KR101752014B1 - 고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물 - Google Patents

고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물 Download PDF

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제임스 클레벤져
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Abstract

본 발명은 복수개의 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들을 포함하는 약학 조성물들, (구강 붕해정과 같은) 상기 약학 조성물들을 포함하는 제형들 및 본 발명의 약학 조성물들 및 제형들의 제조 방법들에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물들을 포함하는 제형들은 예를 들면, 통증, 고혈당, 심혈관 질환 및 알러지 치료용 약물 조합들의 더 간편하고 구미에 맞는 투여를 제공하는 고용량 및 저용량 약물들의 향상된 동질성 블렌드들이다.

Description

고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물{ORALLY DISINTEGRATING TABLET COMPOSITIONS COMPRISING COMBINATIONS OF HIGH AND LOW-DOSE DRUGS}
본 출원은 2009년 5월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 61/174,780 및 61/174,788 호 모두에 대하여 우선권을 주장한다.
중등도(moderate) 내지 고도(severe) 통증은 하이드로코돈(hydrocodone)과 같은 아편유사 진통제로 효과적으로 치료될 수 있다. 그러나, 많은 아편유사제들이 습관성이기 때문에, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 등과 같은 비-아편유사 진통제와 함께 아편유사제를 병용함으로써 완화되어 아편유사 진통제를 더 낮은 용량으로 효과적으로 통증을 관리할 수 있게 한다. 당뇨병(고혈당), 심혈관질환 및 정신분열증과 같은 다른 의학적 상태도 약물 조합으로 효과적으로 치료된다. 그러나, 복수의 제형을 투여하는 필요성으로 인하여 환자 순응 문제 또는 투여량 오류와 같은 문제점들을 야기할 수 있다.
상기와 같은 문제점들을 방지하기 위한 한가지 접근법으로는 투여되는 상이한 제형들의 개수를 최소화하기 위하여 복수의 약물들을 단일 제형으로 병용하고 약물들의 조합이 정확한 상대적 투여량으로 투여되도록 하는 것이다. 예를 들면, 비코딘(Vicodin
Figure 112011094732078-pct00001
)은 고도 통증의 관리를 목적으로, 5 ㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 및 500 ㎎의 아세트아미노펜을 함유하는 속방성(immediate-release: IR) 정제이다. 그러나, 하이드로코돈 및 아세트아미노펜을 필요한 1:100 중량비(예컨대, 전세계 규제 기관들이 요구하는 바와 같이 6% 이하의 RSD를 갖는 함량 균일성)로 균일하게 혼합하여 재현성 있게 제조하는 것은 매우 어렵다. 따라서, 고용량 약물 및 저용량 약물을 단일 제형으로 균일하고 재현성있게 병용하는 방법에 대한 요구가 존재한다.
구강 제형들의 가장 널리 사용되는 두 가지 유형으로는 정제와 캡슐이 있다. 그러나, 상기와 같은 제형들은 몇가지 단점들이 있다. 예를 들면, 인구의 50%가 정제를 삼키는데 문제가 있는 것으로 추정된다(Seager, Journal of Pharmacol. and Pharm. 50, 375-382 페이지, 1998). 특히, 노령자 또는 어린이들은 정제 또는 캡슐을 삼키는 것이 어렵거나 정제 또는 캡슐을 삼킬 수 없거나 삼키는 것이 어려운 환자들에게 약물을 투여하는 것이 어렵다. 또한, 통상적인 정제 또는 캡슐은 주로 물과 함께 투여되어야 하는데, 이는 항상 가능하거나 간편한 것은 아니다. 이로 인하여 치료의 효능에 부정적인 영향을 결과적으로 갖는 치료에 대해 낮은 순응을 보이거나 심지어 전혀 순응하지 않게 된다. 구강붕해정(ODT) 제형은 ODT가 협강 내에서 급속히 녹거나 붕해하고 이로 인한 약물의 슬러리 또는 현탁액을 환자가 더 용이하게 삼키게 되기 때문에, 상기와 같은 문제점들을 해결하는데 도입되어 왔다. 또한, 상기와 같은 제형은 물과 함께 투여될 필요가 없기 때문에 더 간편하다.
ODT 제형은 환자의 구강 내에서 붕해하기 때문에, 붕해된 ODT는 구미에 맞아야 한다. 예를 들면, ODT에 속하는 약물들 중 하나 이상이 쓴맛이 나면, ODT를 포함하는 약물 함유 입자들은 예컨대, 고분자 막으로 상기 약물 함유 입자들을 코팅하여 구강 내에서 약물의 방출을 방지함으로써 맛 차단(taste-masking) 하여야 한다. 그러나, 맛 차단의 주된 단점으로는 효과적으로 맛 차단된 극미립자들로부터 약물(들)이 더 천천히 용해된다는 것이다. 약물이 쓰면 더 쓸수록 맛 차단 코팅의 두께는 더 두꺼워져야 되므로, 맛 차단 약물 함유 입자들로부터 약물 방출이 더 느려지게 된다. 따라서, 약물 함유 입자들을 효과적으로 맛 차단하는 바로 그 공정으로 인하여 약물 방출이 실질적으로 더 느려지게 되어, 부수적으로 위장관 내에서 약물의 전신 흡수가 더 느려지게 된다.
일부 경우에 있어서, 더 느린 약물 방출은 참고자료에 수록된 약물의 속방성(IR) 제형에 대한 생물학적 동등성, 예를 들면, 통상적인 정제 또는 1 시간 미만의 Tmax를 갖는 발포성 정제 계열 IR 제형에 대한 생물학적 동등성을 의도로 하는 ODT 제형 및 급속한 작용 시작에 대해 특히 문제가 된다. 그러한 생물학적 동등성 속방성 ODT 제품에 대하여, 맛 차단층은 필수적으로 약물의 방출 속도를 실질적으로 감소시키지 않아야 한다. 둘 이상의 약물들의 조합(예컨대, 고용량/저용량 약물 제제)을 함유하는 ODT 조성물에 대하여, 이 문제는 특히 민감한 문제인데, 이는 상기 조합 ODT의 다른 약물 성분들이 약물들의 쓴맛 정도에 따라 다른 수준의 맛 차단를 필요로 할 수 있기 때문이다(예컨대, 고도로 쓴맛이 나는 약물들이 실질적으로 맛 차단층들을 필요로 할 수 있는 반면에, 쓴맛 수준이 낮은 약물들은 맛 차단를 거의 필요로 하지 않거나 전혀 맛 차단를 필요로 하지 않을 수 있다). 이러한 복잡함에 더하여, 맛 차단층은 용해가 더 잘 되는 약물들보다 용해가 덜 되는 약물들의 방출 속도를 낮추게 된다. 특정한 경우, 서방성 코팅된 고용량 약물 입자들과 함께 조합된 맛 차단된 저용량 약물 입자들을 포함하는 ODT 조성물은 더 바람직할 수 있다.
또한, ODT는 포장, 저장, 수송, 배분 및 최종 사용 도중에 마모를 견디기에 충분한 정제 경도 및 강도를 제공하면서, 구강 내에서 타액과 접촉시 급속히 붕해하여야 하며, 또한 허용가능한 감각수용 특성(예컨대, 상술한 바와 같이 구미에 맞아야 되며, 매끄러운(모래같은 맛이 나지 않은) 입에 닿는 느낌을 보인다) 및 허용가능한 약물 동력학적 특성(예컨대, 급속한 개시, Cmax, 참고자료에 수록된 약물들과 유사한 AUC 특성)을 제공한다. 이러한 특성들 모두를 달성한다는 것은 더 용해가 잘 되고/거나 더 쓴맛이 나는 약물들의 적당한 맛 차단를 위해 더 두꺼운 맛 차단층들을 필요로 하여, 필요한 급속 약물 방출을 이루는 것을 어렵게 할 수 있기 때문에 종종 상당히 어렵다.
따라서, 특히 ODT 형태로 하는 적어도 고용량 및 저용량 약물을 포함하는 임상적으로 유효한 약학 조성물들의 제조는 상당히 어려우며 많은 상이하고도 종종 경합하는 요구들의 균형을 필요로 한다.
본 발명의 목적은 고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물을 제공하는 것이다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명은 복수개의 변형-방출 코팅된 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 약물 함유 극미립자들:
(a) 고용량 약물을 포함하는 중심;
(b) 상기 중심상에 배치된 저용량 약물을 포함하는 제 1 코팅; 및
(c) 수불용성 중합체를 포함하는, 상기 중심상에 배치된 제 2 코팅으로서, 변형-방출 코팅(예컨대, 맛 차단 및/또는 서방성 특성들을 달성하기 위한 맛 차단 또는 서방성 코팅)인 것을 특징으로 하는 제 2 코팅을 포함한다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 맛 차단 비-아편유사 진통제 약물/아편유사 진통제 약물 함유 극미립자들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 약물 함유 극미립자들은:
(a) 비-아편유사 진통제 약물과 같은 고용량 약물을 포함하는 중심;
(b) 상기 고용량 약물 함유 중심상에 배치된 아편유사 진통제 약물과 같은 저용량 약물을 포함하는 층; 및
(c) 상기 고용량/저용량 약물 함유 중심뿐만 아니라 상기 고용량 약물 중심상에 배치된 적어도 하나의 변형-방출 코팅층으로서, 상기 적어도 하나의 맛 차단 또는 서방성 코팅층은 수불용성 중합체, 또는 수불용성 중합체와 수용성 중합체, 장용 중합체 또는 위용해성 기공 형성제 중 하나 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 코팅층을 포함한다.
또 다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 고용량 약물 함유 극미립자들과 병용하는 복수개의 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 약물 함유 극미립자들은:
(a) 고용량 약물을 포함하는 중심;
(b) 상기 고용량 약물 함유 중심상에 배치된 선택적인 밀봉제(sealant);
(c) 상기 고용량 약물 함유 중심상에 배치된 서방성 코팅층;
(d) 상기 서방성 코팅층상에 배치된 저용량 약물층; 및
(e) 상기 저용량 약물층상에 배치된 밀봉제 외막(coat)을 포함하며;
상기 서방성 코팅층은 수용성 또는 장용 중합체의 하나 이상과 선택적으로 병용하는 수불용성 중합체를 포함함으로써, 상기 고용량 약물 함유 극미립자들에 맛 차단 및/또는 서방성 특성을 부여한다; 및 상기 저용량 약물 함유 극미립자들상에 배치된 맛 차단층은 위용해성 중합체 또는 위용해성 기공 형성제와 선택적으로 병용된 수불용성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 복수개의 변형-방출 코팅된 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 약물 함유 극미립자들은:
(a) 고용량 약물을 포함하는 중심;
(b) 상기 고용량 약물 함유 중심상에 배치된 선택적인 밀봉제;
(c) 상기 밀봉제 코팅층상에 배치된 맛 차단 코팅층;
(d) 상기 맛 차단 코팅층상에 배치된 저용량 약물층;
(e) 상기 저용량 약물층상에 배치된 밀봉제 외막; 및
(f) 상기 밀봉제 외막상에 배치된 풍미제층을 포함한다.
또 다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물들 중 하나, 급속히 퍼지는 마이크로과립들 및 선택적으로는 변형-방출 코팅층으로 코팅된 고용량 약물 함유 중심을 포함하는 고용량 약물 함유 입자들의 제 2 집합(population)의 조합을 포함하는 ODT 제형에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 약학 조성물들의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 제조 방법은:
(1) 고용량 약물을 포함하는 중심들을 제조하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)의 고용량 약물 함유 중심들을 저용량 약물층으로 코팅하여, 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들을 형성하는 단계; 및
(3) 상기 단계 (1)의 고용량 약물 함유 중심들 및/또는 상기 단계 (2)의 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들을 수불용성 중합체를 포함하는 코팅층으로 코팅하여, 맛 차단 및 서방성 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들을 형성하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 ODT 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 제조 방법은:
(1) 당 알코올, 당류, 또는 30 ㎛ 정도의 평균 입자 크기를 갖는 그 혼합물 및 초강력(super) 붕해제를 포함하는 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 제조하는 단계;
(2) 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들과 고용량 약물 함유 극미립자들 및 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 포함하는 블렌드(blend)를 제조하는 단계
(3) 상기 블렌드를 구강붕해정들로 압착하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 상기 본 발명의 고용량 약물 및 저용량 약물 함유 조성물들의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병 또는 상태에 있는 환자 치료 방법에 관한 것이다.
도 1은 맛 차단된 저용량/고용량 약물 함유 극미립자뿐만 아니라 고용량 약물 함유 중심을 포함하는 변형-방출 코팅 마이크로 입자의 일 실시 형태의 개략도를 나타낸다.
도 2는 파일롯(pilot) PK(약물동력학) 연구에서 관찰된 하이드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 정제들의 아세트아미노펜에 대한 혈장 농도-시간 프로파일들을 나타낸다.
도 3은 파일롯 PK(약물동력학) 연구에서 관찰된 하이드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 정제들의 하이드로코돈 비타르트레이트에 대한 혈장 농도-시간 프로파일들을 나타낸다.
도 4는 파일롯 PK(약물동력학) 연구에서 관찰된 아세트아미노펜 OTT들 대 파나돌(Panadol
Figure 112011094732078-pct00002
)의 아세트아미노펜에 대한 혈장 농도-시간 프로파일들을 나타낸다.
본 명세서에서 인용된 모든 문서들은 모든 목적들을 위해 그대로 참고로 포함된다. 임의의 문서의 인용은 본 발명에 관한 선행 기술을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같이 복수개의 변형-방출 코팅 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들을 포함하는 약학 조성물들에 관한 것이다. 본 발명의 조성물들은 하기 사양들 중 하나 이상을 만족하는 고용량 약물/저용량 약물-함유 구강 제형들의 조합을 제공한다:
ㆍ맛 차단 및/또는 서방성 코팅 극미립자들로서, 상기 저용량 약물은 미국 약전 요건을 만족시키는 블렌드 균일성을 갖는 고용량 약물 함유 극미립자들상으로 층상되는 것을 특징으로 하는 극미립자들;
ㆍ고용량 및 저용량 약물들의 용해도 및 쓴맛의 차이에 관계없이 효과적으로 맛 차단된 극미립자들;
ㆍ구강 내의 타액과 접촉시 급속히 붕해하는 ODT 제형을 제공하고, 맛 차단 약물 입자들을 함유하는 매끄럽고, 삼키기 용이한 현탁액을 형성하기 위하여 급속히 퍼지는 과립들을 더 포함하는 일부 실시 형태들에 있어서;
ㆍ삼킬 때까지 뒷맛을 전혀 남기지 않는 매끄러운 입에 닿는 느낌(모래같지 않거나 초크같지 않은 맛을 갖는 약물 방출이 거의 없거나 최소한의 약물 방출)을 제공하는 약 400 ㎛ 정도의 평균 입자 직경을 갖는 약물 입자들;
ㆍ위장에 도달시에 맛 차단 속방성 약물 입자들로부터 용량을 급속하고, 실질적으로 완전히 방출하여 해당 속방성 방출 참고자료 수록된 약물 제품(들)에 대한 생물학적 동등성의 확률을 향상시키거나 매일 1회 또는 2회 투여 요법에 적합한 고용량 약물의 표적 방출 프로파일을 제공하는 단계; 및
ㆍHDPE 병들에의 포장에 적합한 허용가능한 정제 경도 및 유약도 및/또는 상용 배분 및 최종 사용을 위해 벌크 또는 포장된 정제들로서 수송을 보이는 강한 정제 제제들을 제공하는 단계.
본 명세서에 사용된 "약물", "유효한" 또는 "유효한 약학적 성분"이라는 용어는 약학적으로 허용가능하고 치료학적으로 효과적 화합물, 약학적으로 허용가능한 염들, 입체이성질체들 및 입체이성질체들의 혼합물들, 용매화합물들(수화물들 포함), 다형체들 및/또는 그 에스테르들을 포함한다. 발명의 다양한 실시 형태들의 기재에 있어서 약물이라고 가리킬 경우, 그러한 언급은 달리 지시하지 않으면 기초 약물, 약학적으로 허용가능한 염들, 입체이성질체들 및 입체이성질체들의 혼합물들, 용매화합물들(수화물들 포함), 다형체들 및/또는 그 에스테르들을 포함하는 것이다.
본 명세서에 사용된 "층" 또는 "코팅"이라는 용어들은 동의어이다. 예를 들면, 밀봉제 층, 약물 층 등의 용어들은 밀봉제 코팅, 약물 코팅 등과 동의어이다.
"구강붕해정" 또는 "ODT"라는 용어들은 씹을 필요없이 투여 후에 환자의 구강 내에서 급속히 붕해하는 정제를 지칭한다. 붕해 속도는 다양할 수 있지만, 투여 후 즉시 삼킬 목적인 통상적인 고체 제형들(예컨대, 정제 또는 캡슐) 또는 씹을 수 있는 고체 제형들의 붕해 속도보다 더 빠르다. 본 발명의 구강붕해 조성물들은 팽창, 용해 또는 ODT 조성물의 붕해 또는 용해를 용이하게 하는 약학적으로 허용가능한 성분들을 함유할 수 있다. 상기와 같은 성분들은 크로스포피돈과 같은 약학적 붕해제, 만니톨과 같은 수용성 당 알코올, 락토오스와 같은 당류 또는 그 혼합물, 포비돈과 같은 수용성 바인더, 위장으로 진입시에 약물들을 방출할 수 있는 용융성 고체(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 스테아린산, 수소화 피마자유 등과 같은 소수성 왁스)를 포함할 수 있다. 본 발명의 구강내 붕해 조성물들은 정제, 미니정제, 캡슐 또는 단일용량 향낭(sachet) 또는 재구성용 건조 분말의 형태일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "약"이라는 용어는 수치적 수량을 지칭하며, "정확히"를 포함한다. 예를 들면, "약 60 초"는 60 초에 가까운 수치들(예컨대, 50 초, 55 초, 59 초, 61 초, 65 초, 70 초 등)뿐만 아니라 정확히 60 초를 포함한다.
달리 지시되지 않으면, 본 명세서에 기술된 다양한 코팅들 또는 층들의 양("코팅 중량")은 코팅되기 전에 입자들 또는 비드들의 최초 중량에 대하여 건조된 코팅으로 제공되는 입자들 또는 비드들의 퍼센트 중량 이득으로 표시된다. 따라서, 10% 코팅 중량은 입자의 중량을 10% 만큼 증가시키는 건조 코팅을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "속방성" 또는 IR이라는 용어는 제형을 투여한 이후 약 2 시간 이내, 더 특징적으로는 약 1 시간 이내에 약물의 약 50% 이상 또는 약 75% 초과 또는 약 90% 초과 또는 약 95% 초과하는 방출을 지칭한다.
"실질적으로 붕해한다"라는 용어는 ODT 조성물의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%의 붕해에 이르는 붕해 또는 약 100% 붕해의 수준을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "변형-방출" 코팅이라는 용어는 약물을 상대적으로 신속히 방출하는 그러한 코팅들이 부족한 제제들(즉, "속방성" 조성물들)에 대하여 약물의 방출을 지연하고, 방출을 지속하고, 방출을 연장하고, 방출을 방지하고/하거나 방출을 지연시키는 코팅들을 포함하는 것이다. "제어 방출"이라는 용어는 "서방성", "연장 방출", "지연 방출" 및 "시한 맥동성 방출"을 포함하는 것이다. "지체-시간"이라는 용어는 투여 이후에 약물의 방출을 지연하는 지체 시간 코팅에 있어서 특정한 유형의 "제어 방출" 코팅을 지칭한다. 또한, "제어 방출"이라는 용어는 "변형 방출"과 서로 교환가능하게 사용된다. "제어 방출 입자"라는 용어는 본 명세서에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 제어 방출 특성들을 보이는 입자를 지칭한다. 또한, "제어 방출 입자"라는 용어는 본 명세서에 기술된 바와 같이 하나 이상의 제어 방출 코팅들로 코팅된 약물 함유 입자를 지칭한다.
IR 입자들(존재하는 경우)의 맛 차단층에 대한 언급에 있어서 "맛을 실질적으로 차단하는"이라는 용어는 환자의 구강 내에서 쓴맛이 나는 약물의 방출을 실질적으로 방지하는 맛 차단층의 능력을 지칭한다. 약물의 맛을 "실질적으로 차단"하는 맛 차단층은 통상적으로 환자의 구강 내에서 약물의 약 10% 미만, 다른 실시 형태들에서, 약물의 약 5% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.1% 미만, 약 0.05% 미만, 약 0.03% 미만, 약 0.01% 미만을 방출한다. 본 발명의 조성물들의 맛 차단층의 맛 차단 특성들은 생체 내(예컨대, 업계에 공지된 통상적인 감각수용 시험 방법들을 이용) 또는 시험관 내(예컨대, 본 명세서에 기술된 바와 같이 용해 시험들을 이용) 측정될 수 있다. 당업자는 약물의 맛을 "실질적으로 차단하는" 맛 차단층과 연관된 약물 방출량이 본 명세서에 명시적으로 개시된 범위에 한정되지 않으며, 약물의 쓴맛 및 조성물 내에서 다른 풍미 작용제들의 존재를 감지하는 것과 같이 다른 인자들에 따라 다양할 수 있다는 것을 알 것이다.
층의 언급에 있어서 "방출을 실질적으로 변형하는"이라는 용어는 변형 방출 특성들, 예컨대, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 약물을 상대적으로 신속히 방출하는 그러한 코팅들이 부족한 제제들(즉, "속방성" 조성물들)에 대하여 약물의 방출을 지연하고, 방출을 지속하고, 방출을 연장하고, 방출을 방지하고/하거나 방출을 지연시키는 특성들을 제공하는 층의 능력을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "서방성" (SR)이라는 용어는 상당한 지체 시간없이 약물 함유 중심 입자로부터 약물의 느린 방출 특성을 지칭한다. "서방성 코팅" 또는 "SR 코팅"이라는 용어는 서방성 특성을 보이는 코팅을 지칭한다. "서방성 입자"라는 용어는 서방성 특성을 보이는 약물 함유 입자를 지칭한다. 일 실시 형태에 있어서, 서방성 코팅은 수불용성 중합체 및 선택적으로는 수용성 중합체를 포함한다. SR 코팅은 가소제 또는 코팅의 "서방성" 특성을 간섭하지 않는 다른 성분들을 선택적으로 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "시한 맥동성 방출" (TPR)이라는 용어는 소정의 지체 시간 이후에 약물의 변형 방출 특성을 지칭한다. "시한 맥동성 방출 코팅" 또는 "TPR 코팅"이라는 용어는 시한 맥동성 방출 특성을 보이는 코팅을 지칭한다. "시한 맥동성 방출 입자"라는 용어는 시한 맥동성 방출 특성을 보이는 약물 함유 입자를 지칭한다. 일부 실시 형태들에서, 적어도 약 2 시간 내지 약 10 시간의 지체 시간은 입자를 예컨대, 적어도 하나의 수불용성 중합체 및 적어도 하나의 장용 중합체의 조합(예컨대, 에틸셀룰로오스 및 히프로멜로오스 프탈레이트의 조합)으로 코팅함으로써 달성된다. TPR 코팅은 가소제 또는 코팅의 "시한 맥동성 방출 특성"을 간섭하지 않는 다른 성분들을 선택적으로 함유할 수 있다.
"변형 방출 코팅 약물 함유 극미립자들"이라는 용어는 일반적으로 효과적인 맛 차단 및/또는 연장/서방성 특성을 달성하기 위하여 하나 이상의 기능성 중합체로 코팅된 약물 함유 극미립자들(예컨대, 크리스탈, 과립, 제어된 구형화(controlled spheronization)로 생성된 펠릿, 또는 약물 격층된 입자/비드)을 지칭한다. 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들에 대하여, 이 용어는 본 명세서에 기술된 바와 같이 변형-방출 코팅 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들을 지칭한다.
"혈장 농도 - 시간 프로파일", "Cmax", "AUC, "Tmax" 및 "소실 반감기"라는 용어들은 업계에 대한 FDA 지도에 정의된 바와 같은 일반적으로 받아들여지는 의미들을 갖는다.
달리 지시되지 않으면, 모든 퍼센트 및 비율은 전체 조성물 기준 중량비로 계산된다.
"상에 배치된"이라는 용어는 제 2 물질이 제 1 물질상에 배치되어, 상기 제 2 물질이 상기 제 1 물질과 직접적으로 물리적인 접촉이 있을 수 있거나 있지 않을 수 있음을 의미한다. 따라서, 개재성 물질이 상기 제 1 및 제 2 물질들 사이에 있을 수 있지만, 항상 그러한 것은 아니다.
조합 약물 요법은 둘 이상의 약물들을 투여함으로써 유리하게 치료되는 질병 또는 상태의 치료에 점점 더 유용하다. 예를 들면, 통증 치료는 중등도 내지 고도 통증을 효과적으로 치료하는 상대적으로 고용량 비-아편유사 진통제들(예컨대, NSAID)과 혼합된 저용량 아편유사 진통제들의 투여로 인해 이득이 있지만, 투여된 아편유사 약물의 잠재적인 습관 형성 양을 감소시킨다. 다른 징후(예컨대, 당뇨병)에 대하여, 약물들의 조합은 상승 상호작용하여 개별적으로 투여되는 각각의 약물에 비하여 더 큰 임상적 이득을 제공할 수 있다. 그러나, 단일 약물을 각각 함유하는 복수개의 제형들을 투여할 필요성으로 인하여 감소된 환자 순응도, 각 약물의 적정한 복용량들의 투여에 있어 오류들 등과 같은 문제점들을 야기할 수 있다. 그러므로, 이는 둘 (또는 이상의) 약물들을 조합하여 단일 제형을 제조함으로써 둘 (또는 이상의) 제형들보다는 단일 제형의 투여를 가능하게 하는 그러한 상황들에 있어서 이득이 된다. 그러나, 약물들 중 어느 하나가 다른 약물들 중 하나 이상과 비교하여 상대적으로 높은 농도로 존재하는 경우, 그러한 조합 약학적 제저들을 제조하는 것은 어려울 수 있다; 실질적으로, 고용량 약물 및 저용량 약물 양쪽 모두가 그 각각의 정확한 용량으로 재현가능하게 제공되도록 상기 고용량 약물 및 상기 저용량 약물의 균일한 혼합물을 얻기가 어렵다.
본 발명은 복수개의 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들로서, 각각이 고용량 약물(또는 약물들) 및 저용량 약물(또는 약물들)을 함유하는 극미립자들을 포함하는 약학 조성물들에 관한 것이다. 상기 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들의 중심은 상기 고용량 약물을 포함하며, 상기 저용량 약물은 상기 고용량 약물 함유 중심상에 배치된 저용량 약물 층으로 제공된다.
적당한 중심 조성물들은 (예컨대, 원하는 입자 크기 및 입자 분포의 고용량 약물 함유 입자들이 얻어지도록, 용액으로부터 고용량 약물의 재결정 또는 침전에 의하거나 고용량 약물을 분쇄하고 체로 걸러서 형성된) 고용량 약물 자체의 입자들을 포함한다. 또한, 상기 중심은 습식 또는 건식 과립화에 의하여 제조된, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제들(예컨대, 락토오스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스 등)을 조합한 고용량 약물의 입자들을 포함하는 과립체를 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태들에 있어서, 상기 중심은 벡터 코포레이션(Vector Corporation)의 Granurex VEC-35 또는 VEC-40에서 제어된 구형화에 의해 생성된 고용량 약물(예컨대, 본 명세서에 기술된 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제들과 병용된) 또는 고용량 약물 펠릿들을 포함하는 사출되고 구형화된 입자들을 포함할 수 있으며, 이러한 펠릿들은 매일 1회 또는 2회 투여 요법에 적합한 표적 방출 프로파일들을 제공하는 중합체들 또는 중합체 블렌드들로 코팅된다. 또 다른 실시 형태들에 있어서, 상기 중심은 약물 격층된 비드들을 포함한다-즉, 상기 고용량 약물 및 선택적으로는 바인더로 격층된 비활성 중심(예컨대, 당 구형들, 마이크로결정질 셀룰로오스, 만니톨-마이크로결정질 셀룰로오스, 이산화 규소 등). 다른 실시 형태들에 있어서, 상기 중심은 약 2 내지 5 ㎜ 범위의 입자 직경을 갖는 "미니정들"로 압착된 약학적으로 허용가능한 부형제들과 병용된 고용량 약물을 포함할 수 있다. 특정한 일 실시 형태에 있어서, 상기 중심은 고용량 약물의 입자들을 포함한다. 많은 실시 형태들에 있어서, 상기 중심은 약 500 ㎛ 미만, 또는 약 400 ㎛ 미만, 또는 약 300 ㎛ 미만, 또는 약 200 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는다.
고용량 약물 및/또는 조성물의 다른 성분들과 상용성인 임의의 약학적으로 허용가능한 중합체 바인더는 고용량 약물 함유 중심들을 제조하는데 사용될 수 있다(예컨대, 과립체를 형성하고, 약물 격층된 비드들을 형성하는 등에 사용된 바인더). 적당한 중합체 바인더들은 예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스류, 폴리에틸렌 옥사이드류, 다당류, 아카시아, 알긴산, 한천, 칼슘 카라니간, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 마이크로결정질 셀룰로오스, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코오스, 구아검, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 펙틴, PEG, 포비돈, 전호화전분 등으로 이루어진 그룹으로부터 중합체들을 포함한다.
상기 고용량 약물 함유 중심은 상기 저용량 약물 층으로 직접 코팅될 수 있거나 밀봉제 층으로 우선 코팅될 수 있다. 적당한 밀봉제 층들은 친수성 수불용성 중합체를 포함한다. 적당한 친수성 중합체들의 비한정 예들은 친수성 히드록시프로필 셀룰로오스(예컨대, Klucel
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LF), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 히프로멜로오스(예컨대, Opadry
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Clear 또는 PharmacoatTM 603), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(예컨대, BASF 사의 Kolidon
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VA 64) 및 에틸셀룰로오스(예컨대, 저점도 에틸셀룰로오스를 포함한다. 많은 실시 형태들에 있어서, 특히 고용량 약물 함유 중심이 고용량 약물의 입자들인 경우, 본 발명의 조성물들은 상기 중심상에 직접 코팅된 밀봉제 층을 필요로 하지 않는다.
상기 밀봉제 층은 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9% 또는 약 10%와 같이, 그 사이의 모든 범위들과 하위범위들을 포함하면서, 약 1% 내지 약 10%의 코팅 중량으로 도포될 수 있다.
일부 실시 형태들에 있어서, 본 발명의 조성물들은 투여시에 환자의 구강 내에서 붕해하는 의도이다(예컨대, 본 명세서에 기술된 바와 같은 ODT 제형). 상기와 같은 실시 형태들에 있어서, 고용량 약물 및/또는 저용량 약물이 불쾌한 감각적 특성(예컨대, 쓴맛이 나는)을 갖는 경우, 고용량 약물 함유 중심 및/또는 저용량 약물 함유 층은 예컨대, 고용량 약물 함유 중심 및/또는 저용량 약물 함유 층을 맛 차단층으로 코팅함으로써 맛 차단되어 환자가 고용량 및/또는 저용량 약물을 맛보는 것을 방지하게 된다. 예를 들면, 본 발명의 조성물들은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 고용량 약물 함유 중심과 저용량 약물 함유 층 사이에 배치된 단일 맛 차단층, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 저용량 약물 함유 층상에 배치된 단일 맛 차단층 또는 고용량 약물 함유 중심 및 저용량 약물 함유 층 사이 및 저용량 약물 함유 층상에 각각 배치된 2 개의 맛 차단층들을 포함할 수 있다. 상기 맛 차단층은 고용량 약물 함유 중심 및/또는 저용량 약물 함유 층상으로 직접 코팅될 수 있거나, 상기 고용량 약물 함유 중심 및/또는 저용량 약물 함유 층은 예를 들면, 정전기 충전 및/또는 입자 마모를 최소화하거나 방지하기 위하여 밀봉제 층으로 (예컨대, 본 명세서에 기술된 바와 같이) 우선 코팅된 이후에, 맛 차단 중합체 층으로 코팅된다. 본 발명의 조성물들은 2 이상의 맛 차단층들을 포함하는 경우, 상기 맛 차단층들은 본 명세서에 기술된 임의의 맛 차단층 조성물들로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
적당한 맛 차단층들은 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체 및 위용해성 기공 형성제의 조합(예컨대, 위용해성 및 약학적으로 허용가능한 유기, 무기 또는 중합체 물질들)을 포함할 수 있다.
맛 차단층은 임의의 적당한 방법, 예컨대, 유동층 코팅 또는 코아세르베이션에 의해 고용량 약물 함유 중심 및/또는 저용량 약물 함유 층상으로 코팅될 수 있다. 예를 들면, 맛 차단 중합체 코팅은 중심 내에 증착되어, 모든 범위들과 하위범위들을 포함하면서 약 3%, 약 5%, 약 7%, 약 10%, 약 12%, 약 15%, 약 17%, 약 20%, 약 22%, 약 25%, 약 27%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 약 50%를 포함하는 약 3% 내지 약 50%의 (코팅 및 건조 이후의) 중량 이득을 제공할 수 있다.
적당한 수불용성 중합체들의 비한정 예들은 에틸셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스, 트리아세트산 셀룰로오스, 아세트산 부티르산 셀룰로오스, 아세트산 폴리비닐, 중성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체들(예컨대, Eudragit RL, RS 및 NE30D 등) 및 그 혼합물들을 포함한다. 일 실시 형태에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 에틸셀룰로오스를 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 수 불용성 중합체는 Ubbelohde 점도계를 사용하여 25℃에서 측정된, 톨루엔/에탄올 80/20의 5% 용액 내에서 10 cps(예컨대, 에토셀 스탠다드 10 프리미움(Ethocel Standard 10 Premium)) 또는 약 100 cps의 평균 점도를 갖는 에틸셀룰로오스를 포함한다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 일부 실시 형태들에 있어서, 맛 차단층(들)은 (본 명세서에 기술된 바와 같이) 수불용성 중합체 및 위용해성 기공 형성제의 조합을 독립적으로 포함한다. 기공 형성제들은 중합체 및 비-중합체 약학적으로 허용가능한 위용해성 물질들을 포함한다. 상기 비-중합체 위용해성 기공 형성제들의 비한정 예들은 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 인산칼슘, 수산화철, 인산철, 수산화마그네슘, 인산마그네슘 등과 같은 약학적으로 허용가능한 무기 물질들; 칼슘 사카라이드, 숙신산칼슘, 주석산칼슘, 시트르산마그네슘, 아세트산철 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비중합체 유기 물질들; 말트린, Eudragit
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(타입 E100 또는 EPO)의 상표명으로 구입가능한 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체들, 예컨대, 일본 도쿄 소재 산쿄(Sankyo) 주식회사에서 구입가능한 AEA
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등을 포함하는 약학적으로 허용가능한 위용해성 중합체들; 및 그 혼합물들을 포함한다. 일 실시 형태에 있어서, 상기 위용해성 중합체는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이드 및 메틸 메타크릴레이트를 기초로 하는 삼중합체이다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 삼중합체는 150,000의 평균 분자량을 가지며, 단량체들의 비율은 메틸 메타크릴레이트, N,N-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트의 1:2:1이며, 그 혼합물들로 이루어져 있다.
수불용성 중합체 대 위용해성 기공 형성제의 비율은 약 90/10, 약 85/15, 약 80/20, 약 75/25, 약 70/30, 약 65/35, 약 60/40 또는 약 55/45를 포함하는, 약 95/5 내지 약 50/50에 이른다.
수불용성 중합체 및 위용해성 기공 형성제를 포함하는 맛 차단층의 코팅 중량은 약 5% 내지 약 30%, 또는 약 5% 내지 25%, 약 5% 내지 20%, 약 5% 내지 15%, 약 5% 내지 10%, 약 10% 내지 30%, 약 10% 내지 25%, 약 10% 내지 20%, 약 10% 내지 15%, 약 15% 내지 30%, 약 50% 내지 25%, 약 15% 내지 20%, 약 20% 내지 30%, 약 20% 내지 25% 또는 약 25% 내지 30%에 이른다.
수불용성 중합체 대 위용해성 중합체의 비율은 약 6/3 내지 약 2/1의 범위를 포함하여, 약 9/1 내지 약 1/1에 이른다. 다른 실시 형태들에 있어서, 수불용성 중합체 대 위용해성 중합체의 비율은 그 사이의 모든 수치들, 범위들 및 하위범위들을 포함하면서 약 95/5, 약 90/10, 약 85/15, 약 80/20, 약 75/25, 약 70/30, 약 65/35, 약 60/40, 약 55/45, 또는 약 50/50이다.
일부 실시 형태들에 있어서, 수불용성 중합체 및 위용해성 중합체의 조합을 포함하는 맛 차단층은 약 12% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 25% 및 약 20% 내지 약 30% 범위들을 포함하여, 중량비 약 10% 내지 약 40%의 코팅 중량을 갖는다. 다른 실시 형태들에 있어서, 수불용성 및 위용해성 중합체들의 조합을 포함하는 맛 차단층의 코팅 중량은 그 사이의 모든 범위들과 하위범위들을 포함하면서, 약 10%, 약 12.5%, 약 13%, 약 15%, 약 17%, 약 18%, 약 20%, 약 22%, 약 24%, 약 25%, 약 27%, 약 30%, 또는 약 40%이다.
다양한 실시 형태들에 있어서, 고용량 약물의 방출을 변형하기 위하여 고용량 약물 함유 중심들상에 연장-방출 코팅층을 제공하는 것이 바람직하다. 상기 고용량 약물 함유 중심들상에 배치된 연장 방출 코팅은 수불용성 중합체를 포함하여, 서방성(SR) 코팅을 제공할 수 있으며; 위용해성 또는 수용성 중합체와 병용하여 수불용성 중합체를 제공함으로써 시한 맥동성 방출(TPR) 코팅을 제공할 수 있게 된다. 또 다른 실시예들에 있어서, 연장-방출 코팅은 고용량 약물 함유 입자상에 배치된 장용 중합체를 포함함으로써, 지연 방출(DR) 코팅을 제공하게 된다.
일부 실시 형태들에 있어서, 상기 연장 방출 코팅은 가소제에 대한 필요 없이 적당한 특성들(예컨대, 연장 방출 특징들, 기계적 특성 및 코팅 특성)을 제공한다. 예를 들면, 가소제가 없는 에틸셀룰로오스는 맛 차단를 위한 상 분리를 통한 용매 코아세르베이션에 의하여 약물 함유 중심들의 코팅에 사용되며/되거나 예컨대, 적당한 용매로부터 도포되어 서방성 특성들을 제공할 수 있다. 또한, 아세트산비닐수지(PVA), 아크릴레이트/메타크릴레이트 에스테르들(예컨대, NE30D 및 EPO)의 중성 및 양이온성 공중합체들, 왁스 등을 포함하는 코팅들은 가소제들 없이도 도포될 수 있다.
적당한 장용 중합체들의 비한정 예들은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체들(예컨대, Eudragit
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L, S 및 FS 중합체들), 쉘락(shellac) 및 그 혼합물들을 포함한다. 특정 실시 형태들에 있어서, 비-중합체 왁스들 및 지방산 조성물들과 같은 비중합체 장용 물질들은 이들이 장용 중합체들과 연관되어 pH 민감성 용해도를 갖는다면, 장용 중합체들 대신에 사용될 수 있다. 이러한 장용 중합체들은 용매 혼합물 또는 수용성 분산물 내의 용액으로 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 일부 상용 구입가능한 물질들은 Rohm Pharma 사가 제작한 상표명 Eudragit (L100, S100, L30D), Eastman Chemical 사의 Cellacefate(셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트), FMC 사의 Aquateric(셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 수용성 분산액) 및 Shin Etsu K.K. 사의 Aqoat(히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 수용성 분산액)으로 판매되는 메타크릴산 공중합체류이다.
수불용성 중합체 및 장용 중합체의 조합을 포함하는 연장 방출 코팅의 코팅 중량은 약 10 내지 60%, 더 특징적으로는 그 사이의 모든 범위들과 하위범위들을 포함하면서, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 또는 약 55%를 포함하는 약 30% 내지 60%에 이른다. 수불용성 중합체 대 장용 중합체의 비율은 약 10:1 내지 1:2, 더 특징적으로는 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1 또는 약 1:1을 포함하는 약 2:1 내지 1:1에 이르기까지 다양할 수 있다.
다른 실시 형태들에 있어서, 상기 연장 방출 층은 수용성 중합체와 병용된 (본 명세서에 기술된 바와 같이) 수불용성 중합체의 조합을 포함한다. 적당한 수용성 중합체들의 비한정 예들은 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 포비돈 K-25), 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다.
수불용성 중합체 대 수용성 중합체의 비율은 그 사이의 모든 범위들과 하위범위들을 포함하면서, 약 95/5, 약 90/10, 약 85/15, 약 80/20, 약 75/25, 약 70/30, 약 65/35, 약 60/40, 약 55/45 또는 약 50/50의 비율들을 포함하는 약 95/5 내지 약 50/50에 이른다. 다른 실시 형태들에 있어서, 수불용성 중합체 및 수용성 중합체의 조합을 포함하는 맛 차단층은 그 사이의 모든 수치들, 범위들과 하위 범위들을 포함하면서, 중량비 약 3%, 약 5%, 약 7%, 약 10%, 약 12%, 약 15%, 약 17%, 약 20%, 약 22%, 약 25%, 약 27%, 약 30%, 약 40%, 약 45% 및 약 50%의 코팅 중량으로 고용량 약물 함유 중심상에 증착된다.
일부 다른 실시 형태들에 있어서, 본 발명은 적어도 하나의 치료제 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 및/또는 그 에스테르; 수불용성 중합체(예컨대, 에틸셀룰로오스)을 포함하는 변형-방출 코팅 고용량 약물 중심; 장용 중합체 및 선택적으로는 수불용성 중합체(예컨대, 약 9:1 내지 약 5:5의 비율인 에틸셀룰로오스 및 히프로멜로오스 프탈레이트)를 포함하는, 제 1 코팅상에 배치된 제 2 선택적 코팅을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
변형-방출 또는 맛 차단층은 가소되지 않거나 가소될 수 있다. 예를 들면, 약물 함유 입자들은 가소제를 필요로 하지 않으면서 상분리를 통한 용매 코아세르베이션에 의해 또는 유동층 코팅기를 사용한 적당한 약학적으로 허용가능한 용매로부터 에틸셀룰로오스로 맛 차단될 수 있다. 유동층 코팅기 내에서 Eudragit NE30D과 같은 다양한 중합체들 또는 다양한 소수성 왁스들을 포함하는 변형 방출 코팅들은 통상적으로 가소제를 필요로 하지 않는다.
가소제를 사용하는 것이 바람직하거나 간편한 경우, 적당한 가소제들의 비한정 예들은 글리세롤 및 그 에스테르류(예컨대, 상업적으로 구입가능한 Myvacet
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9-45를 포함하는 아세틸화된 모노 또는 디글리세리드류), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리부티레이트, 프탈레이트류(예컨대, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트 등), 아세틸시트르산 트리부틸 에스테르, 아세틸시트르산 트리에틸 에스테르, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 글리세롤트리부티레이트; 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 디부틸 아디페이트류, 디부틸 아젤레이트류, 디부틸 벤조에이트류, 클로로부탄올, 폴리에틸렌 글리콜류, 식물성 유지류, 디에틸 푸마레이트, 디에틸 말레이트류, 디에틸 옥살레이트, 디부틸 숙시네이트, 디부틸 부티레이트, 세틸 알코올 에스테르류, 말로네이트류(예컨대, 디에틸 말로네이트 등), 피마자유, 폴리소르베이트류, N-부틸벤젠술폰아미드, N-메틸피롤리돈 및 그 혼합물들을 포함한다. 일부 실시 형태들에 있어서, 비-프탈레이트 가소제를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 다양한 실시 형태들에 있어서, 수불용성 중합체의 양에 대한 맛 차단 층 내의 가소제의 양은 중량비 약 3% 내지 약 30%에 이른다. 다른 실시 형태에 있어서, 가소제의 양은 상기 수불용성 중합체의 중량비 약 10% 내지 약 25%에 이른다. 또 다른 실시 형태들에 있어서, 수불용성 중합체의 중량에 대한 가소제의 양은 그 사이의 모든 범위들과 하위 범위들을 포함하면서 약 3%, 약 5%, 약 7%, 약 10%, 약 12%, 약 15%, 약 17%, 약 20%, 약 22%, 약 25%, 약 27% 및 약 30%이다. 당업자는 중합체 또는 중합체들 및 코팅 시스템(예컨대, 수용성 또는 용매-기초, 용액 또는 분산액-기초 및 전체 고체들)을 기초로 가소제의 유형을 선택한다는 것을 알 것이다. 특정한 일 실시 형태에 있어서, 상기 가소제는 피마자유이다.
일부 실시 형태들에 있어서, 맛 차단층은 맛 차단 입자들의 응집을 감소시키는 항점착제를 더 포함할 수 있다. 적당한 항점착제들은 활석 및/또는 스테아린산마그네슘을 포함한다.
일 실시 형태에 있어서, 맛 차단 중합체 코팅은 중량비 약 5 내지 50%의 코팅 중량으로 에틸셀룰로오스(EC-10)와 같은 가소성 수불용성 중합체를 포함한다.
일부 실시 형태들에 있어서, 변형 방출(서방성 및/또는 맛 차단) 고용량 약물 함유 중심은 예를 들면, 맛 차단 중심들의 마모 또는 응집을 최소화하거나 중심 내의 고용량 약물 및 예컨대, 저용량 약물층 내의 저용량 약물 사이의 접촉을 방지하기 위하여 밀봉제 층과 코팅된다. 상기 밀봉제 층의 조성 및 코팅 중량은 본 명세서에 기술된 바와 같다.
저용량 약물층은 고용량 약물 함유 중심상에 또는 밀봉제 코팅 중심 및/또는 맛 차단 중심상에 직접 배치된다. 상기 저용량 약물은 본 명세서에 기술된 바와 같이 선택적으로는 중합체 바인더와 병용하여, 예컨대, (약학적으로 허용가능한 용매 내에서) 저용량 약물의 용액을 사용하는 팬 코팅 또는 유동층 코팅과 같은 임의의 적당한 방법에 의하여 고용량 약물 함유 중심상으로 코팅될 수 있다. 예를 들면, 저용량 약물 코팅 용액은 저용량 약물 및 선택적으로는 바인더(예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등)가 용해되어 있는 적당한 용매(예컨대, 물, 아세톤 또는 알코올과 같은 약학적으로 허용가능한 유기 용매, 또는 수용성 유기 용매류)를 포함할 수 있다.
이후, 이로 인한 고용량 약물/저용량 약물 함유 극미립자는 필요하다면, (본 명세서에 기술된 바와 같이) 다른 밀봉제 층 및/또는 (또한, 본 명세서에 기술된 바와 같이) 맛 차단층으로 코팅될 수 있다. 따라서, 일부 실시 형태들에 있어서, 최종 고용량 약물/저용량 약물 함유 극미립자들은 선택적인 밀봉제 코팅, 맛 차단층(예컨대, 수용성 또는 위용해성 중합체와 병용된 수불용성 중합체 또는 수볼용성 중합체를 포함), 저용량 약물층, 제 2 선택적 밀봉제층 및 제 2 맛 차단층(예컨대, 수용성 또는 위용해성 중합체와 병용된 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체를 포함)으로 코팅된 고용량 약물 함유 중심(본 명세서에 기술된 바와 같음)을 포함한다.
고용량 약물/저용량 약물 함유 극미립자들은 선택적으로는 하나 이상의 밀봉제 층들을 포함할 수 있으며, 상기 밀봉제 층들은 동일한 조성 또는 상이한 조성들을 가질 수 있으며, 동일한 코팅 중량 또는 상이한 코팅 중량들로 코팅될 수 있다. 마찬가지로, 고용량 약물/저용량 약물 함유 극미립자들이 2 개의 차단층들을 포함한다면, 상기 2 개의 맛 차단층들은 동일한 조성 또는 상이한 조성 및/또는 동일한 코팅 중량 또는 상이한 코팅 중량들을 가질 수 있다. 예를 들면, 내부 맛 차단층은 수불용성 중합체를 포함할 수 있으며, 외부 맛 차단층은 수불용성 중합체 및 수용성 중합체 및/또는 위용해성 중합체의 조합 등을 포함할 수 있다.
다른 실시 형태들에 있어서, (본 명세서에 기술된 바와 같이 감미제 및/또는 풍미제를 포함할 수 있는) 풍미제 코팅층은 고용량 약물/저용량 약물 함유 극미립자들이 예를 들면, 선택적인 밀봉제 코팅, 맛 차단층(예컨대, 수용성 또는 위용해성 중합체와 병용하여 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체를 포함), 저용량 약물층, 제 2 선택적 밀봉제 층 및 풍미제 코팅층으로 코팅된 고용량 약물 함유 중심(본 명세서에 기술된)을 포함하도록, 저용량 약물 함유 층(예컨대, 맛 차단층 대신에)상에 배치될 수 있다.
상기 풍미제 코팅층은 풍미제 및 바인더의 조합을 포함한다. 적당한 바인더들은 본 명세서에 기술된 바인더들을 포함한다. 상기 풍미제는 수크랄로스, 사카린, 아스파탐, 네오탐, 아세설팜 K, 사카린나트륨, 네오헤스페리딘, 락티놀, 말티톨, 소르비톨 및 그 혼합물들과 같은 수용성 감미제들 또는 딸기 체리, 페퍼민트, 딸기 및 그 혼합물들과 같은 풍미제들을 포함한다. 일 실시 형태에 있어서, 상기 바인더는 히드록시프로필 셀룰로오스이고 상기 풍미제는 수크랄로스이다.
상기 풍미제 코팅층의 코팅 중량은 그 사이의 모든 범위들과 하위 범위들을 포함하면서, 코팅된 중심의 중량의 약 3.0% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 7.5% 및 약 5% 내지 약 10%, 또는 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%의 범위들을 포함하는 중량비 약 1% 내지 약 10%에 이를 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들은 맛 차단층에 더하여 다양한 층들(예컨대, 선택적인 밀봉제 층들 등)을 포함할 수 있다. 따라서, 맛 차단층은 고용량 약물 함유 중심상에 직접 배치될 수 있거나 밀봉제 층은 상기 고용량 약물 함유 중심 및 맛 차단층 사이에 개재될 수 있다. 다른 실시 형태들에 있어서, 저용량 약물 함유 층은 양이온 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체와 같은 위용해성 중합체로 조합된 수불용성 중합체를 포함하는 맛 차단층으로 코팅된다. 다른 실시 형태에 있어서, 저용량 약물층상에 배치된 맛 차단층은 수불용성 중합체를 포함하지만 수용성 또는 위용해성 중합체는 전혀 포함하지 않는다. 다른 실시 형태에 있어서, 수용성 감미제를 포함하는 풍미제 코팅층(예컨대, 약 1% 내지 약 10%의 코팅 중량으로)은 저용량 약물층상 또는 저용량 약물층상에 배치된 밀봉제 층(예컨대, 약 1% 내지 약 10%의 코팅 중량인 히드록시프로필 셀룰로오스)상에 직접 배치된다. 본 발명의 고용량 약물/저용량 약물 함유 극미립자들은 37℃에서 900 mL 매질(pH 1.2, pH 5.8 또는 pH 7(물)) 내에서 미국 약전 기구(Apparatus) 1(100 RPM인 바스켓(baskets)) 또는 미국 약전 기구 2(50 RPM인 노(paddles))를 사용하여 용해에 대해 시험하는 경우, 고용량 및 저용량 약물들의 급속한 용해를 제공한다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 변형 방출 코팅 고용량 약물/저용량 약물 함유 극미립자들을 포함하는 약학 조성물들은 특히, 고용량 약물 대 저용량 약물의 비율이 약 20/1 이상(예컨대, 약 20/1, 약 25/1, 약 30/1, 약 35/1, 약 40/1, 약 45/1, 약 50/1, 약 60/1, 약 70/1, 약 80/1, 약 90/1 및 100/1 등)인 경우, 다른 방법들(예컨대, 고용량 약물을 포함하는 입자들을 저용량 약물을 포함하는 입자들의 제 2 집합과 함께 블렌딩함)에 의하여 달성하기 어려운 미국 약전 요건에 따라 복용량 단위의 균일성뿐만 아닐 블렌드 동질성을 제공한다.
고용량 약물 및 저용량 약물은 환자의 상태 또는 질환을 치료하기 위해 병용사용될 목적의 임의의 약물들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약학 조성물들은 중등도 내지 고도 통증의 치료를 위해 하나 이상의 아편유사 진통제들(히드로코돈 비타르트레이트, 옥시모르폰, 부프레노르핀, 휀타닐, 히드로모르폰)과 병용하여 비-아편유사 진통제들(예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 멜로시캠, 디클로페낙칼륨, 에토돌락, 술린닥, 인도메타신, 셀레콕십 등과 같은 아세트아미노펜 및 비-스테로이드성 항염증성 약물들)과 같은 고용량 및 저용량 약물들의 조합들을 포함할 수 있다. 마찬가지로, (혈액 내의 글루코스 수준을 낮춤으로써) 당뇨병의 치료를 위해 적당한 고용량 및 저용량 약물들의 항-당뇨 조합은 적어도 하나의 술포닐우레아(예컨대, 글리피지드, 글리클라지드, 글리부리드, 글리퀴돈, 글리클로피라미드, 글리메피리드), 메글리티니드(예컨대, 레파글리니드, 나테글리니드) 또는 티아졸리디네디온(예컨대, 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존)과 병용된 적어도 하나의 비구아니드(예컨대, 메트포르민)을 포함한다. 또한, 저용량 약물(예컨대, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 심바스타틴, 메바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴)과 병용한 고용량 약물(예컨대, 니코틴산)은 심혈관 질환이 있거나 심혈관 질환의 위험이 있는 사람들의 콜레스테롤(매우 낮은 밀도의 리포단백질류) 및 트리글리세리드류 수준들을 낮추는데 유용하다. 염산슈도에페드린, 황산슈도에페드린 또는 펙소페나딘과 같은 고용량 약물 및 세티리진, 롤라티딘 및 페닐에프린과 같은 저용량 약물의 조합들은 실내 및 실외 알러지의 치료에 유용하다. 특정한 일 실시 형태에 있어서, 저용량 약물은 히드로코돈 비타르트레이트의 치료적 유효량이며, 고용량 약물은 통증 치료용 아세트아미노펜의 치료적 유효량이다. 다른 특정한 실시 형태에 있어서, 고용량 약물은 메트포르민의 치료적 유효량이며, 저용량 약물은 고혈당 치료용 로세글리타존의 치료적 유효량이다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 약학 조성물들은 속방성(IR) 프로파일을 갖는 맛 차단 고용량 약물 입자들로서 제제되고, 스타틴 및 맛 차단 코팅으로 격층된, 상기 고용량 약물로서 니아신(니코틴산)을 포함할 수 있다. 또한, 상기 니아신은 서방성(SR) 코팅된 고용량 약물 입자들로서 제제되어 변형 방출 약학 조성물들을 생성할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물들은 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들을 포함한다. 다른 일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 약학 조성물들은 고용량 약물 함유 극미립자들의 제 2 집합을 더 포함할 수 있다. 고용량 약물 함유 극미립자들은 예를 들면, (본 명세서에 기술된 바와 같이) 수불용성 중합체로 코팅된 고용량 약물 함유 중심을 예컨대, 약 15% 내지 약 30%의 코팅 중량으로 포함함으로써, 서방성(SR) 고용량 약물 함유 입자들을 제공하게 된다. 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들 및 SR 고용량 약물 함유 입자들의 조합은 급속한 저용량 약물 방출 프로파일들 및 지연된 고용량 약물 방출(변형 방출) 프로파일들을 보인다.
본 발명의 약학 조성물들은 정제, 캡슐 및 ODT와 같은 구강 제형들을 제조하는데 사용될 수 있다. 정제는 본 발명의 약학 조성물들을 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제들과 혼합한 이후에, 이로 인해 생성된 혼합물을 압착하여 정제를 형성함으로써 제조될 수 있다. 또한, 캡슐은 본 발명의 약학 조성물들 (및 선택적 부형제들)로 충진될 수 있다.
특정한 일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 약학 조성물들은 급속히 퍼지는 마이크로과립들과 조합하여 구강붕해정(ODT)을 형성할 수 있다. ODT는 (즉 구강 내에서) 타액 또는 모사(simulated) 타액 유체(예컨대, 미국약전 <701> 붕해 시험에 따라 시험됨)와 접촉한 이후에 약 60 초 내에 (씹지 않고) 투여한 이후 구강 내에서 실질적으로 붕해하도록 설계된 정제이다. 특정한 실시 형태들에 있어서, ODT는 약 30 초 이내에 실질적으로 붕해한다. 환자의 구강 내에서 ODT의 붕해로 인하여 ODT에 함유된, 각각의 참고자료에 수록된 약물들(RLD들)과 생물학적 동등성인 약물들에 대한 약물동력학적 프로파일들(예컨대, 혈장 농도 대 시간 프로파일들)을 여전히 제공하면서, 모래씹는 입에 닿는 느낌 또는 뒷맛을 갖지 않는 매끄러운 삼키기 쉬운 현탁액을 제공한다.
본 발명의 ODT들은 급속히 퍼지는 극미립자들과 조합된, 본 발명의 약학 조성물들을 포함한다. 급속히 퍼지는 마이크로과립들은 붕해제를 약 30 ㎛ 정도의 평균 입자 크기를 갖는 당 알코올 및/또는 당류로 과립화하여(granulating) 미국 특허 공개번호 2006/0078614, 2006/0105038, 2005/0232988 또는 2003/0215500 호(이 각각은 모든 목적을 위해 본 명세서에 그대로 참고로 포함되어 있다)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 과립화는 예를 들면, 과립화 유체로서 약 20 내지 25% 물로 고 전단 제립기 내에서 수행될 수 있으며, 필요하다면 습식 분쇄하고 건조시켜 예를 들면, 약 300 ㎛(예컨대, 약 175 내지 300 ㎛) 정도의 평균 입자 크기를 갖는 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 생성할 수 있다.
급속히 퍼지는 파이크로과립들 내에서 붕해제 대 당 알코올, 당류 또는 그 혼합물의 비율은 그 사이의 모든 수치들, 범위들 및 하위범위들을 포함하면서, 예를 들면, 약 90/10, 약 91/9, 약 92/8, 약 93/7, 약 94/6, 약 95/5, 약 96/4, 약 97/3, 약 98/2 및 약 99/1과 같이 약 90/10 내지 약 99/1에 이른다.
급속히 퍼지는 마이크로과립들 대 맛 차단 약물 함유 입자들의 비율은 그 사이의 모든 수치들, 범위들 및 하위범위들을 포함하면서, 약 5/1, 4/1, 3/1, 2/1, 1/1을 포함하며 약 5/1 내지 약 1/1에 이른다.
ODT 제형에 포함된 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들도 환자의 구강 내에서 ODT의 붕해 이후에, 매끄러운 삼키기 쉬운 현탁액이 생성되도록 충분히 작은 입자 크기를 가져야한다. 본 발명의 약학 조성물들이 ODT 제형으로 제공된 대부분의 실시 형태들에 있어서, 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들의 평균 입자 크기는 약 400 ㎛이거나, 일부 실시 형태들에 있어서 약 300 ㎛ 정도이다.
본 명세서에 기술된 ODT 제형도 마이크로결졍질 셀룰로오스 및 스프레이 건조 만니톨(압착성 붕해제), 크로스카멜로오스 나트륨 또는 크로스포비돈(초강력 붕해제), 착색제 및 선택적으로는 스테아린산마그네슘 또는 푸마르산스테아릴나트륨(염료 및 펀치 표면을 윤활하기 위하여 과립간(intragranularly) 혼합하거나 외용되는 윤활제)과 같은 정제 제제를 붕해하는데 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제들을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 포함하는, ODT 제형들을 포함하는 정제 제형은 푸쉬-스루 블리스터 포장(push-through blister packaging)에서 취급, 선적 및/또는 포장을 지탱할 수 있는 충분한 내구성을 가지기 위하여, (예컨대, 그 사이의 모든 범위들 및 하위범위들을 포함하면서, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만 등)의 낮은 유약도를 갖는다.
급속히 퍼지는 마이크로과립들을 위한 적당한 붕해제들의 비한정 목록은 크로스포비돈(가교성 PVP), 전분글리콜산나트륨, 가교성 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 규산칼슘 및 저 치환성 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다. ODT에서 붕해제의 양은 그 사이의 모든 범위들 및 하위범위들을 포함하면서, 중량비 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9% 또는 약 10%를 포함하는 통상적으로 약 1% 내지 약 10%의 범위에 있다. 특정한 일 실시 형태에 있어서, 급속히 퍼지는 마이크로과립용 붕해제는 크로스포비돈, 가교성 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 저 치환성 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더 특정한 일 실시 형태에 있어서, 급속히 퍼지는 마이크로과립용 붕해제는 크로스포비돈이다.
적당한 당 알로올류의 비한정 목록은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 말리톨, 아라비톨, 리비톨, 덜시톨, 이디톨, 이소말트, 락시톨, 에리트리톨 및 그 조합들을 포함한다. 특정한 일 실시 형태에 있어서, 상기 당 알코올은 만니톨이다. 적당한 당류의 비한정 목록은 락토오스, 수크로오스, 말토오스 및 그 조합들을 포함한다. 특정한 일 실시 형태에 있어서, 상기 당류는 락토오스이다. ODT 내에서 당 알코올 및/또는 당류의 양은 그 사이의 모든 범위들 및 하위범위들을 포함하면서, 예를 들면, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65% 또는 약 70%를 포함하는, 중량비 약 30% 내지 약 70%에 이른다.
약학적으로 허용가능한 부형제들은 충진제, 희석제, 활택제, 붕해제, 바인더, 윤활제 등을 포함한다. 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들은 산제, 알칼리화제, 보존제, 항산화제, 완충제, 킬레이트제, 착색제, 착화제, 유화제 및/또는 가용화제, 풍미제 및 향료, 보습제, 감미제, 습윤제 등을 포함한다.
적당한 충진제, 희석제 및/또는 바인더의 예들은 락토오스(예컨대, 스프레이-건조 락토오스, α-락토오스, β-락토오스, Tabletose
Figure 112011094732078-pct00010
, 다양한 등급의 Pharmatose
Figure 112011094732078-pct00011
, Microtose
Figure 112011094732078-pct00012
, 또는 Fast-Flo
Figure 112011094732078-pct00013
), 마이크로결정질 셀룰로오스(다양한 등급의 Avicel
Figure 112011094732078-pct00014
, Ceolus
Figure 112011094732078-pct00015
, Vivacel
Figure 112011094732078-pct00016
, Ming Tai
Figure 112011094732078-pct00017
또는 Solka-Floc
Figure 112011094732078-pct00018
), 히드록시프로필 셀룰로오스, L-히드록시프로필 셀룰로오스(저 치환성), 저 분자량 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)(예컨대, Dow Chemical의 Methocel E, F 및 K, Shin-Etsu 사의 Metolose SH), 히드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체들, 수크로오스, 아가로오스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린류, 말토덱스트린류, 전분 또는 변형 전분(감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분 포함), 인산칼슘(예컨대, 제 1 인산칼슘(basic calcium phosphate), 인산 수소 칼슘, 인산 이칼슘 수화물), 황산칼슘, 탄산칼슘, 알긴산나트륨, 콜라겐 등를 포함한다.
적당한 희석제들의 예들은 예컨대, 탄산칼슘, 제 2 인산칼슘(dibasic calcium phosphate), 제 3 인산칼슘(tribasic calcium phosphate), 황산칼슘, 마이크로결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트란류, 덱스트린, 덱스트로오스, 프룩토오스, 고령토, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 전호화전분, 수크로오스, 설탕 등을 포함한다.
적당한 붕해제들의 예들은 예컨대, 알긴산 또는 알긴산염류, 마이크로결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체들, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 전분글리콜산나트륨, 전분, 전호화전분, 카르복시메틸 전분(예컨대, Primogel
Figure 112011094732078-pct00019
및 Explotab
Figure 112011094732078-pct00020
) 등을 포함한다.
활택제 및 윤활제들의 특이적인 예들은 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘 또는 다른 금속 스테아린산염류, 활석, 왁스류 및 글리세리드류, 경광물유, PEG, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이드성 실리카, 수소화 식물성 유지류, 옥수수 전분, 푸마르산스테아릴나트륨, 폴리에틸렌 글리콜류, 알킬황산염, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨 등을 포함한다.
다른 부형제들은 예컨대, 풍미제, 착색제, 맛 차단제, pH-조절제, 완충제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 습윤제, 습기 조절제, 표면활성제, 현탁제, 흡수 향상제, 변형 방출용 작용제 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기술된 약학 조성물 및 제형의 제조방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에 있어서, 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들은:
(a) 본 명세서에 기술된 고용량 약물(예컨대, 아세트아미노펜, 디클로페낙칼륨 등과 같은 비-아편유사 진통제)을 포함하는 중심을 제조하는 단계;
(b) 상기 고용량 약물 함유 중심상에 저용량 약물층(예컨대, 히드로코돈 비타르트레이트와 같이, 본 명세서에 기술된 저용량 약물을 포함하는)을 코팅하는 단계;
(c) 상기 단계 (a)의 고용량 약물 함유 중심을 적어도 하나의 맛 차단 및/또는 변형-방출 코팅층으로 코팅하고 상기 단계 (b)의 고용량/저용량 약물 함유 입자들을 적어도 하나의 맛 차단층 또는 풍미제 층으로 코팅하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다.
상기 중심 제조 단계 (a)는 예를 들면, 비활성 비드(예컨대, 설탕, 마이크로결정질 셀룰로오스, 만니톨-마이크로결정질 셀룰로오스, 이산화규소 등)를 상기 약물 및 선택적으로는 중합체 바인더를 포함하는 용액으로 격층하는 방법(예컨대, 유동층 또는 팬 코팅에 의한)과 같이 업계에 공지된 임의의 방법으로 달성될 수 있다. 또한, 상기 중심은 적당한 용매로부터 상기 약물의 결정화 또는 약물 결정들을 원하는 입자 크기로 분쇄하여 제조된, 원하는 입자 크기(예컨대, 100 내지 250 ㎛를 포함하는, 약 50 내지 500 ㎛)의 약물 결정들을 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태들에 있어서, 상기 중심은 제어 구형화에 의하여 제조된 펠릿을 포함할 수 있다.
특정한 일 실시 형태에 있어서, 고용량 약물(예컨대, 비-아편유사 진통제 또는 항-당뇨병 약물)을 포함하는 마이크로과립들은 종래 고-전단 또는 플레니타리(planetary) 과립화 공정에 의하여 제조될 수 있거나 고용량 약물 함유 펠릿들은 예컨대, 아세트아미노펜, 중합체 바인더 및 하나 이상의 충진제들/희석제들을 포함하는 종래 과립화-사출-구형화 공정에 의하여 제조될 수 있다.
단계 (b)는 상기 맛 차단 고용량 약물 함유 중심을 본 명세서에 기술된 약물-격층 용액을 사용하는 저용량 약물(예컨대, 고용량 약물 및 선택적으로는 바인더의 용액을 포함하는)로 코팅하는 단계를 포함한다. 상기 저용량 약물층은 예를 들면, 유동층, 팬 코팅, 코아세르베이션 등과 같은 임의의 적당한 방법을 사용하여 도포될 수 있다.
단계 (c)는 상기 고용량 약물 함유 중심 및/또는 상기 저용량 약물 함유층을 맛 차단층으로 코팅하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태들에 있어서, 맛 차단층은 상기 고용량 약물 함유 중심상에 직접 코팅되거나 밀봉제 층은 상기 저용량 약물 함유층 및/또는 맛 차단층으로 코팅하기 이전에 상기 고용량 약물 함유 중심상으로 코팅된다. 마찬가지로, 밀봉제 층은 본 명세서에 기술된 맛 차단층 또는 풍미제 층(예컨대, 용액 또는 현탁액으로 도포되는, 감미제 및/또는 풍미제 및 선택적으로는 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 중합체 바인더를 포함하는)으로 코팅하기 이전에 상기 저용량 약물 함유 층상으로 코팅될 수 있다. 상기 맛 차단층은 수용성 또는 위용해성 중합체 (및 선택적으로는 바인더)와 조합된 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체, 예를 들면, 에틸셀룰로오스(약 10%의 코팅 중량인, Ethocel Standard 100 Premium)와 같이 본 명세서에 기술된 조성물들 중 임의의 것, 또는 약 25%의 코팅 중량인 위용해성 중합체(예컨대, Eudragit E100)과 에틸셀룰로오스의 조합을 포함한다.
상기 저용량 약물층을 증착한 이후에, 이로 인해 생성된 입자들은 (본 명세서에 기술된) 밀봉제 외막으로 선택적으로 코팅한 이후에 (본 명세서에 기술된) 맛 차단층 또는 풍미제 층으로 코팅될 수 있다. 예를 들면, 상기 저용량 약물층상 (또는 상기 저용량 약물층상에 코팅된 밀봉제 외막상)에 도포된 맛 차단층은 수불용성 중합체(예컨대, 에틸셀룰로오스) 또는 수불용성 중합체 및 수용성 또는 위용해성 중합체(예컨대, Eudragit E100과 조합된 에틸셀룰로오스)의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 맛 차단층 대신에, 풍미제 코팅은 상기 저용량 약물층상 또는 상기 저용량 약물층상에 도포된 보호 밀봉제 층상으로 도포될 수 있다.
특정한 실시 형태들에 있어서, 상기 방법은 상기 고용량 약물 함유 중심상 또는 상기 고용량 약물 함유 중심상에 배치된 밀봉제 층상으로 직접 맛 차단층을 용매 코아세르베이션에 의하여 코팅하는 단계를 포함하되, 상기 맛 차단층은 약 6%의 코팅 중량으로 수불용성 에틸셀룰로오스(Ethocel Standard 100 Premium)를 포함한다. 다른 실시 형태들에 있어서, 상기 방법은 유동층 코팅에 의하여 약 20%의 코팅 중량으로 수불용성 에틸셀룰로오스(Ethocel Standard 10 Premium)을 수용성 히드록시프로필 셀룰로오스와 7:3의 비율 또는 위용해성 Eudragit E100과 8:7의 비율로 조합하여 코팅하는 단계를 포함한다.
다른 특정한 실시 형태에 있어서, 상기 방법은 상기 저용량 약물 함유 층상 또는 상기 저용량 약물 함유 층상에 배치된 밀봉제 층상으로 직접 맛 차단층을 용매 코아세르베이션에 의하여 예컨대, 약 6%의 코팅 중량으로 수불용성 에틸셀룰로오스(Ethocel Standard 100 Premium)으로 코팅하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태들에 있어서, 상기 방법은 수불용성 에틸셀룰로오스(Ethocel Standard 10 Premium)을 유동층 코팅에 의하여 코팅된 입자들의 총 중량 기준 중량비 약 20%의 수준으로 수용성 히드록시프로필 셀룰로오스와 7:3의 비율로 또는 위용해성 Eudragit E100과 8:7의 비율로 조합하여 코팅하는 단계를 포함한다. 맛 차단 코팅들은 예를 들면, 미국 특허 공개 번호 2006/0078614 및 2006/0105038 호에 기술된 바와 같이 제조되고 도포될 수 있다.
또 다른 특정 실시 형태에 있어서, 상기 방법은 상기 저용량 약물 함유 층을 약 5%의 코팅 중량으로 친수성 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 밀봉제 층으로 코팅한 이후에 중량비 약 5%의 코팅 중량으로 수크랄로오스와 같은 감미제를 포함하는 맛 차단층으로 코팅하는 단계를 포함한다.
이후, 본 발명의 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들을 포함하는 최종 제형은 적당한 양의 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들을 예컨대, 젤라틴 캡슐 또는 현탁액을 저장하는데 적당한 용기, 향낭 등으로 충진하는 것과 같은 약학 업계에 공지된 다양한 방법들에 의하여 제조될 수 있다. 다른 실시 형태들에 있어서, 본 발명의 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들은 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제들과 조합되고 압착되어 정제를 형성한다. 본 발명의 약학 조성물들을 포함하는 정제들은 내부 윤활제(예컨대, 스테아린산마그네슘)을 함유할 수 있거나 상기 윤활제가 상기 압착 블렌드로 혼합되기 보다는 다이 및 펀치 표면상으로 스프레이 되는 외부 윤활 공정을 이용하여 정제들로 압착될 수 있다. 외부 윤활 및 압착 방법은 예를 들면, 미국 특허 번호 5,996,902 및 6,776,361 호에 기술된 본 발명의 약학 조성물들을 포함하는 구강 제형들(예컨대, 정제들, ODT들)을 제조하는데 이용될 수 있다.
최종 제형이 ODT인 경우, 상기 방법은 붕해제 및 당 알코올, 당류 또는 그 혼합을 포함하는 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 제조하는 단계로서, 상기 붕해제, 당 알코올 및/또는 당류 각각은 30 ㎛ 정도의 평균 입자 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 단계; 이후 예컨대, 믹서(mixer) 또는 V-블렌더(blender) 내에서 상기 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 마이크로과립들 및 선택적으로는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들과 혼합하는 단계; 및 최종적으로는 예컨대, 외부적으로 윤활된 정제 프레스를 사용하여 급속히 퍼지는 마이크로과립들 및 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 마이크로과립들의 블렌드를 ODT로 압착하여 원하는 정제 특징들(예컨대, 적당한 경도, 0.6% 미만의 유약도, 낮은 붕해 시간 및 급속한 용해)을 갖는 ODT들을 제공하는 단계;를 더 포함한다. 급속히 퍼지는 마이크로과립들은 미국 특허 공개 번호 2006/0078614, 2006/0105038, 2006/0105039 및 2005/0232988 호에 개시된 절차들에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시 형태들에 있어서, 상기 급속히 퍼지는 마이크로과립들 및 맛 차단 약물 함유 극미립자들은 약 4/1 내지 2/1의 비율로 존재하여 매끄러운 입에 닿는 느낌을 달성할 수 있다. 급속히 퍼지는 극미립자들은 종래 또는 고전단 제립기 내에서 각각 약 30 ㎛ 정도의 평균 입자 직경을 갖는 당 알코올 또는 당류 또는 그 조합 및 물 또는 알코올-물 혼합물로 크로스포비돈 XL-10과 같은 붕해제를 과립화하고 유동층 장비 또는 트레이 건조 오븐 내에서 건조하여 약 400 ㎛ 정도(바람직하게는, 300 ㎛ 정도)의 평균 입자 크기를 갖는 과립들을 생성함으로써 생성될 수 있다.
최종 제형은 부형제들, 급속히 퍼지는 마이크로과립들 등과 조합된 본 발명의 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들의 단일 집합을 포함할 수 있거나, 고용량 약물 함유 입자들과 조합된 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들의 집합 또는 상이한 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들의 둘 이상의 집합들을 포함할 수 있다. 상기 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들 또는 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들 및 고용량 약물 함유 입자들의 상이한 집합들의 비율은 다양하게 변할 수 있어서 상기 고용량 및 저용량 약물들의 적당한 용량들을 제공할 수 있다.
또한, 상기 최종 제형 부형제들, 급속히 퍼지는 마이크로과립들 등과 조합된 본 발명의 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들의 단일 집합을 포함할 수 있거나, 변형 방출(예컨대, 맛 차단 또는 서방성) 코팅 고용량 약물 함유 극미립자들과 조합된 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들의 조합 또는 상이한 맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들의 둘 이상의 집합들을 포함할 수 있되, 상기 서방성 코팅 고용량 약물 함유 극미립자들은 저용량 약물 격층을 이루기 이전에 도포된 수용성 또는 장용 중합체와 선택적으로 조합된 수불용성 중합체를 포함한다. 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들 또는 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들 및 맛 차단 또는 서방성 코팅 고용량 약물 함유 극미립자들의 상이한 집합들의 비율은 다양하게 변할 수 있어서 상기 고용량 및 저용량 성분들의 적당한 용량을 제공할 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법들에 의하여 제조된 본 발명의 구강 제형은 RLD들을 모방하는 체내 혈장 농도 및 방출 프로파일들을 제공한다. 특정 실시 형태들에 따라서, 본 발명의 약학 조성물들은 아세트아미노펜, 건조된 마이크로과립들/펠릿들에 탄력성 특징들을 부여하는 중합체 바인더, 친수성 충진제/희석제 및 선택적으로는 풍미제, 감미제 및/또는 붕해제를 포함하는 마이크로과립들 또는 사출/구형화 펠릿들을 포함한다.
특정 실시 형태들에 있어서, 본 발명은 매일 2회 또는 1회 투여 요법에 적합한 약물 방출 특성들을 갖는 비-아편유사 진통제 약물 함유 극미립자들과 조합된 비-아편유사 진통제/아편유사 진통제 약물 함유 극미립자들의 적어도 하나의 집합을 포함하는 본 발명의 조성물들에 있어서, 상기 비-아편유사 진통제 약물 함유 극미립자 집합들의 하나 이상은 수불용성 중합체와 조합된 수불용성 중합체, 장용 중합체 또는 장용 중합체를 포함하는 하나 이상의 코팅 층들을 갖는 비-아편유사 진통제 약물 함유 극미립자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물들에 관한 것이다.
대부분의 실시 형태들에 있어서, 본 발명의 맛 차단 약학 조성물들은:
1) 상기 조성물이 구강 내에서 3 분 동안, 더 특징적으로는 2 분 동안 및 특정 실시 형태들에 있어서, 약 60 초 동안, 그리고 또 다른 실시 형태들에 있어서, 삼켜질 때까지 놓여 있는 경우, 뒷맛을 남기지 않는 허용가능한 맛 차단;
2) 미국 약전 요건에 따라 블렌드들의 허용가능한 동질성; 및
3) 위장으로 진입시에 상기 용량의 급속한 실질적으로 완전한 방출, 즉, 미국 약전 기구 1(100 RPM인 바스켓) 또는 미국 약전 기구 2(37±0.5℃의 용해 매질 900 mL에서 50 RPM인 노)를 사용하여 용해에 대해 시험하는 경우, 30 분에 전체 용량의 적어도 75%의 방출 특성을 보인다.
본 발명의 특정 실시 형태들에 따라 제조된 ODT는:
1) 미국 약전에 정의된 바와 같은 제형들의 허용가능한 균일성을 보인다;
2) 구강 내에서 타액과 접촉시 붕해하여, 맛 차단 극미립자들을 포함하는 매끄러운, 삼키기 쉬운 현탁액을 형성한다;
3) 삼킨 이후에 뒷맛(모래 또는 초크가 아닌 입에 닿는 느낌)을 남기지 않는다;
4) 위장으로 진입시에 총 용량의 급속한, 실질적으로 완전한 방출을 제공한다; 또는
5) 900 mL 완충액 내에서 미국 약전 기구 1(100 RPM인 바스켓) 또는 기구 2(50 RPM인 노)를 사용하여 용해에 대해 시험하는 경우 ODT는 약 30 분 내에 총 용량의 적어도 75%를 방출하는 특성을 보일 수 있다.
다른 특정한 실시 형태에 있어서, 본 발명의 약학 조성물은 고용량 약물로서 아세트아미노펜 및 저용량 약물로서 히드로코돈 비타르트레이트를 포함한다. 구강 투여 이후에, 아세트아미노펜은 위장관으로부터 급속히 그리고 거의 완전하게 흡수된다. 피크(Peak) 혈장 농도는 정상적인 건강한 환자에게서 30 내지 60 분 내에 도달되고(혈청 단백질과의 결합은 정상적인 치료제 용량 이후에 약 25%이다) 혈장 반감기는 1 내지 2.5 시간 사이이다. 약 8 시간 이후에, 상기 약물의 극미량만이 검출가능하다.
맛 차단 고용량/저용량 약물 함유 극미립자들의 치료적 유효량을 포함하는 본 발명의 약학 조성물들은 다양한 질병들 또는 상태들의 치료에 효과적이다. 예를 들면, 히드로코돈 비타르트레이트, 옥시모르폰, 부프레노르핀, 휀타닐, 히드로모르폰 또는 그 혼합물들과 같은 아편유사 진통제와 조합된, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 멜록시캠, 디클로페낙 칼륨, 에토돌락(etodola), 술린닥, 인도메타신, 셀레콕십 또는 그 혼합물들과 같은 비-스테로이드성 항염증성 약물의 치료적 유효량을 포함하는 본 발명의 약학 조성물들은 급성, 만성 또는 수술후 통증의 경한 통증 내지 중증도 통증 또는 암과 같은 불치 상태들의 장애성 통증의 완화에 효과적이다.
특정한 일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 약학 조성물들은 히드로코돈 또는 예컨대, 히드로코돈 비타르트레이트와 같은 그 염류들의 치료적 유효량과 조합된 아세트아미노펜의 치료적 유효량을 포함한다. 특이적인 일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 약학 조성물들은 아세트아미노펜 500 ㎎ 및 히드로코돈 비타르트레이트 5 ㎎ 또는 아세트아미노펜 300 ㎎ 및 히드로코돈 비타르트레이트 100 ㎎를 포함한다. 본 발명의 아세트아미노펜/히드로코돈 함유 조성물들은 Vicodin
Figure 112011094732078-pct00021
, Panadol
Figure 112011094732078-pct00022
및 Xodol
Figure 112011094732078-pct00023
과 같은 공지된 아세트아미노펜/히드로코돈 조성물들과 생물학적 동등성이다. 아세트아미노펜 500 ㎎/히드로코돈 비타르트레이트 5 ㎎를 포함하는 본 발명의 조성물들은 6115 ng/mL의 80 내지 125%의 아세트아미노펜 Cmax, 20.14 ng/mL의 80 내지 125%의 히드로코돈 비타르트레이트 Cmax, 19920 ngㆍhr/mL의 80 내지 125%의 아세트아미노펜 AUC 및 141 ngㆍhr/mL의 80 내지 125%의 히드로코돈 비타르트레이트 AUC를 갖는다. 아세트아미노펜 300 ㎎/히드로코돈 비타르트레이트 10 ㎎를 포함하는 본 발명의 조성물들은 3915 ng/mL의 80 내지 125%의 아세트아미노펜 Cmax, 40.53 ng/mL의 80 내지 125%의 히드로코돈 비타르트레이트 Cmax, 12794 ngㆍhr/mL의 80 내지 125%의 아세트아미노펜 AUC 및 280 ngㆍhr/mL의 80 내지 125%의 히드로코돈 비타르트레이트 AUC를 갖는다.
마찬가지로, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 심바스타틴, 메바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴 또는 그 혼합물들과 같은 스타틴과 조합된 니아신의 치료적 유효량을 포함하는 본 발명의 약학 조성물들은 심혈관 질환이 있거나 심혈관 질환의 위험이 있는 환자들의 콜레스테롤(매우 낮은 밀도의 리포단백질류) 및 트리글리세리드류 수준들을 낮추는데 유용하다.
마찬가지로, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 레파글리니드, 나테글리니드, 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존(예컨대, 메트포르민과 로시글리타존의 조합)과 같은 약물과 조합된 메트포르민의 치료적 유효량을 포함하는 본 발명의 약학 조성물들은 예컨대, 당뇨병 환자들에게서 고혈당을 치료하는데 효과적이다.
최종적으로, 세티리진 또는 로라티딘과 같은 약물과 조합된 염산슈도에페드린, 황산슈도에페드린 또는 펙소페나딘의 치료적 유효량을 포함하는 본 발명의 약학 조성물들은 실내 또는 실외 알러지의 치료에 효과적이다.
1.A IR 비드들 (약물 부하: 약 5% 히드로코돈 비타르트레이트 ):
히드록시프로필 셀룰로오스(Nisso HPC-L-FP 8.1 g)의 아세톤/물(1453/782) 용액에 히드로코돈 비타르트레이트(81.1 g)를 천천히 첨가하고 잘 혼합하여 용해시켰다. 하기 조건들 하에서-입구 공기 온도: 70±5℃; 생성물 온도: 45±5℃; 분무 공기 압력 2.43 바(bar); 포트 크기: 1.0 ㎜; 유량: 2 g/min에서 단계적으로 증가하여 15 g/min, 공기 흐름: 25% 플랩(flap)-Glatt 유동층 코팅기(Glatt GPCG 3, "7" 바텀-스프레이 Wurster 입구(insert), 1 13/16" 컬럼, 25 ㎜ 컬럼 높이, 'C' 공기 배분판 및 200 메쉬 생성물 보유 스크린(retention screen)) 내에서 약물-격층 제제로 코팅되었다. 상기 약물 격층 이후에, 히드록시프로필 셀룰로오스의 밀봉제 코팅 용액(아세톤/물 457/51에서 32.4 g)이 2% 코팅 중량을 위해 약물 격층된 비드들 상으로 분무되었다. 건조된 속방성(IR) 비드들은 50 및 80 메쉬 스크린들을 통해 체질되어 사용가능한 총 수율이 88.4%에 이르게 되었다.
1.B 맛 차단 비드들 (약물 부하: 대략 3.5% 히드로코돈 비타르트레이트 ):
상기 실시예 1.A의 IR 비드들(140 g)을 30%의 코팅 중량으로 용매 코아세르베이션에 의하여 에틸셀룰로오스(Dow Chemicals의 Ethocel Standard Premium 100)로 코팅하였다. 상기 에틸셀룰로오스(60 g) 및 폴리에틸렌(Eastman Chemicals의 Epolene C-10 40 g)을 시클로헥산 2000 g 내에서 300 RPM의 교반 속도로 용해/현탁 하였다. 수조(tank)를 80℃로 가열하여 상기 에틸셀룰로오스를 용해하였고, 이후 상기 수조를 30℃ 미만으로 냉각시켜 맛 차단 히드로코돈 비타르트레이트 마이크로캡슐화를 달성했다. 용액의 윗물을 따라내어 상기 마이크로캡슐들을 분리시켰고, 이후 여과하고 신선한 시클로헥산으로 세정하고 흄 후드 내에서 공기 건조시켰다.
1.C 유동층 코팅에 의한 맛 차단 극미립자들 :
상기 실시예 1.A에 기술된 바와 같이 제조된 IR 비드들(1001.3 g)을 30%의 코팅 중량을 위해 아세톤(3086 g)/물(771 g) 80/20에 용해된 디아세틸화 모노글리세리드류(Myvacet 9-45; 30.0 g) 및 코셔 스테아린산마그네슘(30.0 g)으로 가소된 에틸셀룰로오스(Ethocel Standard Premium 10 cps, 이하 EC-10으로 칭함)/Eudragit E100(각각 188.6 g)의 용액으로 코팅하였다. 약 10%, 15%, 20% 및 25%의 코팅 중량으로 코팅 공정 도중에 표본들을 추출하고 용해를 시험하여 용해 및 감각수용 특성들에 미치는 코팅 수준의 효과를 평가하였다. 상기 코팅된 비드들을 상기 Glatt GPCG 3 내의 60℃에서 10 분 동안 건조/경화시키고 체질하여 응집체들을 폐기하였다.
1.D 표준 아세트아미노펜 마이크로캡슐들( PE004 ):
Covidien 사의 Acetaminophen Granular(입자 크기: 45 내지 80 메쉬 또는 177 내지 350 ㎛)를 사용하여 생성된 산업 규모의 아세트아미노펜 마이크로캡슐들을 200-갤론, 500-갤론 또는 1000-갤론 시스템을 사용하고 상기 공정에 대한 컴퓨터화된 레시피(예컨대, 10% 코팅에서 200-갤론 시스템에 대한 양 - 아세트아미노펜: 94.1 ㎏; Ethocel 100: 10.5 ㎏ ㎏, Epolene: 2.1 ㎏ 및 시클로헥산: 146.0 갤론 또는 547.5 L)를 이용하여, 상기 실시예 1.B에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 코팅하였다. 30℃ 미만으로 제어 냉각시에, 마이크로캡슐 층은 진공 여과하고 시클로헥산으로 헹궈내어 남아있는 폴리에틸렌을 씻어 내렸다. 상기 마이크로캡슐들은 유동층 건조기로 옮겨져서, 건조 절차를 거쳐서, 4 내지 6 시간의 시간 동안 건조시켜 상기 시클로헥산의 수준을 1000 ppm 정도로 감소시켰다.
1.E 급속히 퍼지는 마이크로과립들:
급속히 퍼지는 마이크로과립들은 만니톨과 같은 당 알코올 및/또는 락토오스와 같은 당류 및 크로스포비돈과 같은 붕해제를 포함한다. 상기 당 알코올 및/또는 당류 및 붕해제는 통상적으로 상기 급속히 퍼지는 마이크로과립들 내에서 약 99:1 내지 약 90:10의 비율(당 알코올 및/또는 당류:붕해제)로 존재할 것이다. 예를 들면, 본 발명에 따른 다양한 실시예들에서 개시된 ODT 제제들에 사용된 급속히 퍼지는 마이크로과립들은 고 전단 믹서(예컨대, 벡터 코포레이션의 GMX 600) 내에서 과립화 유체로서 물을 사용하여 약 15 ㎛의 입자 크기를 갖는 D-만니톨 95 파트(part) 및 크로스포비돈(Crospovidone XL-10)의 5 파트를 과립화하고, 유동층 건조기(예컨대, Glatt GPCG 200 또는 Fluid Air FA0300) 내에서 습윤제를 건조시키고, 체질/분쇄하여 400 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 과립들을 획득함으로써 생성되었다. 또한, 습식 분쇄된 과립들은 트레이 건조 오븐 내에서 건조되어 중량비 1% 미만의 건조 수치에 손실이 있었다.
1.F 히드로코돈 비타르트레이트 / 아세트아미노펜 ODT 들, 5 ㎎/500 ㎎:
상기 실시예 1.B에 기술된 바와 같이 제조된 비드들(172.4 g)(30% 코팅 중량); 상기 실시예 1D에서 생성된 표준 아세트아미노펜 마이크로캡슐들(PE004, 531.9 g) 및 상기 실시예 1E의 급속히 퍼지는 마이크로과립들(803.4 g)을 1 메트릭(metric) 톤의 압착력으로 Carver 정제 프레스를 사용하여 약 1600 ㎎ 중량의 5 ㎎/500 ㎎ 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 구강 붕해정(직경 19 ㎜)으로 압착하기 이전에 크로스포비돈(XL-10, 80.0 g), 수크랄로오스(5.6 g) 및 딸기 향(6.7 g)을 포함하는 예비-블렌드(pre-blend)와 함께 블렌딩하였다.
2.A 히드로코돈 비타르트레이트 / 아세트아미노펜 극미립자들 (약물 부하: 3%):
히드록시프로필 셀룰로오스(Nisso HPC-L-FP 5.3 g)의 50/50 아세톤/물(각각 452 g) 용액에 히드로코돈 비타르트레이트(47.5 g)를 천천히 첨가하고 잘 혼합하여 용해시켰다. 6% EC-100 코팅(1500.0 g)을 갖는 실시예 1.D의 아세트아미노펜 마이크로캡슐들(PE004)를 Glatt 유동층 코팅기 Glatt GPCG 3에서 약물-격층 제제로 코팅하였다. 약물 격층 이후에, 히드록시프로필 셀룰로오스의 밀봉제 코팅 용액(아세톤/물 447/50에서 31.7 g) 을 2%의 코팅 중량의 약물 격층된 비드들상으로 스프레이 하였다. 상기 건조된 IR 비드들을 35 및 80 메쉬 스크린들을 통해 체질하여 사용가능한 총 수율이 99.0%가 되었다.
2.B 맛 차단 히드로코돈 비타르트레이트 / 아세트아미노펜 극미립자들 :
상기 실시예 2.A에 기술된 바와 같이 제조된 IR 비드들(1100.0 g)을 30% 중량 이득을 위해 아세톤(3294 g)/물(848 g) 80/20에 용해된 디아세틸화 모노글리세리드류(7%에서 Myvacet 9-45) 및 코셔 스테아린산마그네슘(7%)으로 가소된 에틸셀룰로오스(EC-10; 43%)/Eudragit E100(43%)의 용액으로 코팅하였다. 약 5%, 10%, 15%, 20% 및 25%의 코팅 중량으로 코팅 공정 도중에 표본들을 추출하고 용해를 시험하여 감각수용 특성들뿐만 아니라 용해에 미치는 코팅 수준의 효과를 평가하였다. 상기 코팅된 비드들을 상기 Glatt GPCG 3 내에서 동일한 온도 셋팅에서 10 분 동안 건조시키고 체질하여 응집체들을 폐기하여 사용가능한 총 수율이 98.9%가 되었다.
2.C 히드로코돈 비타르트레이트 / 아세트아미노펜 ODT 들, 10 ㎎/300 ㎎:
상기 실시예 2.B로 부터 코팅된 20% EC-10/E100(15% 히드로코돈 비타르트레이트 부하에서 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 비드들 10.01%); 상기 실시예 1.D의 표준 아세트아미노펜 마이크로캡슐들(PE004, 35.46%) 및 상기 실시예 1.E의 급속히 퍼지는 마이크로과립들(48.76%)을 1 메트릭 톤의 압착력으로 Carver 정제 프레스를 사용하여 대략 900 ㎎의 중량의 10 ㎎/300 ㎎ 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 구강 붕해정(직경 15 ㎜)으로 압착하기 이전에 크로스포비돈(5.0%의 XL-10), 수크랄로오스(0.35%) 및 딸기 향(0.42%)을 포함하는 예비-블렌드와 함께 블렌딩하였다.
2.D 히드로코돈 비타르트레이트 / 아세트아미노펜 ODT 들, 5 ㎎/500 ㎎:
상기 실시예 2.B의 30% 코팅된 비드들(10.78%), 상기 실시예 1.D의 표준 아세트아미노펜 마이크로캡슐들(PE004, 33.24%) 및 상기 실시예 1.E의 급속히 퍼지는 마이크로과립들(37.71%)을 각각을 압착하기 이전에 스테아린산마그네슘을 스프레이하여 다이/펀치 표면들을 윤활시키기 위하여 외부 윤활 시스템(Matsui Ex-Lub 시스템)이 장착된 로타리 Hata 정제 프레스를 사용하여 대략 1600 ㎎의 중량의 5 ㎎/500 ㎎ 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 구강 붕해정(직경 17 ㎜)으로 압착하기 이전에 마이크로결정질 셀룰로오스(12.5%의 Avicel PH101), 크로스포비돈(5%의 XL-10) 및 딸기 향(0.42%)을 포함하는 예비-블렌드와 함께 블렌딩하였다.
3.A 맛 차단 아세트아미노펜 극미립자들 :
아세토아미토펜(Covidien(A100) 사의 과립 등급; 2000.0 g)을 12.5% 중량 이득을 위해 아세톤(1359.5 g)/이소프로필알코올(672.7 g)/물(770.8 g)에 균일하게 현탁된 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400; 42.9 g) 및 코셔 스테아린산마그네슘(28.6 g)으로 가소된 에틸셀룰로오스(10 cps; 114.3 g)/Eudragit E100(100.0 g)의 용액으로 Glatt GPCG 3(7" 바닥 스프레이 Wurster 인서트 및 1.00 ㎜ 포트 크기를 갖는 노즐) 내에서 코팅하였다. 상기 건조된 입자들을 35 및 80 메쉬 스크린들로 체질하여 응집체들/미세입자들을 폐기하였다 (사용가능한 수율: 93.6%).
히드로코돈 비타르트레이트를 Glatt GPCG 3 유동층 코팅기 내에서 약물 격층 제제(조성을 알아보려면 표 1-저 역가들 참조)를 스프레이하여 아세트아미노펜(Granular A100)상으로 격층하였다. 상기 약물 격층을 한 이후에, 밀봉제 코팅 용액을 2% 코팅 중량으로 상기 약물 격층된 입자들상으로 스프레이 한 이후에, 상기 실시예 3.A에 개시된 방법을 이용하여, 22%의 코팅 중량으로 EC-10/E100/PEG 400/스테아린산마그네슘 40/35/15/10의 비율로 맛 차단 코팅하였다.
3.C 고 역가 히드로코돈 비타르트레이트 / 아세트아미노펜 :
히드로코돈 비타르트레이트를 Glatt GPCG 3 유동층 코팅기 내에서 약물-격층 제제(조성을 알아보려면 표 1-고 역가 참조)를 스프레이하여 아세트아미노펜(Granular A100)상으로 격층하였다. 상기 약물 격층을 한 이후에, 밀봉제 코팅 용액을 2% 코팅 중량으로 상기 약물 격층된 입자들 상으로 스프레이 한 이후에, 27%의 코팅 중량으로 EC-10/E100/PEG 400/스테아린산마그네슘 40/35/15/10의 비율로 맛 차단 코팅하였다. 하기 표 1은 맛 차단 저 역가(PE382)/고 역가((PE384) 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜(A100)에 관한 것이다.
성분 퍼센트 필요량(g)
맛 차단 히드로코돈/아세트아미노펜-PE382(LP)/PE384(HP) 또는 아세트아미노펜 PE380
저 역가
고 역가
PE380
저 역가
고 역가
아세트아미노펜상의 LP / HP HCB
아세트아미노펜 과립(A100) 96.06 90.22 2500.0 2000.0
히드로코돈 비타르트레이트, NF 1.75 7.00 45.5 155.2
히드록시프로필 셀룰로오스, NF(Klucel LF) 0.196 0.78 5.1 17.2
아세톤, NF 432.7 1474.1
정제수, USP 432.7 1474.1
히드록시프로필 셀룰로오스(Klucel
Figure 112011094732078-pct00024
LF)
1.70
1.70
44.2
37.7
스테아르산마그네슘 NF 0.30 0.30 7.8 6.7
아세톤 NF* 611.6 520.9
정제수 USP* 203.9 173.6
합계 100.0 100.0 2602.6 2216.8
맛 차단 코팅 - (5% 고체)
LP/HP 히드로코돈-격층된 아세트아미노펜
78.00
73.00

2000.0
1500.0
아세트아미노펜 과립(A100) 2000.0
에틸셀룰로오스 NF(Ethocel
Figure 112011094732078-pct00025
표준 10 프리미움)
8.80
10.80
114.3
225.6
221.9
아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E(Eudragit
Figure 112011094732078-pct00026
E 100)
7.70
9.48
100.0
197.4
194.2
폴리에틸렌 글리콜(Carbowax
Figure 112011094732078-pct00027
400)
3.30
4.05
42.9
84.6
83.2
스테아르산마그네슘 NF 2.20 2.70 28.6 56.4 55.5
아세톤 NF* 극미량 극미량 1359.5 2684.1 2639.8
이소프로필 알코올 USP* 극미량 극미량 672.7 1328.2 1306.3
정제수 USP* 극미량 극미량 770.8 1521.9 1496.8
합계 100.0 100.0 2285.8 2564.0 2054.8
3.D 히드로코돈 비타르트레이트 / 아세트아미노펜 ODT 들, 5 ㎎/500 ㎎:
상기 실시예 3A의 12.5% 코팅된 아세트아미노펜, 상기 실시예 3B의 22% 코팅된 히드로코돈/아세트아미노펜, 상기 실시예 1.E의 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 각각을 18 내지 24 kN의 압착력으로 압착하기 이전에 다이/펀치 표면들을 윤활시키기 위하여 외부 윤활 시스템(Matsui Ex-Lub 시스템)이 장착된 로타리 Hata 정제 프레스를 사용하여 대략 1600 ㎎의 중량의 5 ㎎/500 ㎎ 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 구강 붕해정(직경 17 ㎜)으로 압착하기 이전에 마이크로결정질 셀룰로오스(Avicel PH101), (Patreck M200), 크로스포비돈, 수크랄로오스 및 딸기 향을 포함하는 예비-블렌드와 함께 블렌딩하였다.
3.E 히드로코돈 비타르트레이트 / 아세트아미노펜 ODT 들, 10 ㎎/300 ㎎:
상기 실시예 3.A의 12.5% 코팅된 아세트아미노펜, 상기 실시예 3.C의 27% 코팅된 히드로코돈/아세트아미노펜 및 상기 실시예 1.E의 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 각각을 10 내지 15 kN의 압착력으로 압착하기 이전에 다이/펀치 표면들을 윤활시키기 위하여 외부 윤활 시스템(Matsui Ex-Lub 시스템)이 장착된 로타리 Hata 정제 프레스를 사용하여 대략 1000 ㎎의 중량의 5 ㎎/500 ㎎ 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 구강 붕해정(직경 17 ㎜)으로 압착하기 이전에 마이크로결정질 셀룰로오스(Avicel PH101), 만니톨(Patreck M200), 크로스포비돈, 수크랄로오스 및 딸기 향을 포함하는 예비-블렌드와 함께 블렌딩하였다(자세한 사항은 표 2 참조). 하기 표 2는 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 ODT들, 5 ㎎/500 ㎎ 및 10 ㎎/300 ㎎에 관한 것이다.

항목

성분
히드로코돈 / 아세트아미노펜 ODT 들
PF401(5 ㎎/500 ㎎) PF402(10 ㎎/300 ㎎)
%/정제 g/배치 %/정제 g/배치
1 저 역가 맛 차단 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜(PE382)
22.89
572.25
2 고 역가 맛 차단 히드로코돈/아세트아미노펜(PE384)
15.66
391.5
3 아세트아미노펜 마이크로캡슐들(PE380) 16.11 402.75 15.60 390.0
4 급속히 퍼지는 과립들 40.15 1003.75 49.70 1242.5
5 만니톨, USP(Parteck
Figure 112011094732078-pct00028
M200)		 4.25 106.25 5.00 125.0
6 마이크로결정질 셀룰로오스, NF 10.00 250.0 10.00 250.0
7 크로스포비돈, NF(XL-10) 5.25 131.25 5.26 131.3
8 수크랄로오스, NF 0.35 8.75 0.35 8.8
9 인공 딸기 향 1.00 25.00 1.00 25.0
10 스테아르산마그네슘 극미량 극미량 극미량 극미량
합계 100.0 2500.0 100.0 2500.0
정제 중량(㎎) 1600.0 1250.0
4.A 파일롯 PK 시험 공급:
히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 ODT들-5 ㎎/500 ㎎ 및 10 ㎎/300 ㎎의 2 개 정제의 강도, 및 이 2 가지 강도들 사이에 3 가지 다른 맛 차단 입자 조성물들이 사용되었다: 1) 양쪽 ODT 제제들에 사용된 맛 차단 코팅 조성을 갖는 아세트아미노펜 결정들(A100 - 표준 입자 크기, 즉, 177 내지 350 ㎛); 2) 상기 5 ㎎/500 ㎎ 강도에 사용된, 히드로코돈 비타르트레이트 및 이후 맛 차단 코팅의 1.75% w/w 약물층을 갖는 아세트아미노펜 결정들(표준 입자 크기); 및 3) 상기 5 ㎎/500 ㎎ 강도에 사용된, 히드로코돈 비타르트레이트 및 이후 맛 차단 코팅의 7% w/w 약물층을 갖는 아세트아미노펜 결정들(표준 입자 크기). 상기 맛 차단 코팅은 모든 입자들에 대하여 성분상으로는 동일하지만, w/w 기준의 코팅량은 아세트아미노펜(PE380)상에서 12.5%, 5 ㎎/500 ㎎ ODT들(PF401)에서 사용된 1.75% 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜(PE382)상에서 22%, 10 ㎎/300 ㎎ ODT들(PF402)에서 사용된 7% 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜(PE384)상에서 27%로 다양하다. 압착 블렌드는 스테아린산마그네슘을 외부 윤활제로 사용하는 Matsui Ex-Lub 윤활 시스템으로 장착된 Elizabeth Hata 정제 프레스를 사용하여 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 ODT들로 압착되었다. 각각의 용량은 독특한 블렌드를 가지며 상이한 정제 매개변수들을 사용하여 제조되었다(자세한 사항은 하기 표 3 참조). 이러한 ODT 배치들은 실시예 3.A 내지 3.E에서 기술된 바와 같이 제조되었다(조성을 알아보려면 표 1 및 2 참조). 중간생성물 및 최종 생성물을 양질의 분석 시험 방법들을 이용하여 시험하였으며 건강한 지원자들에게서 파일롯 PK 연구에 사용되었다. 하기 표 3은 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 ODT들에 대한 정제 매개변수들에 관한 것이다.
매개변수 5 ㎎/500 ㎎ ODT 10 ㎎/300 ㎎ ODT
압형(Tooling)-원형, 평면, 반경 모서리 17 ㎜ 15 ㎜
목표 정제 중량(㎎) 1600 1250
더 낮은 목표 정제 중량 x 0.985(㎎) 1576 1231
목표 정제 중량 x 1.015(㎎) 1624 1269
회전 테이블 속도 범위(rpm) 15(10 내지 20) 15(10 내지 20)
충진 깊이(㎜) 10.94 내지 10.98 5.11
주된 위치(㎜) 10.6 내지 11.1 4.44
예비 위치(㎜) 6.2 내지 6.4 4.61
피드 슈(feed shoe)의 스케일 2(0 내지 4) 2(0 내지 4)
정제 중량(㎎) 1597 1248.6
경도 범위(n) 6.80 6.92 내지 6.95
두께 범위(㎜) 47 내지 49 40 내지 42
유약도 범위(%) 0.25 내지 0.31 0.24 내지 0.31
4.B 파일롯 PK(약물동력학) 연구:
5 ㎎/500 ㎎ 및 10 ㎎/300 ㎎ 용량인 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 ODT들을 해당 RLD들을, Abbott의 VICODIN_ 5 ㎎/500 ㎎, Mikart의 Xodol_, 10 ㎎/300 ㎎와 비교하여 팔(arm) 당 16 명의 건강한 피검자들을 포함하는 4-팔 파일롯 PK(약물동력학) 연구에서 시험하였다. 이러한 ODT들에 대한 아세트아미노펜 및 히드로코돈 비타르트레이트 혈장 농도 대 시간 프로파일들은 도 2 및 3에 도시되어 있다. 하기 표 4는 히드로코돈/아세트아미노펜 ODT들에 대한 PK 매개변수들에 관한 것이다.
시험# ODT RLD IR 활성 시험 ODT RLD 비율


5/500 ㎎

Vicodin

아세트아미노펜
 Cmax (ng/mL) 시험/RLD 최소-최대
5013.86 6115.49 81.99 67.79 - 99.15
AUC0->무한(ng.hr/mL) 시험/RLD 최소-최대
19205.98 19917.76 96.43 79.17 - 117.4


10/300 ㎎

Xodol

아세트아미노펜
 Cmax (ng/mL) 시험/RLD 최소-최대
3159.55 3914.16 80.72 67.80 - 96.10
AUC0->무한(ng.hr/mL) 시험/RLD 최소-최대
12196.49 12794.85 95.32 79.55 - 114.2


5/500 ㎎

Vicodin

히드로코돈
 Cmax (ng/mL) 시험/RLD 최소-최대
19.708 20.139 97.86 90.44 - 105.9
AUC0->무한(ng.hr/mL) 시험/RLD 최소-최대
141.36 141.40 99.97 93.56 - 106.8


10/300 ㎎

Xodol

히드로코돈
 Cmax (ng/mL) 시험/RLD 최소-최대
38.719 40.530 95.53 88.87 - 102.7
AUC0->무한(ng.hr/mL) 시험/RLD 최소-최대
286.33 279.06 102.6 96.25 - 109.4
도 4는 팔당 24 명의 건강한 피검자들을 포함하는 다른 3-팔 파일롯 PK 연구에서 관찰된 아세트아미노펜에 대한 혈장 농도-시간 프로파일들로서, 물이 있거나 물이 없는 500 ㎎의 아세트아미노펜 ODT가 GSK의 Panadol
Figure 112015043106756-pct00029
500 ㎎과 비교하여 금식하는 건강한 지원자들에게 투여되었다. 53 내지 177 ㎛의 더 작은 입자 크기 분포를 갖는 반-미세 등급(A137)의 아세트아미노펜을 10 내지 12%의 코팅 중량을 위하여 Ethocel Standard Premium 100 cps으로 용매 코아세르베이션에 의하여 맛 차단하였다. 구강 붕해정을 생성하기 위하여, 이러한 마이크로캡슐들을 V-블렌더에서 급속히 퍼지는 마이크로과립들(상기 실시예 1.E에 개시된 바와 같이 만니톨 25/크로스포비돈을 95/5로 제조한 PE378), 크로스포비돈, 마이크로결정질 셀룰로오스, 아스파탐(감미제) 및 딸기 향과 함께 블렌드 하였고, 외부 윤활 시스템을 장착한 로타리 정제 프레스상에서 압착하였다. 이러한 정제들(조성을 알아보려면 표 5 참조)은 pH 5.8 완충액에서 USP 기구 2(75 RPM인 노)를 사용하여 시험하는 경우 15 분만에 적어도 85%를 방출하였다(용해 자료를 살펴보려면 표 6 참조).
성분 정제당 % ODT (mg/정제) 양(kg)/배치
250 mg 500 mg 250mg / 500 mg
맛 차단(10 내지 12%)아세트아미노펜(A137) 39.68 277.8 555.5 63.5
급속히 퍼지는 과립들(PE375) 42.12 294.8 589.7 67.4
마이크로결정질 셀룰로오스(Avicel PH101) 10.0 70.0 140.0 8.0
크로스포비돈 NF(XL-10) 5.00 35.0 70.0 16.0
수크랄로오스 NF 1.60 11.2 22.4 2.56
딸기 향 1.60 11.2 22.4 2.56
합계 100.0 700.0 1400.0 160.0
PK 매개변수 시험 1(ODT) 시험 2(ODT) 90% 신뢰 구간 90% 신뢰 구간
물과 함께 투여 물 없이 투여 시험 T1 대 RLD 시험 T2 대 RLD
Cmax (ng/mL) 7.240 7.635 90.94-110.25 94.04-114.01
AUC0-t (ng.hr/mL) 21.44 21.00 99.61-106.19 98.06-104.53
AUC0-무한(ng.hr/mL) 22.43 21.69 99.41-106.33 96.82-103.57
Panadol
Figure 112015043106756-pct00030
과 비교하여 아세트아미노펜 ODT들에 대한 PK 매개변수들은 상기에 주어져 있다:
투여 요법 T1: 물과 함께 아세트아미노펜(P-300) ODT
투여 요법 T2: 물 없이 아세트아미노펜(P-300) ODT
투여 요법 3: 물과 함께 삼킨 참고 정제(Panadol
Figure 112015043106756-pct00031
).
상기 결과들에 따르면, 시험 제품인 아세트아미노펜 ODT 500 ㎎를 물과 함께 그리고 물 없이 투여하는 경우 상기 생성물은 물과 함께 삼킨 참고 제품인 Panadol
Figure 112015043106756-pct00032
500 ㎎와 생물학적 동등성이 있다는 것이 확인되었다. 다중-속도(50, 75 및 100 rpm) 및 다중-pH 시험관 내 용해(물, pH 1.2, 4.5, 5.8, 6.8) 데이터는 실시예 3 및 4의 5 ㎎/500 ㎎의 배치들 및 실시예 3 및 4의 10 ㎎/300 ㎎ ODT 정제들 및 실시예 4의 250 ㎎ 및 500 ㎎에 대하여 생성되었으며, 비교 데이터 세트가 표 6에 제시된다. 과립형 아세트아미노펜 및 반-미세 아세트아미노펜과 같은, 상이한 등급의 약물 물질들을 사용하여 5 ㎎/500 ㎎ 내지 10 ㎎/300 ㎎ ODT 정제들 및 250 ㎎ 내지 500 ㎎ ODT 정제들의 배치들을 각각 제조하였으므로, 약물 물질의 몇몇 로트들의 입자 크기 분포들 및 마이크로캡슐들의 해당 배치들을 결정하였다. 표 7은 평균 입자 크기 분포 데이터를 보여준다. 하기 표 6은 히드로코돈/아세트아미노펜 IR 정제들 및 ODT들 및 아세트아미노펜 ODT에 대한 용해 데이터에 관한 것이다.
시간 PF401EA0001 PF402EA0001 Vicodin* Xodol PF407EA0001A PF408EA0002A
(분) 50 ㎎/500 ㎎ 10 ㎎/300 ㎎ 5/500 ㎎ 10/300 ㎎ 250 ㎎ 500 ㎎
0 0 0 0 0 0 0
5 23 28 49 40
10 53 60 65 87 75
15 75 87 71 84 95 88
30 101 103 76 93
* → Vicodin은 0.1 N HCl 매질인 USP 시험 2에 의하여 방출된다
하기 표 7은 아세트아미노펜 약물 물질 및 마이크로캡슐들의 입자 크기 분포들에 관한 것이다.
아세트아미노펜 약물 물질 마이크로캡슐
등급 상에 보유된 % 입자들 코팅 보유된 % 입자들 % 시험
(STD)
과립
(복수 배치들의 평균) >80%
<425 내지 180 ㎛>		 6%
(500/1000 갤론)		 95%
<425 내지 180 ㎛>		 93±1.37
반-미세
복수 배치들의 평균 90%
<150 내지 53 ㎛>		 12%
(5-갤론)		 87%
<250 내지 74 ㎛>		 87.9
A13709532 89.5%
<150 내지 53 ㎛>		 12%
(500-갤론)		 90%
<250 내지 74 ㎛>		 86.8
A13709533 86.2%
<150 내지 53 ㎛>		 10%
(500-갤론)		 89.5%
<250 내지 74 메쉬		 89.7
아세트아미노펜/히드로코돈 ODT 정제들(5 ㎎/500 ㎎ 또는 10 ㎎/300 ㎎ ODT들)은 마이크로캡슐화된 아세트아미노펜 약물 입자들의 3 가지 유형들 중 2 가지 - 저용량 또는 고용량 약물 부하로 히드로코돈으로 격층된 과립 등급 아세트아미노펜 및 과립 등급 아세트아미노펜 약물 입자들로서, 에틸셀룰로오스/Eudragit EPO의 코팅으로 모두 맛 차단된 2 가지 유형들을 함유한다. 용해 및 RLD들에 대한 생물학적 동등성을 향상시키고 아세트아미노펜 입자들 상으로 직접 격층된 경우 히드로코돈의 안정성을 향상시키기 위하여, 정제 제제에 있어서 더 작은 입자 크기 분포(예컨대, 아세트아미노펜 반-미세)를 갖는 약물 물질을 사용하여 "더 작은 아세트아미노펜 마이크로캡슐들"을 제조하는 것을 알게 되었다.
허용가능한 감각 수용 특성을 부여하는 능력을 위해 히드로코돈 비타르트레이트를 포함하는 마이크로캡슐들상에 도포된 상이한 맛 차단 코팅들을 평가하는 동안에, 히드록시프로필 셀룰로오스(Klucel LF)을 포함하는 밀봉 코팅층과 조합된 감미제를 포함하는 코팅은 히드로코돈 비타르트레이트의 쓴맛을 차단하는데 효과적이라는 것을 알게 되었다.
5.A 맛 차단 아세트아미노펜 극미립자들 (6%):
아세트아미노펜(80 내지 270 메쉬 또는 53 내지 177 ㎛(A137)의 입자 크기를 갖는 Covidien 사의 반-미세 등급; 1800.0 g)을 5 갤론 시스템에서 용매 코아세르베이션에 의하여 맛 차단하였다. 시클로헥산 10,000 g으로 충진된 5-갤론 시스템을 에틸셀룰로오스(Dow Chemicals의 Ethocel Standard Premium 100; 114.9 g), 폴리에틸렌(Epolene C-10; 50 g) 및 상기 약물로 채웠다. 상기 시스템은 300 RPM의 속도로 내용물들을 교반하면서, 제어된 가열 사이클을 거쳐 80℃의 온도에 도달하여 에틸셀룰로오스를 용해하였다. 이후, 상기 시스템은 컴퓨터 제어 냉각 사이클을 거쳐 적어도 45 분 내에 28℃ 미만으로 도달하여 6%의 코팅 중량으로 매끄러운 코팅이 되어 있는 약물 결정들을 캡슐화하였으며, 응집체들이 형성하는 것을 회피하였다. 상기 마이크로캡슐들은 윗물을 따라 내어 분리되고, 신선한 시클로헥산으로 세정되었으며, 흄 후드 내에서 건조되었다. 35 메쉬 미만 크기의 마이크로캡슐들을 맛 차단를 위해 수집하였다(사용가능한 수율: 98.0%).
5.B 맛 차단 히드로코돈 비타르트레이트 / 아세트아미노펜 극미립자들 :
히드로코돈 비타르트레이트(57.4 g), 아세트아미노펜(반-미세 등급 A137; 1742.6 g), 에틸셀룰로오스(156.5 g), 폴리에틸렌(50.0 g)을 상기 5 갤론 시스템 내에서 시클로헥산에 현탁하였으며, 중량비 8%의 EC-100 코팅으로 HCB/아세트아미노펜 마이크로캡슐화된 입자들을 하기 실시예 5.A의 절차에 따라 생성하였다. 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 마이크로캡슐화된 입자들(1518.8 g)은 Klucel LF(288.6 g)/스테아르산마그네슘(15.2 g)의 밀봉제 코팅이었으며, 실시예 3에 기술된 바와 같이 25%의 코팅 중량을 위해 Glatt GPCG 3 내에서 286.6/253.5/31.8/35.7의 비율로 에틸셀룰로오스(EC-10)/Eudragit E100/Myvacet/스테아르산마그네슘을 포함하는 제 2 맛 차단막이 더 제공되었다.
5.C 맛 차단 히드로코돈 비타르트레이트 / 아세트아미노펜 극미립자들 :
히드로코돈 비타르트레이트(Klucel LF의 60.0 g 및 6.7 g)을 실시예 3에 기술된 바와 같이 8%의 코팅 중량을 위해 Glatt GPCG 3 내에서 아세트아미노펜 마이크로캡슐들(실시예 5.A로부터 6%의 EC-100 코팅 중량을 갖는 반-미세 A137; 1205.3 g)상으로 격층하였다. 상기 약물 격층을 한 이후에, Klucel LF(28.0 g)을 갖는 밀봉제 코팅을 상기 히드로코돈-격층된 입자들상으로 스프레이하고, 이후 35%의 코팅 중량을 위해 40/35/15/10의 비율로 EC-10/E100/PEG400/Myvacet 9-45으로 맛 차단 코팅하였다.
5.D 히드로코돈 비타르트레이트 / 아세트아미노펜 ODT 들:
상기 실시예 5.B의 맛 차단 히드로코돈/아세트아미노펜 극미립자들 또는 상기 실시예 5.C의 맛 차단 히드로코돈/아세트아미노펜 극미립자들을 포함하는 압착 블렌드를 상기 1.E의 급속히 퍼지는 극미립자들 및, 마이크로결정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 수크랄로오스 및 딸기 향을 포함하는 예비-블렌드와 조합하였고, 외부 윤활제로서 스테아린산마그네슘을 사용하는 Matsui Ex-Lub 윤활 시스템을 장착한 Elizabeth Hata 정제 프레스를 사용하여, 5 ㎎/500 ㎎ 및 10 ㎎/300 ㎎의 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 ODT들(조성을 알아보려면 표 8 참조)로 압착시켰다.
성분(㎎/정제)
ODT , 5 ㎎/500 ㎎ ODT 10 ㎎/300 ㎎
1300-086 1300-088 1300-085 1300-087
맛 차단 히드로코돈/아세트아미노펜(실시예 5.B)
287.4
344.8
맛 차단 히드로코돈/아세트아미노펜(실시예 5.C)
172.4
344.8
아세트아미노펜 마이크로캡슐들(PE378) 378.4 445.4 123.3 123.3
급속히 퍼지는 과립들 496.9 544.9 445.5 445.5
마이크로결정질 셀룰로오스(Avicel PH101)
140.0
140.0
110.0
110.0
크로스포비돈 NF(XL-10) 70.0 70.0 55.0 55.0
수크랄로오스 NF 4.9 4.9 3.85 3.85
딸기 향 22.4 22.4 17.6 17.6
합계 1400.0 1400.0 1100.0 1100.0
표 9는 ODT에서 부터 히드로코돈 비타르트레이트 및 아세트아미노펜의 용해 프로파일들을 제시한다. 코아세르베이션에 의하여 아세트아미노펜 약물 입자들상에 약간 더 두꺼운 코팅(EC-100) 또는 더 두꺼운 유동층 코팅(EC-10/E100)은 약물 용해 속도들에 영향이 거의 없는 것으로 나타났다. 하기 표 9는 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 ODT들에 대한 용해 데이터에 관한 것이다.
시간
(분)
방출된 히드로코돈 비타르트레이트 (%) 방출된 아세트아미노펜 (%)
ODT(10 ㎎/300 ㎎) ODT(5 ㎎/500 ㎎) ODT(10 ㎎/300 ㎎) ODT(5 ㎎/500 ㎎)
1300-085 1300-087 1300-086 1300-088 1300-085 1300-087 1300-086 1300-088
0 0 0 0 0 0 0 0 0
5 90 101 87 98 54 49 47 51
10 94 104 91 101 91 80 81 81
15 94 104 92 101 102 95 93 92
30 95 104 93 102 105 103 98 98
6.A 아세트아미노펜의 마이크로캡슐화:
200-갤론 용매 코아세르베이션 시스템(146 ㎏)을 아세트아미노펜(반미세 등급 A137; 75.5 ㎏), 에틸셀룰로오스(EC-100; 4.8 ㎏), 에폴렌(Epolene); 2.1 ㎏으로 채웠으며, 아세트아미노펜을 80±5 RPM으로 교반하면서 200-갤론 시스템 내에서 용매 코아세르베이션에 의하여 맛 차단하였다. 컴퓨터 제어된 "80℃로 가열 및 유지" 사이클을 이용하여 80℃의 온도에 도달하여 상기 코아세르베이션 시스템 내에서 상기 에틸셀룰로오스를 용해하였다. 이후, 상기 시스템을 적어도 45 분 이내에 28℃ 미만으로 냉각 사이클을 거쳐서 상기 아세트아미노펜 결정들을 중량비 6%의 매끄러운 코팅으로 캡슐화하였으며, 응집체들의 형성을 방지하였다. 상기 마이크로캡슐들을 진공-여과하였고, 시클로헥산으로 세정하였으며, 유동층 건조기 내에서 3-단계 온도(예컨대, 25℃, 35℃, 99℃)를 4 시간 내지 6 시간 동안 이용하여 건조시켜 1000 ppm 미만의 잔여 시클로헥산 수준에 도달하였다. 동일한 절차를 수행한 이후에, 마이크로캡슐들의 몇몇 배치들(배치 크기: 80 ㎏)을 상기 200 갤론 시스템 내에서 6%의 코팅 중량으로 제조하였다.
6.B 맛 차단 히드로코돈 / 아세트아미노펜 극미립자들 :
히드로코돈 비타르트레이트(조성과 배치 양을 알아보려면 표 10 참조)를 9.0%의 히드로코돈 비타르트레이트 부하를 위해 Glatt GPCG 5(9" Wurster, 25 ㎜ 파티션 갭(partition gap), 200 메쉬 생성물 유지 스크린, 1.0 ㎜ 노즐 팁 직경, 'C' 바닥 공기 배분판; 생성물 온도: 37±3℃; 입구 공기 부피: 40 내지 45 CFM; 스프레이 속도: 8 내지 24 ml/분) 내에서 히드록시프로필 셀룰로오스(10% 고체)를 포함하는 약물-격층 제제를 스프레이함으로써 상기 실시예 6.A의 아세트아미노펜 마이크로캡슐들(6% EC-100 코팅; 3375.0 g)상으로 격층하였다. 히드록시프로필(10% 고체에서 아세톤/물 50/50에서 용해된 5.0% 또는 73.68 g)의 밀봉제 층 용액을 5%의 코팅 중량을 위해 Glatt GPCG 3 내에서 약물-격층된 입자들(1400 g) 상으로 스프레이하였고 이후, 하기 공정 조건들을 이용하여 히드록시프로필 셀룰로오스(1.24%; 수크랄로오스/HPC의 비율)의 수용액에서 용해된 수크랄로오스(5.0%)로 맛 차단 코팅을 하였다: 입구 온도: 57±2℃; 생성물 온도: 37±2℃; 스프레이 속도: 8 mL/분; 입구 공기 부피: 6 CFM.
6.C 맛 차단 히드로코돈 / 아세트아미노펜 극미립자들 :
히드로코돈 비타르트레이트(조성과 배치 양을 알아보려면 표 10 참조)를 상기 실시예 6.B 에 기술된 바와 같이, Glatt GPCG 5 내에서 히드록시프로필 셀룰로오스(10% 고체)를 포함하는 약물-격층 제제를 스프레이함으로써 상기 실시예 6.A의 아세트아미노펜 마이크로캡슐들(6% EC-100 코팅; 3733.3 g)상으로 격층하였다. 상기 코팅을 한 이후에, 상기 극미립자들은 동일한 장치 내에서 5%의 히드록시프로필 셀룰로오스로 코팅된 밀봉제였으며, 5 분 동안 건조하여 남아있는 습기를 감소하였으며, 30 및 80 메쉬 체를 통해 체질하여 크기가 큰 입자들과 미립자들을 폐기하였다. 하기 표 10은 5.0% 수크랄로오스/5.0% HPC/히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 극미립자들에 관한 것이다.
성분 퍼센트 필요량(g)
5.0% 수크랄로오스/5.0% HPC 코팅된
히드로코돈/아세트아미노펜 마이크로캡슐들
식 A
식 B
식 A
식 B
약물 격층 - (10% 고체들)
마이크로캡슐 APAP(A137)(6% 코팅) 80.16 84.24 3375.0 3733.3
히드로코돈 비타르트레이트, NF 8.02 5.41 337.5 240.0
히드록시프로필 셀룰로오스, NF(Klucel LF) 0.89 0.60 37.5 26.7
아세톤, NF 극미량 극미량 2400.0
정제수, USP 극미량 극미량 3375.0 2400.0
HPC 밀봉제 외막 - (6% 고체들)
히드로코돈/아세트아미노펜 극미립자들 89.07 90.25 1400.0 4000.0
히드록시프로필 셀룰로오스, NF(Klucel LF) 4.69 4.75 73.68 210.5
아세톤, NF 극미량 극미량 614.0 1649.1
정제수, USP 극미량 극미량 614.0 1649.1
수크랄로오스 외막(15% 고체들)
HPC 코팅된 히드로코돈/아세트아미노펜 93.76 95.00 1300.0 3400.0
수크랄로오스, NF 5.00 5.00 69.33 179.0
히드록시프로필 셀룰로오스, NF(Klucel LF) 1.24 17.19
정제수, USP 극미량 극미량 490.27 1014.0
합계 100.0 100.0 1386.52 3578.9
6.D 히드로코돈 / 아세트아미노펜 ODT 들:
상기 실시예 6.B의 맛 차단 히드로코돈/아세트아미노펜 극미립자들 또는 상기 실시예 6.C의 맛 차단 히드로코돈/아세트아미노펜 극미립자들을 포함하는 압착 블렌드를 상기 1.E의 급속히 퍼지는 마이크로과립들 및 마이크로결정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 수크랄로오스 및 딸기 향을 포함하는 예비-블렌드와 조합하였으며, Elizabeth Hata 정제 프레스를 사용하여 10 ㎎/300 ㎎ 및 5 ㎎/500 ㎎의 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 ODT들로 압착하였다(조성을 알아보려면 표 11 참조). ODT 로트# 1334-JMC-142를 스테아린산마그네슘을 외부 윤활제로 사용하여 압착하는 반면에, ODT 로트# 1198-JMC-046 및 1198-JMC-062를 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV
Figure 112011094732078-pct00033
)을 내부 윤활제로서 사용하여 압착하였다. 정제 특성들은 표 12에 수록되어 있다.

항목


성분(㎎/정제)

히드로코돈 / 아세트아미노펜 ODT 들
10 ㎎/300 ㎎ 10 ㎎/300 ㎎ 5 ㎎/500 ㎎
1334- JMC -142 1198- JMC -062 1198-046
㎎/정제 ㎎/정제 ㎎/정제

1		 수크랄로오스/HPC/9% 히드록시코돈/
아세트아미노펜(실시예 6.B)		 123.11
수크랄로오스/HPC/5.7% 히드록시코돈/
아세트아미노펜(실시예 6.C)		 184.50 92.25
2 아세트아미노펜 마이크로캡슐들(10%) 225.88 172.33 476.35
3 급속히 퍼지는 과립들 542.01 443.97 454.10
4 마이크로결정질 셀룰로오스, NF 110.00 110.00 140.00
5 만니톨, USP(Partreck
Figure 112011094732078-pct00034
M200)		 110.00 140.00
6
 크로스포비돈 55.00
크로스카멜로오스 나트륨(Ac-Di-Sol) 33.00 42.00
7 수크랄로오스, NF 13.75 18.70 23.80
8 인공 체리 향 19.25 16.50 17.50

9
 시트르산 11.00
스테아린산마그네슘(외부) 극미량
푸마르산스테아릴나트륨(PRUV) 11.00 14.00
합계 1100.0 1100.0 1400.0
하기 표 12는 히드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜 ODT들의 정제 특성들에 관한 것이다.
로트# 압착력 중량 두께 경도 유약도
ODT 10-㎎/300-㎎
1334-142
 13 kN 1102 ㎎ 6.12 ㎜ 41.3 N 0.51%
14 kN 1101 ㎎ 6.03 ㎜ 46.4 N 0.37%
1198-062 12.5 kN 1099 ㎎ 6.09 ㎜ 46.0 N 0.20%
ODT 5-㎎/500-㎎
1198-046

 18 kN 1402 ㎎ 6.11 ㎜ 53 N 0.18%
20 kN 1394 ㎎ 6.03 ㎜ 61 N 0.05%
22 kN 1390 ㎎ 5.97 ㎜ 67 N 0.17%
7.A 맛 차단 메트포르민 마이크로캡슐들:
염산메트포르민(1000.0 g)을 17.5%의 코팅 중량을 위해 80/20 아세톤(1359.5 g)/이소프로필 알코올(672.7 g)/물(770.8 g)에 용해된 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400; 25.9 g) 및 코셔 스테아린산마그네슘(15.6 g)으로 가소된 에틸셀룰로오스(Ethocel Standard 10 Premium; 78.5 g)/Eudragit E100(75.0 g)의 용액으로 Glatt GPCG 3 내에서 코팅한다. 건조된 입자들을 35 및 80 메쉬 체들을 사용하여 체질하여 응집체/미세분말을 폐기한다. 또한, 맛 차단 메트포르민 마이크로캡슐들의 1 배치를 25%의 코팅 중량으로 제조한다. 또한, Klucel LF로 코팅한 5% 밀봉제 코팅을 도포하여 맛 차단막 및 저용량 약물(예컨대, 로시글리타존)의 양이온 중합체 사이에서 있을 수 있는 잠재적인 상호작용을 회피한다. 또한, 맛 차단 메트포르민 극미립자들의 다른 배치를 ODT 제제에서 직접 혼합하기 위하여 25%의 코팅 중합을 위해 동일한 비율의 코팅 제제 및 동일한 % 고체들로 제조한다.
7.B 맛 차단 로시글리타존 /메트포르민:
말레인산로시글리타존을 상기 실시예 5.B에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여, 2.5%의 코팅 중량 이득을 위해 Glatt GPCG 3 내에서 상기 실시예 7.A로부터 밀봉제-코팅된 메트포르민 마이크로캡슐들상으로 격층한다. 약물 격층을 한 이후에, 중량비 2% Klucel LF 용액의 밀봉제 코팅을 상기 로시글리타존-격층된 입자들상으로 스프레이 한 뒤에, 20%의 코팅 중량에서 EC-1-/E100/PEG 400/스테아린산마그네슘을 40/35/15/10의 비율로 맛 차단 코팅으로 코팅한다.
7.C 로시글리타존 /메트포르민 ODT :
상기 실시예 7.B의 말레인산로시글리타존/염산메트포르민 극미립자들, 상기 실시예 7.A의 맛 차단 염산메트포르민 극미립자들, 실시예 1.E의 급속히 퍼지는 마이크로과립들 및 마이크로결정질 셀룰로오스, 수크랄로오스, 딸기 향 및 크로스포비돈을 포함하는 예비-블렌드를 V-블렌더 내에서 함께 블렌드하고 압착하기 이전에 펀치 및 다이 표면들을 윤활하기 위하여 스테아린산마그네슘을 외부 윤활제로 사용하는 Matsui Ex-Lub 윤활 시스템으로 장착한 Elizabeth Hata 정제 프레스를 사용하여 로시글리타존/메트포르민 ODT들, 1 ㎎/500 ㎎, 2 ㎎/500 ㎎, 4 ㎎/500 ㎎ 및 4 ㎎/1 g으로 압착하였다.
이 실시예들은 고용량 메트포르민 HCl/저용량 말레인산로시글리타존(예컨대, 500 ㎎/1 ㎎, 500 ㎎/2 ㎎ 또는 500 ㎎/4 ㎎)을 포함하는 극미립자들을 포함하는 ODT 제형들은 허용가능한 정제 특성들(예컨대, 경도, 유약도, 제형들의 균일성, 낮은 시험관 내/체내 붕해 시간, 급속한 용해, 환자 순응도를 현저하게 향상시키는 허용가능한 감각 수용 특성들)을 보이는 것을 입증하고 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물들 (및 이로부터 제조된 구강 제형들)은 허용가능한 맛 차단성을 보이며, 위장으로 진입시 용량의 급속한 실질적으로 완전한 방출을 제공함으로써, 적당한 참고 속방성(IR) 생성물에 대한 생물학적 동등성을 제공한다.
8.A 조절된 구형화에 의한 니아신 극미립자
10% w/w 고체에서 중합체 바인더 용액을 제조하기 위하여 포비돈(PVP K-30; 50 g)을 일정한 속도로 교반하면서 정제수(500 g)에 천천히 첨가했다. 니아신(또는 Lonza Corporation에서 제조된 니코틴산; 2000 g)을 10 g의 콜로이드성 실리카(flow aid, Cabot Corporation에서 제조된 Cab-O-Sil M-5P) 및 포비돈(50 g)과 함께 V-블랜더에서 블랜딩했고, Vector Corporation(Iowa, USA)에서 제조된 Granurex GX-35 생성물 그릇 안에 채웠다. 10% PVP 바인더 용액을 조절된 속도에서 회전 물질 베드(rotating material bed) 안에 분사했다. 펠릿 제조 과정에서 최적화된 공정 파라메터-공정 공기 온도: 약 19 내지 20℃; 생성물 온도: 16±2℃; 로토 속도: 425 RPM; 외부 공기 공급: 150 L/분; 분사 속도: 15 RPM(약 8 mL/분); 슬릿을 가로지르는 압력 강하: 물 중에서 1.3 내지 11 mm. 펠릿의 건조 과정에서 최적화된 공정 파라메터- 공정 공기 부피: 30 CFM; 공정 공기 온도: 약 60℃; 생성물 온도: 35℃(건조를 정지시킴); 로터 속도: 180 RPM; 슬릿 공기 부피: 10 CFM; 공정 시간: 40분. 이에 의하여, 약 65%의 펠릿이 40 내지 80 메시의 크기를 갖는다.
8.B SR 코팅된 니아신 극미립자들
상기 단계 8.A의 니아신 극미립자들(1600 g)에 15% 중량 이득을 위해 아세톤/물 90/10에 용해된 에틸셀룰로오스(Ethocel Standard 10 Premium; 180 g)/TEC(시트르산트리에틸, 가소제; 20 g)으로 코팅한 SR 코팅을 제공한다. 표본들을 약물 방출 시험을 위해 중량비 7.5, 10, 12.5%의 코팅에서 채취한다. 건조된 입자들을 30 및 80 메쉬 체들을 사용하여 체질하여 응집체/미세 분말을 폐기한다. 또한, Klucel LF로 코팅한 2% 밀봉 외막을 도포하여 중합체/가소제 및 저용량 약물(예컨대, 아토르바스타틴) 사이에서 일어날 수 있는 잠재적인 상호작용을 회피한다.
또한, 맛 차단 니아신 극미립자들의 다른 배치를 ODT 제제에서 직접적으로 혼합하기 위하여 코팅된 극미립자들의 총 중량 기준 15%의 중량 이득을 위해 동일한 비율의 코팅 제제 및 동일 % 고체들을 사용하여 제조한다.
8.C 아토르바스타틴 코팅된 니아신 극미립자들 :
아토르바스타틴칼슘을 상기 실시예 1.C에 기술된 바와 같이, 4%의 중량 이득을 위해 Glatt GPCG 3 내에서 상기 단계 8.B의 밀봉제-코팅된 니아신 마이크로캡슐들상으로 격층한다. 상기 약물 격층을 한 이후에, 중량비 2%의 Klucel LF의 밀봉 코팅을 상기 아토르바스타틴-격층된 입자들 상으로 스프레이 한 이후에, 20%의 중량 이득을 위해 EC-10/E100/PEG 400/스테아린산마그네슘 40/35/15/10의 비율로 맛 차단 코팅한다.
8.D 아토르바스타틴 /니아신 SR ODT :
상기 단계 8.C의 맛 차단 아토르바스타틴 칼슘/니아신 극미립자들, 상기 단계 8.B의 맛 차단 니아신 극미립자들, 상기 단계 1.E의 급속히 퍼지는 마이크로과립들 및 마이크로결정질 셀룰로오스, 수크랄로오스, 딸기 향 및 크로스포비돈을 포함하는 예비-블렌드를 V-블렌더 내에서 함께 블렌딩하고 압착하기 이전에 펀치 및 다이 표면들을 윤활하기 위하여 스테아린산마그네슘을 외부 윤활제로 사용하는 Matsui Ex-Lub 윤활 시스템을 장착한 Elizabeth Hata 정제 프레스를 사용하여, 2.5-㎎/500-㎎, 5-㎎/500-㎎ 및 10-㎎/500-㎎의 아토르바스타틴/니아신 ODT들로 압착한다.
당업자는 본 명세서에 기술된 바와 같이 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서, 본 명세서에 기술된 구성 및 다양한 성분들과 결합에 있어서 또는 본 명세서에 기술된 단계들 또는 제작 방법의 단계들의 순서에 있어서 변화를 가할 수 있다.

Claims (75)

  1. 고용량 및 저용량 약물-함유 극미립자들의 제 1 집합 및 고용량 약물-함유 입자들의 제 2 집합을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 고용량 및 저용량 약물-함유 극미립자들의 제 1 집합은:
    (a) 고용량 약물을 포함하는 제 1 중심(core);
    (b) 저용량 약물을 포함하는, 제 1 중심 상에 배치된 제 1 코팅; 및
    (c) 수불용성 중합체를 포함하는, 제 1 중심 상에 배치된 제 2 코팅을 포함하고,
    상기 고용량 약물-함유 입자들의 제 2 집합은:
    (i) 고용량 약물을 함유하는 제 2 중심; 및
    (ii) 제 2 중심 상에 배치된 수불용성 중합체를 포함하는 제 4 코팅으로서, 상기 제 4 코팅의 수불용성 중합체는 상기 제 2 코팅의 수불용성 중합체와 동일하거나 또는 상이한 것을 특징으로 하는 제 4 코팅을 포함하고,
    상기 제 2 코팅 및 제 4 코팅의 수불용성 중합체는 수불용성 셀룰로오스 에테르, 에틸셀룰로오스, 수불용성 셀룰로오스 에스테르, 아세트산 셀룰로오스, 트리아세트산 셀룰로오스, 아세트산 부티르산 셀룰로오스, 아세트산 폴리비닐, 중성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학 조성물 중의 고용량 약물 대 저용량 약물의 중량비가 적어도 20:1인 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 코팅은 바인더를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 바인더는 약학적으로 허용가능한 수용성 중합체이며,
    상기 수용성 중합체는 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 다당류 및 그 혼합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅은 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 가소제는 프탈레이트가 없는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 가소제는 글리세롤, 글리세롤 에스테르류, 아세틸화된 모노 또는 디글리세리드, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리부티레이트, 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 시트르산염, 아세틸시트르산 트리부틸 에스테르, 아세틸시트르산 트리에틸 에스테르, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 글리세롤트리부티레이트. 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 아디페이트, 아젤레이트염, 벤조에이트, 클로로부탄올, 폴리에틸렌 글리콜류, 식물성 유지, 푸마레이트류, 디에틸 푸마레이트, 말레이트, 디에틸 말레이트, 옥살레이트, 디에틸 옥살레이트, 숙시네이트, 디부틸 숙시네이트, 부티레이트, 세틸 알코올 에스테르, 말로네이트, 디에틸 말로네이트, 피마자유 및 그 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅은 상기 고용량 약물 및 상기 저용량 약물의 맛을 차단하며, 상기 제 1 코팅 아래에 배치되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅은 제 1 중심 상에 배치되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅은 위용해성 중합체 또는 위용해성 기공 형성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅은 위용해성 기공 형성제를 더 포함하며,
    상기 위용해성 기공 형성제는 말트린, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, Eudragit
    Figure 112016109418914-pct00045
    E100, Eudragit
    Figure 112016109418914-pct00046
    EPO, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, AEA
    Figure 112016109418914-pct00047
    , 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이드 및 메틸 메타크릴레이트를 기초로 하는 삼중합체, 탄산칼슘, 인산칼슘, 칼슘 사카라이드, 숙신산칼슘, 칼슘 타르트레이트, 아세트산철, 수산화철, 인산철, 탄산마그네슘, 시트르산마그네슘, 수산화마그네슘, 인산마그네슘 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서,
    제 2 코팅은 상기 고용량 약물의 방출을 변형하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅은 수용성 중합체 또는 장용성 중합체를 더 포함하며,
    상기 수용성 중합체는 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 다당류 및 그 혼합물들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 장용성 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체, 쉘락(shellac) 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅은 제 1 중심 및 제 1 코팅 사이에 배치되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 제 1 코팅 상에 배치된 제 3 코팅을 더 포함하되, 상기 제 3 코팅은 상기 제 2 코팅의 수불용성 중합체와 동일하거나 또는 상이한 수불용성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 제 3 코팅은 저용량 약물의 맛을 차단하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  21. 제 11 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 제 1 중심 및 제 1 코팅 사이에 배치된 제 3 코팅을 더 포함하되, 상기 제 3 코팅은 제 2 코팅의 수불용성 중합체와 동일하거나 또는 상이한 수불용성 중합체를 포함하며,
    상기 수불용성 중합체는 수불용성 셀룰로오스 에테르, 에틸셀룰로오스, 수불용성 셀룰로오스 에스테르, 아세트산 셀룰로오스, 트리아세트산 셀룰로오스, 아세트산 부티르산 셀룰로오스, 아세트산 폴리비닐, 중성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물. 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 제 3 코팅은 고용량 약물의 맛을 차단하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 제 3 코팅은 위용해성 중합체 또는 위용해성 기공 형성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 제 1 코팅 상에 배치된 풍미제 코팅을 더 포함하되, 상기 풍미제 코팅은 감미제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 감미제는 수크랄로오스, 락티톨, 말티톨, 소르비톨 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅은 제 1 중심 및 제 1 코팅 사이에 배치되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅은 고용량 약물의 방출을 변형하며, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산 및 수소화된 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택된 수불용성 또는 소수성 왁스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    상기 고용량 약물은 비-아편유사 진통제 약물을 포함하고, 상기 저용량 약물은 아편유사 진통제 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    제 2 코팅은 제 1 중심 및 제 1 코팅 사이에 배치되며, 상기 제 2 코팅은 상기 고용량 약물의 방출을 변형하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  30. 제 26 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 제 1 코팅 상에 배치된 제 3 코팅을 더 포함하되, 상기 제 3 코팅은 상기 제 2 코팅의 수불용성 중합체와 동일하거나 또는 상이한 수불용성 중합체를 포함하거나, 또는 상기 제 3 코팅은 풍미제 코팅을 포함하고; 상기 제 3 코팅은 상기 저용량 약물의 맛을 차단하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  31. 삭제
  32. 제 28 항에 있어서,
    상기 고용량 약물은 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 멜록시캠, 디클로페낙 칼륨, 에토돌락(etodolac), 술린닥, 인도메타신 및 셀레콕십으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 저용량 약물은 히드로코돈, 옥시모르폰, 부프레노르핀, 펜타닐 및 히드로모르폰으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 고용량 약물은 아세트아미노펜을 포함하며, 상기 저용량 약물은 히드로코돈을 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 제 1 코팅 상에 배치된 감미제를 포함하는 풍미제 코팅을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  35. 제 30 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅은 에틸셀룰로오스를 포함하며, 상기 제 3 코팅은 수크랄로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 제 3 코팅은 바인더를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 4 코팅은 수용성 중합체 또는 장용성 중합체를 더 포함하며,
    상기 수용성 중합체는 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 다당류 및 그 혼합물들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 장용성 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체, 쉘락(shellac) 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  41. 삭제
  42. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 4 코팅은 위용해성 기공 형성제를 더 포함하며,
    상기 위용해성 기공 형성제는 말트린, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, Eudragit
    Figure 112016109418914-pct00048
    E100, Eudragit
    Figure 112016109418914-pct00049
    EPO, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, AEA
    Figure 112016109418914-pct00050
    , 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이드 및 메틸 메타크릴레이트를 기초로 하는 삼중합체, 탄산칼슘, 인산칼슘, 칼슘 사카라이드, 숙신산칼슘, 칼슘 타르트레이트, 아세트산철, 수산화철, 인산철, 탄산마그네슘, 시트르산마그네슘, 수산화마그네슘, 인산마그네슘 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해용 약학 조성물.
  43. 삭제
  44. 제 1 항의 구강 붕해용 약학 조성물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제형.
  45. 제 28 항의 구강 붕해용 약학 조성물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제형.
  46. 삭제
  47. 제 44 항 또는 제 45 항에 있어서,
    상기 제형은 붕해제, 및 당 알코올 또는 사카라이드를 포함하는 급속히 퍼지는 과립들을 더 포함하고; 상기 제형은 구강 붕해정(ODT)인 것을 특징으로 하는, 제형.
  48. 제 47 항에 있어서,
    급속히 퍼지는 과립들 대 약물 함유 극미립자들의 중량비가 5/1 내지 1/1에 이르는 것을 특징으로 하는, 제형.
  49. 제 47 항에 있어서,
    상기 구강 붕해정(ODT)은 미국 약전(USP)<701> 붕해 시험에 따라 시험되는 경우 30 초 이내에 붕해하는 것을 특징으로 하는, 제형.
  50. 제 47 항에 있어서,
    상기 구강 붕해정(ODT)은 미국 약전 기구 1(100 RPM인 바스켓(baskets)) 또는 미국 약전 기구 2(50 RPM인 노(paddles))를 사용하여 pH 1.2 완충액 900 mL에서 용해도를 시험하는 경우, 30 분 내에 총 고용량 약물의 양 중 적어도 75% 및 총 저용량 약물의 양 중 적어도 75%를 방출하는 것을 특징으로 하는, 제형.
  51. 제 47 항에 있어서,
    상기 제형은 아세트아미노펜 500 ㎎ 및 히드로코돈 비타르트레이트 5 ㎎을 포함하는 구강 붕해정(ODT) 형태의 제형으로서, 상기 구강 붕해정(ODT)은 6115 ng/mL의 80 내지 125%의 아세트아미노펜 Cmax, 20.14 ng/mL의 80 내지 125%의 히드로코돈 비타르트레이트 Cmax, 19920 ngㆍhr/mL의 80 내지 125%의 아세트아미노펜 AUC 및 141 ngㆍhr/mL의 80 내지 125%의 히드로코돈 비타르트레이트 AUC을 갖는 것을 특징으로 하는, 제형.
  52. 제 47 항에 있어서,
    상기 제형은 아세트아미노펜 300 ㎎ 및 히드로코돈 비타르트레이트 10 ㎎을 포함하는 구강 붕해정(ODT) 형태의 제형으로서, 상기 구강 붕해정(ODT)은 3915 ng/mL의 80 내지 125%의 아세트아미노펜 Cmax, 40.53 ng/mL의 80 내지 125%의 히드로코돈 비타르트레이트 Cmax, 12794 ngㆍhr/mL의 80 내지 125%의 아세트아미노펜 AUC 및 280 ngㆍhr/mL의 80 내지 125%의 히드로코돈 비타르트레이트 AUC을 갖는 것을 특징으로 하는, 제형.
  53. 제 47 항에 있어서,
    상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 나트륨의 가교성 카르복시메틸셀룰로오스, 저 치환성 히드록시프로필 셀룰로오스 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 당 알코올 또는 사카라이드는 만니톨, 자일리톨, 말톨, 말티톨, 소르비톨, 락토오스, 수크랄로오스, 말토오스 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제형.
  54. 제 47 항에 있어서,
    고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자들은 400 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 가지고; 상기 급속히 퍼지는 과립들은 300 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 가지며; 상기 붕해제, 및 당 알코올 또는 사카라이드는 30 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는, 제형.
  55. (1) 고용량 약물을 포함하는 중심을 제조하는 단계;
    (2) 상기 단계 (1)의 고용량 약물 함유 중심을 저용량 약물층으로 코팅하여, 고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자를 형성하는 단계;
    (3) 상기 단계 (1)의 고용량 약물 함유 중심들 또는 상기 단계 (2)의 고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자를, 수불용성 중합체를 포함하는 제 2 코팅층으로 코팅하는 단계; 및
    (4) 상기 단계 (1)의 고용량 약물 함유 중심들 또는 상기 단계 (3)의 코팅된 고용량 약물 함유 중심을, 상기 단계 (3)의 코팅된 고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자와 혼합하는 단계를 포함하며,
    상기 수불용성 중합체는 수불용성 셀룰로오스 에테르, 에틸셀룰로오스, 수불용성 셀룰로오스 에스테르, 아세트산 셀룰로오스, 트리아세트산 셀룰로오스, 아세트산 부티르산 셀룰로오스, 아세트산 폴리비닐, 중성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 구강 붕해용 약학 조성물의 제조 방법.
  56. 제 55 항에 있어서,
    상기 코팅 단계(3)는 상기 단계(2)의 고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자를, 수불용성 중합체를 포함하는 맛 차단층으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  57. 제 55 항에 있어서,
    상기 코팅 단계(3)는 상기 단계(1)의 고용량 약물 함유 중심을, 수불용성 중합체를 포함하는 서방성 코팅으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  58. 제 55 항에 있어서,
    상기 단계(1)는 (a) 고용량 약물의 입자들을 분쇄하는 단계;
    (b) 고용량 약물의 입자들을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제로 과립화하는 단계;
    (c) 중합체 바인더로 구형화를 조절하여 고용량 약물 중심을 제조하는 단계;
    (d) 고용량 약물을 비활성 비드 상에 겹층하는 단계; 또는
    (e) 고용량 약물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 사출하고 구형화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  59. 제 55 항에 있어서,
    상기 코팅 단계(2)는 저용량 약물 및 약학적으로 허용가능한 용매를 포함하는 저용량 약물 용액으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  60. 제 59 항에 있어서,
    상기 코팅 단계(2)는 유동층 코팅기 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 55 항에 있어서,
    상기 코팅 단계(3)는 수불용성 중합체 및 약학적으로 허용가능한 용매를 포함하는 중합체 용액으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 61 항에 있어서,
    상기 코팅 단계(3)는 유동층 코팅기 내에서 또는 코아세르베이션(coacervation)에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 55 항에 있어서,
    상기 단계(1)의 고용량 약물 함유 중심들 또는 상기 단계(2)의 고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자들을, 밀봉제 코팅으로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  64. 제 56 항에 있어서, 상기 방법은
    단계(1)의 고용량 약물 함유 중심들을 수불용성 중합체를 포함하는 제 2 맛 차단층으로 코팅하는 단계를 더 포함하되, 각각의 맛 차단층의 수불용성 중합체는 동일하거나 또는 상이한 것을 특징으로 하는, 방법.
  65. 제 57 항에 있어서, 상기 방법은
    단계(2)의 고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자들을 풍미제 코팅으로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  66. 제 44 항에 따른 제형을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (1) 고용량 약물을 포함하는 중심을 제조하는 단계;
    (2) 상기 단계(1)의 고용량 약물 함유 중심들을 수불용성 중합체 및 약학적으로 허용가능한 용매를 포함하는 서방성 코팅으로 코팅하는 단계;
    (3) 상기 단계(2)의 서방성 코팅으로 코팅된 고용량 약물 함유 중심들을, 저용량 약물 및 약학적으로 허용가능한 용매로 코팅하여, 고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자들을 형성하는 단계;
    (4) 상기 단계(3)의 고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자들을, 수불용성 중합체 및 약학적으로 허용가능한 용매를 포함하는 맛 차단 코팅으로; 또는 감미제 및 약학적으로 허용가능한 용매를 포함하는 풍미제 코팅으로 코팅하는 단계;
    (5) 상기 단계(4)의 맛 차단 또는 풍미제로 코팅된 고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자들을, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계; 및
    (6) 상기 단계(5)의 혼합물을 정제 또는 캡슐로 형성하는 단계를 포함하며,
    상기 수불용성 중합체는 수불용성 셀룰로오스 에테르, 에틸셀룰로오스, 수불용성 셀룰로오스 에스테르, 아세트산 셀룰로오스, 트리아세트산 셀룰로오스, 아세트산 부티르산 셀룰로오스, 아세트산 폴리비닐, 중성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제 44 항에 따른 제형의 제조 방법.
  67. 제 66 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 고용량 약물을 포함하는 중심들의 제 2 집합을 제조하는 단계 (상기 단계(1) 및 (i)의 고용량 약물 함유 중심들은 동일하거나 또는 상이함); 및
    (ii) 상기 단계(i)의 고용량 약물 함유 중심들의 제 2 집합을 맛 차단층으로 코팅하여, 맛 차단된 고용량 약물 함유 중심들을 형성하는 단계를 더 포함하되;
    상기 단계(5)는 상기 단계(4)의 맛 차단 또는 풍미제 코팅된 고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자들과 상기 단계(ii)의 맛 차단된 고용량 약물 함유 중심들을 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  68. 제 66 항에 있어서,
    (i) 30 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 각각 갖는 붕해제, 및 당 알코올 또는 사카라이드를 과립화하여, 300 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 형성하는 단계를 더 포함하되;
    상기 단계(5)는 상기 단계(4)의 맛 차단된 고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자들과 상기 단계(i)의 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 혼합하는 단계를 더 포함하고;
    상기 단계(6)은 상기 단계(5)의 혼합물을 압착하여 구강 붕해정(ODT)을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  69. 제 68 항에 있어서, 상기 방법은
    (i)' 고용량 약물을 포함하는 중심들의 제 2 집합을 제조하는 단계 (단계(1) 및 (i)'의 고용량 약물 함유 중심들은 동일하거나 또는 상이함); 및
    (ii)' 상기 단계(i)'의 고용량 약물 함유 중심들의 제 2 집합을 맛 차단층으로 코팅하여, 맛 차단된 고용량 약물 함유 중심들을 형성하는 단계를 더 포함하되;
    상기 단계(5)는 상기 단계(4)의 맛 차단된 고용량 및 저용량 약물 함유 극미립자들과 상기 단계(i)의 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 혼합하는 단계를 더 포함하고;
    상기 단계(6)는 상기 단계(5)의 혼합물을 압착하여 구강 붕해정(ODT)을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  70. 제 1항, 제 2항, 제 4항, 제 5항, 제 7항 내지 제 13항, 제 15항, 제 16항, 제 18항 내지 제 30항, 제 32항 내지 제 36항, 제 40항 및 제 42항 중 어느 한 항의 구강 붕해용 약학 조성물을 포함하는, 통증 치료용 약학 조성물.
  71. 제 59 항에 있어서,
    상기 단계(2)의 저용량 약물 용액으로 코팅하는 단계는 바인더를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  72. 제 66 항에 있어서,
    상기 단계(2)의 서방성 코팅 단계는 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  73. 제 66 항에 있어서,
    상기 단계(3)의 저용량 약물 코팅 단계는 바인더를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  74. 제 66 항에 있어서,
    상기 단계(4)의 맛 차단 코팅 단계는 바인더를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  75. 제 58 항에 있어서,
    상기 단계(1)의 (a)는 분쇄된 고용량 약물의 입자들을 체질하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
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