CN105025886B - 地拉罗司(deferasirox)的口服制剂 - Google Patents

地拉罗司(deferasirox)的口服制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开可口服施用的地拉罗司(deferasirox)制剂，其在胃环境下具有减少的释放且在接近中性pH或处于中性pH下快速释放。

Description

地拉罗司(DEFERASIROX)的口服制剂
技术领域
本发明是关于制造ExjadeTM(地拉罗司(deferasirox))药剂的组合物和技术，这些药剂具有高载药量以潜在地减少胃排空差异，最小化食物效应，防止胃刺激，也减小剂型的大小和递送途径以改良患者顺从性。
背景技术
ExjadeTM(地拉罗司)是来自Novartis的制剂成125mg、250mg和500mg剂量强度的可分散片剂的市售产品。在2岁及以上患者中，每天给予一次ExjadeTM(地拉罗司)用于治疗因输血造成的慢性铁过载，医务人员和临床医师将其称为输血性血铁质沉着症。
由于ExjadeTM(地拉罗司)的较差溶解性，故需要高剂量来达到期望的治疗效应，这会引起例如胃肠(GI)刺激和肾脏毒性等不期望的副作用。ExjadeTM(地拉罗司)的较差溶解性也在研发医药制剂中呈现技术性难题，如自表1中所概述的溶解度曲线所见。为满足高剂量要求且减轻药物负担，将ExjadeTM(地拉罗司)研发为具有约29.4％载药量的可分散片剂。这类制剂的缺点在于，必须将片剂分散于水或适宜液体中(例如分散于橙汁或苹果汁中)且搅拌直至获得精细悬浮液，然后进行施用。此外，可分散片剂必须在饭前至少30分钟服用。
表1.ExjadeTM(地拉罗司)溶解度概况
pH 37℃下的溶解度(mg/ml)
水 0.02
1 <0.01
2 <0.01
3 <0.01
4 <0.01
5 <0.01
7.5 0.167
已报导患者使用当前可分散片剂的胃肠(GI)刺激。也已报导包含儿科和青少年在内的患者的上消化道溃疡和出血。在一些患者中已观察到多发性溃疡。胃出血是当前患者在Exjade疗法下发生的严重副作用，这是因为ExjadeTM(地拉罗司)的酸度和药物含量的局部累积。因此，业内期望重新配制ExjadeTM(地拉罗司)可分散制剂以限制药物化合物与胃黏膜的直接接触。业内进一步期望提供没有食物效应的高载量地拉罗司制剂，例如，呈肠溶包衣形式或较快自胃排空的剂型的多微粒形式。此外，来自THALASSA(NTDT)安慰剂研究组(含有ExjadeTM可分散片剂中的所有组份(API除外)的数据表明，市售可分散制剂中的赋形剂可引起ExjadeTM的GI不良反应(AE)曲线。
本发明阐述制造防止胃肠刺激、不具食物效应且改良患者顺从性的ExjadeTM(地拉罗司)片剂的经配制组合物和相应技术。
鉴于上文所提及的药物施用较为麻烦，也期望将当前可分散ExjadeTM(地拉罗司)片剂重新配制成可吞咽(可摄取、可口服施用)片剂和药囊，其载药量增加了高达且大于每剂量当前可分散片剂和药囊的100％，这需要较轻药物负担，同时维持等效的药物动力学曲线，且因此达到与市售可分散ExjadeTM(地拉罗司)片剂相当的治疗结果。
发明内容
本发明的一方面提供治疗在人类或动物体中引起过量金属(例如铁)或由人类中的过量金属引起的疾病的片剂，包括式I的ExjadeTM(地拉罗司)：
或其药学上可接受的盐，其基于片剂总重量以45％至60％的量存在，该片剂在胃环境下具有减少的释放且在接近中性pH或处于中性pH下快速释放。
通常，当在人类中测试时，显示较快溶解的药品将具有高得多的暴露水平。令人惊奇的是，在当前情形下，当与具有较快溶解速率但展现显著较低暴露水平的市售可分散片剂相比时，经配制具有较缓慢释放的ExjadeTM(地拉罗司)片剂显示更高得多的生物利用度且无食物效应。业内尤其需要该新型可吞咽(可摄取、可口服施用)片剂和药囊的特征(例如其崩解时间和溶解)以达到预期暴露水平。
本发明的另一方面提供包括以下各项的包衣片剂：(a)地拉罗司或其药学上可接受的盐，和(b)至少一种适于制备片剂的药学上可接受的赋形剂，其中地拉罗司或其药学上可接受的盐是基于片剂总重量以45％至60％的量存在。这些片剂任选经肠溶包衣。
本发明的另一方面提供包括以下各项的药囊：(a)地拉罗司或其药学上可接受的盐，和(b)至少一种适于制备药囊的药学上可接受的赋形剂，其中地拉罗司或其药学上可接受的盐是基于药囊总重量以45％至60％的量存在。
本发明的另一方面提供包括以下各项的包衣地拉罗司片剂：
(i)至少一种填充剂，其量为基于片剂总重量约10％至40％；
(ii)至少一种崩解剂，其量为基于片剂总重量约1％至10％；
(iii)至少一种黏合剂，其量为基于片剂总重量约1％至5％；
(iv)至少一种表面活性剂，其量为基于片剂总重量约0.0％至2％；
(v)至少一种助流剂，其量为基于片剂总重量约0.1％至1％；
(vi)至少一种润滑剂，其量小于基于片剂总重量约0.1％至2％；和
(vii)包衣。
本发明的另一方面提供制备如前述权利要求中任一项的包衣地拉罗司片剂的方法，该方法包括
(i)混合地拉罗司或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂；
(ii)在高剪切造粒机中对步骤(i)中所获得的混合物进行湿式造粒，然后干燥并筛分以产生粒剂；
(iii)混合步骤(ii)中所获得的粒剂与至少一种药学上可接受的赋形剂以形成混合物；
(iv)压缩步骤(iii)中所获得的混合物以形成片剂；和
(v)对片剂进行包衣。
本发明的另一方面提供制备包衣地拉罗司片剂的方法，其包括以下步骤：
(i)混合地拉罗司或药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂；
(ii)在高剪切造粒机中对步骤(i)中所获得的混合物进行湿式造粒；
(iii)挤出且滚圆步骤(ii)中所获得的湿粒剂；
(iv)干燥所挤出并滚圆的丸剂；和
(v)对丸剂进行包衣。
附图说明
图1描述显示通过湿式造粒制备的包衣地拉罗司片剂的制造过程的流程图。
图2概述来自通过湿式造粒制备的片剂的地拉罗司的溶解曲线。
图3概述来自通过湿式造粒制备的肠溶包衣片剂的地拉罗司的溶解曲线。
图4概述市售地拉罗司片剂以及使用湿式造粒技术制备的那些的实际药物动力学曲线。
图5概述由通过挤出滚圆制备的丸剂组成的地拉罗司胶囊的溶解曲线。
图6概述由通过挤出滚圆制备的肠溶包衣丸剂组成的地拉罗司胶囊的溶解曲线。
图7概述本发明制剂的地拉罗司平均浓度对时间曲线。
图8概述本发明制剂的药物动力学参数AUC最终、AUCinf和Cmax的个体间差异。
图9概述用于健康志愿者的本发明制剂对市售制剂的地拉罗司Cmax比较。
图10概述本发明制剂对市售制剂的稳态地拉罗司C2h值对Cmax。
图11概述第1天时本发明制剂的地拉罗司C2h对第4周时血清肌酸酐自基线的变化％的散点图。
具体实施方式
ExjadeTM(地拉罗司)的当前市售制剂是可分散片剂。当前制剂因GI刺激问题而需在禁食状态下服用。新型预期可吞咽(可摄取、可口服施用)地拉罗司片剂具有改良的GI刺激AE曲线，这是因为其具有较缓慢释放曲线且从可分散制剂去除了月桂基硫酸钠和乳糖。与当前市售ExjadeTM(地拉罗司)产品相比，本发明制剂考虑到患者顺从性、无食物效应和减少的GI刺激。
本发明提供具有在生理学pH环境下与地拉罗司相容的赋形剂与表面活性剂(例如，泊洛沙姆(poloxamer))的独特组合的ExjadeTM(地拉罗司)制剂。本发明制剂也具有某些改良的活体外特征。
本发明方法允许且有助于高的地拉罗司载量。活性地拉罗司的湿式造粒可在高载药量(40-80重量％)下进行，且将其压缩成用于肠溶包衣的片剂以达到约45-60重量％、优选56重量％的最终地拉罗司载量。
地拉罗司的适宜剂量对于膜包衣片剂而言介于90mg至360mg范围内，尤其90mg、180mg、360mg单位剂量；且对于填充至条形袋中的颗粒制剂而言介于100mg至400mg范围内，尤其100mg、200mg、400mg单位剂量。施用于患者的地拉罗司剂量取决于例如以下多种因素：患者体重、症状的严重程度和所施用任何其他药物的性质。地拉罗司的当前产品是以三种剂量强度125mg、250mg和500mg存在于市场上。本发明提供用于制造可吞咽(可摄取、可口服施用)地拉罗司片剂的实例性实施方式，这些片剂具有市售ExjadeTM(地拉罗司)产品所对应的不同溶解曲线。根据人类临床研究，与先前市售ExjadeTM(地拉罗司)制剂相比，本发明地拉罗司制剂展示较高的生物利用度。因此，相应地调节治疗剂量以达到相当的药物动力学曲线和相似的治疗效应。总之，本发明制剂经研发具有较高的地拉罗司载量和优异的生物利用度。降低剂量最终将改良患者顺从性。
在实例性实施方式中，在地拉罗司可分散片剂中存在一或多种药学上可接受的赋形剂，包含但不限于常用赋形剂：至少一种填充剂，例如乳糖、乙基纤维素、微晶纤维素；至少一种崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，例如至少一种黏合剂，例如聚乙烯基吡啶酮、羟丙基甲基纤维素；至少一种表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、泊洛沙姆；至少一种助流剂，例如胶质二氧化硅；和至少一种润滑剂，例如硬脂酸镁。
在一个实施方式中，地拉罗司颗粒和膜包衣片剂将包含以下药典赋形剂：微晶纤维素、聚维酮、交联聚维酮、泊洛沙姆188、胶质二氧化硅和硬脂酸镁。将Opadry包衣材料(羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、滑石和FD&C蓝色2号/食用靛蓝铝色淀(C.I.7305,E132))用于膜包衣片剂。在以上赋形剂中，仅泊洛沙姆188和包衣材料代表用于Exjade的新型赋形剂；乳糖和月桂基硫酸钠不再存在。
对本文所提及的这些和其他药学上可接受的赋形剂和程序可参考关于此主题的大量文献，具体而言参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，ArthurH.Kibbe编辑，American Pharmaceutical Association,Washington,USA和Pharmaceutical Press,London；以及Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie、Kosmetik和angrenzende Gebiete，H.P.Fiedler编辑，第4版，编辑Cantor、Aulendorf和早期版本。
本发明的适宜填充剂包含但不限于微晶纤维素，包含但不限于AvicelTM PH 102、PH 101。
本发明的适宜崩解剂包含但不限于：玉米淀粉、CMC-Ca、CMC-Na、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(例如如已知和自ISP公司以商标名购得或 XL)、海藻酸、海藻酸钠和瓜尔胶。在一个实施方式中，使用交联PVP，例如
适宜黏合剂包含但不限于：淀粉，例如马铃薯、小麦或玉米淀粉；微晶纤维素，例如或产品；羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，例如羟基丙基甲基纤维素-2910型USP、羟丙甲纤维素；和聚乙烯吡咯烷酮，例如来自BASF的 K30。在一个实施方式中，使用聚乙烯吡咯烷酮，最优选PVP K30TM。
本发明的适宜表面活性剂包含但不限于：月桂基硫酸钠、甜菜碱、季铵盐、聚山梨醇酯、去水山梨醇酯和泊洛沙姆。在一个实施方式中，表面活性剂为泊洛沙姆，优选为PluronicTM F68级。
适宜助流剂包含但不限于：二氧化硅；胶质二氧化硅，例如无水胶质二氧化硅，例如200；三硅酸镁、粉末状纤维素、淀粉和滑石。优选地，使用胶质二氧化硅。
适宜润滑剂包含但不限于：硬脂酸Mg、硬脂酸Al或硬脂酸Ca、PEG 4000-8000、滑石、苯甲酸钠、甘油基单脂肪酸(例如具有200道尔顿至800道尔顿的分子量，例如单硬脂酸甘油酯(例如Danisco,UK))、二山嵛酸甘油酯(例如CompritolATO888TM,GattefosséFrance)、棕榈酸硬脂酸甘油酯(例如PrecirolTM,Gattefossé France)、聚乙二醇(PEG,BASF)、氢化棉子油(LubitrabTM,Edward Mendell有限公司)、蓖麻子油(CutinaTM HR,Henkel)。在一个实施方式中，使用硬脂酸镁。
因此，在实例性实施方式中，本发明提供治疗在人类或动物体中引起过量金属(例如铁)或由人类中的过量金属引起的疾病的片剂，其包括式I的ExjadeTM(地拉罗司)：
或其药学上可接受的盐，其基于片剂总重量以45％至60％的量存在，其中该片剂在胃环境下具有减少的释放且在接近中性pH或处于中性pH下快速释放。
通常，当在人类中测试时，显示较快溶解的药品将具有更高暴露水平。令人惊奇的是，在当前情形下，与具有较快溶解速率但展现显著较低暴露水平的市售可分散片剂相比，配制成具有较缓慢释放的ExjadeTM(地拉罗司)片剂显示更高的生物利用度。业内尤其需要该新型可吞咽(可摄取、可口服施用)片剂的特征(例如其崩解时间和溶解)以达到预期暴露水平。
在一个单独的实施方式中，本发明提供包括以下各项的包衣片剂：(a)地拉罗司或其药学上可接受的盐，和(b)至少一种适于制备片剂的药学上可接受的赋形剂，其中地拉罗司或其药学上可接受的盐是基于片剂总重量以45％至60％的量存在，其中片剂任选经肠溶包衣。
在一个单独的实施方式中，本发明提供包括以下各项的包衣地拉罗司片剂：
(i)至少一种填充剂，其量为基于片剂总重量约10％至40％；
(ii)至少一种崩解剂，其量为基于片剂总重量约1％至10％；
(iii)至少一种黏合剂，其量为基于片剂总重量约1％至5％；
(iv)至少一种表面活性剂，其量为基于片剂总重量约0.0％至2％；
(v)至少一种助流剂，其量为基于片剂总重量约0.1％至1％；
(vi)至少一种润滑剂，其量小于基于片剂总重量约0.1％至2％％；和
(vii)包衣，其中该包衣包括功能性或非功能性聚合物。
A.通过湿式造粒过程制造片剂
根据一个实施方式，本发明提供制备如前述权利要求中任一项的包衣地拉罗司片剂的方法，该方法包括：
(i)混合地拉罗司或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂；
(ii)在高剪切造粒机中对步骤(i)中所获得的混合物进行湿式造粒，然后干燥并筛分以产生粒剂；
(iii)混合步骤(ii)中所获得的粒剂与至少一种药学上可接受的赋形剂以形成混合物；
(iv)压缩步骤(iii)中所获得的混合物以形成片剂；和
(v)对片剂进行包衣，其中该包衣进一步包括功能性或非功能性聚合物。
显示通过湿式造粒制备的包衣地拉罗司片剂的制造过程的流程图概述于图1中。
根据本发明方法，湿式造粒步骤是使用以下来实施：40-80重量％的地拉罗司(溶解性较差的药物)、作为黏合剂的PVP K-30TM、作为填充剂的AvicelTM PH 101、作为崩解剂的交联聚维酮和作为增溶剂的SLS或泊洛沙姆。使用水作为造粒介质。混合颗粒与外部赋形剂(例如AvicelTM PH102、交联聚维酮、作为助流剂的AerosilTM和作为抗黏剂的硬脂酸镁)。将最终颗粒压缩成片剂且使用Acryl-EZETM 93F(基于EudragitTM的聚合物)进行肠溶包衣。片剂已显示最优硬度、脆度和崩解时间。包衣地拉罗司片剂的溶解曲线与市售Exjade(地拉罗司)片剂生物等效，如图2中所显示。
此外，在相关的实施方式中，本发明提供具有完整肠溶包衣的制剂。该肠溶包衣包括03K19229，且将Acryl-EZETM以5％-15％重量增加的量施加至地拉罗司片剂核心。添加包底衣(例如OpydryTM 03K19229)增强肠溶包衣的有效性。在重量增加大于5％后达到完全肠溶保护。在2小时酸处理后，对肠溶包衣的地拉罗司片剂未观察到对地拉罗司药物释放造成重大影响。除最初延迟10分钟外，地拉罗司药物释放曲线与市售ExjadeTM(地拉罗司)产品相当，如图3中所显示。
通常，在到达小肠后，肠溶包衣片剂将药物缓慢释放。然而，在本发明中，使用独特聚合物(例如PVP)作为黏合剂在无任何显著滞后时间的情况下产生药物的快速释放。这将有助于达到制剂与参考产品即非肠溶可分散片剂相比的生物等效性。
本发明的药剂可呈任何适宜形式，包含例如片剂、丸剂、颗粒、多微粒、珠粒、微型片剂、小球、微囊、微胶囊、微球、纳米胶囊、微型球、薄片或胶囊，取决于期望的递送途径。
一个实施方式提供将例如丸剂和微粒的药剂填充于胶囊、囊片等中用于口服递送。
在另一个实施方式中，地拉罗司药剂经包装以供患者或护理者使用。例如，可将药剂包装于箔或其他适宜包装中且适于混合至食品(例如苹果糊和其他食物媒剂)或饮品中以供患者消耗。
B.利用挤出滚圆制造多微粒
在一个单独的实例性实施方式中，本发明提供制备包衣地拉罗司片剂的方法，包括以下步骤：
(i)混合地拉罗司或药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂；
(ii)在高剪切造粒机中对步骤(i)中所获得的混合物进行湿式造粒；
(iii)挤出且滚圆步骤(ii)中所获得的湿粒剂；
(iv)干燥所挤出并滚圆的丸剂；和
(v)对丸剂进行包衣。
因此，利用流化加工技术或其他粒化技术制造地拉罗司多微粒包含但不限于以下考虑：
a)预润湿：在高剪切造粒机中将水均匀分布至药物与AvicelTM PH105的干燥掺合物。
b)粒化：在加工时，通过作用于掺合物上的机械力和重力使预润湿的掺合物粒化。不断地施加水分(水)。一旦丸剂达到期望粒径范围，则将较小百分比的干燥掺合物(或仅赋形剂)纳入丸剂上以终止生长且使丸剂表面平滑。
c)干燥：在流化床处理器中干燥丸剂。将丸剂干燥至低于3％(重量)的水分含量。
以下实施例阐释本发明的方面且并不限制本发明。制备片剂的制剂如下所述。在一方面中，片剂是利用肠溶包衣来配制。
实施例1：包括表面活性剂月桂基硫酸钠(SLS)的肠溶包衣的湿法粒化地拉罗司片剂
实施例2：包括泊洛沙姆(PluronicTM F68级)的肠溶包衣的湿法粒化地拉罗司片剂
实施例3：通过挤出-滚圆造粒制造的地拉罗司丸剂的组成
实施例4：通过流化技术制造的地拉罗司丸剂的组成
本发明组合物和制造方法提供Exjade(地拉罗司)的包衣片剂且由此使局部GI刺激最小化。当与具有29.4％载药量的可分散Exjade(地拉罗司)片剂相比时，本发明方法和相应的本发明经改良的地拉罗司制剂增加载药量以产生改良患者顺从性的可吞咽(可摄取)地拉罗司片剂。
实施例5：使用非功能性包衣通过湿式造粒制备的地拉罗司包衣片剂
地拉罗司
片剂：本发明剂量
本发明地拉罗司儿科颗粒剂量
用于临床药物动力学(PK)研究中的地拉罗司变化形式的概述
对应于试验阶段的代表性批次的地拉罗司变化形式A制剂的粒径
筛上颗粒的重量(g)
筛大小(mm)
来自临床研究的患者数据概述于表2中。
表2.使用非功能性包衣通过湿式造粒制备的地拉罗司片剂的PK结果
临床地拉罗司变化形式A、B和C(500MG)的溶解曲线突出显示于表3中。
■Cmax的数据与AUC的那些相当。
■所有制剂的平均Tmax(3-4hr)看起来相似。
■与常用市售制剂(CV 31％-49％)相比，变化形式A和B的地拉罗司PK可变性略小(CV 23％-38％)，且变化形式C的地拉罗司PK可变性略大(CV54％-61％)。
■此研究中当前制剂的PK数据与先前研究的数据一致。
实施例6高载量地拉罗司制剂无食物效应研究
已在健康成年志愿者中开始进行6项临床研究以及相应药理学研究。4项研究已完成且2项研究正在进行。在关于变化形式选择的初始临床药理学研究(研究1)中，经选择用于研发的片剂变化形式展示超生物利用度：在1500mg的单一剂量下，本发明地拉罗司制剂的AUC和Cmax二者都比当前可分散片剂(DT)高约40％。因此，后续临床药理学研究使用强度调节制剂(400mg颗粒与360mg FCT来匹配500mg DT)，这与EMA/618604/2008Rev.7一致，其陈述“若发现超生物利用度，则应考虑研发较低剂量强度”。
研究2(利用FCT的关键研究)和研究3(利用颗粒的试验研究)都展示完全等效的暴露且AUC最终比率为100％。然而，Cmax并不满足标准生物等效性标准(如表4中所概述)：两种强度调节制剂的值都较高。
食物效应研究4(颗粒)显示施用松软食物(苹果糊或酸酪乳)或低脂肪膳食与禁食摄入水相比的总体等效性。对于AUC最终，施用高脂肪膳食后的暴露接近80％至125％的等效性限值。
表4.本发明地拉罗司制剂的药物动力学比较的概述
2项剩余的临床药理学研究(欲在2H2013实施)旨在确认颗粒的比较生物利用度结果并测试FCT的食物效应。
新型Exjade制剂因经改良的医药特性和组成变化而代表患者护理的显著改良且支持对螯合疗法的顺从性。预期这些改良提供正益处风险，这是因为年龄为2岁及以上具有慢性铁过载的患者对螯合疗法的顺从性/遵从性至关重要：
·较低个体间暴露差异(在研究F2102中FCT和DT的CV％几何平均值：AUC最终为39.2％对49.7％，Cmax为27.5％对33.4％)和不存在实质性食物效应(研究4)表明，在临床实践中新型制剂达到更可预测的剂量-暴露关系。
·不存在实质性食物效应(研究4)，其无需在进食前空腹至少30分钟时服用药物，且因此使患者日剂量的安排和施用更方便且灵活。
·当前经批准分散液的更可口替代，尤其用于老人和儿科患者(在当前已批准的Exjade EU PIP的量度之一中研究的方面)。
·当前已批准的Exjade片剂经配制含有与胃肠道刺激相关的月桂基硫酸钠。Exjade当前也含有乳糖且因此并不推荐给具有以下罕见遗传问题的患者服用：半乳糖耐受不良、肠乳糖酶缺乏、葡萄糖-半乳糖吸收不良或严重乳糖酶缺乏。Novartis认为，在新型制剂中排除乳糖和月桂基硫酸钠将改良产品的胃肠耐受性。最近完成的为期一年的研究2209支持此观点，其中含有与当前市售Exjade制剂相同的赋形剂的安慰剂组中的NTDT患者报告与活性治疗组相当的GI不良事件率(安慰剂组为42.9％对10mg/kg Exjade组为36.4％)。
尽管利用FCT(在关键研究2中)和颗粒(在试验研究中)二者的Cmax的90％CI并不完全包含在80％至125％的等效性限值内，但所观察到的Cmax差异基于以下理论基础对于此创新药的新型制剂在临床上是无意义的：
·总药物暴露(AUC)是预测地拉罗司的安全性和功效的关键参数；业内公认铁螯合剂的螯合功效与AUC相关。在Chirnomas等人(2009)所公开的35mg/kg单一剂量的口服地拉罗司后的24小时PK研究中，对地拉罗司响应不足的患者具有与对照患者相比显著较低的全身性药物暴露(P<0.00001)。Cmax、分布体积/生物利用度(Vd/F)和消除半衰期(t(1/2))在各组之间无差别。
·在整个QT研究(在2005年与原始申请案一起提交)中观察到对QT区间(典型Cmax相关毒性)无效应；在该研究中，给予健康志愿者(其暴露高于铁过载患者)高达40mg/kg的剂量以达到高Cmax含量。
·在先前健康志愿者研究中对200多个个体观察到的Cmax值的范围与对新型制剂观察到的Cmax值的范围一致(参见下文)
·关于当前制剂存在大量安全性、功效和暴露数据(细节参见下文)
·在先前提交的患者研究中，仅在Tmax下注意到少量安全性发现，例如恶心和头痛(细节参见下文)
·在为期一年的大型患者研究A2409中，对关联药物动力学参数(C谷代表AUC，C2h代表Cmax)与肾效应的统计分析指示肌酸酐变化与AUC的关联性强于与Cmax的关联性(细节参见下文)
·基于功效和耐受性对ExjadeTM(地拉罗司)进行滴定：推荐起始剂量为20mg/kg/天，且推荐上调滴定量为5-10mg/kg步长，每3-6个月一次。因此，在延长时段的上调滴定量且确认耐受性后，患者将仅暴露于最高批准剂量(对于当前制剂为40mg/kg/天)下
·不存在显著食物效应使得在药物与膳食一起服用时增加暴露的风险较低。鉴于当前已批准的DT制剂，与高脂肪膳食一起摄取20mg/kg(对市售制剂的先前研究)在健康志愿者中产生138μM的平均Cmax，而摄取其在水中的分散液(研究2120)在健康志愿者中产生71μM的较低Cmax。在患者研究A0105F中，当在高脂肪早餐后给予Exjade时，暴露几乎倍增(在不同程度上)。对新型颗粒制剂未观察到该效应(表4)。
图7概述研究1(非强度调节片剂比较)、2(关键强度调节FCT研究)、3(试验强度调节颗粒研究)和4(颗粒食物效应研究)的关键药物动力学结果的平均浓度(μmol/L)-时间曲线。
来自研究2和研究3的个别Cmax值是在使用当前市售DT制剂观察到的历史Cmax值的范围内：图8包含来自以下各项的Cmax数据：(1)在给予20mg/kg地拉罗司DT的健康个体中进行的先前CP研究，(2)在研究2中进行的FCT治疗，和(3)在研究3中进行的颗粒治疗。
已在1744个输血依赖性铁过载；地中海型贫血、MDS、SCD和罕见贫血患者中从评估口服地拉罗司制剂(20mg/kg/天)的功效和安全性的为期一年、开放标签、单组、多中心试验产生并分析临床数据(研究7)。研究7使用稀疏PK取样：除功效和安全性数据外，在第1天、第12周和第28周时收集患者的较大亚群(约600个)的给药前(C谷，代表AUC)和给药后2小时(C2h；代表Cmax)的地拉罗司PK数据。如图9中所显示，在研究2和3中新型高载量地拉罗司制剂在稳态下的Cmax值(通过非参数迭加方式预测)处于使用当前DT制剂观察到的稳态地拉罗司C2h值的范围内。应注意，地拉罗司在健康个体中的暴露通常高于在铁过载患者中；此外，研究7中的取样时间点(C2h)低估了Cmax(这是因为地拉罗司Tmax通常出现在给药后2小时与4小时之间)。由于临床安全性数据是在此Cmax范围内进行评估，故使用新型制剂观察到的Cmax不太可能导致其他安全性问题。
地拉罗司Cmax值在健康志愿者中通常高于在患者中。因此，在2005年初始注册包中的两项健康志愿者研究评论了可能的Cmax相关不良事件。在整个QT健康志愿者研究(其发现Exjade对QT区间无效应)中，使44个志愿者接受ExjadeTM(在高脂肪早餐消耗后立即给予40mg/kg地拉罗司以使Cmax最大化)。Cmax平均为256μM(范围为134-472μM)。这些个体中的安全性发现限于18％患者的GI症状(腹泻/稀粪、胃肠气胀和恶心)以及各一例患者(2％)的头痛和眩晕。在研究(在28个健康志愿者中进行随机交叉研究以评估ExjadeTM分散于果汁或水中的20mg/kg单一剂量的生物等效性)中，三个HV个体在Exjade摄入后2.5小时至5小时报告稀粪，在两种单独情况下各持续5-30分钟。
此外，实施肌酸酐和肌酸酐清除率变化的新型分析以探索地拉罗司相关肾变化是否随峰值暴露(Cmax)或总暴露(AUC)变化。该分析使用大型多中心研究7的数据，其中收集多个时间点下的C谷(代表AUC)和地拉罗司C2h(代表Cmax)。即使两个PK参数均与剂量相关联，下文所概述的分析仍指示肾功能变化与AUC的相关性比与Cmax的相关性更密切。
基于研究7数据，通过使用对数转换的肌酸酐值(在第12周和第28周时的1990个观察值)的线性混合模型利用纳入模型中的患者作为随机效应来研究稳态下的PK参数(C谷和C2h)与血清肌酸酐间的关系。在对数转换后，将基线肌酸酐水平、C2h和C谷作为预测子纳入模型中。如表5中所显示，对log(C谷)观察到远高于log(C2h)的斜率(估计值)，此指示与C谷(代表AUC)的关联性高于与C2h(代表Cmax)的关联性。对于Cmax的30％增加(如对FCT所观察到)，血清肌酸酐比率将为1.0087(＝1.3^0.03287)，且95％CI的上限为1.0127(在所有其他因素保持恒定的情况下)。在上文所阐述的统计模型中评估log(C2h)与log(C谷)的多重共线性的可能性，且并未显示任何多重共线性问题(变异膨胀因子(VIF)＝1.56且条件指标<30)。
表5.地拉罗司制剂的血清肌酸酐变化％的线性混合效应模型
第1天C2h值无法预测第4周的肌酸酐变化程度(N＝682)：第1天C2h与第4周血清肌酸酐的变化％间的线性回归斜率为0.03(-0.01，0.08)，p值为0.22，且R方<0.01，如图11中所概述。
在暴露于约20mg/kg剂量下的群体(N＝528；表6)中，基于卡方测试，C2h值低于平均值(在此分析中为56.5μmol/L)的患者与C2h值等于或高于平均值的患者之间的血清肌酸酐增加速率无统计学差异(任一者都比基线大33％，或比基线大33％且大于ULN)。考虑到另一类别，使用四分位(<Q1；Q1-<平均值；平均值-<Q3；≥Q3)对第1天C2h实施相似分析，且结果得出相同结论。
表6.地拉罗司制剂的第1天C2h对第4周显著血清肌酸酐值(剂量范围为17.5-22.5mg/kg)的统计学分析
通过序数逻辑回归模型(ordinal logistic regression model)实施共变量分析，以进一步阐明每一PK参数对肾功能的影响，如表7中所概述。C谷在多个类别中对肌酸酐清除率(CRCL)变化具有强烈影响，但在对C谷进行调节后，C2h几乎无影响(p值＝0.994)。C2h增加1.3倍将提供0.999(0.872；1.146)的让步比(OR)。这表明新型本发明地拉罗司制剂(AUC相当，但Cmax高于当前市售制剂)将对肾功能产生相当效应。
此部分所概述的所有分析将详细阐述于FCT和颗粒的登记卷宗中。
表7.基于第12周数据的序数逻辑回归模型分析的概述结果
参考文献
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应理解，尽管已结合本发明的详细描述阐述了本发明，但先前描述意欲阐释而非限制本发明的范围，本发明的范围是由权利要求书的范围来界定。其他方面、优点和修改都在权利要求书的范围内。

Claims (10)

1.一种口服施用的片剂，包括地拉罗司或其药学上可接受的盐，其基于该片剂的总重量以45％至60％的量存在，其中该片剂含有90mg,180mg或360mg的地拉罗司或其药学上可接受的盐，其中该片剂进一步包含，
(i)至少一种填充剂，其总量为基于该片剂总重量的10％至40％，其中该填充剂是微晶纤维素；
(ii)至少一种崩解剂，其总量为基于该片剂总重量的1％至10％，其中该崩解剂是交联聚乙烯基吡咯烷酮(交联聚维酮)；
(iii)至少一种黏合剂，其总量为基于该片剂总重量的1％至5％，其中该黏合剂是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；
(iv)至少一种表面活性剂，其总量为基于该片剂总重量的0.0％至2％，其中该表面活性剂是泊洛沙姆；
(v)至少一种助流剂，其总量为基于该片剂总重量的约0.1％至1％，其中该助流剂为胶质二氧化硅；
(vi)至少一种润滑剂，其总量小于基于该片剂总重量的约0.1％至2％，其中该润滑剂是硬脂酸镁；
(vii)包衣，其中该包衣包括功能性或非功能性聚合物。
2.如权利要求1所述的口服施用的片剂，其中该片剂含有90mg的地拉罗司或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的口服施用的片剂，其中该片剂含有180mg的地拉罗司或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的口服施用的片剂，其中该片剂含有360mg的地拉罗司或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1、2、3或4所述的口服施用的片剂，其中该片剂呈当通过标准USP测试测量时具有5分钟至10分钟的崩解时间。
6.如权利要求1所述的口服施用的片剂，其组成为，
90mg地拉罗司；
25.45mg微晶纤维素PH101；
29.16mg微晶纤维素PH102；
3.65mg聚乙烯吡咯烷酮；
11.34mg交联聚维酮；
0.16mg泊洛沙姆188；
0.81mg胶质二氧化硅；
2.43mg硬脂酸镁；和
4.86mg Opadry蓝色包衣。
7.如权利要求1所述的口服施用的片剂，其组成为，
180mg地拉罗司；
48.91mg微晶纤维素PH101；
58.32mg微晶纤维素PH102；
7.29mg聚乙烯吡咯烷酮；
22.68mg交联聚维酮；
0.32mg泊洛沙姆188；
1.62mg胶质二氧化硅；
4.86mg硬脂酸镁；和
9.72mg Opadry蓝色包衣。
8.如权利要求1所述的口服施用的片剂，其组成为，
360mg地拉罗司；
97.81mg微晶纤维素PH101；
116.64mg微晶纤维素PH102；
14.58mg聚乙烯吡咯烷酮；
45.36mg交联聚维酮；
0.65mg泊洛沙姆188；
3.24mg胶质二氧化硅；
9.72mg硬脂酸镁；和
19.44mg Opadry蓝色包衣。
9.如权利要求1所述的口服施用的片剂，其包含：
10.地拉罗司或其药学上可接受的盐在制备如权利要求1、2、3、4、6、7、8或9所述的口服施用的片剂中的用途，该片剂用于治疗引起在人体内过量铁或由人体内的过量铁引起的疾病。
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