TW201609197A - 每日一次投藥之提供藥學及臨床效果之莫沙必利持續釋放製劑 - Google Patents

Abstract

本發明用於口服給藥之含莫沙必利或其鹽之製劑係由快速釋放藥物用之快速釋放層及緩慢釋放用之持續釋放層所構成之雙層製劑，以便同時滿足藥理活性之快速展現及藥理活性之24小時持續維持，其中混合使用高黏度羥丙基甲基纖維素(HPMC)及低黏度HPMC，而使得在持續釋放層內作為控制釋放基質之高黏度HPMC具有較高含量，因此能夠控制胃腸道內具有不同pH值之區域的溶離率及/或胃腸道中之滯留時間。此外，本發明製劑為總重200mg或較少，較佳150mg至160mg之小尺寸製劑，因此能夠改善患者用藥之順從性。

Description

每日一次投藥之提供藥學及臨床效果之莫沙必利持續釋放製劑

本發明概括地係關於每日1次口服給藥之含有莫沙必利且總重為200mg或較少之持續釋放製劑。

如所屬領域所熟知，4-胺基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苯甲基)-2-嗎啉基]甲基}苯甲醯胺(莫沙必利(Mosapride))為具有下列化學式1表示之結構的化合物。莫沙必利及其生理學上可接受之鹽為選擇性血清素5-羥基色胺4(下文稱為'5-HT4')受體致效劑，此致效劑選擇性地只促進存在於肌肉神經叢(Plexus entercus)之血清素5-HT4受體，因而促進從神經末梢釋放乙醯膽鹼且亦經由釋放之乙醯膽鹼收縮消化道平滑肌而促進消化道蠕動，因而作為治療糖尿病胃病、消化不良、胃炎及胃食道逆流疾病之有效藥物。莫沙必利為安全且沒有心律不整及由於QT期間延長、多巴胺-2(D-2)受體拮抗作用、中樞神經系統(CNS)不良效應(錐體外症候群(extrapyramidal symptom))及高泌乳激 素血症(泌乳、男性女乳症(gynecomasti))而發生於西殺必利(cisapride)之心因性猝死之風險。

口服給藥時莫沙必利超過93%可經消化道吸收。莫沙必利以至少高於血漿中10倍之濃度分佈於肝臟、小腸、腎臟及腎上腺，以高濃度分佈於肺、頷下腺、胰臟、腦下垂體、甲狀腺、脾臟等，及以約血中一半濃度之低濃度分佈於眼球。口服給藥時莫沙必利展現快速藥物效果而在0.5小時至1.4小時內達到最高血中濃度。

由於莫沙必利1.3至2小時之間之短半衰期，莫沙必利一經吸收進體內就很快消失，因為其短暫之藥物效果而必須幾次給藥。莫沙必利已經開發成錠劑且目前販售於市場。含有5mg莫沙必利之錠劑建議每日3次服用。據此，需要由減少所須給藥次數而改善患者對建議使用法之順從性，且亦由維持血中濃度而維持藥物效果。

常用之持續釋放錠劑具有在初始期需要一段長時間才能使藥物達到有效血中濃度之缺點。此外，口服給藥後快速展現所給藥物之藥理活性係難以維持藥物之有效藥理活性達24小時。

據此，牢記先前技術發生之上述問題而產生本發明，而本發明之一個目的為提供每日1次口服給藥之含有莫沙必利且總重為200mg，較佳為150mg至160mg或較少之持續釋放製劑，當口服給藥而展現快速藥理活性時能夠維持有效藥理效果達24小時。

為了完成上述目的，本發明提供每日1次口服給藥之含有莫沙必利或其鹽作為活性成分之持續釋放製劑，其中該製劑包括：包括活性成分、填料、崩解劑及添加物之快速釋放層；及包括活性成分、填料、崩解劑、控制釋放基質及添加物之持續釋放層；其中當溶離率曲線係根據韓國藥典溶離試驗第二方法(槳法)於37℃，pH 4.0、6.8、1.2之溶離液及水中測量時，該製劑符合以下所述溶離率曲線：a)製劑所含活性成分在pH 4.0、1.2及水之溶離液中1小時釋放25%至45%，8小時釋放60%至80%，及24小時釋放至少85%；及b)製劑所含活性成分在pH 6.8之溶離液中16小時釋放45%或較少；其中經由以重量比在10：1至1：1之間混合具有80,000cps至120,000cps黏度之高黏度羥丙基甲基纖維素(HPMC)與具有2,000cps至20,000cps黏度之低黏度HPMC作為控制釋放基質而製備持續釋放層。

本發明具體例中，該製劑具有18小時至24小時之胃腸道滯留時間，其通過胃腸道期間，在胃中釋放 20%至50%之莫沙必利或其鹽及在腸道中釋放50%至80%之莫沙必利或其鹽。

進一步詳細說明本發明如下。

通過胃腸道時藥物從劑型中釋放，最後經溶解並吸收。就藥物之吸收，首先藥物必須經釋放到體液中然後溶解於該區域而被吸收。例如，只有在藥物之分子經釋放並溶解於胃腸道後，口服給藥之錠劑或膠囊劑型藥物才能被吸收。此外，關於每日1次藥物給藥，短半衰期之莫沙必利或其鹽較佳在20小時或更長時間經釋放、溶解，然後吸收同時保留在胃腸道內超過20小時。可經由所使用指定製劑成分之類型及/或組成物比例之方式控制藥物在胃腸道中之滯留時間。

同時，胃具有1與3之間的pH值，十二指腸為5與7之間，升結腸為7與8之間，及空腸具有pH 6.5。如果所有藥物成分於口服給藥後16小時內在胃腸道內之各種器官經釋放，莫沙必利及其鹽，由於其1.3至2小時間之短半衰期，一經吸收進體內就很快消失，且因為其短暫期間之藥物效果，而不能維持24小時之藥物效果。

本發明口服給藥含莫沙必利製劑之實例包含含有莫沙必利或其鹽(如，檸檬酸鹽)、填料、崩解劑、添加物(如，黏合劑)之快速釋放層及含有莫沙必利或其鹽、填料、崩解劑、控制釋放基質及添加物(如，黏合劑)之持續釋放層。本發明口服給藥含莫沙必利製劑可為雙層錠劑或多層錠劑之形式，且可選擇地包含潤滑劑。

將本發明製劑製備成總重200mg或較少之小尺寸，較佳範圍為150mg至160mg之間，而可容易吞食，因此提供內服藥之方便性，及順從性以及符合成本效益。

同時，本發明口服給藥之含有莫沙必利或其鹽之製劑，其特徵在於，製造由快速釋放藥物用之快速釋放層及緩慢釋放用之持續釋放層所構成，以便同時滿足藥理活性之快速展現及藥理活性之24小時持續維持之雙層製劑，於混合作為持續釋放層內之控制釋放基質時控制高黏度HPMC及低黏度HPMC間之重量比，因此能夠控制胃腸道內具有不同pH值之區域的溶離率及/或胃腸道中之滯留時間。

本案之發明者等，透過pH 4之溶離率試驗，發現只有使用低黏度HPMC作為持續釋放基質於6小時通過前完全(100%)釋放莫沙必利或其鹽，然而，只有使用高黏度HPMC作為持續釋放基質甚至於24小時通過後仍未100%釋放莫沙必利或其鹽。基於此結果，本發明者等以特定比率混合高黏度HPMC及低黏度HPMC而控制到達小腸後之滯留時間及溶離率以及到達小腸前之滯留時間及溶離率，以使莫沙必利或其鹽可在pH 6.8之小腸及/或大腸釋放，因此成功製造能夠24小時維持有效藥理活性之每日1次口服給藥持續釋放製劑(第9圖及第10圖)。

特別地，達成24小時維持有效藥理活性是因為經16小時能釋放莫沙必利或其鹽達45%或較少，較佳 為經24小時。

出乎意料地，本案發明者等發現在持續釋放層中一起使用高黏度HPMC及低黏度HPMC作為莫沙必利或其鹽之控制釋放基質時，pH 4之溶離率在24小時內達到100%然而pH6.8之溶離率大幅度地降低。據此經由藥物通過胃之後或隨後在消化道中降低十二指腸溶離率，使藥物在口服給藥後甚至16小時於胃道釋放，而能夠在約20至24小時之間展現藥理效果。

據此，本發明口服給藥之含有莫沙必利之持續釋放製劑，較佳在通過胃腸道期間經由控制高黏度HPMC及低黏度HPMC間之混合比例，可在其通過胃腸道期間，在胃中釋放20%至50%莫沙必利或其鹽，及在胃道中釋放50%至80%莫沙必利或其鹽。

高黏度HPMC之黏度在80,000cps至120,000cps之間，較佳為100,000cps。低黏度HPMC之黏度在2,000cps至20,000cps之間。具體例中，使用之低黏度HPMC為4,000cps。本發明具體例中，高黏度HPMC及低黏度HPMC間之重量比可為10：1至1：1，較佳為2.6：1至1：1。

作為持續釋放用基質之HPMC，為控制釋放用聚合物，且具有比常用控制釋放聚合物諸如甲基纖維素及聚乙酸乙烯酯相對較長之釋放時間，能夠相對恆定控制溶離率。HPMC黏度很容易控制，但是如果使用低黏度HPMC，需要比使用高黏度HPMC較大之使用量，因而需 要較大尺寸錠劑，由於增加之錠劑尺寸而增加其生產成本且降低內服藥錠劑服用之方便性。然而，與低黏度HPMC比較，具有120,000cps或較高黏度之高黏度HPMC難以與藥理活性成分莫沙必利檸檬酸鹽均勻混合。控制釋放用聚合物與藥理活性成分間之不均勻混合可造成不規則溶離率，而因此，即使會增加錠劑重量，常用技術主要使用低黏度HPMC。

為了解決上述問題，本發明具體例中，高黏度HPMC及低黏度HPMC以重量比10：1至1：1混合，然後添加特定比例之聚維酮(povidone)作為黏合劑，微晶纖維素作為賦形劑，乳糖、低取代羥丙基纖維素(下文稱為，L-HPC)作為崩解劑，因而解決高黏度HPMC之缺點而得到均勻之混合物。此外，經由降低錠劑放大規模期間可發生之可變因素，幾乎排除由於顆粒尺寸及製錠壓力之溶離率變化，亦解決於聚(甲基丙烯酸甲酯)系Eudragit ^® PL-PO(甲基丙烯酸銨共聚物A類型)持續釋放劑建立可再現性的挑戰性問題，而該問題係由於顆粒尺寸及製錠壓力之溶離率變化所造成。

同時，混合比低黏度HPMC為大量之待用高黏度HPMC(以重量計)，解決了因低黏度HPMC量超過高黏度HPMC量而發生之快速溶離問題，因而能製造每日1次口服給藥之持續釋放製劑。

較佳地，HPMC具有優異分散性之外形及相同黏度之恆定顆粒可磨性。

以5wt%至20wt%相對於指定製劑總重之量添加HPMC，較佳為8wt%至16wt%。當添加之HPMC少於5wt%時，造成快速溶離，然而當添加之HPMC超過20wt%時，無法顯示指定製劑之恆定溶離。

本發明活性成分之莫沙必利，為血清素受體致效劑，能夠經由選擇性作用在消化道膽鹼性神經元上之血清素(5-HT)受體而促進乙醯膽鹼從神經末梢釋放，並由乙醯膽鹼之釋放而助長消化道平滑肌之蠕動，因此介導消化道之強力蠕動及胃排空。莫沙必利檸檬酸鹽為莫沙必利之一種類型，兩者藥理性上相同。莫沙必利檸檬酸鹽具有比莫沙必利較高之水溶性及較高之熔點而因此更容易製造及純化。

本發明含有莫沙必利檸檬酸鹽之持續釋放劑為特別設計之製劑，能夠經由採用持續釋放用基質以控制指定藥物之溶離率而緩慢釋放製劑中的活性成分，同時與傳統所屬領域之其他製劑具有相同生物活性。本發明含有莫沙必利檸檬酸鹽之持續釋放錠劑使莫沙必利檸檬酸鹽能以每日1次口服給藥取代每日3次口服給藥以用於常見之胃腸蠕動異常患者，快速達到血中有效治療濃度，並持續維持該血中有效治療濃度，因而由此改善治療效果且亦經由簡化劑量治療而改善患者方便性及藥物給藥需求之順從性。

作為藥理活性成分之莫沙必利或其鹽，相對於指定製劑之總重其較佳含量為10wt%至20wt%。莫沙 必利或其鹽之含量少於10wt%時導致藥理效果降低，然而當其含量大於20wt%時可造成不良作用諸如軟便、腹瀉、口渴等。製造成持續釋放錠劑時，每日1次口服給藥用之錠劑每片中之活性成分重量較佳約為10mg至20mg。

經由吸收水份及促進製劑之崩解，崩解劑用於改善莫沙必利或其鹽之溶離率。使用於本發明快速釋放層及持續釋放層之崩解劑非限制性實例可包含交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素、交聚維酮(交聯聚維酮)及其他商業化適用之聚乙烯吡咯啶酮(PVP，聚維酮)、L-HPC、海藻酸、粉末纖維素、澱粉、海藻酸鈉及其混合物。較佳地，崩解劑為L-HPC或交聚維酮。可進一步經由藥學上可接受之方法將崩解劑添加至口服給藥用之固體製劑中，及可另外使用第二種崩解劑用於製劑之較快速溶離。較佳地，崩解劑之使用量相對於製劑之總重為10wt%至30wt%，更較佳地，20wt%至30wt%。

使用於本發明快速釋放層及持續釋放層之賦形劑非限制性實例可獨立包含乳糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、糊精、蔗糖及其混合物。乳糖用於改善服用錠劑之容易性，與HPMC共存於溶離液時助長水溶性通道，並維持錠劑形狀。此外，乳糖與高黏度HPMC混合時可幫助莫沙必利檸檬酸鹽及HPMC間形成均勻混合物。較佳地，乳糖之添加量相對於指定製劑之總重為15wt%至30wt%。當乳糖使用量低於15wt%時難以在高黏度HPMC及其鹽間形成均勻混合物，且混合物會附著於壓片機之沖床上，而 造成沾黏現象。相反地，當乳糖使用量超過30wt%時則有增加製劑重量之問題。替代地，可使用以下其他賦形劑取代乳糖：例如，相對於製劑總重10wt%至30wt%之甘露醇、相對於製劑總重10wt%至30wt%之山梨醇、相對於製劑總重20wt%至40wt%之葡萄糖、相對於製劑總重20wt%至30wt%之糊精或20wt%至40wt%之蔗糖。

本發明具體例中，黏合劑，為可溶於有機溶劑之水溶性聚合物其可改善指定製劑之結合力，可使用於快速釋放層及持續釋放層。所使用之非限制性黏合劑實例可包含聚乙烯吡咯啶酮(使用具有慣用名稱聚維酮及分子量30之聚維酮K-30)。較佳地，黏合劑之添加量為3wt%至10wt%。當黏合劑之添加量少於3wt%時製劑之結合力變弱而使得製錠製程困難，然而黏合劑之添加量超過10wt%時則難以控制指定藥物之溶離率。

使用於本發明快速釋放層及持續釋放層之潤滑劑非限制性實例可獨立包含輕質無水矽酸、二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或其混合物。潤滑劑改善粉末/顆粒材料之流動性因此增加充填至壓片機底部沖模之壓片機充填性，同時減少粉末/顆粒材料本身之間及與壓片機上部之沖床，及沖模間之摩擦力，因此使得容易壓縮及釋放錠片。

較佳地，潤滑劑使用量為0.5wt%至5wt%。當潤滑劑添加量少於0.5wt%時製錠製程困難，然而當潤滑劑添加量超過5wt%時由於潤滑劑顆粒之塗布現象而影響 錠劑之溶離特徵。

本發明含莫沙必利之製劑組成物相對於製劑總重可包含10wt%至15wt%莫沙必利或其鹽作為藥理活性成分，5wt%至10wt%高黏度HPMC，5wt%至10wt%低黏度HPMC，15wt%至30wt%乳糖，3wt%至10wt%聚維酮及0.5wt%至5wt%潤滑劑。本發明含莫沙必利之製劑組成物為由快速釋放層及持續釋放層所構成之雙層持續釋放錠劑用組成物。

具體例中，可經由分別將快速釋放層及持續釋放層混合、揉捏及製粒隨後製錠而製造本發明含莫沙必利之口服給藥製劑。首先，相對於持續釋放層總重在持續釋放層中混合13wt%至15wt%莫沙必利或其鹽作為藥理活性成分，15wt%至30wt%乳糖，25wt%至30wt%HPMC，及15wt%至30wt%L-HPC，添加預先溶於足夠量乙醇之3wt%至10wt%聚維酮作為黏合劑來揉捏及製粒，然後在箱式乾燥機中於50℃至60℃之間乾燥至2%或較少之乾燥失重(LOD)然後控制粒子大小。然後，將所得物與足夠量潤滑劑混合而製造持續釋放層。另外，相對於快速釋放層總重在快速釋放層中混合6wt%至8wt%莫沙必利或其鹽，15wt%至30wt%乳糖，25wt%至40wt% L-HPC，添加預先溶於足夠量乙醇之3wt%至10wt%聚維酮作為黏合劑來揉捏及製粒，然後在箱式乾燥機中於50℃至60℃之間乾燥至2%或較少之乾燥失重(LOD)然後控制粒子大小。然後，將所得物與足夠量潤滑劑混合而製造快速釋放層。可經由進行 如上述製造之混合物持續釋放層之初步製錠，隨後經由充填快速釋放層而在持續釋放層上面第二次製錠而製造多層錠劑。此處，未必要在持續釋放層之製錠後進行快速釋放層之製錠。即，可先進行快速釋放層之製錠之後可充填入持續釋放層顆粒而製錠。此外，可依此順序或相反順序依次充填快速釋放層及持續釋放層且可一次製錠。

本發明含莫沙必利之口服給藥製劑可為經由混合快速釋放層及持續釋放層而製造之小粒類型錠劑或多層錠劑。

據此，就本發明含莫沙必利之口服給藥製劑而言，經由對健康受試者進行之體內試驗，最高莫沙必利檸檬酸鹽血中濃度(Cmax ng/ml)可在40至50ng/mL之範圍內，及血液濃度-時間曲線下之面積(AUC_t h*ng/mL)可在200至240h*ng/mL之範圍內，而達到最高血中濃度(Tmax,h)所需時間可為1.0至4.0小時之間。

本發明雙層錠劑由含有相同活性成分之快速釋放層及持續釋放層所構成，根據每分鐘轉速50之槳法於pH 4.0使用900mL溶離液進行溶離試驗(韓國藥典第10版，溶離試驗第二方法)，顯示從溶離試驗開始之1小時、8小時及24小時之溶離率分別為25%至45%、60%至80%及等於或高於85%。於水、pH 1.2、pH 4.0及pH 6.8溶離液中進行溶離試驗時，本發明含莫沙必利檸檬酸鹽之持續釋放製劑及根據常用技術之製劑均取決於pH條件而顯示不同溶離特徵。

為了經由比較溶離特徵及藥理動力學而預測製劑在人體內之藥物效果，使用具有實施例所顯示組成之製劑確認在米格魯犬之藥理活性。結果，確認莫沙必利檸檬酸鹽之藥理動力學根據體外溶離特徵而變化，及適當之體外實驗溶離特徵使得能夠有理想之體內環境藥理活性。

再者，當檢查使用該製劑之人體內之莫沙必利檸檬酸鹽的藥理動力學時，其中已確認過上述藥理動力學，確認展現本發明目的之快速藥理活性，而且亦確認維持24小時高於最低有效莫沙必利檸檬酸鹽血中濃度之莫沙必利檸檬酸鹽血中濃度。

根據本發明所製造由快速釋放層及持續釋放層構成之口服給藥用雙層錠劑可經由藥學上可接受之持續釋放基質之方式而控制藥物溶離率，可經給藥即快速達到有效治療血中濃度，因此儘管與常用之技術具有相同生物活性，卻立即在胃腸道蠕動異常上顯示改進之效果，且亦可維持血漿中活性成分及有效活性代謝物於恆定濃度經相當長時間。據此，相較於常用製劑，減少所需劑量數量及有較小尺寸之本發明錠劑可提供患者有關給藥之改善方便性，因而增加藥物適應性及患者順從性。

從下列結合附圖之詳細說明將更清楚瞭解本發明之上述及其他目的、特徵及其他優點，其中： 第1圖為說明5mg加斯清(Gasmotin)錠劑、比較例1製備之製劑及對照藥物在pH4.0溶離液中之溶離率的圖表；第2圖為說明比較例2至4製備之製劑在pH4.0溶離液中之溶離率的圖表；第3圖為說明比較例5及6製備之製劑在pH4.0溶離液中之溶離率的圖表；第4圖為說明實施例1至7製備之製劑在pH4.0溶離液中之溶離率的圖表；第5圖為說明實施例3製備之製劑在pH4.0溶離液中之溶離率的圖表；第6圖為說明實施例3製備之製劑以水作為溶離液之溶離率的圖表；第7圖為說明實施例3製備之製劑在pH1.2溶離液中之溶離率的圖表；第8圖為說明實施例3製備之製劑在pH6.8溶離液中之溶離率的圖表；第9圖為說明施行於實施例3之臨床前試驗結果之圖表；及第10圖為說明施行於實施例4之臨床試驗結果之圖表。

透過下列實施例可更加瞭解本發明，而提出該等實施例係用於說明，而非解釋為限制本發明。

<實施例1至7及比較例1至6>

製備快速釋放層：根據表1及表2所說明之成分，混合莫沙必利檸檬酸鹽、微晶纖維素、乳糖水合物及L-HPC，並加至預先溶於乙醇之聚維酮K-30溶液中，然後揉捏、製粒並在箱式乾燥機中於50℃至60℃之間乾燥30至40分鐘(至2%或較少之LOD)。控制所得物之粒子大小並與剩下之潤滑劑混合。

製備持續釋放層：根據表1及表2所說明之成分，混合莫沙必利檸檬酸鹽、微晶纖維素、乳糖水合物、低黏度HPMC(4000cps，HPMC 2910)、高黏度HPMC(100,000cps，HPMC 2208)及L-HPC，並加至預先溶於乙醇之聚維酮K-30溶液中，然後揉捏、製粒並在箱式乾燥機中於50℃至60℃之間乾燥30至40分鐘(至2%或較少之LOD)。控制所得物之粒子大小並與剩下之潤滑劑混合。

製備雙層錠劑：使用上述製備之快速釋放層及持續釋放層製錠雙層錠劑，然後經由慣用方法薄膜塗布OPADRYOY-C-7000A(Colorcone,Co.,Ltd.製造之塗布基質商品名)，由此製備每錠含有15mg莫沙必利檸檬酸鹽作為莫沙必利之持續釋放錠劑。

<實驗例1>

使用pH 4.0溶離液比較市售5mg加斯清錠劑(莫沙必利5mg,Daewoong Co.,Ltd.)與製備於比較例1之只由快速釋放層所構成之錠劑之溶離特徵。此處，根據槳轉速50轉/分鐘(rpm/min)之普通測試第二方法(韓國藥典)進行體外溶離試驗，第1圖顯示其結果。只由比較例1之快速釋放層所構成之錠劑中，100%之藥物在30分鐘內釋放，與加斯清錠劑之溶離率相似。

同時，為了檢查依據有無添加高黏度或低黏度控制釋放基質(持續釋放基質)至持續釋放層及其用量(wt%)之製劑溶離特徵變化，而根據表2之組分製造比較例2至6之莫沙必利檸檬酸鹽。此處，用微晶纖維素賦形劑調整錠劑重量，即，填料。於pH 4.0觀察比較例2至6錠劑之溶離特徵，第2及第3圖顯示其結果。

討論

關於溶離率，如比較例2至4中只用低黏度持續釋放基質製造之錠劑在6小時前顯示100%藥物釋放，因而無法呈現持續釋放(第2圖)。同時，如比較例5及6中只用高黏度(HPMC 2208)持續釋放基質製造之錠劑甚至在24小時後仍未100%釋放藥物，因而顯示長時間持續釋放(第3圖)。

第4圖顯示實施例1至7中經由混合特定比例之低黏度持續釋放基質及高黏度持續釋放基質而製造之錠劑的溶離率。實施例5至7中製造之錠劑隨著低黏度持續釋放基質量之增加在初階段時顯示較快速釋放且100% 釋放藥物之所需時間變短。因此，該錠劑未如預期符合每日1次給藥效用。

實施例1至4說明具有高黏度持續釋放基質含量高於低黏度持續釋放基質含量之錠劑，該錠劑中之藥物在4小時後釋放60%或較少。實施例3之錠劑，在早期溶離階段釋放約30%，與快速釋放層藥物含量相似，並顯示從開始約20小時之恆定持續釋放，且藥物從開始約20至24小時完全釋放。據此，實施例3之錠劑預期具有理想之最低及最高有效血中濃度，因此為理想之每日1次給藥用持續釋放製劑。

<實驗例2>

選擇實施例3之持續釋放製劑作為進行臨床試驗之最終製劑，以下表3顯示實施例3持續釋放製劑原材料之含量及重量比。

實施例3說明由快速釋放層及持續釋放層所構成之雙層錠劑，其中持續釋放層含有適當量高黏度HPMC及低黏度HPMC作為持續釋放基質。因此，錠劑中大部分藥物在到達pH 4之十二指腸前並未釋放，及相當多量的藥物可在pH 6.8之小腸及/或大腸中釋放，因此將其考慮作為有指定藥物24小時持續釋放最高潛力之候選組。此外，設定展現相對恆定及穩定溶離率之pH 4條件作為標準溶離，確立測試標準及方法為開始後1小時之溶離率為25%至45%，開始後8小時之溶離率為60%至80%及開始後24小時之溶離率為85%或更高。

-各種pH條件溶離介質之各種溶離率試驗

主題：實施例4所製備含有莫沙必利檸檬酸鹽之持續釋放製劑

溶離試驗溶液：韓國藥典崩解試驗(pH 1.2、4.0、6.8及水)900mL，測試溫度：37±0.5℃

溶離方法：韓國藥典普通測試溶離試驗第二方法(槳法)，50rpm/min。

經由進行體外試驗檢查根據pH變化含莫沙必利檸檬酸鹽持續釋放製劑之溶離特徵，表4及第5至8圖顯示其結果。

結果顯示在pH 1.2及水之條件下溶離率恆定且持續及因此預期莫沙必利檸檬酸鹽作為活性成分之生物有效性維持24小時。此外，由於莫沙必利檸檬酸鹽之物理化學特性及其構成組分持續釋放基質及賦形劑之影響，pH 6.8條件顯示低溶離率。

<實驗例3>

使用實施例3之持續釋放製劑透過臨床前試驗檢查莫沙必利檸檬酸鹽之藥物動力學(PK)，該實施例3之持續釋放製劑已於各種體外pH條件經確認其溶離特徵。

測試方法包含分別經口服給藥米格魯犬(雄犬，n=6)1錠劑之各試驗物質(含莫沙必利檸檬酸鹽之持續釋放錠劑)及市售5mg加斯清，於預定時間收集血液樣本，從所收集血液分離血漿，測量米格魯犬血漿中莫沙必利及其鹽之濃度。

就藥物動力學參數，經由BA Calc 2007程式計算從給藥開始至時間點t之血中濃度-時間曲線(AUCt) 下定量最終血中濃度之面積、從給藥開始至無限時間之血中濃度-時間曲線(AUC ∞)下之面積、血中最高濃度(Cmax)、達到血中最高濃度所需時間(tmax)及血中損失半衰期(t1/2)。就AUC∞及Cmax而言，以彼等除以藥劑量使用並分別以AUCi/doseC及max/dose表示，AUCt及AUCi間之平均比率以AUCt/AUCi表示。經由95%信賴度之學生t檢定確認物質之重要性，表5及第9圖顯示其結果。

用1錠劑之加斯清5mg作為對照藥物及實施例3製備之莫沙必利檸檬酸鹽持續釋放錠劑檢查莫沙必利對米格魯犬之pk特性，確認Cmax在初階段增加，並由於持續釋放基質而延遲達到血中莫沙必利最高濃度(Tmax)所需時間，因此具有與體外溶離特徵相似之特徵。上述結 果可望相應於本發明所示解決技術問題之目的，且基於此，確定臨床試驗最佳效果，證實本發明之最終目標。

<實驗例4>

為了評估本發明製劑之藥效動力學相等性，進行健康男性受試者之隨機分配、開放標籤、單一劑量、3治療組、3期Williamsdesign研究第一期臨床試驗，用於對比評估實施例3組成之莫沙必利檸檬酸鹽持續釋放製劑及莫沙必利快速釋放製劑(加斯清5mg,Daewoong Co.,Ltd)於口服給藥期間之藥物動力學特徵及食物之影響。受試者為48名根據臨床試驗程序選擇與排除之標準而選擇之20至55歲健康男性自願者。下列表6顯示詳細之試驗條件，表7及第10圖顯示其結果。

在上述表6所說明之試驗條件下進行實施例3之莫沙必利檸檬酸鹽製劑及加斯清5mg錠劑之持續釋放之藥效動力學相等性試驗結果顯示兩製劑間在90%信賴度具有藥效動力學相等性，如表7及第10圖所示。

儘管為說明之目的而揭露本發明示例具體例，所屬領域熟練之技術人員應瞭解，在不脫離如所附權利要求所揭露之本發明的範圍及精神下，各種修改、添加及取代是可能的。

本案圖式均僅係呈現實驗數據結果，因此本案無指定代表圖。

Claims (7)

1. 一種持續釋放製劑，其為每日1次口服給藥用之含莫沙必利或其鹽作為活性成分之持續釋放製劑，其中該製劑包括：包括該活性成分、填料、崩解劑及添加物之快速釋放層；及包括該活性成分、填料、崩解劑、控制釋放基質及添加物之持續釋放層；其中當溶離率曲線係根據韓國藥典溶離試驗第二方法(槳法)於37℃，pH 4.0、6.8、1.2之溶離液及水中測量時，該製劑符合以下所述溶離率曲線：a)該製劑所含該活性成分在pH 4.0、1.2之溶離液及水中1小時釋放25%至45%，8小時釋放60%至80%，及24小時釋放至少85%；及b)該製劑所含該活性成分在pH 6.8之溶離液中16小時釋放45%或較少；其中經由以重量比在10：1至1：1之間混合具有80,000cps至120,000cps黏度之高黏度羥丙基甲基纖維素(HPMC)與具有2,000cps至20,000cps黏度之低黏度HPMC作為該控制釋放基質而製備該持續釋放層。
2. 如申請專利範圍第1項所述之持續釋放製劑，其中該製劑具有18小時至24小時之胃腸道滯留時間，其通過胃腸道期間，在胃中釋放20%至50%之莫沙必利或其鹽及在腸道中釋放50%至80%之莫沙必利或其鹽。
3. 如申請專利範圍第1項所述之持續釋放製劑，其中作為該控制釋放基質之該高黏度HPMC及該低黏度HPMC間之重量比範圍為在2.6：1至1：1之間。
4. 如申請專利範圍第1項所述之持續釋放製劑，其中該製劑總重等於或少於200mg。
5. 如申請專利範圍第1項所述之持續釋放製劑，其中該製劑總重範圍在150mg至160mg之間。
6. 如申請專利範圍第1項所述之持續釋放製劑，其中該製劑所含該活性成分在pH 6.8之溶離液中於24小時期間釋放45%或較少。
7. 如申請專利範圍第1項所述之持續釋放製劑，其中該持續釋放層包括相對於100重量份總持續釋放層之14.11重量份莫沙必利檸檬酸鹽、10.67重量份黏度4,000cps之HPMC、18.67重量份黏度100,000cps之HPMC、17.33重量份微晶纖維素、12.65重量份乳糖水合物、18.67重量份低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、6.67重量份聚乙烯吡咯啶酮、0.41重量份輕質無水矽酸及0.83重量份硬脂酸鎂。