TW201041608A - Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of high and low-dose drugs - Google Patents

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201041608 六、發明說明： 相關申請的交又引用 本發明要求均於2009年5月1曰接丄M s 提父的美國臨時申請號 61/174,780 和 61/174,788 的優先權。 【先前技術】 中度至嚴重的疼痛可以用類鴉 物質止痛劑如虱可酮進 治療。然而’因為許多類鸦片物質係易成瘾的， Ο Ο 以用帶來的風險可以藉由將類鸦片物質與一種非類鳩片物 質止痛劑（如對乙醯氨基酚、阿司 J四林' 布洛芬、等）相結 合而緩和，從而允許以更低的類鳩片物質止痛劑的劑量對 疼痛進行有效的處理。其他的醫學病症，例如糖尿病（高 血糖）、心血管疾病、以及精神分裂症也可以用藥物組合 有效地進行治療。然而，對給予多種劑型的需要可以導致 以下問題，例如患者的依從性問題或劑量給予失誤。 防止此類問題的一種方法係將多種藥物組合成一個單一 劑型以便將有待給予的不同劑型的數目最小化，並且確保 藥物組合係以正確的相關劑型來給予的。例如，Vic〇ding) 係 3 有 5 mg 重酒石酸風可銅（hydrocodone bitartrate)和 500 mg 對乙醯氨基紛的一立即釋放（IR)的錠劑，它旨在用於治療 嚴重的疼痛。然而，很難以所要求的1 : 1 00的重量比來可 重現性地製備氫可酮與對乙酿氨基盼的均勻共混物（例 如，具有6%或更小的RSD的含量均一性’正如全世界的監 官機構所要求的）。因此，對於均一地並且可重現地將一 尚劑量藥物與一低劑量藥物組合在一個單一劑型中的方法 148132.doc 201041608 存在著一種需要。 使用最為廣泛的兩種類型的口服劑型係錠劑和膠囊。然 而此類劑型具有幾處缺點。例如，據估計50%的人群具 有吞因錠劑的問題（參見Seager，Journal of Pharmacol. and

Pharm. 50, pages 375 382, 1998)。對於老年人和兒童而言 吞因錠劑或膠囊係尤其困難的，或者對於難以治療不能或 不願意吞咽錠劑或膠囊的用藥醫治的患者也是困難的。此 外，常規的錠劑或膠囊通常必須用水給藥這不總是可能 或方便的。這就導致使用這種治療依從性欠佳或甚至不依 從，其結果係對這種治療的療效具有消極作用。口服崩解 錠劑劑型已經被引入來著手解決此類問題，因為 ODT在口腔中快即溶出啖 /崩解，並且所得到的這種藥物的 或4液更容易被患者呑咽。此類劑型以更加方便 的，因為它們不需要用水給藥。 ^為〇DT劑型在患者口腔中崩解，所以崩解的衝 =的。例如’若在0DTt的—或多種藥物是苦 包括該ODT的含有藥物的 、 該等含有藥物的顆粒用—聚 ^掩味的，例如藉由將 在口腔中釋放。然而，掩味的 早物 物從被有效掩味的㈣粒 ^缺點在於這種或該等藥 所要求的掩蔽包衣越厚，2緩慢，容出。藥物越苦， 藥物的顆粒中的釋放越緩慢 匕°亥藥物從被掩味的含有 粒進行有效掩味的方法導致了 —此乂種對含有藥物的顆 放，所伴隨的是該藥物在胃實質上更加緩慢的藥物釋 月腸道内更加緩慢的全身吸收。 148132.doc 201041608 在一些情況下，較緩慢的藥物釋放係對〇DT劑型而言的 一特殊問題’該等劑型旨在與這種藥物的—參比列出的立 即釋放（IR)劑型係生物等效的，例如與常規鍵劑或具有小

. ;】時的Tmax、並且作用快速起始的基於泡騰錠劑的IR • 齊1型係生物等效的。對於此類生物等效的立即釋放ODT產 品，必不可少的是掩味層不應該實質性地降低這種藥物的 釋放速率對於含有兩種或多種藥物的組合的〇DT組合物 〇 (例如’ 一冑劑量/低劑量的藥物配製品），這一問題尤其嚴 重，這係因為這種組合OD 丁的不同的藥物組分可能要求不 同私平的掩味，這取決於該等藥物的苦味程度（即，低苦 未水平的藥物可能要求很少的掩味或不掩味，而高苦味的 藥物可能要求實質性的掩味層）。加上另外的複雜因素， 掩未層將可，谷性差的藥物的釋放速率比對於更可溶的藥物 降低付更多。在某些情況下，包括掩味的低劑量藥物顆粒 /、持續釋放包被的咼劑量藥物顆粒相結合的〇DT組合物可 〇 能是更令人希望的。 此外，ODT在口腔中與唾液相接觸時必須快速崩解，同 時還提供足夠的足以在包裝、儲存、運輸、分配、以及最 終使用的過程令經受磨損的錠劑硬度和強度，並且還提供 可接受的感官特性（例如，正如以上說明係適口的，並且 呈現出一平滑的(無沙礫的)口感)、以及可接受的藥物代謝 動力本特!生（即，與該等參比列出的藥物相類似的快速起 始、Cmax、AUC特性）。實現所有該等特性經常是非常困難 的’這係因為對於更可溶和/或更苦的藥物進行充分掩味 148132.doc 201041608 可能要求更厚的掩味層，這可能使得難以獲得所要求的快 速的藥物釋放。 因此，包括至少一種高劑量和一低劑量藥物的臨床有效 的藥物組合物（特別是處於一 ODT的形式）的製備係非常困 難的，並且要求對多種不同的並且經常是競爭性的要求進 行平衡。 【發明内容】 在一實施方式中，本發明係針對一種藥物組合物的，該 藥物組合物包括多個改進釋放包被的、含有高劑量/低劑 里藥物的微顆粒，其中該等含有藥物的微顆粒包括： (a) —内芯，該内芯包括一高劑量的藥物； (b) —種置於該内芯上的第一包衣，該第一包衣包括一 低劑量的藥物；以及 (c) 一種置於该内芯上的第二包衣，改進釋放包衣（例 如，一掩味或持續釋放包衣，以實現掩味和/或延長/ 持續釋放的特性），該包衣包括一不溶於水的聚合 物。 在另一實施方式巾，本發明係針對一種藥物组合物的， 該藥物組合物包括多個掩味的、含有非類鴉片物質止痛劑/ 類鴉片物質止痛劑的微顆粒，其中該等含有藥物的微顆粒 包括： (a) —内芯，§亥内芯包括一高劑量的藥物，如一種非類 鴉片物質止痛劑； (b) 置於該含有高劑量藥物的内芯上的—個層，該層包 148132.doc 201041608 括一低劑量的藥物，如一種類鴉片物質止痛劑·，以及 ⑷置於該高劑量藥物的内芯連同該含有高劑量/低劑量 藥物的内芯上的至少一個改進釋放包衣層（例如，一 掩味或持續釋放包衣層），其中該至少一個掩味或持 ，續釋放包衣層包括一不溶於水的聚合物、或—不溶 於水的聚合物與一水溶性聚合物、一腸聚合物、或 一可溶於胃的成孔物中的一或多種的組合。 〇 在仍以-實施方式中，本發明係針對-種藥物組合物 的，該藥物組合#包括多個含有冑冑量/低劑#藥物的微 顆粒，該等微顆粒與含有高劑量藥物的微顆粒相結合，其 中該等含有藥物的微顆粒包括： (a) 内芯，該内芯包括一高劑量的藥物； (b) —種置於該含有高劑量藥物的内芯上的可任選的密 封劑包衣（sealant coat); (c) 一種置於該含有高劑量藥物的内芯上的持續釋放包 Q 衣層； (d) —種置於該持續釋放包衣層上的低劑量藥物層； (e) —種置於該低劑量藥物層上的密封劑包衣；以及 (〇 —置於該密封剤包衣上的掩味層； 其中該持續釋放包衣層包括一不溶於水的聚合物，該聚 -物了任選地與一水溶性聚合物或腸聚合物中的一或多種 相結合，由此將掩味的和/或持續釋放的特性賦予該等含 有间劑量藥物的微顆粒；並且置於該含有低劑量藥物的微 顆粒上的掩味層包括一不溶於水的聚合物，該聚合物可任 148132.doc 201041608 選地與一可溶於胃人 的l σ物或—可溶於胃的成孔物相結 合0 $實方式中’本發明係針對-藥物組合物的， 合物包括多個改進釋放包被的、含有高劑量/低 ”篁樂物的微顆粒，其中該等含有藥物的微顆粒包括： ⑷-内芯，該内芯包括一高劑量的藥物； ㈨一種置於該含有高劑量藥物的内芯上的可任選的密 封劑包衣； ⑷一個置於該密封劑包衣層上的掩味包衣層； ⑷-個置於該掩味包衣層上的低劑量藥物層； 以及 ⑷-個置於該低劑量藥物層上的密封劑包衣層 (0 -個置於該密封劑包衣上的調味劑層。 在仍又另-實施方式中’本發明係針對 該劑型包括以下各項的組合：本發明的藥物組合物之— 快速分散的微粒料、以及可任選地的—第二 (:一。n)的含有高剖量藥物的顆粒，該等顆粒包括包： 者改進釋放包衣層的一含有高劑量藥物的内芯。 在-進-步的實施方式中’本發明係針對用於 揭露的藥物組合物的一種方法，該方法包括： ⑴製備多個内芯’該等内芯包括一高劑量的藥物； (2) 用-低劑量藥物層來包被步驟⑴的含有高劑量 的内芯，由此形成含有高劑量/低劑量藥物= 粒；並且 双稍 (3) 用包括-不溶於水的聚合物的一包衣層來包被步 148132.doc 201041608 ⑴的含有高齊丨i藥物的内芯和/或步驟(2)的含有高 劑量/低劑量藥物的微顆粒，由此形成掩味的、並： 持續釋放的、含有高劑量/低劑量藥物的微顆粒。 在-進-步的實施方式中’本發明係針對用於製備在此 揭露的ODT藥物組合物的—種方法，該方法進一步包括： (1)製備快速分散的微粒料，該等微粒料包括平均粒徑 不超過3 0 (saccharide) 劑；

μΐΠ的一種糖醇、一種糖類化合物 、或它們的一混合物，以及-超級崩解 (2)用含有高劑量藥物的微顆粒以及快速分散的微粒料 製備一共混物，該共混物含有高劑量/低劑量藥物的 微顆粒。 (3)將該共混物壓製成口服崩解錠劑。 在-進-步的實施方式中，本發明係針對治療經受—種 疾病或病症的患者的-種方法，該方法包括將本發明的— 治療有效量的含有高劑量藥物和⑯劑量藥物的组 需要它的一位患者》 予 發明詳細說明 在此引用的所有文獻都是對於全部目的藉由引用以其全 文進行結合。任何檔的引用都不應被解釋為承認它相對= 本發明而言是現有技術。 、 本發明係針對如在此所述的藥物組合物 人 必寻樂物組 口物包括多個改進釋放包被的、含有高劑量/低劑量藥物 的微顆粒。本發明的組合物提供了組合的含有高劑量/低 148132.doc 201041608 該等劑型滿足以下規格中的一個或 劑量藥物的口服齊I型 多個： •掩味的和/或持續釋放包被的微顆粒(其中將該低劑量 樂物在含有高劑量藥物的微顆粒上形成層），該等微 顆粒具有滿；1美國藥典要求的—共混物均勾性，· ，有效掩味的微顆粒，而不考慮溶解性上的差異以及該 等高劑量和低劑量藥物的苦味； 在一些貫施方式中進—步包括快速分散的粒料，以便 Ο 提：-ODT劑型’該劑型在口腔中與唾液相接觸而快 速崩解，並且形成了一平滑的、易於吞咽的、含有掩 味的藥物顆粒的懸浮液； 八有平均顆粒直徑不超過約4〇〇 pm的藥物顆粒，以提 仏種不留餘味（即，很小或最小的藥物釋放，具有 無沙礫的和非粉的味道）的平滑的口感直到咽下； 在到達月中時，提供該劑量從掩味的立即釋放的藥物 顆粒中快速的、實質性完全的釋放，由此增強與對應

的一或多種立即釋放的參比列出的產品生物等效的可 月b性或提供適合於一種每日一次或兩次的劑量方案的 尚劑量藥物的目標釋放曲線；並且 提供呈現出可接受的錠劑硬度和脆性的堅牢的錠劑配 製品，該等配製品適合於包裝在HDpE瓶中，和/或批 量地運輸或作為包裝過的錠劑用於商業分配和最終使 用0 如在此所使用，術§吾Γ藥物」、「活性」或「活性藥物成 148132.doc 10 201041608 分」包括一藥學上可接受的並且治療有效的化合物、藥學 上可接受的鹽類、立體異構體、以及立體異構體的混合 物 '溶劑化物（包括水合物）、多晶型物、和/或它們的酯 .類。當在本發明的不同實施方式的說明中提及一種藥物 ， 時’该提及涵蓋了基底藥物、藥學上可接受的鹽類、立體 …構體以及立體異構體的混合物、溶劑化物（包括水合 物）、多晶型物、和/或它們的酯類，除非另有指明。 〇 如在此所使用，術語「層」或「包衣」係同義的。例 如，術語密封劑層、藥物層、等等係與密封劑包衣、藥物 包衣、等等同義的。 、 ❹ 術語「口服崩解錠劑」或「ODT」係指一錠劑，該錠劑 在給藥之後在患者的口腔中快速崩解而無需。且嚼。崩解的 速度可以發生變化，但卻比常規固體劑型（例如，鍵劑或 膠囊）的崩解速度更快，該等常規固體劑型旨在於給藥之 後立即被吞咽、或者是可咀嚼的固體劑型。本發明的口服 崩解組合物可以含有多種藥學上可接受的成分，該等成分 膨脹、溶出、或以其他方式促進〇DT組合物的崩解或溶 出。此類成分可以包括藥物崩解劑，如交聚維鋼、水溶性 的糖醇如甘露醇、一種糖類化合物如乳糖、或它們的一混 合物’一水溶性枯合杳I]如；5*絡 阳口剎如聚維_，一可熔融的固體（例 疏水蠛’如聚乙二醇、山喻酸甘油醋、硬脂酸、氯 麻油、等等），它們可以在進人胃時釋放該等藥物。 本發明的口服崩解組合物可以處於以下形式：—錠劑、一 迷你鍵劑、一膠囊、或-單劑量的小藥囊、或一用於重建 148132.doc 201041608 的乾粉末。 如在此用於指一數位量時，術語「約」包括「確切 地」。例如，「約60秒」包括60秒，確切地，連同接近60秒 的多個值（例如’ 50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70 秒、等等）。 除非另外指明，在此說明的不同的包衣或層的量（「包 衣重量」）被表達為相對於包被之前該等顆粒或珠粒的初 始重畺’藉由乾燥包被所提供的該等顆粒或珠粒的重量增 加百分比。因此，1 〇%的包衣重量係指將一顆粒的重量增 加1 0%的一乾燥包衣。 如在此所使用，術語「立即釋放」或汛係指在將該劑型 進行給藥之後，在約2小時之内、更特別地在約丨小時之内 該藥物的大於或等於約50%、或大於約75%、或大於約 90%、或大於約95%的釋放。 術實質性地崩解」係指崩解的水平總計為該〇DT組 合物的至少約5〇%、至少約60%、至少約7〇%、至少約 80%、至少約90%、或約1〇〇%的崩解。 如在此所使用，術語 改進釋放」包衣涵蓋了以下包 衣，該等包衣延緩釋放、持續釋放、延長釋放、阻止釋 放、和/或以其他方式使一種藥物的釋放延長這係相對 於缺少此類包衣的配製品而言的’該等配製品相對快速地 釋放一種藥物（即，「立即釋放」組合物）。術語 放」涵蓋了「持續釋放」、「延長釋放」、「延緩釋放」、 及「定時的脈衝釋放」。術語「滞後時間」包衣係指一 14S132.doc -12- 201041608 定類型的「控制釋放」包衣，其中在給藥之後該滯後時間 包衣延緩了一種藥物的釋放。術語「控制釋放」還可以與 「改進釋放」互換使用。術語「控制釋放顆粒」係指顯示 出或多種控制釋放.特性的一種顆粒，如以上所說明。術 語「控制釋放顆粒」還指用一或多種控制釋放包衣包被的 一種含有藥物的顆粒，如以上所說明。

提及IR顆粒的掩味層（當存在時），術語「實質性地掩避 了故種味」係指該掩味層在患者的口腔中實質性地阻止一 苦味藥物的釋放的能力。—「實f性地掩蔽」這種藥物的 味道的掩味層在患者的口腔中典型地釋放小於約1〇%的藥 物’在其他實施方式中’小於該藥物的約5%、小於約 1%、小於約0.5。/。、小於約〇.1%、小於約〇 〇5%、小於約 0.03%、小於約〇〇1%。本發明的該等組合物的掩味層的掩 味=性可以在體内進行測量（例如，制在本領域中已知 的吊規的感官測試方法）或在體外進行測量（例如，使用如 在此所說明的溶出試驗）。熟練的行家將認識到，與「實 ^生地掩蔽」-藥物味道的_掩味層相關聯的藥物釋放的 ΐ不限於在此清楚地揭露的範圍，並且可以發生變化，這 取決於其他因| ’例如所認識到的這種藥物的苦味以及在 該組合物中其他調味劑的存在。 提及一個層時，術語「實質性地改進釋放」係指該層提 供以下改進釋放特性的能力，即：延遲釋放、持續釋放' 延長釋放、阻止釋放、和/或以其他方式使—種藥物的釋 放延長，這係㈣於❹此類包衣的配製品而言的，該等 148132.doc •13· 201041608 配製。σ相對快速地釋放一種藥物（即，「立即釋放」組八 物）’如在此所說明。 口 如在此所使用，術語「持續釋放」（SR)係指一種藥物從 一種含有藥物的内芯顆粒中緩慢釋放、而沒有可感知的滯 後時間的特性。術語「持續釋放包衣」或「SR包衣」係2 一顯示出持續释放特性的包衣。術語「持續釋放顆粒」係 指一顯示出持續釋放特性的含有藥物的顆粒。在—實施方 式t，一持續釋放包衣包括—不溶於水的聚合物以及可任 選的一水溶性聚合物。一SR包衣可以可任選地含有—增塑 劑或不干擾該包衣的「持續釋放」特性的其他成分。3 如在此所使用，術語「定時的脈衝釋放」（TpR)係指在 一預先確定的滯後時間之後—種藥物的改進釋放的特性。 術語「定時的脈衝釋放包衣」或「TPR包衣」係指一顯示 出定時的脈衝釋放特性的包衣。術語「定時的脈衝釋放顆 粒」係指一種顯示出定時的脈衝釋放特性的、含有藥物的 顆粒。在-些實施方式中，從至少約2至約1〇小時的滞後 時間係藉由將該顆㈣（例如）至少—種不溶於水的聚合物 與至少-種腸聚合物的一組合(例如，乙基纖維素與羥丙 曱纖維素鄰苯二甲酸醋的—組合）進行包被來實現的。一 種TPR包衣可以可任選地含有一增塑劑或不干擾該包衣的 「定時的脈衝釋放」特性的其他成分。 術語「改進釋放包被的含有藥物的微顆粒」總體上是指 含有藥物的微顆粒（例如，藉由受控滾圓所生產的晶體、 粒料、小粒，或藥物成層（drug layered)的顆粒/珠粒），該 148132.doc -14- 201041608 等微顆粒包被著一或多種官能聚合物以實現有效的掩味和/ 或延長/持續釋放特性。相對於含有高劑量/低劑量藥物的 微顆粒，這一術語係指如在此所說明的改進釋放包被的、 含有高劑量/低劑量藥物的微顆粒。 術語「血漿濃度-時間曲線」、「Cmax」、「Auc」、 Ο

「Tmax」、以及「消除半衰期」具有它們普遍接受的正如 在FDA的行業才曰南（fda Guidance to Industry)中所定義的 意義：生物等效性。 除非另有指日月，所有百分比和比值都是按基於總組合物 的重量計來計算的。 術語「置於在…上」係指將一第二材料放置在一第—材 料上’其中該第二材料可以與或可以沒有與該第—材料進 行直接的物理接觸。因此，可能的（但並非必需的）是位於 該第一和第二材料之間的一介入材料。 聯合藥物療法在治療多種疾病和病症中越來越有用，該 等疾病或病症有利地藉由給予兩種或多種藥物進行治療Λ 例如，疼痛治療受益於將低劑量的類鴉片物質止痛劑鱼相 對高劑量的非_片物f止痛劑（例如，—趣D)聯合体 藥，這有效地治療了中度至嚴重的疼痛，而且還降低了所 予的潛在地易成瘾的類鸦片物質藥物的量。對於其他適 應症（例如，糖尿病），藥物的組合可以協同地相互作用， 以提供與任—_單躲藥減更大的臨床益處。然而， 給予多種劑型(每種均含有一種單一的藥物)的需要可以導 致以下問題，例如降低的患者依從性、或在給予適當劑量 148132.doc 15 201041608 7母種藥物時的失誤、等等。所以，在此類情形下有益的 是製備將這兩種(或多種)藥物相結合的一種單-劑型，由 允許、。丨種單一劑型而非兩種（或多種）劑型。然而， 當=等藥物之一與其他藥物中的一或多種相比是以一個相 的農度存在k，製備此類組合藥物配裳品可能是因難 的；作為-實際問題，難以獲得一高劑量藥物與一低劑量 =勿的—種均—混合物，這樣使得該高劑量藥物和該低劑 量藥物句以匕們相應的正確劑量可重現地得以提供。 本發明係針對藥物組合物的，該等藥物組合物包括多個 掩：的含有高劑量/低劑量藥物的微顆粒，每個微顆粒含 有每種或該等高劑量藥物以及這種或該等低劑量藥物。咳 等掩味的含有高劑量/低劑量藥物的微顆粒的内芯包括該 南劑量藥物，並且該低劑量藥物係以置於該含有高劑量藥 物的内芯上的一低劑量藥物層來提供的。 合適的内…物包括高劑量藥物其本身的顆粒(例 、藉由高劑量藥物從溶液中再結晶或沉殿、或藉由將該 南劑量藥物研磨或筛分、等等而形成，這樣就獲得了一種 :有令人希望的粒徑和粒徑分佈的、含有高劑量藥物的顆 :):可替代地，該内芯可以包括一種粒料，該粒料包括 :厂劑量藥物的顆粒與一或多種藥學上可接受的賦形劑 歹如’乳糖、甘露醇、微晶纖維素、等等）以及—可任缉 :枯合劑的結合，它係藉由濕法製粒或乾法製粒來製： 的在仍又其他的實施方式中，該内芯可以包括擠出並滾 圓的顆粒，該等顆粒包括該高劑量藥物(例如，與如在此 148l32.doc •16- 201041608 所說明的合適的藥學上可接受的賦形劑相結合)或高劑量 藥物小粒，它們係藉由一台在來自Vect〇r c〇rp〇rati〇n的 Granurex VEC-35或VEC-40中藉由受控；袞圓而生產的，並 且該等小粒係用聚合物或聚合物共混物進行包被的，從而 Ο

提供適合於每日—次或兩次的劑量方案的目標藥物釋放曲 線在又其他實施方式中，該内芯包括藥物成層的珠粒_ 即，一惰性内芯（例如，糖球、微晶纖維素、甘露醇-微晶 纖維素—氧化石夕、等等），該内芯用該高劑量藥物和一 可任選的點合劑形成層。在進一步的實施方式中，該内芯 ° 、匕括這種尚劑量的藥物，該藥物與藥學上可接受的賦 形劑相結合，它們被壓製成具有顆粒直徑在約2-5 mm的範 圍=的「迷你片」。在一具體的實施方式中，該内芯包括 該向劑量藥物的顆粒。在多個實施方式中，該内芯具有小 於約500㈣ '或小於約4〇〇叫、或小於約3〇〇 _、或小 於約200 μηι的平均粒徑。 對於治療多種疾病狀態或病症（包括，例如心金管疾 病糖尿病、中度至嚴重的疼痛、胃腸奮亂 '等等）有效 的任何藥學上可接受的高劑量/低劑量藥物的組合可以根 據本發明的某些實施方式進行選擇，以產生多種藥物組合 物’該等組合物包括一或多個群組的在體内/體外藥物釋 放曲線中呈現出所希望的、改進釋放包被的、含有旦 低劑量藥物的微顆粒。 里 與與該組合物的高劑量藥物和/或其他組分相容的任何藥 予上可接文的聚合物粘合劑都可以用於製備該等含有高气 148l32.doc -17- 201041608 量藥物的内芯（例如 ，用於形成一種粒料'用於形成藥物 成層的珠粒、蓉笙从 7 寺的一粘合劑）。合適的聚合物粘合劑包 素」選自下組的聚合物’該組的構成為：羥丙基纖維 :素：嗣、甲基纖維素、㈣基曱基纖維素、㈣基纖 A减乙烯、多糖、阿拉伯膝、海藻酸、瓊脂、角 又菜膠舞、竣甲基纖維素納、微晶纖維素、糊精、乙基纖 維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、經丙基甲基纖維素、 甲基纖4素、果膠、PEG、聚維酮、預膠凝殿粉、等等。 該含有尚劑量藥物的内芯可以用這種含有低劑量藥物層 錢進行包被、或可以首先用—密封劑層進行包被。合^ 的雄封劑層包括-親水的水溶性聚合物。合適的親水聚合 物的：限制性例子包括親水性羥丙基纖維素(例如，

Klucel LF)、經丙基甲基纖維素或經丙甲纖維素（例如， C^dry® Cleai^Pharmac〇atTM 6〇3)、乙烯吡嘻烷__乙酸乙 烯酯共聚物（例如，來自BASp^ K〇1Ud〇n® va 64卜以及乙 土纖、准素，例如低粘度的乙基纖維素。在多個實施方式 中特別疋在該含有高劑量藥物的内芯係具有高劑量藥物 的顆粒時’本發明的組合物不要求一直接包被在該内怒上 的密封劑層。 該密封劑層能夠以約1%至約1〇%的包衣重量進行施用， 例如約1%'約2%'約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、 約8%、約9%、約10%、包括其間的所有範圍和子範圍。 在些貝施方式中，本發明的組合物旨在當給藥時在患 者的口腔中崩解（例如，在此所說明的〇DT劑型）。在此類 148132.doc -18- 201041608 實施方式中，當号·古为，θ # °〆阿劑篁樂物和/或低 不悅的感覺特性(例如， *樂物具有令人 物的內芯和/或這種人古乂 ，）夺，廷種含有高劑量藥 a種含有低劑量藥 患者嘗出該高劑量和/ $ # w θ 後婿味以便阻止 削里和/或低劑量藥物，例如 有鬲劑量藥物的内芯和/或 .艳種3 掩味層進行包被。例如=低量藥物的層用一 所說明的置於該含有$#丨旦^ μ括如在此 此 有劑里樂物的内芯與該含有低劑晉藥 Ο 〇 物的層之間的一個單— -齊丨里樂 七… 掩味層'在此所說明的置於嗜合 有低劑量藥物的層上的一單一 直於该3 含有尚劑量藥物的内—盥兮人士， 扪内心與該含有低劑量藥物的層之間以好 在該含有低劑量藥物的層 的層上的兩個掩味層。該掩味層可以 被直接包被在這種含右古添丨昙& 、裡3有间劑量樂物的内芯和/或 低劑量藥物的層上，或去蚌入古^ θ 3有 次者該3有咼劑ϊ藥物的内芯和/或 3有低劑量藥物的層可以首先用一密封劑層進行包被⑽ :’如在此所說明)，例如’以便將靜電電荷和/或顆粒磨 相最小化或將其阻止，之後跟隨這種掩味聚合物包衣。當 本發明的組合物包括兩個或多個掩味二 以獨立地選自在此所說明的掩味層組合物中 物。 合適的掩味層可以包括一不溶於水的聚合物或一不溶於 水的聚合物與一可溶於胃的成孔物（例如，可溶於胃的並 且藥學上可接受的有機的、無機的、或聚合性的的 組合。 該掩味層可以藉由任何適合的方法（例如，流化床包衣 148132.doc -19- 201041608 法或凝聚法）包被到這種含有高劑量藥物的内芯和/或含有 低劑量藥物的層上。例如，該掩味聚合物包衣可以被放置 在該内芯中以提供以下的重量增加（在包被並乾燥之後）： 從約3%至約50%，包括約3%、約5%、約7%、約1〇°/。、約 12%、約 15%、約 17%、約 20%、約 22%、約 25%、約 27%、約30%、約35%、約40°/❶、約45%、或約50%，包括 其間的所有範圍和子範圍。 合適的不溶於水的聚合物的非限制性例子包括乙基纖維 素、醋酸纖維素、纖維素三乙酸酯、纖維素乙酸丁酸酯、 聚乙酸乙烯酯、中性的甲基丙烯酸—曱基丙烯酸甲酯共聚 物（例如，Eudragit RL、RS、以及NE30D、等等）、以及它 們的混合物。在一實施方式中，該不溶於水的聚合物包括 乙基纖維素。在另一實施方式中，該不溶於水的聚合物包 括以下乙基纖維素，該乙基纖維素在曱苯/乙醇為80/20的 種5/〇的溶液中具有1 〇 CpS(例如，Ethocel Standard 1 〇

Premium)或約 100 CpS(Ethocel Standard 100 Premium)的平 均枯度，這係使用烏氏粘度計在2 5 下測量的。 如在此所說明，在一些實施方式中，這個或該等掩味層 獨立地包括一不溶於水的聚合物（如在此所說明）與一可溶 於胃的成孔物的組合。該等成孔物包括聚合性的以及非聚 合性的藥學上可接受的可溶於胃的物質。非聚合性的可溶 於胃的成孔物的非限制性例子包括藥學上可接受的無機物 質，例如，碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、氫氧化鐵、磷酸 鐵、氫氧化鎂、磷酸鎂等；藥學上可接受的非聚合性的有 148132.doc •20· 201041608 機物質，例如，糖化鈣、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、檸檬酸 鎂、乙酸鐵、等等；藥學上可接受的可溶於胃的聚合物， 包括麥特靈（maltrin)、以商標名Eudragit®(E100或EPO類 型）可獲得的曱基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚乙烯乙縮醛 二乙氨基乙S旨’例如可以從Sankyo Company Limited, Tokyo(Japan)獲得的AEA®、以及類似物；以及它們的混合 物。在一實施方式中，這種可溶於胃的聚合物係一種基於 甲基丙稀酸二甲氨基乙酯、曱基丙烯酸丁酯、以及甲基丙 烯酸甲酯的三聚物。在另一實施方式中，該三聚物具有 150,000的平均分子量，並且該等單體之比係甲基丙烯酸 甲酯、Ν,Ν-曱基丙烯酸二曱氨基乙酯、以及甲基丙烯酸丁 西旨為1:2:1。 不溶於水的聚合物與可溶於胃的成孔物之比係從約95/5 至約50/50的範圍内，包括約90/10、約85/15、約80/20、 約 75/25、約 70/30、約 65/35、約 60/40、或約 55/45。 包括一不溶於水的聚合物以及一可溶於胃的成孔物的掩 味層的包衣重量，其範圍係從約5%至約30%、或約5%-25%、約 5%-20%、約 5%-15%、約 5%-10%、約 10%-3 0%、 約 10%-25°/〇、約 10%-20%、約 10%-15°/〇、約 15%-30%、約 50%-25°/〇、約 15%-20%、約 20%-3 0%、約 20%-25%、或約 25〇/〇-30%。 該不溶於水的聚合物與該可溶於胃的聚合物之比的範圍 係從約9/1至約1/1，包括6/3至約2/1的範圍。在其他實施 方式中，不溶於水的聚合物與可溶於胃的聚合物之比係約 148132.doc 21 201041608 95/5、約 90/10、約 85/15、約 80/20、約 75/25、約 70/30、 約65/35、約60/40、約55/45、或約50/50，包括其間的所 有值、範圍、以及子範圍。 在一些實施方式中，包括一不溶於水的聚合物以及可溶 於胃的聚合物的組合的掩味層具有以下包衣重量：按重量 計約10%至約40% ’包括從約12%至約30%、約15%至約 25%的範圍，並且從約20%至約3〇。/。。在其他實施方式 中，包括不溶於水的聚合物與可溶於胃的聚合物的一組合 的掩味層的包衣重量係約1〇%、約12 5%、約、約 15%、約 17°/。、約 18°/。、約 20。/。、約 22°/。、約 24°/。、約 25%、約27%、約30°/。、約35°/。、或約40%，包括其間的所 有範圍和子範圍。 在不同的實施方式中，令人希望的是在該等含有高劑量 藥物的内芯上提供一延長釋放包衣層，以改進這種高劑量 藥物的釋放置於s亥等含有高劑量藥物的内芯上的延長釋 放包衣可以包括一不溶於水的聚合物，由此提供一持續釋 放（SR)包衣；一不溶於水的聚合物，該聚合物與一腸或水 溶性的聚合物相結合，由此提供一定時的脈衝釋放（TpR) 包衣。在仍又其他實施方式中，該延長釋放包衣包括置於 該含有高劑量藥物的顆粒上的一腸聚合物，由此提供一延 緩釋放（DR)包衣。 在其他實施方式巾，該延長釋放包衣提供了多種合適的 特性（例如，延長釋放特性、機械特性、以及包被特性）而 無需〜塑Μ °例如’沒有增塑劑的乙基纖維素藉由溶劑凝 148132.doc -22- 201041608 聚法經由相分離用於包被含有藥物的内芯來用於掩味，和/ 或可以被施用於（例如）從一合適的溶劑來提供持續釋放的 特性。還可以施用包括聚乙酸乙烯酯（pVA)、丙烯酸酯/甲 基丙烯酸酯類的中性的以及陽離子的共聚物（例如， NE30D和EPO)、蠟類、等等的包衣而沒有增塑劑。 合適的腸聚合物的非限制性例子包括乙酸鄰苯二甲酸纖 維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、羥丙基甲基纖維 @ 素乙酸丁二酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、pH敏感的甲 基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物（例如，Eudragit® L、S以 及FS聚合物）、蟲膠、以及它們的混合物。在某些實施方 式中’非聚合性的腸物質（如非聚合性的蠟類以及脂肪酸 組合物）可以代替腸聚合物使用，條件係它們具有與腸聚 合物相關聯的pH敏感的溶解度。該等腸聚合物可以在一種 洛劑混合物作為一溶液或一水性分散體中來使用。一些可 以使用的可商購的材料係由R〇hm pharma製造的以 〇 Eudmgi#100, S100, L30D)的商標出售的甲基丙烯酸共聚 物、來自 Eastman Chemical Co.的 Cellacefate(乙酸鄰苯二 甲酉夂纖維素）、來自FMC Corp.的Aquateric(乙酸鄰苯二曱 酸纖維素水性分散體）、以及來自Shin Etsu κ κ的 Aqoat(經丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯水性分散體）。 包括一不溶於水的聚合物與一腸聚合物的組合的延長釋 放包衣的包衣重量係在從約1〇%至約6〇%的範圍内，更特 別是從約30%至約60%，包括約15%、約2〇%、約25%、約 30%、約35%、或約40%、約45%、約50%、或約55%，包 148132.doc -23- 201041608 括〃間的所有範圍和子範圍。不溶於水的聚合物與腸聚合 物之比可以從約10:1至約1:2發生變化，更特別是從約2:1 至M ’包括約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約 4:1、約 3:1、約 2:1、或約 1:1。 在其他貫私方式中，該延長釋放層包括以下組合，該組 &為不’谷於水的聚合物（如在此所說明）與—水溶性聚合 物相結合。合適的水溶性聚合物的非限制性例子包括聚乙 烯吡咯烷酮（例如，聚維酮K-25)、聚乙二醇（例如，PEG 400)、羥丙基甲基纖維素、以及羥丙基纖維素。 這種不溶於水的聚合物與這種水溶性聚合物之比係在從 約95/5至約50/50的範圍内，包括約95/5、約9〇/1〇、約 85/15、約 80/20、約 75/25、約 70/3〇、約 65/35、約 6〇/4〇、 約55/45、或約50/50的比值’包括其間的所有範圍和子範 圍。在其他貫施方式中，包括一不溶於水的聚合物和一水 ;谷性聚合物的組合的掩味層可以被放置在該含有高劑量藥 物的内芯上，其包衣重量為按重量計約3%、约5%、約 7%、約 10%、約 12%、約 15%、約 17%、約 20%、約 22%、 約25%、約27%、約30%、約35%、約4〇%、約45%、以及 約50% ’包括其間的所有值、範圍和子範圍。 .在一些其他實施方式中，本發明涉及一種藥物組合物， 該藥物組合物包括改進釋放包被的高劑量藥物的内芯，該 等内芯包括至少一種治療劑或一藥學上可接受的鹽、溶劑 化物、和/或它的酯；一不溶於水的聚合物（例如，乙基纖 維素），一種置於該第一包衣上的第二可任選的包衣，該 148132.doc -24- 201041608 第二可任選的包衣白 衣包括—腸聚合物 水的聚合物（例如，己^ 』任選的一不溶於 酸r，其t卜估後 土纖維素與羥丙甲纖維素鄰苯二甲 酸s曰，其比值係從約9:1至約5:5)。 . 該改進釋放層或掩呋Μ T、，θ + 辦味層可以疋未增塑的或 如，含有藥物的顆軔~Τ 增塑的。例 .^八^ 用乙基纖維素藉由溶劑凝聚法經 由相分離來進行格0去& 床包;r機的八由 ^求增塑劑、或來自使用-流化 1包衣機的合適的藥學上可接受的溶劑。包括不同聚合物 o udraglt NE30D或不同的疏水性蠟）的改進釋放包衣在 -流化床包衣機中典型地不要求有增塑劑。 田使用增塑劑是令人希望的或方便之時，合適的增塑 劑的非㈣性例子包括：甘油及它的醋類（例如’乙酿化 的甘油單S旨類或甘油二g|類，包括可商購的⑽⑧9_ 45)、單硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、 鄰苯二曱酸酯類（例如，鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸 一乙S旨、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、等 〇 等）、乙醯基檸檬酸三丁基酯、乙醯基檸檬酸三乙基酯、 檸檬酸二丁醋、檸檬酸乙醢基三丁酯、擰檬酸三乙酯、三 丁酸甘油酯；癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、己二酸二丁 醋類、壬二酸二丁酯類、苯曱酸二丁酯類、三氣叔丁醇、 • 聚乙二醇類、植物油類、富馬酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、 草酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丁酸二丁酯、鯨蠟醇酯類、 丙二酸酯類（例如，丙二酸二乙酯、等等）、蓖麻油類、聚 山梨醇酯、N-丁基苯續醯胺、N-甲基°比咯烧酮、以及它們 的混合物。在一些實施方式中，令人希望的是使用一種非 148132.doc -25· 201041608 鄰苯二甲酸的增塑劑。在本發明的不同實施方式中，在該 掩味層中增塑劑的量相對於不溶於水的聚合物的量按重量 計在從約3%到約30%的範圍内。在另一實施方式中，增塑 劑的量知重里计在該不溶於水的聚合物的從約1 〇%至約 25%的範圍内。在仍又其他實施方式中，增塑劑的量相對 於該不溶於水的聚合的重量物係約3%、約5%、約7%、約 10%、約 12%、約 15%、約 17%、約 2〇%、約 22%、約 25%、約27%、以及約30%，包括其間的所有範圍以及子 範圍。熟習該項技術者會知道基於這種或該等聚合物以及 該包衣系統的性質（例如，水性的或基於溶劑的、基於溶 液或刀散體的、以及全為固體）來選擇增塑劑的類型。在 一具體的實施方式中，該增塑劑係蓖麻油。 在一些實施方式中，該掩味層可以進一步包括一抗粘劑 以降低該等掩味顆粒的聚結。合適的抗粘劑包括滑石和/ 或硬脂酸鎂。 在一實施方式中，該掩味聚合物包衣包括一增塑的不溶 於水的聚合物，如乙基纖維素（EC_1〇)，其包衣重量係按 重量計約5-50%。 在一些實施方式中，將該改進釋放的（持續釋放和/或掩 味的）、含有高劑量藥物的内芯用一密封劑層進行包被（例 如）以便將該等掩味的内芯的磨損或附聚最小化、或可替 代地用來阻止在該内芯中的高劑量藥物與（例如）在該低劑 量藥物層中的低劑量藥物之間的接觸。該密封劑層的組成 和包衣重量係如在此所說明。 148132.doc •26- 201041608 該低劑量藥物被直接置於該含有高劑量藥物的内芯上、 或置於一密封劑包被的内芯上、和/或一掩味的内芯上。 可以藉由任何適合的方法將該低劑量藥物包被至該含有高 • 劑量藥物的内芯上，例如，使用該低劑量藥物的溶液（在 一藥學上可接受的溶劑中）的鍋包衣法或流化床包衣法， 了任選地與如在此所說明的一聚合物枯合劑相結合。例 如，該低劑量藥物包衣溶液可以包括一合適的溶劑（例 0 如，水、一藥學上可接受的有機溶劑，如丙酮或酒精、或 水丨生的有機溶劑），其中溶解了該低劑量藥物以及可任選 、姑口劑（例如’赵丙基纖維素、聚乙稀β比B各烧酮、等 等）。 然後，可以將得到的含有高劑量/低劑量藥物的微顆粒 用頜外的密封劑層（如在此所說明）和/或一掩味層（同樣 如在此所說明）進行包被（若需要）。因此，在一些實施方式 中^種取終的含有高劑量/低劑量藥物的微顆粒包括— 〇 含有高劑量藥物的内芯（如在此所說明），該内芯用以下各 項進行包抽* 饭·一可任選的密封劑包衣、一掩味層（例如， 已 不洛於水的聚合物或一不溶於水的聚合物，該聚合 物與—水溶性的或可溶於胃的聚合物相結合）、—低劑晋 的藥物層、—筮__紅嘴沾金私如a 弟一任選的在'封劑層、以及一第二掩味戽 (例如，包括 9 匕括—不溶於水的聚合物或一不溶於水的聚合 物°亥聚合物與一水溶性的或可溶於胃的聚合物相处 合）。 、，·。 該3有阿劑量/低劑量藥物的微顆粒可以可任選地包括 148I32.doc -27- 201041608 或夕個密封劑層’其中該等密封劑層可以具有相同的構 成或不同的構成’並且能夠以相同的包衣重量或不同的包 衣重4進仃包被。類似& ’ ^該等含有高劑量/低劑量藥 物的微顆粒包括兩個掩味層，則這兩個掩味層可以具有相 同的構成或不同的構成和/或相同的包衣重量或不同的包 衣重里例如，這種内部的掩味層可以包括一不溶於水的 聚合物’ ϋ這種外部的掩味層可以包括-不③於水的聚 合物與一水溶性聚合物和/或一可溶於胃的聚合物的組 合0 在其他實施方式中’彳以將一調味劑包衣層(它可以包 括如在此所說明的-增甜劑和/或—調味劑）置於該含有低 劑量藥物的層上（例如’代替一掩味層），這樣使得該等含 有高劑量藥物/低劑量藥物的微顆粒包括（例如）一含有高劑 量藥物的内芯（如在此所說明），該内芯用以下各項進行包 被：一可任選的密封劑包衣、一掩味層（例如，包括一不 溶於水的聚合物或一不溶於水的聚合物，該聚合物與一水 /谷性或可溶於胃的聚合物相結合）、_低劑量藥物層、一 第二可任選的密封劑層、以及該調咮劑包衣層。 該調味劑包衣層包括一調味劑與一粘合劑的一組合。人 適的枯合劑包括在此所說明的那些。這種調味劑包括水= 性的增甜劑，如三氣蔗糖、糖精、阿司帕拍、 —、紐甜 (neotame)、乙醯舒泛Κ、糖精鈉鹽、新橙皮糖、乳糖醇 麥芽糖醇、山梨糠醇、以及它們的混合物、或者可替代 調味劑類，如草莓櫻桃、薄荷、草莓、 7平母以及它們的混合 148132.doc -28- 201041608 物。在-實施方式中，該枯合劑係經丙基纖維素，並且該 調味劑係三氯蔗糖。 該調味劑包衣層的包衣重量按重量計可以在從約1%至 約1〇〇/。的範圍内，包括以下範圍：該包被内芯的重量的從 約3.0%至約8%、約5%至約7.5%、並且從約5%至約， 或者約1〇/。、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、 約8〇/。、約9〇/〇、約10%、包括其間的所有範圍和子範圍。 〇 如在此所說明’該等掩味的含有高劑量/低劑量藥物的 微顆粒除了該掩味層（例如，可任選的密封劑層、等等）之 外還可以包括不同的層。因此’可以將這種掩味層直接置 於該含有高劑量藥物的内芯上，或者可以將一密封劑層插 入該含有高劑量藥物的内芯與一掩味層之間。在其他實施 方式中，這種含有低劑量藥物的層係用—掩味層包被的， 該掩味層包括一不溶於水的聚合物，該聚合物與一可溶於 胃的聚合物（例如，一種陽離子性的甲基丙烯酸二甲氨基 〇 乙酯共聚物）相結合。在另一實施方式中，置於該含有低 劑量藥物層上的掩味層包括一不溶於水的聚合物並且沒有 水溶性的或可溶於胃的聚合物。在一可替代的實施方式 中，包括一水溶性增甜劑的一調味劑層（例如，其包衣重 量為約1°/。至約1〇%)被直接置於該低劑量藥物層上，或置 於一密封劑層上（例如，羥丙基纖維素，其包衣重量為約 1%至約10%)，該密封劑層被置於該低劑量藥物層上。當 使用USP裝置1(籃法@ 100 RPM)或USP裝置2(槳法@ 5〇 RPM)在 37°C 下在 900 mL 的介質（pH 1.2、pH 58、pH 6.8、 148132.doc -29- 201041608 或pH 7(水））中對溶出進行測試時 低劑量藥物的微顆粒提供 * 的含有高劑量/ 即溶出。 "1 亥等高劑量和低劑量藥物的快 ▲如在此所說明的’包括本發明的改進釋放 兩劑量’低劑量藥物的微顆粒的藥物組八私 3有

的要求的共混物均^連_量單位提供了根據USP 由其他方法實現的(例如，藉由將包括，:生’這係難以藉 粒與一第二群組的包括該低劑量，/量藥物的顆 特別是當該高劑量藥物與該低劑量藥物：：進广共混)’ 高時(例如’約20/1、約25/!、約3。;;、::約顧或更 約彻、約5〇/1、約6〇/1 約加、約·、 100/1、等等）。 、力 7〇/1、約 8〇/1、約 90/1、約 該高劑量藥物和該低劑量藥物可 治療患者體内的病症或疾病的任何 合使用以 藥物組合物可以包括… 了樂物。例如，本發明的 砝 括同劑置和低劑量藥物的組合，如非錮 .·片物質止痛劑(例如，對乙醯氨基酚 體 、 如阿司匹妖、太.々# 田月且机欠樂’ 依气卢於叙为、、闕洛芬、美洛昔康、雙氯芬酸鉀、 尤度酸、舒林酸、喷0朵美辛、塞來考昔、 痛^與一或多種類鴉片物止 ‘ ^ 窥嗎相、丁丙諾啡、芬太# 酸氣可酮' 治 丙^芬太尼、虱嗎啡酮）相結合，用於 (藉由降:至嚴重的^痛。類似地’適合用於治療糖尿病 物 -血液中的葡萄糖水平)的—抗糖尿病的高劑量藥 咳劑量藥物的组合包括至少一種雙胍(例如，二甲雙 …該雙胍與以下各項相結合：至少—種硫醯脲(例如， )48132.d〇c -30- 201041608 歹J比秦、格列齊特、格列本腺、格列喹酮、格列吡腺、 格列美脲）、氣苗苯酸（例如’瑞格列奈、納格列奈）或㈣ 烷—例如，羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮）。可替代 * 地，一肖劑量藥物（例如，煙酸）與一低劑量藥物（例如洛伐 他/丁、既伐他β、阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、 美伐他/丁、羅蘇伐他汀、普伐他汀）相結合對患有或處於 血g疾病的風險的人群減低其體内的膽固醇（極低密度 ❾月日蛋白）以及甘油三s旨的水平係有用的。―高劑量藥物（如 f酸偽麻黃域、硫酸偽麻黃域、或非索非那定）與一低劑 量藥物（如西替利嗪、氯雷他以lomidine)、去氧腎上腺 素）的組合對於治療室内和室外變態反應係有用的。在一 具㈣實施方式中，該低劑量藥物係一治療有效量的重酒 f敲氫可酮’並且該高劑量藥物係一治療有效量的對乙醯 風，盼，用於治療疼痛。在另一具體的實施方式中，該高 劑量藥物係一治療有效量的二甲雙胍，並且該低劑量藥物 〇 係一治療有效量的羅格列酮，用於治療高血糖。 在一實施方式中，本發明的藥物組合物可以包括尼亞新 (煙酸)作為這種高劑量藥物’它被配製為具有立即釋放 (IR)曲線的掩味的高劑量藥物顆粒，用—種他;了和掩味包 衣开/成層可替代地’尼亞新可以被配製為持續釋放（SR) 包被的高劑量藥物顆粒，以生產改進釋放的藥物組合物。 本發月的藥物組合物包括多個含有高劑量/低劑量藥物 的微顆粒。在一可兹/^Α/ι牵 了替代的貝施方式中，本發明的藥物組合 物可以進一步句紅 墙—抵. 括—第一群組的含有高劑量藥物的微顆 148132.doc -31 - 201041608 該等含有高劑量藥物的微顆粒包括（例如）—含有高劑 物的内芯（如在此所說明），該内芯包被著—不溶於水 粒0 量藥 的聚合物，例如其包衣重量為約15%至約35%，從而提供 了持續釋放（SR)的含有高劑量藥物的顆粒。這種含有高劑

量/低劑量藥物的微顆粒與从含冑高劑量藥物的顆粒H 合呈現出快速的低劑量藥物釋放曲線以及延長的高劑量藥 物釋放（改進釋放）曲線。 本發明的藥物組合物可以用來製備口服劑型，如錠劑、 膠囊、以及ODT。旋劑可以藉由以下方式進行製傷：將本 發明的藥物組合物與合適的藥學上可接受的賦形劑相处 合、並接著對得到的混合物進行壓製而形成錠劑。可替代 地，膠囊可以用本發明的藥物組合物(以及可任選的賦形 劑）進行填充。 在-具體的實施方式中，本發明的藥物組合物可以與快 速分散的微粒料相結合來形成口服崩解鍵劑（_)。⑽丁 係-錠劑’它被設計為在給藥後(不咀嚼)在與唾液(即，在 :腔中）或與模擬的唾液流體（例如，根據⑽ < 難崩解 試驗所測試）接觸後在約6〇秒 々心円貫處性地朋解。在具體 的實施方式中，該〇DT在約30务丨、々如一併t

幻3〇fy之内貫質性地崩解。ODT 在患者的口腔中的崩解提供 平仴的、易於吞咽的懸浮 液·’該懸浮液具有無沙碟的 这、 '、 感或餘味，同時仍然對包含 DT中的樂物（該等藥物命料虛以， ”對應的參比列出的藥物（RLD) 係生物等效的）提供了藥物代謝 動力學曲線（例如’血漿濃 度對比時間的曲線）。 148132.doc -32- 201041608 本發明的ODT包括本發明的塗 的樂物組合物與快速分散的擻 粒料相結合。快速分散的 〇ηΛ 刀敢的微粒料可以如在美國公開號 2006/0078614、2006/01(Hfnc 、2005/0232988 或 2003/0215500 Ο

(它們各自處於所有目的藉由引用以其全文結合在此）中所 說明的、藉由將一崩解劑與-種糖醇和/或糖類化合物(具 有不超過約30㈣的平均粒徑）進行製粒來製t這種製粒 作用可以(例如)在一台高剪切製粒機中用大約20-25%的水 作為製粒流體來進行，並且若需要，進行濕法研磨並且乾 燥以生產快速分散的微粒料，例如，具有不超過則㈣ (例如，約175-300 Mm)的平均粒徑。 在該等快速分散的微粒料中該崩解劑與該糖醇、糖類化 。物、或匕們的混合物之比係在從約9〇/ι 〇至約川1的範 圍内，例如約90/10、約91/9、約92/8、約即、約⑽、 約95/5、約96/4、約97/3、約98/2、約99/ι，包括其間的所 有值、範圍和子範圍。 «亥等快速分散的微粒料與掩味的含有藥物顆粒之比係在 從約5/1至約91/1的範圍内，包括約％、4/1、3/1、2/1、 ，包括其間的所有的值、範圍、以及子範圍。 摻入到這種ODT劑型中的掩味的、含有高劑量/低劑量 藥物的微顆粒還應該具有一種足夠小的粒徑，這樣使得當 ODT在患者口腔中崩解之後得到一平滑的、易於吞咽的懸 浮液。在其中本發明的藥物組合物作為一 〇DT劑型來提供 的大多數實施方式中，該等掩味的、含有高劑量/低劑量 藥物的微顆粒的平均粒徑不超過約400 μηι，或者在一些實 148I32.doc -33- 201041608 施方式中不超過約3〇〇 μηι 如在此所說明的，這種QDT劑型還可以 解錠劑劑配製品中使用的藥學上可接受的賦形劑=在: 纖維素和噴霧乾燥的甘露醇（可壓 微晶 其Μ她本力 、坚縮的稀釋劑）、交聯綾甲 土纖維素鈉、或交聚,_(超級崩解劑）、著色劑、以 任選地硬脂酸鎂或硬脂醯醇富馬酸納（粒内混合的或在外 部使用來潤滑沖模和沖頭表面的潤滑劑）。 包括本發明的藥物組合物的錠劑劑型（包括〇dt劑型）且 有一低的脆性，例如小於約1%(例如，小於約〇9%、小^ 約〇篇、小於約0·7%、小於約〇·6%、小於約〇 5%、小於 約〇.4%、小於約〇.3%、等等，包括其間的所有範圍和子範 圍），以便具有足夠的耐久性來經受處理、運送、和/或在 可推開泡罩包裴中的包裝。 對於該等快速分散的微粒料而言合適的崩解劑的非限制 性清單包括交聚維酮（交聯的Ρνρ)、澱粉乙醇酸鈉、交聯 的羧曱基纖維素鈉、矽酸鈣、以及低取代的羥丙基纖維 素。在這種ODT中崩解劑的量典型地是在以下範圍内：按 重量计約1%至約1〇%，包括約、約2%、約3%、約4%、 約5% '約6% '約7%、約8% '約9%、或約1 〇%，包括其間 的所有範圍和子範圍。在一具體的實施方式中，用於該等 快速分散的微粒料的崩解劑係選自下組，其構成為：交聚 維洞、交聯的羧甲基纖維素鈉、以及低取代的羥丙基纖维 素。在一更加具體的實施方式中，用於該等快速分散的微 粒料的崩解劑係交聚維_。 148132.doc -34- 201041608

G

合適的糖醇的-非限制性清單包括 :糖：、:芽糖醇、阿糖醇、核糖醇、衛矛二糖:糖 且體的t牙糖：孔糖醇、赤蘚糖醇以及它們的組合。在-=非％方式十’該糖醇係甘露醇。合適的糖類化合物 的:非限制性清單包括乳糖、蔗糖、麥芽糖、以及它們的 7。在-具體的實施方式中，該糖類化合物係乳糖。在 _ 丁中糖醇和’或糖類化合物的量典型地按重量叶是 在從約3〇%至約7〇%的範圍内，包括例如約3〇%、約35:、 約、約45%、約50%、約55%、約6〇%、約65%、或約 70%，包括其間的所有範圍和子範圍。 藥子上可接文的賦形劑包括填充劑類、 劑類、崩解劑類、枯合劑類、潤滑劑類等。其他藥學上; 接又的賦形劑包括酸化劑類、鹼化劑类員、防腐劑類、抗氧 化劑類、緩衝劑類、螯合劑類、I色劑類、絡合劑類、乳 化和/或增,谷劑類、調味劑類和香料類、保濕劑類、增甜 劑類、濕潤劑類等。 合適的填充劑、稀釋劑和/或粘合劑的例子包括乳糖（例 如，噴霧乾燥的乳糖、α_乳糖、j3·乳糖、TaMet〇se®、不同 等級的 Pharmatose®、Microtose® 或 Fast-Flo®)、微晶纖維素 (不同等級的 Avicel®、Ceolus®、Elcema®、Vivacel®、Ming Tai®或Solka-Floc®)、羥丙基纖維素、L_羥丙基纖維素（低 取代的）、低分子量的羥丙基纖維素（HPMC)(例如，來自

Dow Chemical 的 Methocel E、F和 K、來自 Shin-Etsu，Ltd的 Metolose SH)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧曱基 148132.doc -35- 201041608 I乙基纖維素、以及其他纖維素衍生物、錄、瓊脂糖、 山梨糖醇、甘露醇、糊精、麥芽糊精、澱粉、或改性澱粉 (匕括馬鈴薯,殿粉、玉米殿粉、以及米激粉）、構醆約（例 如，域式磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物）、硫酸 鈣、碳酸鈣、海藻酸鈉、膠原、等等。 合適的_#|的例子包括例如碳酸U咸式構酸妈、 酸H、微晶纖維素、粉末纖維素、葡聚 糖糊精、右旋糖、果糖、白陶土、乳糖、甘露醇、山梨 糖醇、澱粉、預凝膠澱粉、蔗糖、糖、等。 合適的崩解劑的例子包括例如海藻酸或藻酸鹽、微晶纖 維素、經丙基纖維素以及其他纖維素衍生物、交聯幾甲基 纖維素納、交聚維酮、波爾阿克裡林㈣aerUHn)卸鹽、澱 粉乙醇酸#、澱粉、預凝膠澱粉、羧甲基澱粉(例如

Primogel®和 Explotab®)等等。 助_員和潤滑劑類的具體例子包括硬脂酸、編 鎂更月曰齩鈣、或其他金屬硬脂酸鹽類、滑石、蠟類以石 甘油醋類、輕質礦物油、PEG、山嶮酸甘油醋、膠體二· 化矽、氫化植物油、玉米澱粉、硬脂醯醇富馬酸鈉、聚〔 二醇類、烧基硫酸鹽類、笨甲酸鈉、乙酸㈣等。Λ 其他賦形劑包括例如調味劑類、著色劑類、掩味、 ΡΗ調節劑類、緩衝劑類、防腐劑類、穩定劑類、抗二 類 '濕潤劑類、濕度調節劑類 月 为“員表面活性劑類、懸浮资 ”、吸收增強劑類、用於改進釋放的試劑類等等。 本發明還針對製備在此所說明的藥物組合物和劑型的^ 148132.doc •36· 201041608 法。在-實施方式中，該等含有高劑量/低劑量微顆粒係 藉由以下-種方法製備的，該方法包括： (a) 製備一内芯’該内芯包括如在此所說明的一高劑量 樂物（例如，—種非類鴉片物質止痛劑’如對乙醯氨 基盼、雙鼠芬酸钟、等等）； (b) 在&種含有鬲劑量藥物的内芯上包被一低劑量藥物 Ο Ο 曰（例如包括在此所說明的一低劑量藥物，如重酒 石酸氫可酮）； ()用至v個掩味和/或改進釋放包衣層來包被步驟（a) 的含有高劑*藥物的内之、，並且用至少—個掩味層 或調未劑層來包被步驟（b)的含有高劑量/低劑量藥物 的顆粒。 製備這種内芯的步驟⑷可以藉由在本領域中所已知的方 法中的任何-種來實現；例如，用—溶液對—種惰性珠粒 石例如乂糖、微晶纖維素、甘露醇-微晶纖維素、二氧化 人等等）形成層，該溶液包括該藥物以及可任選的一聚 合物：合劑(例如，藉由流化床或鍋包衣)。可替代地，這 内〜可以包括具有令人希望的粒徑（例如，約5〇·綱 包括⑽⑽㈣的藥物晶體，該等藥物晶體係藉由 體:物從™合適的溶液中結晶、或者藉由將該等藥物晶 2磨至-令人希望的粒徑來製備的。在仍又其他實施方 …該内芯可以包括一藉由受控滾圓而製傷的小粒。 -I:具體的實施方式中，包括一高劑量的藥物(例如， 類鴉片物質止痛劑或抗糖尿病藥物)的該等微粒料

】48I32.dOC -37· 201041608 可以藉由-常規的高剪切或行星式製粒法來 有向劑量藥物的小粒可以藉由一常規的製 ：者含 來製備，該等小粒包括例如對乙醯氨基酚 人：圓法 劑、以及一或多種填充劑/稀釋劑。 口句粘合 :驟⑻包括用該低劑量的藥物、使用如 -樂物成層的溶液(例如’包括該低劑量藥物與可= -钻合劑的溶液)來包被這個掩味的含有高劑 = 怒。該低劑量藥物層可以使用任何合適的方法(例如，流 化床法、鍋包衣法、凝聚法、等等 ) 步驟⑷包括用一掩味層來包被這個含有高劑量藥物的内 芯和/或這個含有低劑量藥物的層。在一些實施方式， 一掩味層可以被直接置於該含有高劑量藥物的内芯:中或 2在用該含有低劑量藥物的層和，或_掩味層進行包被之 前將-密封劑層包被到該含有高劑量藥物的内芯上。同 樣，一密封劑層可以在用如以上說明的一掩味層或一調味 劑層（例如，包括一增甜劑和/或調味劑以及一可任選的聚 合物枯合劑’如！t丙基纖維素，作為—溶液或懸浮液來: 用）進行包被之前包被到該含有低劑量藥物的層上。該掩 味層包括一不溶於水的聚合物或—不溶於水的聚合物，該 聚合物與以下物質相結合：一水溶性聚合物或可溶於胃的 聚合物（並且可任選的一粘合劑），例如，在此說明的組合 物中任何一種，如乙基纖維素（Eth〇cel Standard ι〇〇

Premium，其包衣重量係約1〇%)、或乙基纖維素與一可溶 於胃的聚合物（例如，Eudragit E100)的一組合，其包衣重 148I32.doc • 38 · 201041608 量為約250/。。

在放置該低劑量藥物層之後，可以可任選地將得到的顆 粒用一密封劑包衣（如在此所說明）進行包被，並接著用一 掩味層或調味劑層（如在此所說明）進行包被。例如，施用 在這個低劑量藥物層上（或在放置於該低劑量藥物層上的 一密封劑包衣上）的掩味層可以包括一不溶於水的聚合物 (例如，乙基纖維素）、或一不溶於水的聚合物與一水溶性 聚合物或可溶於胃的聚合物的一組合（例如’乙基纖維素 與Eudragh Εΐοο相結合）。可替代地’代替一掩味層，可 以將-調味劑包衣施用在該低劑量藥物層上、或在施用於 該低劑量藥物層上的一保護性密封劑層上。 在具體的實施方式中，該方法包括藉由溶劑凝聚法將一 掩味層直接包被到該含有高劑量藥物的内芯上或者放置於 這種含有高劑量藥物的内芯上的一密封劑層上，其中該掩 味層包括*溶於水的乙基纖維素（邮_加咖d⑽ ―)，其包衣重量為約6%。在其他實施方式中，該 方法包括藉由流化床包衣法來包被不溶於水的乙基纖維素 (Ethocei Standard i 〇 Premium)，該乙基纖維素與水溶性羥 丙基纖維素相結合（以7:3的比值）或者與可溶於胃的 响議相結合（以8:7的比值），其包衣重 20%。 在另一具體的實施方式中， 將一掩味層直接包被到該含有 於該含有低劑量藥物的層上的 該方法包括藉由溶劑凝聚法 低劑量藥物的層上或者在置 一密封劑層上，例如使用不 148132.doc -39- 201041608 溶於水的乙基纖維素（Ethocel Standard 100 Premium)，其 包衣重量為約6%。在其他實施方式中，該方法包括藉由 流化床包衣法基於該等包被顆粒的總重量按重量計以大約 20%的水平來包被不溶於水的乙基纖維素（Eth〇cel standard 1 0 Premium)，該乙基纖維素與水溶性羥丙基纖維素相結 合（以7:3的比值）或與可溶於胃的Eudragit E100相結合（以 8:7的比值）。掩味包衣可以如在例如美國專利公開號 2006/0078614和2006/0105038中所說明的進行製備和施 用。 在仍又另一具體的實施方式中，該方法包括用一密封劑 層來包被這個含有低劑量藥物的層，該密封劑層包括親水 性羥丙基纖維素，其包衣重量為約5%，然後用一掩味層 (包括一增甜劑，如三氯蔗糖）進行包被，其包衣重量為按 重量計約5%。 二後，可以將包括本發明的掩味的、含有高劑量/低齊 量藥物的微顆粒的最終劑型藉由在藥物領;或巾已知的不房 方法進行製備，例如1 一適當量的掩味的含有高劑量 低劑量藥物的微顆粒填充到(例如)一適 小藥囊、等等的凝膠膠囊或容器中。在其他實施; 2明㈣等掩味的含有高劑量/低劑量藥物的微顆_ ^的樂學上可接受的賦形劑相結合並且被壓製以形成— 錠劑&括本發明的藥物組合物的鍵劑可以含有— d (例b ’硬脂酸鎂），或者可以使用 : 壓製成錠劑，盆中骆吁糾见 门/月法將為 /、中將忒潤;月劑噴霧至該沖模的表面和沖玛 I48132.doc -40- 201041608 的表面，而不是摻入該壓製共混物中。可以用來製備包括 本發明的藥物組合物的口服劑型（例如，錠劑，〇DT)的外 部潤滑和壓製方法說明於例如u s 5,996,902和u s. 6,776,361 〇 當最終劑型係一 ODT時，該方法進一步包括製備快速分 散的微粒料，該等微粒料包括一崩解劑以及一種糖醇、一 種糖類化合物或它們的混合物，其中該崩解劑、糖醇和/ 0 或糖類化合物各自具有不超過3 0 μιη的平均粒徑；然後將 該等快速分散的微粒料與該等掩味的含有高劑量/低劑量 藥物的微粒料以及可任選地其他藥學上可接受的賦形劑相 結合，例如在一台混合機中或ν_摻混機中；並且最後將快 速分散的微粒料與掩味的含有高劑量/低劑量藥物的微粒 料的這種共混物壓製成一 ODT，例如，使用一外部潤滑的 壓錠機來提供具有令人希望的壓錠特徵（例如，足夠的硬 度、脆性小於〇.6%、低崩解時間、以及快即溶出）的 〇 〇DT。快速分散的微粒料可以遵循在美國專利公開號 2006/0078614、2006/0105038、2006/0105039和 2005/0232988 中所揭露的操作進行製備。 在具體的實施方式中，該等快速分散的微粒料以及掩味 的含有藥物微顆粒可以按約4/1至2/1的比值來存在以實現 一種平滑的口感。快速分散的微粒料可以藉由如在此所說 月的進行生產.將一崩解劑（如交聚維酮XL_1〇)與一種糖 醇或一種糖類化合物、或它們的組合（各自具有不超過約 μιη的平均粒輕）進行製粒，這係使用水或一種醇-水混 148132.doc 201041608 合物在一台常規的或高剪切的製粒機中進行的並且在一台 流化床設備或一台託盤式乾燥烘箱中進行乾燥以生產具有 不超過約400 μηι的平均粒徑（優選不超過約3〇〇的粒 料0 該等最終劑型可以包括本發明的一個單—群組的掩味 的、含有高劑量/低劑量藥物的微顆粒、該等微顆粒與多 種賦形劑、快速分散的微粒料、等等相結合，或者可以包 括以下組合，該組合為該等掩味的含有高劑量/低劑量藥 物的微顆粒與含有高劑量藥物的顆粒相結合，或者可替代 地，兩個或多個群組的不同的、掩味的、含有高劑量/低 劑量藥物的微顆粒。不同群組的含有高劑量/低劑量藥物 的微顆粒、或含有高劑量/低劑量藥物的微顆粒以及含有 高劑量藥物的顆粒的比值可以發生變化，以提供合適劑量 的高劑量和低劑量藥物。 可替代地’該等最終劑型可以包括本發明的—個單一群 的掩味的、含有冑劑量/低劑量藥物的微顆粒、該等微 顆粒與多種賦形劑、快速分散的微粒料、等等相結合，或 者可以包括α下組合，該组合為肖等掩味的含有高劑量/ 低劑量藥物的微顆粒與改進釋放（例如，掩味或持續釋幻 包被的含有高劑量藥物的微顆粒相結合，或者可替代地， =或多個群組的不同的、掩味的、含有高劑量/低劑量 : 顆粒’其中該持續釋放包被的含有高劑量藥物的 筚纟溶性聚合物，該聚合物可任選地在低劑量 〃》成層之前與所施用的一水溶性或腸聚合物相結合。 148132.doc -42- 201041608 不同群組的含有高劑量/低劑量藥物的微顆粒與掩味的或 持續釋放包被的含有高劑量藥物的顆粒的比值可以發生變 化，以提供合適劑量的高劑量和低劑量藥物。 本發明的口服劍型（藉由在此所說明的方法 了模擬助的體内血漿濃度和釋放曲線。根據某些備實)= 二=明的樂物組合物包括微粒料或擠出的/滚圓的小 粒’該等小粒包括對乙醯氨基 Ο Ο 回，_了經乾燥的㈣心 稀釋劑、以及可任選的一調味劑、一):水性填充劑/ 劑。 牦甜劑和/或一崩解 在某些實施方式中，本發明係針對本發明的以下植 的’忒等組合物包括至少一個群組的含 痛劑/類鵪片物質止痛劑的微顆粒、結 2片物質止 :質止痛劑的微顆粒，其藥物釋放特性:合二每== -次的給藥方案，其中該等含有非類鸦 人< 顆粒群組的-或多個群組包括具有 4劑的微 非類鴒片物質止痛劑的微顆粒，:夕I衣層的含有 水的聚合物、-腸聚合物、或一 "I衣層包括-不溶於 不溶於水的聚合物相結合。s陽聚合物’該聚合物與- 在大多數的實施方式中，本發明的# 物呈現出以下特性： D 、 未的藥物組合 1)當這種組合物被置於口腔中3八 並且在某些實施方式中60秒、…更特別地2分鐘、 中直至被咽下時，可接受的掩：：仍又其他實施方式 坪味而不留餘味； 148132.doc -43· 201041608 2) 根據美國藥典的要求，可接受的共混物的均勻性；以 及 ， 3) 在進入胃時該劑量的快速的實質性完全釋放，即，當 使用美國藥典裝置i(藍法@⑽啊）或裝置2(紫法@ 5〇 rpm，在900 1^的溶解介質中在37±〇 5t>c下）對溶 出進行測試時，在30分鐘内釋放總劑量的不少於 750/〇。 ' 根據本發明的某些實施方式所製備的一 ODT可以呈現出 以下特性： 1) 呈現出如在美國藥典中所定義的可接受的劑型均— 性； 2) 在口腔中與唾液接觸時崩解，形成了包括掩味的微顆 粒的一平滑的、易於吞咽的懸浮液。 3) 在吞咽之後不留餘味（無沙礫的或粉樣的口感）； 4) 在進入胃時，提供總劑量的快速的實質性完全釋放； 或者 5) 當使用美國藥典裝置i(籃法@ 1〇〇 rpm)或裝置2(槳法 @ 50 rpm)在900 mL緩衝液中對溶出進行測定時， ODT在約30分鐘内釋放不少於總劑量的75%。 在另一具體的實施方式中，本發明的藥物組合物包括對 乙醯氨基酚作為高劑量藥物並且重酒石酸氫可酮作為低劑 量藥物。在口服給藥之後，對乙醯氨基酚從胃腸道中被快 速地並且幾乎完全地吸收。在3〇_6〇分鐘内獲得血漿濃声 峰值（在正常的治療劑量之後對血清蛋白的結合係約 148132.doc * 44 - 201041608 25%) ’並且在正常的健康患者中血漿半衰期係在卜2 5小 時之間在約8小時之後，僅有痕量的藥物係可檢測的。 本發明的藥物組合物(包括有效量的掩味的含有高劑量/ . ㈣量藥物的微顆粒）在治療不同的疾病或病症中係有效 的。例如，本發明的以下藥物組合物對於緩解急性的、慢 性的輕度至中度的疼痛、或術後疼痛、或者臨終狀態（如 癌症）的失能性疼痛是有效的，該等藥物組合物包括有效 ❹ 1的一種非甾體抗炎藥，如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、 美洛昔康、雙氯芬酸鉀、依託度酸、舒林酸、吲哚美辛 (indomthacin)、塞來考昔、或它們的混合物，該抗炎藥與 以下一種類鴉片物質止痛劑相結合，如重酒石酸氫可酮、 經嗎啡酮、丁丙諾啡、芬太尼、氫嗎啡酮、或它們的混合 物（例如，對乙醯氨基酚與氫可酮的一組合）。 在一具體的實施方式中’本發明的藥物組合物包括治療 有效量的對乙醯氨基酚，該對乙醯氨基酚與治療有效量的 Q 氫可酮或它的鹽類（例如重酒石酸氫可酮）相結合。在一具 體的實施方式中，本發明的藥物組合物包括500 mg的對乙 醯氨基酚和5 mg的重酒石酸氫可酮，或300 mg的對乙醯氨 ' 基酚和100 mg的重酒石酸氫可酮。本發明的含有對乙醯氨 - 基酴/氫可酮的組合物係與已知的對乙醢氨基驗/氫可酮組 合物（如Vicodin®、Panadol®、以及Xodol®)生物等效的。 本發明的組合物（包括5〇〇 mg的對乙醯氨基齡75 mg的重酒 石酸氫可酮）具有61丨5 ng/mL的80-125%的對乙醯氨基盼 Cmax、20.14 ng/mL 的 80-125。/。的重酒石酸氫可酮 Cmax、 148132.doc -45- 201041608 19920 ng.hr/mL的80-125%的對乙醯氨基酚AUC、以及141 ng«hr/mL的80-125%的重酒石酸氫可酮AUC。本發明的組 合物（包括300 mg的對乙醯氨基酚/10 mg的重酒石酸氫可 酮）具有3915 ng/mL的80-125%的對乙醯氨基酚Cmax、40.53 ng/mL的 80-125%的重酒石酸氫可酮Cmax、12794 ng.hr/mL 的80-125%的對乙醯氨基酚Auc、以及280 ng.hr/mL的80-125%的重酒石酸氫可酮auC。 同樣，本發明的藥物組合物（包括治療有效量的尼亞 新，該尼亞新與以下一種他汀相結合，如阿托伐他汀、洛 伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、 羅蘇伐他汀、普伐他汀或它們的混合物）對患有或處於心 血管疾病的風險的人群減低其體内的膽固醇（極低密度脂 蛋白）以及甘油三酯的水平係有效的。 類似地，本發明的藥物組合物(包括治療有效量 雙胍，該二f雙胍與以 種尔物相結合，如格列吡嗪、 格列本脲、格列美脲'瑞格 ^ αμμ ,, SEI 厂丁、、.内格列奈、羅格列_、 比格列酮、曲格列酮)(例如， 合），對於户疼古又胍與羅格列鲖的一組 )對於〜療间血糖(例如’在 的。 尺屄心者體内）係有效 取傻 的樂物組合物（包 麻黃域、硫酸偽麻黃域、戈 ：'、&置的鹽酸 【實施方式】 藥物相結合，如西替利嗓=非，定，它們與以下-室外變態反應係有效的。一胃他*)’對於治療室内 I48I32.doc -46 - 201041608 實例1 1.AIR珠粒（載藥量：大約5%的重酒石酸氫可_) 將重酒石酸氫可顔I (81.1 g)緩慢加入到經丙基纖維素（8 ·丄 g的Nisso HPC-L-FP)的一種丙酮/水（1453/782)溶液中並且 充分混合以便溶解。將60-80目的糖球（15〇〇 g)用這種藥物 成層的配製品在一台Glatt流化床包衣機中（Glatt GPCG 3， 配有一個7”底噴Wurster外掛程序’ 7 13/16"的柱、25 mm 柱高度、'C’空氣分佈板、以及200目的產品保留濾網）在以 下條件下進行包被-入口氣體溫度：70d；5°c ;產品溫度： 45±5 C ，霧化空氣壓力：2.43巴；埠（p0rt)尺寸：[ο mm ;流速：2 g/min，分步增加至15 g/min ;空氣流動： 25%翻板（flap)。在該藥物形成層之後，將一種羥丙基纖維 素的密封劑包衣溶液（32_4 g在457/51的丙酮/水令）喷霧至 該等藥物成層的珠粒上，其包衣重量為2%。將經乾燥的 立即釋放（IR)珠粒篩分通過5〇和8〇目的篩網，得到88 4% 的可用的總產率。 1.B掩味的珠粒（載藥量：大約3·5%的重酒石酸氫可酮） 將來自以上實例1.Α的IR珠粒（140 g)藉由溶劑凝聚法用 乙基纖維素（來自 Dow Chemicals 的 Ethocel Standard

Premium 100)進行包被，其包衣重量為3〇%。將乙基纖維 素（60 g)以及聚乙烯（來自Eastman chemicals的40 g Epolene C-10)以300 RPM的攪拌速度溶解/懸浮在2〇〇〇 §的 環己烷中。將這個罐加熱至8(rc以便使乙基纖維素溶解， 並且此後，將該罐冷卻至3{rc下，以獲得掩味的重酒石酸 148132.doc •47- 201041608 氣可酮微膠囊。將該等微膠囊藉由傾析進行分離，然後過 慮並且用新鮮的&己H條並在通風櫥巾進行空氣乾燥。 i.c藉由流化床包衣法得到的掩味的微顆粒： 將以上如在實例1A中所說明而製備的ir珠粒（i〇〇i 3 g) 用一溶液進行包被，該溶液為乙基纖維素（Ethocel Standard Premium 10 cps，以下稱為Ec i〇)/Eudragit ei〇〇 (母個188.6 g)(用一乙醯甘油單酯（Myvacet 9_45; % 〇吕）進 行增塑）以及符合猶太教規的（k〇sher)硬脂酸鎂（3〇 〇 g)溶解 於80/20丙酿|(3086 g)/水（771 g)中，達到包衣重量為3〇%。 在包被過私中將樣品在包衣重量為約1 〇%、1 5%、2〇%、 以及25〇/〇時取出’並且對溶出進行測試以評估包被水平對 溶出和感官特性的作用。將該等包被的珠粒在6〇t>c下在

Glatt GPCG 3中乾燥/固化1 〇分鐘並且進行篩分以去除團聚 物。 1.D標準對乙醯氨基酚微膠囊（PE004) 使用來自Covidien的對乙醯氨基酚粒料（粒徑：45_80目 或177-350 μηι)來工業規模生產對乙醯氨基酚微膠囊係使 用與以上在實例1 ·Β中所說明的相類似的方法進行包被 的，使用一個200-加侖、500-加侖或1000-加侖的系統，並 且對於該過程使用一電腦化的配方（例如，對於200-加侖的 系統以10%包衣的量-對乙醯氨基酚：94.1 kg ; Ethocel 100 : 10.5 kg，Epolene : 2.1 kg，並且環己烷：146.0加侖 或547.5 L)。在受控冷卻至< 30°C時，使該微膠囊床經受 真空過濾並且用環己烷漂洗以洗掉殘餘的聚乙烯。將該等 148132.doc -48· 201041608 微膠囊轉移至一台流化床乾燥機中、經受_乾燥操作、、 且乾燥4-6小時的時段，以便將環己烷的水平降低至不超 過 1000 ppm 〇 ° 1.E快速分散的微粒料： 快速分散的微粒料包括一種糖醇（如甘露醇）和/或一種糖 類化合物（如乳糖）以及一崩解劑（如交聚維酮）。該糖醇和/ 或糖類化合物以及崩解劑將典型地以從約％:丨至約 〇 9 0:10 (糖醇和/或糖類化合物：崩解劑）的比值在快速分散的 微粒料中存在。例如，用於在根據本發明在不同實例中揭 露的ODT配製品的快速分散的微粒料係藉由將以下方式產 生的：將95份具有平均粒徑為約15 4〇1的〇_甘露醇、以及$ 份交聚維酮（交聚維酮XL_10)在一台高剪切混合器（例如， 來自Vector Corporation的GMX 6〇〇)中用水作為製粒流體 進行製粒，將該濕塊在—台流化床乾燥機（例如，⑴⑽ GPCG 200或Fluid Air FA0300)中進行乾燥，並且進行篩分 ◎ /研磨以獲得平均粒徑小於400 μιη的粒料。可替代地，將 該等濕法研磨的粒料在一台托盤式乾燥烘箱中乾燥，使乾 燥值的損失達到按重量計小於1 %。 1.F重酒石酸氫可鲷/對乙醢氨基酚〇DT，5 mg/5〇〇 mg : 將以上如在實例1_B中所製備的珠粒（172.4 g)(3〇%的包 衣重1)、以上在實例1D中產生的標準對乙醯氨基酚微膠 囊（PE004, 531.9 g)、以及來自以上實例1£的快速分散的微 粒料（803_4 g)在使用一台Carver壓錠機以1公領的壓製力壓 製成重量為大約1600 mg的5 mg/500 mg的重酒石酸氫可酮/ 148132.doc • 49· 201041608 對乙醯氨基盼口服崩解錠劑（直徑為19 mm)之前與一預共 混物進行共混，該預共混物包括：交聚維酮（XL-1〇，80.0 g)、蔗糖（5.6 g)、以及草莓調味劑（6.7 g)。 實例2 : 2·Α重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚微膠囊（載藥量：3%): 將重酒石酸氫可酮（47.5 g)緩慢加入到羥丙基纖維素（5.3 g的Nisso HPC-L-FP)的一種50/50的丙酮/水溶液中（每份 452 g)並且充分混合以便溶解。將來自實例丨〇的具有6〇/0 EC-100包衣（1500.0 g)的對乙醯氨基酚微膠囊（pE〇〇4)用這 種藥物成層的配製品在一台Glatt流化床包衣機Glatt GPCG 3中進行包被。在藥物形成層之後，將一種羥丙基纖維素 的密封劑包衣溶液（31.7 g在447/50丙酮/水中）喷霧至該等 藥物成層的珠粒上’其包衣重量為2%。將經乾燥的伙珠 粒篩分通過35和80目的篩網，得到99 〇%的可用的總產 率 〇 2.B掩味的重酒石酸氫可酮/對乙醢氨基酚微顆粒： 將以上如在實例2.八中所說明而製備的111顆粒（11〇〇〇幻 用一溶液進行包被，該溶液為乙基纖維素（EC_1〇; 43%)/ Eudragit El〇〇(43%)(用二乙醯甘油單酯（7〇/<^Myvacet 9_ 45)進行增塑）以及符合猶太教規的硬脂酸鎂（7%)溶解於 80/20的丙酮（3294 g)/水（848 g)中’達到3〇%的重量增加。 在包被過程中將樣品在包衣重量為5%、10%、丨5。/。、 2〇 ^以及25%時取出，並且對溶出進行測試以評估包被 水平對+出連同感官特性的作用。將該等包被的珠粒在相 148132.doc -50- 201041608 同溫度設定下在Glatt GPCG 3中進行乾燥並且篩分以去除 團聚物’得到的總可用產率為98.9%。 2.C重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚〇DT，1〇 mg/300 mg : 將來自以上實例2.B的20%EC-10/E100包被的10.01%的 重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚珠粒（以丨5%的重酒石酸氫 可酮載藥量）、來自以上實例1.D的標準對乙醯氨基酚微膠 囊（PE004，3 5.46%)、以及來自以上實例丨e的快速分散的 微粒料（48.76%)在使用一台Carver壓錠機以1公噸的壓製力 〇 廢製成重里為大約900 mg的10 mg/300 mg重酒石酸氮可嗣/ 對乙醯氨基酚口服崩解錠劑（直徑為15 mm)之前與一預共 混物進行共混’該預共混物包括：交聚維酮（XL_1〇, 5.0°/〇)、三氯蔗糖（〇·35%)、以及草莓調味劑（〇 42%)。 2.D重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚〇dt，5 mg/500 mg : 將來自以上實例2.B的30%包被的珠粒（10.78%)、來自以 上實例1.D的標準對乙醯氨基酚微膠囊（PE〇〇4, 33.24%)、 Q 以及來自以上實例1.E的快速分散的微粒料（37.71%)在使用 一台旋轉式Hata壓錠機（配有一外部潤滑系統（Matsui Ex-Lub System)以便在每次壓製之前藉由喷霧硬脂酸鎂來潤滑 冲模/沖頭表面）壓製成重量為大約1600 mg的5 mg/5 00 mg 重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚口服崩解錠劑（直徑為17 mm)之前與一預共混物進行共混，該預共混物包括：微晶 纖維素（八¥^1?11101，12.5°/。）、交聚維酮（\[-10，5.0%)、 三氯蔗糖（0.35%)、以及草莓調味劑（〇.42。/〇)。 實例3 : 148132.doc 51 201041608 3.A掩味的對乙醢氨基酚微顆粒： 將對乙醯氨基酚（來自c〇vidien(Al〇〇)的粒料等級，· 2000.0 g)在一台Glatt GPCG 3中（埠尺寸為j 〇〇匪的7··底 噴Wurster外掛程序和喷嘴）用一溶液進行包被，該溶液為 乙基纖維素（10 cps; 114.3 g)/Eudragit E100(100.0 g)(用聚

乙二醇（PEG 400; 42.9 g)進行增塑）以及符合猶太教規的硬 月曰酸鎂（28.6 g)均勻地懸浮在丙酮（1359 5 g)/異丙醇（672 7 g)〆 水（770.8 g)中，達到12.5%的重量增加。將該等乾燥的IR 顆粒用35和80目的篩網進行篩分，以去除團聚物/細粉（可 用的產率：93.6%)。 3·Β低效力的重酒石酸氫可酮/對乙醢氨基酚： 將重酒石酸氫可酮藉由在一台Glatt GpCG 3流化床包衣 機中對該等藥物成層的配製品（參見表丨組合物的低效力） 進行噴霧而在對乙醯氨基酚（粒料A1〇〇)上形成層。在這種 藥物形成層之後，將密封劑包衣溶液喷霧至該等藥物成層 的顆粒上，其包衣重量為2。/。，之後跟隨使用在以上實例 3·Α中揭露的方法具有比值為4〇/35/15/1〇的eC_ 10/E100/PEG 400/硬脂酸鎂的一掩味包衣，其包衣重量達 到 22%。 3.C高效力的重酒石酸氫可鲷/對乙醯氨基酚： 將重酒石酸氫可酮藉由在一台Glatt GpCG 3流化床包衣 機中對這種藥物成層的配製品（參見表丨_組合物的高效力） 進行噴霧而在對乙醯氨基酚（粒料A1〇〇)上形成層。在這種 藥物形成層之後，將密封劑包衣溶液噴霧至該等藥物成層 148132.doc •52· 201041608 的顆粒上，其包衣重量為2%，之後跟隨具有比值為 40/35/15/10 的 EC-10/E100/PEG 400/硬脂酸鎂的一掩味包 衣，其包衣重量達到27%。 表1 :掩味的低效力（PE382)/高效力（PE384)重酒石酸氫可 酮/對乙醯氨基酚（A100) 成分 百分比 要求的量(g) 掩味的氫可酮/ 對乙醯氨基酚-PE382(LP)/PE384(HP)或對 乙醯氨基酚PE380 低效力 南效力 PE380 低效力 南效力 在對乙酿氨基酚(A100)上的LP/HPHCB 對乙醯氨基酚粒料(A100) 96.06 90.22 2500.0 2000.0 重酒石酸氫可酮，NF 1.75 7.00 45.5 155.2 羥丙基纖維素，NF(Klucel LF) 0.196 0.78 < '： 5.1 17.2 丙S同，NF 432.7 1474.1 純淨水，USP 432.7 1474.1 羥丙基纖維素(Klucel® LF) 1.70 1.70 hi (-:' 44.2 37.7 硬脂酸鎂NF 0.30 0.30 7.8 6.7 丙酮，NF* 611.6 520.9 純淨水，USP* ""--- 203.9 173.6 總計 100.0 100.0 2602.6 2216.8 掩味包衣-(5%固體） LP/HP氫可酮成層的對乙醯 氨基酚 78.00 73.00 2000.0 1500.0 對乙醯氨基酚粒料(A100) ,,,, ；' 2000.0 '；'' 乙基纖維素NF(Ethocel® Standard 10 Premium) 8.80 10.80 114.3 225.6 221.9 甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物 E(Eudragit® E 100) 7.70 9.48 100.0 197.4 194.2 聚乙二醇(Carbowax® 400) 3.30 4.05 42.9 84.6 83.2 硬脂酸鎂NF 2.20 2.70 28.6 56.4 55.5 丙酮，NF* 痕量 痕量 1359.5 2684.1 2639.8 異丙醇，USP* 痕量 痕量 672.7 1328.2 1306.3 純淨水，USP* 痕量 痕量 770.8 1521.9 1496.8 總計 100.0 100.0 2285.8 2564.0 2054.8 3.D重酒石睃氫可酮/對乙醯氨基酚〇DT，5 mg/500 mg : 148132.doc •53· 201041608 將來自以上實例3A的12.5%包被的對乙醯氨基酚、來自 以上實例3B的22%包被的重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚、 來自以上實例1 ·Ε的快速分散的微粒料在使用一台旋轉式 Hata壓片機（配有一外部潤滑系統（Matsui Ex-Lub System) 以便在以1 8至24 kN的壓製力每次進行壓製之前來潤滑該 沖模/沖頭表面）壓製成重量為大約1600 mg的5 mg/500 mg 重酒石酸氫可酮/對乙醢氨基酚口服崩解錠劑（直徑為1 7 mm)之前與一預共混物進行共混，該預共混物包括：微晶 纖維素（Avicel PH101)、甘露醇（Parteck M200)、交聚維 酮、三氣蔗糖、以及草莓調味劑。 3.E重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚ODT，10 mg/300 mg : 將來自以上實例3·Α的12.5%包被的對乙醢氨基酚、來自 以上實例3.C的27%包被的重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基 盼、以及來自以上實例1 ·Ε的快速分散的微粒料在使用一 台旋轉式Hata壓錠機（配有一外部潤滑系統（Matsui Ex-Lub System)以便在以ι〇至15 kN的壓製力每次進行壓製之前來 潤滑該模口 /衝壓表面）壓製成重量為大約1000 mg的5 mg/ 500 mg重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚口服崩解錠劑（直徑 為17 mm)之前與一預共混物進行共混，該預共混物包括： 微晶纖維素（Avicel PH101)、甘露醇（Parteck M200)、交聚 維酮 '三氯蔗糖、以及草莓調味劑（細節參見表2)。 148132.doc -54- 201041608 表2 :重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚〇DT，5 mg/500 mg以 及 10 mg/300 mg 條目 成分 重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚ODT PF401(5 mg/500 mg) PF402(10 mg/300 mg) %/錠 g/批次 %/錠 g/批次 1 低效力的掩味重酒石酸氫可 酮/對乙醯氨基齡(PE382) 22.89 572.25 %' y ；"" Μ 2 高效力的掩味氫可酮/對乙醯 氨基酚(PE384) 15.66 391.5 3 對乙醯氨基酚微膠囊(PE380) 16.11 402.75 15.60 390.0 4 快速分散的粒料 40.15 1003.75 49.70 1242.5 5 甘露醇，USP(Parteck®M200) 4.25 106.25 5.00 125.0 6 微晶纖維素，NF 10.00 250.0 10.00 250.0 7 交聚維酮，NF(XL-IO) 5.25 131.25 5.26 131.3 8 三氣蔗糖，NF 0.35 8.75 0.35 8.8 9 人工草莓調味劑 1.00 25.00 1.00 25.0 10 硬脂酸鎂 痕量 痕量 痕量 痕量 總計 100.0 2500.0 100.0 2500.0 敍:劑重量(mg) 1600.0 / ； - ' 1250.0 : 實例4 4·Α先導ρκ試驗供應： 重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚〇DT的兩種錠劑強度 (strength)為 5 mg/500 mg和 10 mg/3〇〇 mg，並且在這兩種 強度之間使用了三種不同的掩味顆粒構成：丨）對乙醯氨基 酚晶體（Al〇〇_標準粒徑，即177_35〇 μηι)，具有一掩味包衣 構成，在兩種ODT配製品中均使用；2)對乙醯氨基酚晶體 (軚準粒杈），具有一 i.75%重量/重量的重酒石酸氫可酮藥 148132.doc -55- 201041608 物層以及一隨後的掩味包衣，在5 mg/500 mg強度中使 用；以及3)對乙醯氨基酚晶體（標準粒徑），具有一 7%重量/ 重量的重酒石酸氫可酮藥物層以及一隨後的掩味包衣，在 10 mg/300 mg強度中使用。這種掩味包衣在構成上對於所 有顆粒都是相同的，但是在重量/重量的基礎上包衣的量 從在5 mg/500 mg ODT(PF401)中所使用的對乙醯氨基酚為 12.5°/〇(PE3 80)、在1.75%的重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚 (PF382)中為 22%至在 1〇 mg/3〇〇 mg ODT(PF402)中所使用 試’並且用於健康志願 的7%的重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚（pE38句為27%而發 生變化。將該壓製共混物使用一台EHzabeth Hata壓錠機 (配有使用硬脂酸鎂作為一外部潤滑劑的Matsui Ex Lub潤 滑系統）Μ製成重酒石酸氫可，對乙醯氨基㈣D τ。該等 劑量各自具有-獨特的共混物，並且是使用不同的壓鍵參 數製備的（細節參見表3)。>在實例3a至3ε中所說明來製 備該等ODT批次（構成參見表i和表2)。將中間產物和最終 產品使用定量的分析測試法進行測 受試者的先導PK研究。 148132.doc 56- 201041608 表3 :重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚ODT的壓錠參數： 參數 5 mg/500 mg ODT 10 mg/300 mg ODT 工具加工-圓形、平面、刃口半徑 17 mm 15 mm 目標鍵劑重量(mg) 1600 1250 較低的目標鍵劑重量x 〇.985(mg) 1576 1231 目標敍：劑重量x l.〇15(mg) 1624 1269 帶有範圍的回轉台速度(rpm) 15(10-20) 15(10-20) 填充深度(mm) 10.94-10.98 5.11 主要位置(mm) 10.6-11.1 4.44 預位置(mm) 6.2-6.4 4.61 進料靴上的刻度 2(0-4) 2(0-4) 錠劑重量(mg) 1597 1248.6 帶有範圍的硬度(η) 6.80 6.92-6.95 帶有範圍的厚度(mm) 47-49 40-42 帶有範圍的脆性(％) 0.25-0.31 0.24-0.31 4.B先導PK(藥物代謝動力學）研究：

在一個4組的先導PK(藥物代謝動力學）研究中（每組涉及 16位健康受試者）將重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚ODT(5 mg/5 00 mg以及1 0 mg/3 00 mg的劑型）與對應的RLD、 Abbott 的 VICODIN® 5 mg/500 mg、Mikart 的 Xodol® 10 mg/3 00 mg進行比較。對於該等ODT，對乙酿氨基紛和重 酒石酸氫可酮的血漿濃度對比時間曲線在圖2和圖3中示 出。 148132.doc • 57- 201041608 表4 :重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚ODT的PK參數： 試驗# ODT RLDIR 活性 試驗# ODT RLD 比值 5/500 mg Vicodin 對乙醯氨基酚 Cmai(ng/mL) 試驗/RLD Min-Max 5013.86 6115.49 81.99 67.79-99.15 AUC〇^in{(ng.hr/mL) 試驗/RLD Min-Max 19205.98 19917.76 96.43 79.17-117.4 10/300 mg Xodol 對乙醯氨基酚 Cmax(ng/inL) 試驗/RLD Min-Max 3159.55 3914.16 80.72 67.80-96.10 AUC〇—inf(ng.hr/mL) 試驗/RLD Min-Max 12196.49 12794.85 95.32 79.55-114.2 5/500 mg Vicodin 氫可酮 Cmax(ng/mL) 試驗/RLD Min-Max 19.708 20.139 97.86 90.44-105.9 AUC〇—nf(ng. h r/m L) 試驗/RLD Min-Max 141.36 141.40 99.97 93.56-106.8 10/300 mg Xodol 氫可酮 Cmax(ng/mL) 試驗/RLD Min-Max 38.719 40.530 95.53 88.87-102.7 AUC〇_i„f(ng.hr/niL) 試驗/RLD Min-Max 286.33 279.06 102.6 96.25-109.4 圖4示出了在另一個3組先導ΡΚ研究（每組涉及24位健康 受試者）中所觀察的對乙醯氨基酚的血漿濃度-時間曲線， 其中將500 mg對乙醯氨基酚ODT(有水或無水）給予禁食的 健康志願受試者，與對應的RLD、GSK的Panadol® 500 mg 進行比較。將具有較小的5 3 -1 7 7 μ m的粒徑分佈的半細粉 -58- 148132.doc 201041608 等級（A137)的對乙醢氨基紛藉由使用Ethocel Standard Premium 100 cps的溶劑凝聚法進行掩味，達到包衣厚度為 1 0%-12%。為了生產口服崩解錠劑，將該等微膠囊與快速 分散的微粒料（如在以上實例1 .E中所揭露的從以95/5的甘 露醇25/交聚維酮中製備的PE378)、交聚維酮、微晶纖維 • 素、阿司帕坦（增甜劑）以及草莓調味劑在一台V-摻混機中 共混，並接著一台旋轉式壓錠機（配有一外部潤滑系統）上 進行壓製。當使用USP裝置2(槳法@ 75 rpm，在pH 5.8的 緩衝液中）測試時，在1 5分鐘内該等錠劑（構成參見表5)釋 放不少於85%(溶出資料參見表6)。 表5 :對乙醯氨基酚ODT的構成 成分 %/錠 ODT(mg/疑） 量(kg)/批次 250 mg 500 mg 250 mg/500 mg 掩味的（10%-12%)對乙醯 氨基酚(A137) 39.68 277.8 555.5 63.5 快速分散的粒料(PE375) 42.12 294.8 589.7 67.4 微晶纖維素(Avicel PH101) 10.00 70.0 140.0 8.0 交聚維酮NF(XL-10) 5.00 35.0 70.0 16.0 三氣蔗糖NF 1.60 11.2 22.4 2.56 草莓調味劑 1.60 11.2 22.4 2.56 總計 100.0 700.0 1400.0 160.0 對乙醯氨基酚0DT的PK參數與Panadol®的相比在以下給 出： 方案T1 :對乙醯氨基酚（P-300)ODT，有水 148132.doc 59· 201041608 方案Τ2 :對乙醯氨基酚（P-300)ODT，無水 方案3 :參比錠劑（Panadol®)，用水吞咽 PK參數 試驗1 (ODT) 試驗2 (ODT) 90%置信區間 90%置信區間 有水 W/O水 試驗T1對比RLD 試驗T2對比RLD Cmax(ng/mL) 7.240 7.635 90.94-110.25 94.04-114.01 AUC〇_t(ng.hr/mL) 21.44 21.00 99.61-106.19 98.06-104.53 AUC〇.iNF(ng.hr/mL) 22.43 21.69 99.41-106.33 96.82-103.57 以上結果證實，試驗產品對乙醯氨基酚〇DT(500 mg)當 用水和不用水進行給藥時與參比產品Panadol®(500 mg)用 水吞咽係生物等效的。多速度（50、75和100 rpm)和多pH 的體外溶出（水，pH 1.2、4.5、5.8、6.8)資料係在實例3和 4的5 mg/5 00 mg和10 mg/3 00 mg ODT錠劑的批次上以及實 例4的250 mg和500 mg ODT錠劑上產生的，並且在表6中 示出了對比資料組。由於不同等級的藥物物質（如對乙醯 氨基酚粒料和對乙醯氨基酚半細粉）被對應地用來製造多 個批次的 5 mg/500 mg-10 mg/300 mg 以及 250 mg-500 mg 的ODT錠劑，對幾個批次的藥物物質以及對應批次的微膠 囊的粒徑分佈進行了確定。表7示出了平均粒徑分佈的資 料0 148132.doc -60- 201041608 表ό:氫可酮/對乙醯氨基酚IR錠劑和〇dt以及對乙醯氨基 盼ODT的溶出資料 時間 ΡΓ401ΕΑ0001 PF402EA0001 Vicodin* Xodol PF407EA0001A PF408EA0002A 齡） 5 mg/500 mg 10 mg/300 mg 5/500 mg 10/300 mg 250 mg 500 mg 0 0 0 0 0 0 0 5 23 28 49 40 10 53 60 65 __ 一 87 75 15 75 87 71 84 95 88 30 101 103 76 93 *->Vicodin由USP測試2釋放，它係0.1NHC1介質 表7:對乙醯氨基酚藥物物質和微膠囊的粒徑分佈 對乙酿氨;1 酚藥物物質 微膠囊 等級 保留的顆粒％ 包衣 保留的顆粒％ %測定(3丁0) 粒料 (多個批次 的平均值） >80% <425-180 μιη> 6% (500/1000加侖） 95% <425-180 μιη> 93±1.37 半細粉 多個批次的 平均值 90% <150-53 μιη> 12% (5加侖） 87% <250-74 μηα> 87.9 A13709532 89.5% <150-53 μιη> 12% (500-加余） 90% <250-74 μπι> 86.8 A13709533 86.2% <150-53 μιη> 10% (500-加命） 89.5% <250-74 目 89.7 對乙醯氨基酚/氫可酮ODT錠劑（5 mg/500 mg或10 mg/3 00 mg ODT)含有三種類型的微膠囊化的對乙醯氨基酚 藥物顆粒中的兩種-粒料等級的對乙醯氨基酚以及粒料等 148132.doc •61 - 201041608

級的對LS 哑虱基酚藥物顆粒（用氫可酮以低或高的載藥量 成曰）所有都用一種乙基纖維素/Eudragit EPO包衣進 仃掩味。為了改進對於RLD的溶出和生物等效性並且為了 進氫可_田被在對乙醯氨基盼顆粒上直接形成層時的穩 疋性，已決定使用在錠劑配製品中具有更小的粒徑分佈的 藥物（例如，對乙醯氨基驗半細粉）以製造「更小的對乙醯 氨基酚微膠囊」。 在對施用至包括重酒石酸氫可酮的微顆粒上的不同的掩 味包衣#估它們賦予可接受的《官特性的能力#過程中， ‘現了 一包衣（包括一增甜劑），該包衣與一密封劑包衣（包 括經丙基纖維素（Klucel LF))減合，對於掩蔽重酒石酸 氫可酮的苦味是有效的。 實例5 : 5.A掩味的對乙釀氨基酚微顆粒（6%): 對乙醯氨基酚（來自Covidien的半細粉等 盆 --^3-Π7μ,(Α137)；1800,^ 統中藉由溶劑凝聚法進行掩味。將用1〇,〇〇〇经的環己烷填 充的5-加侖的系統裝有乙基纖維素(來自D〇w —Η的 Eth〇Cel StandardPremium 1〇〇; n4 9g)、聚乙_州_ C-10; 50 g)、以及該藥物。使該系統經受一受控的加熱循 %來達到80°C的溫度以便使乙基纖維素溶解，同時以 舰的速度㈣内容物。此後，使該系統經受—電腦控制 的冷卻循環以便在不少於45分鐘之内達到小於28χ：來將該 滑的包衣的藥物晶體（其包衣重量為6%)進行裝 148132.doc -62- 201041608 膠囊，並且避免團聚物形成。將該等微膠囊藉由傾析進行 分離’用新鮮的環己烷洗滌並且在通風櫥中乾燥。收集尺 寸小於35目的微膠囊用於掩味（可用的產率：〇%)。 5.B掩味的重酒石酸氩可酮/對乙醢氨基酚微膠囊： 將重酒石酸氫可酮（57.4 g)、對乙醯氨基酚（半細粉等級 A137; 1742.6 g)、乙基纖維素（156·5 g)、聚乙烯（5〇 〇 g)在 5加舍的系統中懸浮於環己烧中，並且遵循實例5 a中的操 作將HCB/對乙醯氨基酚微囊化的顆粒以按重量計8%的ec_ 100包衣進行生產。將重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚微囊 化的顆粒（1518.8 g)用 Klucel LF(288.6 g)/硬脂酸鎂（15.2 g) 在Glatt GPCG 3中進行密封劑包被，並且進一步配有一第 二掩味膜，該膜包括比值為286.6/253.5/31.8/35.7的乙基纖 維素（EC-10)/Eudragit E100/Myvacet/硬脂酸鎂，達到包衣 重量為25%，如實例3中所說明。 5.C掩味的重酒石酸氫可酮/對乙醢氨基酚微膠囊： 將重酒石酸氫可酮（60.0 g以及6·7 g的Klucel LF)在Glatt GPCG 3中在對乙醯氨基酚微膠囊上（來自實例5A的具有 6%的EC-100包衣重量的半細粉A137; 1205.3 g)形成層， 達到包衣重量為8%，如實例3中所說明。在這種藥物形成 層之後，將一具有Klucel LF(28.0 g)的密封劑包衣溶液喷 霧至該等氫可酮成層的顆粒上，之後跟隨一具有Ec_ 10/E100/PEG 400/硬脂酸鎂 9-45(其比值為 40/35/15/1〇)的掩 味包衣，達到35%的包衣重量。 5.D重酒石酸氫可網/對乙醜氨基紛〇dt: 148132.doc -63- 201041608 將來自以上實例5.B的壓製共混物（包括掩味的氫可酮/對 乙醯氨基酚微顆粒）或者來自以上實例5.C的掩味的氫可酮/ 對乙醯氨基酚微顆粒與來自以上1 ·Ε的快速分散的微粒料 以及一預共混物（包括微晶纖維素、交聚維酮、三氯蔗 糖、以及草莓調味劑）相結合，並且使用一台Elizabeth Hata壓錠機（配有一使用硬脂酸鎂作為外部潤滑劑的Matsui Ex-Lub潤滑系統）將其壓製成5 mg/500 mg和10 mg/300 mg 的重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚ODT(構成參見表8)。 表8 :對乙醯氨基酚ODT的構成 成分(mg/鍵） ODT * 5 mg/500 mg ODT 10 mg/300 mg 1300-086 1300-088 1300-085 1300-087 掩味的氫可酮/對乙醯氨基酚 (實例5.B) 287.4 344.8 掩味的氫可酮/對乙醯氨基酚 (實例5.C) 172.4 344.8 對乙醯氨基酚微膠囊(PE378) 378.4 445.4 123.3 123.3 快速分散的粒料 496.9 544.9 445.5 445.5 微晶纖維素(Avicel PH101) 140.0 140.0 110.0 110.0 交聚維酮NF(XL-IO) 70.0 70.0 55.0 55.0 三氯蔗糖NF 4.9 4.9 3.85 3.85 草莓調味劑 22.4 22.4 17.6 17.6 總計 1400.0 1400.0 1100.0 1100.0 表9示出了來自ODT的重酒石酸氫可酮以及對乙醯氨基 酚的溶出曲線。藉由凝聚法（EC-100)得到的對乙醯氨基酚 藥物顆粒上的一稍微更厚的包衣或一更厚的流化床包衣 (EC-10/E100)顯示出對藥物溶出速率具有很小的影響。 148132.doc -64 - 201041608 表9 :重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚〇DT的溶出數據： 時間 (分鐘） 釋放的重酒石酸氫可綢(％) 釋放的對乙醢氨基紛(％) ODT(10 mg/300 mg) ODT(5 mg/500 mg) ODT(10 mg/300 mg) ODT(5 mg/500 mg) 1300-085 1300-087 1300-086 1300-088 1300-085 1300-087 1300-086 1300-088 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 90 101 87 98 54 49 47 51 10 94 104 91 101 91 80 81 81 15 94 104 92 101 102 95 93 92 30 95 104 93 102 105 103 98 98 實例6 6.A對乙醯氨基酚的微膠囊化： Ο 向200-加侖的溶劑凝聚系統（146 kg)中裝入對乙醯氨基 酚（半細粉等級A137 ; 75.5 kg)、乙基纖維素（EC-100 ; 4.8 kg)、2·1 kg的Epolene，並且將對乙醯氨基酚藉由溶劑凝

聚法在一個200-加侖的系統中進行掩味，同時在80±5 RPM 下攪拌。使用一電腦控制的「加熱至80°C並且保持」的循 環來達到80°C的溫度以便在該凝聚系統中使乙基纖維素溶 解。此後，使該系統經受一冷卻循環以便在不少於45分鐘 内達到小於28。來將該等具有一光滑包衣的對乙醯氨基酚

Q 晶體（按重量計具有6%的包衣重量）進行裝膠囊，並且避免 團聚物的形成。將該等微膠囊進行真空過濾、用環己烷洗 .滌、並且在一台流化床乾燥機中使用3-步溫度（例如25Ό、 3 5°C、99°C )乾燥4至6小時，以達到小於1000 ppm的殘餘 環己烷水平。將該等微膠囊篩分通過一 US 35目的篩。遵 循相同的操作，在200-加侖的系統中以6%的包衣重量製備 幾個批次的微膠囊（批次大小：80 kg)。 6.B掩味的氫可酮/對乙醯氨基酚微顆粒： 148132.doc -65- 201041608 將重酒石酸氫可，(構成和批次的量參見表1〇)在來自以 上實例6·Α的對乙醯氨基酚微膠囊(6%的EC-100包衣； 3375.0 g)上形成層，這 猎甶將包括羥丙基纖維素（1〇%的 固體）的藥物成層的配製品在—台Glatt GPC(} 5(9，， 術⑽，25職分配空隙、綱目的產品保留網、L0匪 的喷嘴尖端直徑、，C，底部空氣分佈板；產品溫度則。C; 入口風量4(M5CFM;噴霧速度8_24ml/min)中來進行的， 達到邊的重酒石酸氫可酮載藥量。將—種經丙基的密封 劑包衣溶液（5.0%或73.68 g溶解於5_的丙明/水中，ι〇% 的固體）在Glatt GPCG 3中喷霧至該等藥物成層的顆粒上 ($到包衣重置為5% ’之後跟隨具有三氯篇糖 (5.0%)、溶解於-種經丙基纖維素的水性溶液中⑺鳩； 以80/20的三氯隸/HPC之比）的—掩味包衣，使用了以下 工藝條件：入口溫度：57土2。〇;產品溫度：37士2〇C ;喷霧 速率：8 mL/min ;入 口風量：6 CFM。 6.C掩味的氫可酮/對乙醢氨基酚微顆粒： 將重酒石酸氫可酮（構成和批次的量參見表1〇)在來自以 上實例6.A的對乙醯氨基酚微膠囊（6%的£(：_1〇〇包衣； 3733.3 g)上形成層，這係藉由在—台Giatt gpcg 5中喷霧 一種包括經丙基纖維素（10%的固體）的藥物成層的配置品 來進行的’如以上實例6·Β中所說明。在包被之後，將該 等微顆粒用羥丙基纖維素以相同單元的5%進行密封劑包 被，乾燥5分鐘以降低殘餘的水分並且篩分通過3〇和8〇目 的篩網以去除尺寸過大的顆粒和細粉。 148132.doc -66· 201041608 表10 : 5.0%的蔗糖/5.0%的HPC/重酒石酸氫可酮/對乙醢氨 基酚微顆粒：

成分 百分比 要求的量(g) 5.0%的蔗糖/5.0%的HPC包被的氫 可酮/對乙醯氨基酚微膠囊 化學式A 化學式B 化學式 A 化學式B 藥物成層(10%的固體） 微囊劑APAP(A137)(6%的包衣） 80.16 84.24 3375.0 3733.3 重酒石酸氫可酮，NF 8.02 5.41 337.5 240.0 羥丙基纖維素，NF(KlucelLF) 0.89 0.60 37.5 26.7 丙嗣，NF 痕量 痕量 2400.0 純淨水，USP 痕量 痕量 3375.0 2400.0 HPC掩味劑包衣-(6%的固體） 重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚微 膠囊 89.07 90.25 1400.0 4000.0 羥丙基纖維素，NF(KlucelLF) 4.69 4.75 73.68 210.5 丙酮，NF 痕量 痕量 614.0 1649.1 純淨水，USP 痕量 痕量 614.0 1649.1 三氣蔗糖包衣(15%的固體） HPC包被的氫可酮/對乙醯氨基酚 93.76 95.00 1300.0 3400.0 三氯蔗糖，NF 5.00 5.00 69.33 179.0 經丙基纖維素，NF(KlucelLF) 1.24 17.19 純淨水，USP 痕量 痕量 490.27 1014.0 總計 100.0 100.0 1386.52 3578.9 6.D氫可酮/對乙醯氨基酚ODT: 將來自以上實例6.B的一壓製共混物（包括掩味的氫可酮/ 對乙醯氨基酚微顆粒）或者來自以上實例6.C的掩味的氫可 酮/對乙醯氨基酚微顆粒與來自以上1 .E的快速分散的微粒 料以及一預共混物（包括微晶纖維素、交聚維酮、三氯蔗 糖、以及草莓調味劑）的壓製共混物相結合，並且使用一 台Elizabeth Hata壓錠機將其壓製成10 mg/300 mg和5 148132.doc -67- 201041608 mg/500 mg的重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚〇DT(構成參見 表11)。使用硬脂酸鎂作為一外部潤滑劑對ODT lot# 1334-JMC-142進行壓製時，同時使用硬脂醯醇富馬酸鈉 (PRUV®)作為一内部潤滑劑對〇DT lot# 1198-JMC-046和 1198-JMC-062進行壓製。壓錠特性列於表12中。 表11 :重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚ODT，5 mg/500 mg 以及 10 mg/300 mg 條目 成分(mg/鍵） 重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚ODT 10 mg/300 mg 10 mg/300 mg 5 mg/500 mg 1334-JMC-142 1198-JMC-062 1198-046 mg/旋 mg/鍵 mg/键 1 三氣蔗糖/HPC/9%的氫可 酮/對乙醯氨基酚(來自實 例 6.B) 123.11 ........ 三氣蔗糖/HPC/5.7%的氫 可酮/對乙醯氨基酚(來自 實例6.C) 184.50 92.25 2 對乙醯氨基酚微膠囊 (10%) 225.88 172.33 476.35 3 快速分散的粒料 542.01 443.97 454.10 4 微晶纖維素，NF 110.00 110.00 140.00 5 甘露醇 ’ USP(Partec:k® M200) . 110.00 140.00 6 交聚維酮 — 55.00 交聯羧甲基纖維素鈉 (Ac-Di«Sol) 33.00 42.00 7 三氣蔗糖，NF -------—- 13.75 18.70 23.80 8 人工樓桃調味劑 19.25 16.50 17.50 9 檸檬^ ~ 11.00 硬脂酸鎂(外部） 痕量 硬脂醯醇富馬酸鈉 (PRUV) 11.00 14.00 -_一 — 總計 1100.0 1100.0 1400.0 148132.doc -68- 201041608 表12 :重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚ODT的壓錠參數：

Lot# 壓製力 重量 厚度 硬度 脆性 ODT 10-mg/300-mg 1334-142 13 kN 1102 mg 6.12 mm 41.3 N 0.51% 14 kN 1101 mg 6.03 mm 46.4 N 0.37% 1198-062 12.5 kN 1099 mg 6.09mm 46.0 N 0.20% ODT 5-mg/500-mg 1198-046 18kN 1402 mg 6.11 mm 53 N 0.18% 20 kN 1394 mg 6.03 mm 61 N 0.05% 22 kN 1390 mg 5.97 mm 67 N 0.17% 實例7 7.A掩味的二甲雙胍微顆粒： 將鹽酸二甲雙胍（1000.0 g)在一台Glatt GPCG 3中用以下 溶液進行包被，該溶液為乙基纖維素（Ethocel Standard 10 Premium; 78.5 g)/Eudragit E100(75.0 g)(用聚乙二醇（PEG 400 ; 25.9 g)進行增塑）以及符合猶太教規的硬脂酸鎂（15.6 〇 呂）溶解於80/20的丙酮（1，359.5 §)/異丙醇（672.7 §)/水（770.8 g)，達到17.5%的重量增加。將該等乾燥的顆粒使用35和 80目的篩進行篩分，以去除團聚物/細粉。還製備了一個 批次的掩味的二甲雙胍微膠囊，其包衣重量為25%。還施 用了 一含有Klucel LF的5°/。的密封劑包衣來避免在掩味膜 的陽離子聚合物與低劑量藥物（例如，羅格列酮）之間潛在 的相互作用。以相同的比值和相同的％固體用該包衣配製 品製備了另一個批次的掩味的二曱雙胍微顆粒，達到25% 148132.doc -69- 201041608 的包衣重量’用於直接摻入該〇DT配製品中。 7.B掩味的羅格列綱/二甲雙胍： 在Glatt GPCG 3中將馬來酸羅格列_在來自以上實例7 a 的密封劑包被的二曱雙胍微膠囊上形成層，達到2·5%的包 衣重量增加，這係使用與在以上實例5B中的方法相類似 的方法來進行的。在這種藥物形成層之後，將按重量計 2%的一個Klucel LF溶液的密封劑包衣喷霧至該等羅格列 酮成層的顆粒上’之後跟隨用比值為4〇/35/15/1〇的EC_ 10/E100/PEG 400/硬脂酸鎂的一掩味包衣進行包被，其包 衣重量為20%。 7.C羅格列酮/二甲雙胍〇DT: 將來自以上實例7_B的馬來酸羅格列酮/二曱雙胍微顆 粒、來自以上實例7.A的掩味的鹽酸二曱雙胍微顆粒、來 自以上1.E的快速分散的微粒料、以及一預共混物（包括微 晶纖維素、三氣蔗糖、草莓調味劑、以及交聚維酮）在一 台V-摻混機中共混在一起，並且使用一台Elizabeth Hata壓 錠機（配有一 Matsui Ex-Lub潤滑系統，該系統使用硬脂酸 鎮作為一外部潤滑劑以便在壓製之前潤滑沖頭和沖模表 面）壓製成 1 mg/500 mg、2 mg/500 mg、4 mg/500 mg、以 及4 mg/1 g的羅格列酮/二曱雙脈〇DT。 該等實例證明，該等包括微顆粒（包括高劑量的二曱雙 胍HC1/低劑量的馬來酸羅格列酮）（例如，5〇〇 mg/i mg、 500 mg/2 mg、或500 mg/4 mg)的〇DT配製品呈現出可接受 的壓錠特性’例如，硬度、脆性、劑型的均一性、低的體 148132.doc • 70- 201041608 内/體外崩解時間、快即溶出、顯著改進了患者的依從性 的可接受的感官特性。此外，本發明的藥物組合物（以及 由其製備的口服劑型）呈現出可接受的掩味，並且提供了 該劑$在進入胃時的快速的實質性完全釋放，由此提供了 針對適當的參比立即釋放（IR)產品的生物等效性。 實例8 8.A藉由受控滾圓得到的尼亞新微顆粒 將聚維酮（PVP K-3 0 ; 50 g)緩慢加入到純淨水（5〇〇 g) 〇 中，同時不斷攪拌以製備一種固體為10%重量/重量的聚合 物枯合劑溶液。將尼亞新（或來自L〇nza Corporati〇n的煙 酸，2000 g)與1 〇 g膠體二氧化石夕（一流動助劑，來自cab〇t

Corporation的 Cab-O-Sil M-5P)以及聚維酮（5〇 g)在一台 v- 摻混機中共混，並且將其裝入來自Vect〇r c〇rp〇rati〇n (Iowa，USA)的Granurex GX-35產品罩中。將這種10%的 PVP粘合劑溶液以一受控的速率喷霧至旋轉的物料床中。 ^ 在小粒的形成過程中最優化的工藝參數-工藝空氣的溫 度：大概19。(：-20。(：；產品溫度：16±2。(：；旋轉速度：425 RPM，外部空氣供應：15〇 L/min;喷霧速度：15 RPM(大 概8 mL/min);跨越縫隙（slit)的壓力降：在水中丨3_u mm。在小粒的乾燥過程中最優化的工藝參數-工藝風量： 30 CFM ;工藝空氣的溫度：〜60°C ;產品溫度：35t：(以停 止乾燥）；旋轉速度：180 RPM ;縫隙風量：1 〇 CFM ;處 理時間：40 min。由此製備的小粒中有約65%具有範圍在 40-80目内的尺寸。 148132.doc -71 - 201041608 8·Β SR包被的尼亞新微顆粒 向來自以上步驟8.A的尼亞新微顆粒（16〇〇 g)提供一sr& 衣，該包衣具有溶解於9〇/1〇的丙酮/水中的乙基纖維素 (Ethocel Standard 10 premium; 180 g)/TEC(檸檬酸三乙 酯，一增塑劑；20 g) ’達到ι5%的重量增加。將該等樣品 在按重量計7.5%、10%、12.5%的包衣時取出用於藥物釋 放測試。將該等乾燥的顆粒使用30和8〇目的篩進行筛分， 以去除團聚物/細粉。還施用了 一含有Klucel 1^的2%的密 封劑包衣以避免在該聚合物/增塑劑與低劑量藥物（例如， 阿托伐他汀）之間潛在的相互作用。 以相同的比值和相同的％固體用該包衣配製品還製備了 另一個批次的掩味的尼亞新微顆粒，達到15%的包衣重 量，用於直接摻入該0DT配製品中。 8.C阿托伐他汀包被的尼亞新微顆粒： 在Glatt GPCG 3中將阿托伐他汀鈣在來自步驟8 B的密封 劑包被的尼亞新微膠囊上形成層，達到4%的重量增加， 如以上實例1.C中所說明。在該等藥物形成層之後，將按 重量計2%的一 Klucel LF的密封劑包衣噴霧至該等阿托伐 他汀成層的顆粒上，之後跟隨含有比值為40/3 5/1 5/10的 EC-10/E100/PEG 400/硬脂酸鎮的一掩味包衣，達到2〇%的 重量增加。 8.D阿托伐他汀/尼亞新SRODT: 將來自以上步驟8.C的掩味的阿托伐他汀妈/尼亞新微顆 粒、來自以上步驟8·Β的掩味的尼亞新微顆粒、來自步驟 148132.doc -72- 201041608 1 ·Ε的快速分散的微粒料、以及一預共混物（包括微晶纖維 素、三氣蔗糖、草莓調味劑、以及交聚維酮）在一台乂_摻 混機中共混到一起，並且使用一台Elizabeth Hata壓錠機 (配有一 Matsui Ex-Lub潤滑系統，該系統使用硬脂酸鎂作 為一外部潤滑劑以便在壓製之前潤滑沖頭和沖模表面）壓 製成 2.5-mg/500-mg、5-mg/500-mg、以及 10-mg/500-mg 的 阿托伐他汀/尼亞新ODT。 本領域的普通實施方式可以在結構以及在此說明的不同 的組分和元件中、或在此說明的製造方法的步驟或多個步 驟的順序方面做出改變，而不偏離在此說明的本發明的精 神和範圍。 【圖式簡單說明】 圖1示出了包括一含有高劑量藥物的内芯的一改進釋放 包被的微顆粒、連同一掩味的含有低劑量/高劑量藥物的 微顆粒的一實施方式的示意圖。 圖2示出了在先導PK(藥物代謝動力學）研究中觀察到的 對於重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚錠劑的對乙醯氨基紛 的血漿濃度-時間曲線。 圖3示出了在先導PK(藥物代謝動力學）研究中觀察到的 對於重酒石酸氫可酮/對乙醯氨基酚錠劑的重酒石酸氫可 _的血漿濃度-時間曲線。 圖4示出了在先導PK(藥物代謝動力學）研究中觀察到的 對於對乙醯氨基酚ODT對比Panadol®的對乙醯氨基酚的血 浆濃度·時間曲線。 148132.doc •73·

Claims (1)

1. 201041608 七 中請專利範圍： ι 一種藥物組合物，包括多個含有高劑量/低 t W5 a* -量樂物的微 顆粒，其中該等含有藥物的微顆粒包括： (&)—内芯，該内芯包括一高劑量的藥物； (b)置於該内芯上的一第一包衣，該第_ 劑量的藥物；以及 衣包括—低 Ο ❹ ⑷置於該内试'上的一第二包衣，該第二包衣包括 溶於水的聚合物。 2.=求項i之藥物組合物，其中在該藥 劑量藥物與低劑量藥物的重量比係至少㈣:1的间 如叫求項1之藥物組合，盆古 芯包括却一由， ，、甲A 3有阿劑量樂物的内 該商劑量藥物的顆粒，其中該第二包 不溶於水的聚人“ ^衣係包括- 取〇物的一改進釋放包衣。 4·如請求項1之鏟札Λ人 步包括丄 、、且合物’其中該低劑量藥物包衣進一 V a括一粘合劑。 疋 其中5玄點合劑係一藥學上可 5. 如請求項4之藥物組合物 接受的水溶性聚合物。 6. 如請求項1之藥 一藥學上可\ 、、且合物，其中該粘合劑係選自下組的 基纖維素、Ϊ受的水溶性聚合物，該組的構成為··經丙 叛烧基纖維：維綱、甲基纖維素、經丙基甲基纖維素、 物。 、聚氧化乙烯、多糖、以及它們的混合 7 ·如請求項1之μ 一增塑劑。藥物組合物’其中該第二包衣進一步包括 148132.doc 201041608 8. 如請求項7之藥物組合物 酸酯類。 其中該增塑劑不含鄰苯二甲 9.如請求項7之 樂物組合物’其中該增塑劑係選自下会且 其構成為· 、， 甘油、甘油酯類、乙醯化的甘油單酯類或 油二酯類、X甘 早硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁峻 油酯、鄰笼_ ^ 冬一甲酸酯類、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰笨二 酸一乙S旨、_ 那本二甲酸二曱酯、鄰苯二甲酸二辛酯、 檬酸酯類、7 m w ^ 、 匕醜基檸檬酸三丁基酯、乙醯基檸檬酸三己 基知棒樣酸三丁酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬峻三 了西匕 、二丁酸甘油酯、癸二酸酯類、癸二酸二乙酯、癸 一酸—丁醋、己二酸酯類、壬二酸酯類、苯曱酸酯类貝、 二氣叔丁醇、聚乙二醇類、植物油類、富馬酸酯類、富 馬酸二乙酿、蘋果酸酯類、蘋果酸二乙酯、草酸酯類、 草酸二乙醋、琥珀酸酯類、琥珀酸二丁酯、丁酸酯類、 錄蝶醇酯類、丙二酸酯類、丙二酸二乙酯、蓖麻油、以 及它們的組合。 10.如請求項1之藥物組合物，其中該第二包衣實質性地掩 蔽了該高劑量藥物和/或該低劑量藥物的味道並且被置於 該第一包衣以下。 11.如請求項10之藥物組合物，其中該第二包衣被置於該内 芯上。 12.如請求項10之藥物組合物，其中該第二包衣進一步包括 一可溶於胃的聚合物或一可溶於胃的成孔物。 13·如請求項11之藥物組合物，其中該第二包衣進一步包括 148132.doc 201041608 一可溶於胃的成孔物。 14. 如請求項12之藥物組合物，其中該不溶於水的聚合物係 選自下組，其構成為：不溶於水的纖維素醚類、乙基纖 維素、不溶於水的纖維素酯類、醋酸纖維素、纖維素三 乙酸酯、纖維素乙酸丁酸酯、聚乙酸乙烯酯、中性的曱 基丙烯酸-曱基丙烯酸甲酯共聚物、以及它們的混合物； 並且該可溶於胃的成孔物係選自下組，其構成為：麥特 靈，甲基丙烯酸氨烧基酯共聚物，Eudragit® E100 Eudragit® EPO，聚乙烯乙縮醛二乙氨基乙酯，AEA®， 基於甲基丙烯酸二曱氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯、以及 曱基丙烯酸曱酯的三聚物，碳酸鈣，磷酸鈣，糖化鈣， 琥珀酸鈣，酒石酸鈣，乙酸鐵，氫氧化鐵，磷酸鐵，碳 酸鎂，檸檬酸鎂，氫氧化鎂，磷酸鎂，以及它們的混合 物。 15. 如請求項1之藥物組合物，其中該第二包衣實質性地改 進了該高劑量藥物的釋放。 16. 如請求項15之藥物組合物，其中該第二包衣進一步包括 一水溶性聚合物或一腸聚合物。 17. 如請求項16之藥物組合物，其中該不溶於水的聚合物係 選自下組，其構成為：不溶於水的纖維素醚類、乙基纖 維素、不溶於水的纖維素酯類、醋酸纖維素、纖維素三 乙酸酯、纖維素乙酸丁酸酯、聚乙酸乙烯酯、中性的甲 基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、以及它們的混合物； 並且該水溶性聚合物係選自下組，其構成為：聚乙烯吡 148332.doc 201041608 咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基曱基纖維素、以及羥丙基纖 維素；並且該腸聚合物係選自下組，其構成為：乙酸鄰 笨二曱酸纖維素'羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥 丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烤鄰苯二甲酸 酯、pH敏感的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、蟲 膠、以及它們的混合物。 18. 如請求項15之藥物組合物，其中該第二包衣被置於該内 芯與該第一包衣之間。 19. 如請求項18之藥物組合物，進一步包括置於該第一包衣 上的帛一包衣，其中該第三包衣包括一不溶於水的聚 合物’該不溶於水的聚合物與該第二包衣的不溶於水的 聚合物相同或不同。 20·如請求項20之藥物組合物，其中該第三包衣實質性地掩 蔽了該低劑量藥物的味道。 21. 如請求項11之藥物組人 ^ 、 σ物，進一步包括置於該内芯與該 第一包衣之間的一厝筮L 增弟二包衣’其中該第三包衣包括一 不溶於水的聚合物，該不溶於水的聚合物與該第二包衣 的不溶於水的聚合物相同或不同。 22. 如請求項2 1之筚物έ入 ^ 梁物組合物’其中該第三包衣實質性地掩 蔽了該高劑量藥物的味道。 23. 如請求項22之孳舲如人， ’、、、且&物，其中該第三包衣進一步包括 一可溶於胃的聚合物七 物或—可溶於胃的成孔物。 24. 如凊求項1之藥物細人 s物，進一步包括被置於該第一包 衣上的一調味劑句 匕农’其中該調味劑包衣包括一增甜 I48132.doc 201041608 劑。 25·如#求項2k樂物組合物’其中該增甜劑係選自下組， 其構成為.三氯蔗糖、乳糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、 以及它們的組合。 青求項24之藥物組合物，其中該第二包衣被置於該內 芯與該第一包衣之間。 ’其中該第二包衣實質性地改 ’並且包括一不溶於水的或疏 ’其構成為：山愉酸甘油酯、 27. 如請求項26之藥物組合物 進了該高劑量藥物的釋放 水的蠟，該蠟係選自下組 硬脂酸、以及氫化蓖麻油 28. 如請求項1之藥物組合物’其中該高劑量藥物包括-非 類鸦片物質止痛劑’並且該低劑量藥物包括—類鸦片物 質止痛劑；或者該高劑量藥物包括一種雙胍，並且該低 劑量藥物包括一種磺醯脲；或者該高劑量藥物包括一種 :酸，並且該低劑量藥物包括一種他江；或者該高劑量 樂物包括-減充A藥或-種組胺拮抗劑，並且該低劑量 藥物包括一種組胺拮抗劑或一減充血藥。 29. 如請求項28之藥物組合物，其中該第二包衣被置於該内 忽與該第-包衣之間’並且該第二包衣實質性地改進了 該高劑量藥物的釋放。 30. 如請求項29之藥物組合物，進—步包括置於該第一包衣 上的-第二包衣’其中該第三包衣包括一不溶於水的聚 合物，該不溶於水的聚合物與該第〔包衣的不溶於水的 聚合物相同或不同，或者該第三包衣包括一調味劑包 148132.doc 201041608 衣，並且該第三包衣實質性地掩蔽了該低劑量藥物的味 道。 31. 如請求項28之藥物組合物，其中該高劑量藥物係一種非 y體抗k某’並且該低劑量藥物係一種類鸦片物質止痛 劑。 32. 如請求項31之藥物組合物，其中該高劑量藥物係選自下 組，其構成為：對乙醯氨基酚、阿司匹林、布洛芬、鲷 洛分、美洛昔康、雙氯芬酸鉀、依託度酸、舒林酸、^弓丨 α朵美辛、以及塞來考昔；並且該低劑量藥物係選自下 、’且其構成為.氫可酮、經嗎。非酿]、丁丙諾啡、芬太 尼、以及氫嗎啡酮。 3 3.如請求項32之藥物組合物，其中該高劑量藥物進一步包 括對乙醯氨基酚，並且該低劑量藥物包括氫可酮。 34·如請求項33之藥物組合物，進一步包括被置於該第一包 衣上的一調味劑包衣’該調味劑包衣包括一增甜劑，其 中該第二包衣被置於該内芯與該第一包衣之間。 35.如請求項34之藥物組合物，其中該第二包衣包括乙基纖 維素’並且s亥第三包衣包括三氯蔗糖以及—可任選的粘 合劑。 3 6.如凊求項2 8之藥物組合物，其中該高劑量藥物係二曱雙 胍，並且該低劑量藥物係選自下組，其構成為：格列吡 嗪、格列本脲、格列美脲、瑞格列奈、納格列奈、羅格 列酮、吡格列酮、以及曲格列酿I。 37.如請求項28之藥物組合物，其中該高劑量藥物係煙酸， 148132.doc 201041608 並且該低劑量藥物係選自下組，其構成為：洛伐他汀、 氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、美伐 他汀、羅蘇伐他汀、以及普伐他汀。 38. 39. Ο 40. Ο 41. 如請求項28之藥物組合物，其中該高劑量藥物係選自下 組，其構成為：鹽酸或硫酸偽麻黃域、非索非那定，並 且該低劑量藥物係選自下組，其構成為：西替利嗪、氯 雷他定、以及去氧腎上腺素。 如請求項1之藥物組合物，進一步包括一第二群組的含 有高劑量藥物的顆粒’其中該第二群組的含有藥物的顆 粒包括： (1)—第二内芯，該第二内芯包括該高劑量藥物；以及 (ii) 一第四包衣，該第四包衣包括置於該第二内芯上的 —不溶於水的聚合物，其中該第四包衣的不溶於水 的聚合物與該第二包衣的不溶於水的聚合物相同或 不同。 如請求項39之藥物組合物，其中該第四包衣進一步包括 一水溶性聚合物或一腸聚合物。 如請求項40之藥物組合物，其中該第四包衣的不溶於水 的聚合物係選自下組，其構成為：不溶於水的纖維素醚 類乙基纖維素、不溶於水的纖維素酯類、醋酸纖維 素、纖維素三乙酸酯、纖維素乙酸丁酸酯、聚乙酸乙烯 酯、中性的甲基丙烯酸-曱基丙烯酸甲酯共聚物、以及它 們的混合物；該水溶性聚合物係選自下組，其構成為： 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、以及 148132.doc 201041608 羥丙基纖維素；並且該腸聚合物係選自下組，其構成 為：乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二 甲酸酯、羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙稀 鄰本一曱酸S旨、pH敏感的曱基丙稀酸/甲基丙稀酸甲醋 共聚物、蟲膠、以及它們的混合物。 42. 如請求項39之藥物組合物，其中該第四包衣進一步包括 一可溶於胃的成孔物。 43. 如請求項42之藥物組合物，其中該不溶於水的聚合物係 選自下組，其構成為：不溶於水的纖維素醚類、乙基纖 維素、不溶於水的纖維素酯類、醋酸纖維素、纖維素三 乙酸酯、纖維素乙酸丁酸酯、聚乙酸乙烯酯、中性的甲 基丙烯酸-曱基丙烯酸甲酯共聚物、以及它們的混合物； 並且該可溶於胃的成孔物係選自下組，其構成為：麥特 靈’曱基丙烯酸氨烧基酯共聚物，Eudragit® E100 Eudragit® EPO ’聚乙烯乙縮醛二乙氨基乙酯，AEA®， 基於甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯、以 及甲基丙烯酸曱酯的三聚物，碳酸妈，填酸約，糖化 約’琥珀酸鈣’酒石酸鈣’乙酸鐵，氫氧化鐵，磷酸 鐵，碳酸鎂，檸檬酸鎂，氫氧化鎂，磷酸鎂，以及它們 的混合物。 44_ 一種劑型’包括如請求項1之組合物以及一或多種藥學 上可接受的賦形劑。 45. —種劑型，包括如請求項3丨之組合物以及一或多種藥學 上可接受的賦形劑。 148132.doc 201041608 46. -種劑型，包括如請求項39之組合物以及一或多種藥學 上可接受的賦形劑。 47. 如請求項44至46中任一項之劑型，其中該劑型進一步包 括快速分散的粒料，該等粒料包括一崩解劑以及一種糖 醇和/或糖類化合物；其中該劑型係一 〇Dt。 48. 如請求項47之劑型，其中快速分散的粒料與含有藥物的 微顆粒的重量比係從約5/1至約的範圍内。 49_如請求項47之劑型，其中，當根據該usp <7〇1>崩解試 驗進行測試時，該ODT在約3 0秒之内實質性地崩解。 50.如請求項47之劑型，其中，當使用usp裝置丨（籃法@ 1〇〇 rpm)或裝置2(槳法@ 50 rpm)在900 mL的pH 1.2的緩衝液 中進行溶出試驗時，該ODT在30分鐘内釋放了該高劑量 藥物總量的至少約75%以及該低劑量藥物的至少約 75%。 5 1.如請求項47之處於一 ODT形式的劑型，包括5〇〇 mg的對 乙酿氣基盼以及5 mg的重酒石酸氫可闕，其中該〇dt具 有6115 ng/mL的80%-125%的對乙醯氨基酚“以、2〇 14 ng/mL的80%-125%的重酒石酸氯可嗣Cmax、19920 ng*hr/mL的80%-125%的對乙醯氨基酚AUC、以及141 ng*hr/mL的80%-125%的重酒石酸氫可酮AUC。 52.如請求項47之處於一 ODT形式的劑型，包括3〇〇 mg的對 乙酿氨基紛以及10 mg的重酒石酸氫可明，其中該〇DT 具有3915 ng/mL的80%-125%的對乙醯氨基酚Cmax、 40.53 叫/1111^的80%-125%的重酒石酸氫可酮（：111„、12794 148132.doc 201041608 ng’hr/mL的80%_125%的對乙醯氨基酚auC、以及28〇 叫417!!11^的80%-125%的重酒石酸氫可酮八1；〇 53·如請求項47之劑型，其中所述崩解劑係選自下组，其構 成為：交聚維酮、澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素 納、低取代的羥丙基纖維素以及它們的混合物，並且該 糖醇或糖類化合物係選自下組，其構成為：甘露醇、木 糖醇、麥芽酚、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、三氣薦 糖、麥芽糖、以及它們的組合。 如吻求項47之劑型，其中該含有高劑量/低劑量藥物的微 顆粒具有小於約400 pm的平均粒徑，該快速分散的粒料 具有小於約300 μιη的平均粒徑，並且該崩解劑以及該掩 醇和/或糖類化合物具有小於約3〇 μιη的平均粒徑。 5 5.種用於製備如請求項1之藥物組合物的方法，包括： (1) 製備多個内芯，該等内芯包括一高劑量藥物； (2) 用一低劑量藥物層來包被步驟（1)的含有高劑量藥物 的内芯’由此形成含有高劑量/低劑量藥物的微顆 粒；並且 (3) 用包括—不溶於水的聚合物的一第二包衣來包被步 驟（1)的含有高劑量藥物的内芯和/或步驟（2)的含有高 劑量/低劑量藥物的微顆粒。 56·如吻求項55之方法，其中所述包被步驟（3)包括用包含— 不/奋於水的聚合物的一掩味層來包被步驟（2)的含有高劑 1 /低劑量藥物的微顆粒。 57.如吻求項55之方法，其中所述包被步驟（3)包括用包含— 148132.doc 201041608 不，於水的聚合物的—持續釋放包衣來包被步驟⑴的人 有高劑量藥物的内芯。 3 58. ^請求項55之方法，其中所述步驟⑴包括··將該高劑量 樂物的顆粒進行研磨並且可任選地進行篩分；將該高劑 量藥物的顆粒用至少—種藥學上可接受的賦形劑進行製 j，使用一聚合物粘合劑藉由受控滾圓來製備一高劑量 藥物的内芯；將該高劑量的藥物在一惰性内芯上形成 Ο Ο 層，或者將該高劑量藥物以及至少一種藥 賦形劑進行擠出和滾圓。 接又的 59 ^求項55之方法，其中所述包被步驟（2)包括用一低劑 —藥物的溶液進行包被，該溶液包含該低劑量藥物、一 樂學上可接受的溶劑、以及一可任選的粘合劑。 如4求項59之方法，其中所述包衣步驟（2)係在—台流化 床包衣機中進行的。 二求項55之方法，其中所述包被步驟（3)包括用一聚合 物洛液進行包被’該聚合物溶液包含—不溶於水的聚合 物以及一藥學上可接受的溶劑。 求項61之方法，其中所述包被步驟⑺係在一台流化 床包衣機中或藉由凝聚法進行的。 項55之方法，進一步包㈣—密封劑包衣來包被 丨）的含有高劑量藥物的内芯和/或步驟（2)的含有高 W里/低劑量藥物的微顆粒。 64.如請求項 人 法，進一步包括用包含—不溶於水的聚 合物的一笛—从 —掩味層來包被步驟（i)的含有高劑量藥物的 148132.doc 201041608 内心，其中每個掩味層的不溶於水的聚合物係相同的或 不同的。 65. 如β求項57之方法，進—步包括用―調味劑包衣來包被 步驟（2)的含有高劑量/低劑量藥物的微顆粒。 66. -種製備如請求項44之劑型的方法，該方法包括： (1) 製備夕個内芯，该等内芯包括該高劑量藥物； (2) 用一持續釋放包衣來包被步驟（1)的含有高劑量藥物 的内芯，該持續釋放包衣包括一不溶於水的聚合 物一藥學上可接受的溶劑、以及一可任選的增塑 劑； (3) 用該低劑量藥物、一藥學上可接受的溶劑、以及一 可任選的粘合劑來包被步驟（2)的持續釋放包被的、 含有高劑量藥物的内芯，由此形成含有高劑量/低劑 量藥物的微顆粒； (4) 用一掩味包衣來包被步驟（3)的含有高劑量/低劑量藥 物的微顆粒，該掩味包衣包括—不溶於水的聚合物 以及一藥學上可接受的溶劑；或者用一調味劑包衣 來包被s亥等微顆粒，該調味劑包衣包括一增甜劑、 藥學上可接受的溶劑 '以及一可任選的粘合劑； (5) 將步驟（4)的掩味的或調味劑包被的、含有高劑量/低 劑量藥物的微顆粒與至少一種藥學上可接受的蜱形 劑進行混合；並且 > (6) 形成一鍵劑或一膠囊。 67·如請求項66之方法，進一步包括： 148132.doc 201041608 ⑴製備一第二群組的内芯， '^等内芯包括該高劑量藥 物’其中步驟（1)和（i)的含有古 w 劑量藥物的内芯係相 同的或不同的； 二群組的含有高劑量 的、含有高劑量藥物 (π)用一掩味層來包被步驟⑴的第 藥物内芯，由此形成多個掩味 的内芯； 其中： 步驟（5)進一步包括將步驟_掩味的或調㈣n 的、含有高劑量/低劑量藥物的微顆粒與步驟（Π)的掩 味的、含有高劑量藥物的内芯進行混合。 68. 如請求項66之方法，進一步包括： (1)將各自具有小於約30 μιη的平均粒徑的一崩解劑以及 一種糖醇和/或糖類化合物進行製粒，由此形成具有 小於300 μιη的平均粒徑的、快速分散的微粒料； 其中： 步驟（5)進一步包括將步驟（4)的掩味的、含有高劑量/ 低劑量藥物的微顆粒與步驟⑴的快速分散的微粒料 進行混合；並且 步驟（6)包括將步驟（5)的混合物進行壓製，由此形成 —ODT。 69. 如請求項68之方法，進一步包括： (a)製備一第二群組的内芯，該等内芯包括該高劑量藥 物，其中步驟（1)和（a)的含有高劑量藥物的内芯係相 同的或不同的； 148132.doc -13· 201041608 ⑻用-掩味層來包被步驟⑷的第二群組 形成多個掩味的、含有高劑量藥物的内芯.由此 其中： ’ ⑽括將步驟(4)的掩味的、含有高劑量/低劑旦 樂物的微顆粒與步驟的 -里 合；並且 驟_迷分散的微粒料進行混 步驟⑹包括將步驟（5)的混合物進行 一 ODT。 壓製，由 此形成 70 71. 72. 73. 74. •一種如請求項32之藥物組合物的用途，其係用於 療疼痛的藥物。 、 :種如請求項36之藥物組合物的用途，其係 療鬲血糖的藥物。 我備治 :種如請求項37之藥物組合物的用途，其係 療心血管疾病的藥物。 備/α 一種如請求項37之藥物組合物的用途， 療血膽固醇過多的藥物。 一種如請求項38之藥物組合物 製備治 f! 其係用於製備治 療室内或室外變態反應的藥物 的用途，其係用於製備治（ 148132.doc -14-