患者中；此外，研究7中之取樣時間點(C2h)低估了Cmax(此乃因祛鐵斯若Tmax通常出現在投藥後2小時與4小時之間)。由於臨床安全性數據係在Cmax之此範圍內進行評估，故使用新穎配方觀察到之Cmax不太可能導致其他安全性問題。
祛鐵斯若Cmax值在健康志願者中通常高於在患者中。因此，於2005年初始登記包中之兩項健康志願者研究評論了可能的Cmax相關不利事件。在整個QT健康志願者研究(其發現Exjade對QT區間無效應)中，使44個志願者接受ExjadeTM(在高脂肪早餐消耗後立即給予40mg/kg祛鐵斯若以使Cmax最大化)。Cmax平均為256μM(範圍為134-472μM)。該等個體中之安全性發現限於18%患者之GI症狀(腹瀉/稀糞、胃腸氣積及噁心)以及一患者(2%)之頭痛及眩暈。在研究(在28個健康志願者中進行隨機交叉研究以評估ExjadeTM分散於果汁或水中之20mg/kg單一劑量之生物等效性)中，三個HV個體在Exjade攝入後2.5小時至5小時報告稀糞，在兩種單獨情況下每一者持續5-30分鐘。
此外，實施肌酸酐及肌酸酐清除率變化之新穎分析以探索祛鐵 斯若相關腎變化是否隨峰值暴露(Cmax)或總暴露(AUC)變化。該分析使用大型多中心研究7之數據，其中收集多個時間點下之C谷(代表AUC)及祛鐵斯若C2h(代表Cmax)。即使兩個PK參數與劑量相關聯，下文所概述之分析仍指示腎功能變化與AUC之相關性比與Cmax之相關性更密切。
基於研究7數據，藉由使用對數轉換之肌酸酐值(在第12週及第28週時之1990個觀察值)之線性混合模型利用納入模型中之患者作為隨機效應來研究穩態下之PK參數(C谷及C2h)與血清肌酸酐間之關係。在對數轉換後，將基線肌酸酐含量、C2h及C谷作為預測子納入模型中。如表5中所顯示，對log(C谷)觀察到遠高於log(C2h)之斜率(估計值)，此指示與C谷(代表AUC)之關聯性高於與C2h(代表Cmax)之關聯性。對於Cmax之30%增加(如對FCT所觀察到)，血清肌酸酐比率將為1.0087(=1.3^0.03287)，且95% CI之上限為1.0127(在所有其他因素保持恆定的情況下)。在上文所闡述之統計模型中評估log(C2h)與log(C谷)之多重共線性之可能性，且並未顯示任何多重共線性問題(變異膨脹因子(VIF)=1.56且條件指標<30)。
第1天C2h值無法預測第4週之肌酸酐變化程度(N=682)：第1天C2h與第4週血清肌酸酐之變化%間之線性回歸斜率為0.03(-0.01，0.08)，p值為0.22，且R方<0.01，如圖11中所概述。
在暴露於約20mg/kg劑量下之群體(N=528；表6)中，基於卡方測試(Chi-square test)，C2h值低於平均值(在此分析中為56.5μmol/L)之 患者與C2h值等於或高於平均值之彼等間之血清肌酸酐增加速率無統計學差異(任一者皆比基線大33%，或比基線大33%且大於ULN)。考慮到另一類別，使用四分位(<Q1；Q1-<平均值；平均值-<Q3；Q3)對第1天C2h實施相似分析，且結果得出相同結論。
藉由序數邏輯斯蒂回歸模型(ordinal logistic regression model)實施共變量分析，以進一步闡明每一PK參數對腎功能之影響，如表7中所概述。C谷在多個類別中對肌酸酐清除率(CRCL)變化具有強烈影響，但在對C谷進行調節後，C2h幾乎無影響(p值=0.994)。C2h增加1.3倍將提供0.999(0.872；1.146)之勝算比(OR)。此表明新穎本發明祛鐵斯若配方(AUC相當，但Cmax高於當前市售配方)將對腎功能產生相當效應。
此部分所概述之所有分析將詳細闡述於FCT及顆粒之登記卷宗中。
參考文獻
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應理解，儘管已結合本發明之詳細描述闡述了本發明，但先前描述意欲闡釋而非限制本發明之範疇，本發明之範疇係由以下申請專利範圍之範疇來界定。其他態樣、優點及修改皆在申請專利範圍之範疇內。

Claims (14)

  1. 一種用於口服投與之錠劑，其含有祛鐵斯若(deferasirox)或其醫藥上可接受之鹽，其基於該錠劑之總重量以45重量%至60重量%之量存在，且其中該錠劑含有90mg至360mg祛鐵斯若(deferasirox)或其醫藥上可接受之鹽，其中該錠劑進一步包含(i)至少一種填充劑，其總量為基於該錠劑之總重量10重量%至40重量%，其中該填充劑為微晶纖維素；(ii)至少一種崩解劑，其總量為基於該錠劑之總重量1重量%至10重量%，其中該崩解劑為交聯聚乙烯基吡咯啶酮；(iii)至少一種黏合劑，其總量為基於該錠劑之總重量1重量%至5重量%，其中該黏合劑為聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)；及(iv)視情況至少一種表面活性劑，其總量為基於該錠劑之總重量0.0重量%至2重量%，其中該表面活性劑為泊洛沙姆(poloxamer)。
  2. 如請求項1之用於口服投與之錠劑，其中該錠劑進一步包含膠質二氧化矽，其總量為基於該錠劑之總重量0.1重量%至1重量%。
  3. 如請求項1或2之用於口服投與之錠劑，其中該錠劑進一步包含硬脂酸鎂，其總量為基於該錠劑之總重量小於0.1重量%至2重量%。
  4. 如請求項1或2之用於口服投與之錠劑，其中該錠劑經包衣。
  5. 如請求項1或2之用於口服投與之錠劑，其中該錠劑含有90mg祛鐵斯若或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1或2之用於口服投與之錠劑，其中該錠劑含有180mg祛鐵斯若或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1或2之用於口服投與之錠劑，其中該錠劑含有360mg祛鐵斯若或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1或2之用於口服投與之錠劑，其中該錠劑當藉由標準USP崩解測試量測時具有5分鐘至10分鐘之崩解時間。
  9. 如請求項1之用於口服投與之錠劑，其由以下組成：90mg祛鐵斯若；53.61mg微晶纖維素；3.65mg聚乙烯基吡咯啶酮；11.34mg交聯聚維酮；0.16mg泊洛沙姆188；0.81mg膠質二氧化矽；2.43mg硬脂酸鎂；及4.86mg包衣。
  10. 如請求項1之用於口服投與之錠劑，其由以下組成：180mg祛鐵斯若；107.23mg微晶纖維素；7.29mg聚乙烯基吡咯啶酮；22.68mg交聯聚維酮；0.32mg泊洛沙姆188；1.62mg膠質二氧化矽；4.86mg硬脂酸鎂；及9.72mg包衣。
  11. 如請求項1之用於口服投與之錠劑，其由以下組成：360mg祛鐵斯若；215.45mg微晶纖維素；14.58mg聚乙烯基吡咯啶酮；45.36mg交聯聚維酮；0.65mg泊洛沙姆188；3.24mg膠質二氧化矽；9.72mg硬脂酸鎂；及19.44mg包衣。
  12. 如請求項1之用於口服投與之錠劑，其包括：
    Figure TWI625136B_C0001
  13. 一種祛鐵斯若或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備如請求項1至12中任一項之口服錠劑，該錠劑用於治療在人體中引起過量金屬或由人體中之過量金屬引起之疾病。
  14. 如請求項13之用途，其特徵在於該金屬為鐵。
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