ES2708955T3 - Formulaciones orales de deferasirox - Google Patents

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Abstract

Un comprimido recubierto con película para administración oral que comprende deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable de este presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso en función del peso total del comprimido, donde el comprimido carece de laurilsulfato de sodio y lactosa, y comprende (i) celulosa microcristalina; (ii) crospovidona; (iii) povidona; (iv) poloxámero 188; (v) dióxido de silicio coloidal; (vi) estearato de magnesio.

Description

DESCRIPCION
Formulaciones orales de deferasirox
Campo de la invencion
Composiciones y tecnologias de produccion de medicamentos para Exjade™ (desferasirox) con una carga de farmaco elevada con el fin de reducir potencialmente la variabilidad del vaciado gastrico, minimizar el efecto de los alimentos, prevenir la irritacion gastrica y tambien reducir el tamano y via de suministro de la forma farmaceutica para mejorar la adhesion al tratamiento por parte del paciente.
Antecedentes de la invencion
Exjade™ (deferasirox) es un producto comercializado de Novartis que se formula como comprimidos dispersables con potencias de dosis de 125 mg, 250 mg y 500 mg. Exjade™ (deferasirox) se administra una vez al dia para el tratamiento de la sobrecarga cronica de hierro debida a transfusiones de sangre, que los profesionales medicos y facultativos denominan hemosiderosis transfusional, en pacientes de 2 anos de edad o mayores.
Debido a la deficiente solubilidad de Exjade™ (deferasirox), se requiere una dosis elevada para conseguir el efecto terapeutico deseado, lo que da como resultado efectos secundarios no deseados tales como la irritacion gastrointestinal (GI) y toxicidad renal. La solubilidad deficiente de Exjade™ (deferasirox) tambien presenta dificultades tecnicas a la hora de desarrollar formulaciones farmaceuticas, tal como se aprecia a partir del perfil de solubilidad resumido en la Tabla 1. Para satisfacer el requisito de dosis elevada y reducir el numero de pastillas se desarrollo Exjade™ (deferasirox) como comprimidos dispersables con aproximadamente un 29,4% de carga del farmaco. Ademas, el documento WO 2005/097062 divulga comprimidos dispersables que contienen 1000 mg de deferasirox, que tambien contiene lactosa y laurilsulfato de sodio. La desventaja de este tipo de formulacion es que hay que dispersar los comprimidos en agua o un liquido apropiado, tal como zumo de naranja o zumo de manzana y agitar hasta que se obtiene una suspension fina antes de la administracion. Ademas, los comprimidos dispersables se han de tomar al menos 30 minutos antes de los alimentos.
Tabla 1. Perfil de solubilidad de Exjade™ (deferasirox)
pH Solubilidad (mg/mL) a 37 °C
agua 0,02
1 < 0,01
2 < 0,01
3 < 0,01
4 < 0,01
5 < 0,01
7,5 0,167
Se ha notificado irritacion gastrointestinal (GI) en pacientes que utilizan los comprimidos dispersables actuales. Tambien se han notificado ulceracion gastrointestinal superior y hemorragia en pacientes, incluidos ninos y adolescentes. Se han observado multiples ulceras en algunos pacientes. La hemorragia estomacal es un efecto secundario grave que ocurre en pacientes que reciben en la actualidad terapia con Exjade debido a la acidez de Exjade™ (deferasirox) y la acumulacion local del contenido farmacologico. Por lo tanto, resulta deseable reformular una formulacion dispersable de Exjade™ (deferasirox) para limitar el contacto directo del compuesto farmacologico con la mucosa estomacal. Resulta aun mas deseable proporcionar una formulacion de deferasirox con una carga elevada en la que no haya efecto de los alimentos. Por ejemplo, como una forma o forma multiparticulada de recubrimiento enterico desde la cual la forma farmaceutica experimenta un vaciado mas rapido desde el estomago. Ademas, los datos de los grupos de placebo (contiene todos los componentes de los comprimidos dispersables de Exjade™ (excepto el API. siglas en ingles de principio activo farmaceutico) del estudio THALASSA (NTDT) sugieren que los excipientes en la formulacion dispersable comercializada podrian contribuir al perfil de efectos adversos (EA) GI de Exjade™.
La presente invencion describe composiciones formuladas y la tecnologia correspondiente para la produccion de comprimidos de Exjade™ (deferasirox) con el fin de prevenir la irritacion gastrointestinal, en los que no hay un efecto de los alimentos y que mejoran la adhesion al tratamiento por parte del paciente.
Con la complicada administracion del farmaco mencionada anteriormente, tambien resulta deseable reformular los comprimidos actuales dispersables de Exjade™ (deferasirox) en comprimidos que se pueden deglutir (que se pueden ingerir y que se pueden administrar por via oral) y sobres, que incrementan la carga del farmaco hasta un 100%, y mas, del sobre y comprimido dispersable actual por dosis que requieren un numero menor de pastillas a la vez que mantienen un perfil farmacocinetico equivalente y, en consecuencia, el resultado terapeutico en comparacion con los comprimidos de Exjade™ (deferasirox) dispersables comercializados.
Compendio de la invencion
Un aspecto de la presente divulgacion proporciona un comprimido para tratar enfermedades que provocan un exceso de metales, tales como el hierro, en un cuerpo humano o animal o que estan provocadas por un exceso de metales en un ser humano que comprende Exjade™ (deferasirox) de la formula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable de este presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso, en funcion del peso total del comprimido, presentando dicho comprimido una liberacion reducida en condiciones gastricas y una liberacion rapida a un pH neutro o un pH cercano al neutro.
Normalmente, un producto farmacologico que muestra una disolucion mas rapida tendra un nivel de exposicion mucho mas elevado cuando se estudie en seres humanos. Sorprendentemente, en el presente caso, los comprimidos de Exjade™ (deferasirox) formulados para presentar una liberacion mas lenta mostraron una biodisponibilidad mucho mas elevada y ausencia de efectos de los alimentos cuando se compararon con los comprimidos dispersables comercializados, que presentan una tasa de disolucion mas rapida pero que muestran unos niveles exposicion significativamente menores. Las caracterfsticas de los nuevos comprimidos que se pueden deglutir (que se pueden ingerir y que se pueden administrar por via oral) y sobres, tales como su tiempo de desintegracion y disolucion son extraordinariamente necesarias para alcanzar los niveles de exposicion previstos.
Un aspecto de la presente invencion proporciona un comprimido recubierto de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende (a) deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable de este y (b) al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable adecuado para la preparacion de comprimidos, donde deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable de este esta presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso en funcion del peso total del comprimido. Opcionalmente, los comprimidos tienen un recubrimiento enterico.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona un sobre que comprende (a) deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable de este y (b) al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable adecuado para la preparacion de sobres, donde deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable de este esta presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso en funcion del peso total del comprimido.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona un comprimido de deferasirox recubierto de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende:
(i) al menos una cantidad de relleno de aproximadamente un 10% a un 40% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(ii) al menos una cantidad de desintegrante de aproximadamente un 1% a un 10% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(iii) al menos una cantidad de aglutinante de aproximadamente un 1% a un 5% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(iv) al menos una cantidad de surfactante de aproximadamente un 0,0% a un 2% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(v) al menos una cantidad de fluidificante de aproximadamente un 0,1% a un 1% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(vi) al menos una cantidad de lubricante de menos de aproximadamente un 0,1% a un 2% en peso en funcion del peso total del comprimido; y
(vii) un recubrimiento.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona un proceso para la preparacion de un comprimido de deferasirox recubierto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el proceso comprende
(i) mezclar deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable de este y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable;
(ii) realizar una granulacion humeda de la mezcla obtenida en el paso (i) en un granulador de cizallamiento elevado y despues secar y tamizar para producir un granulado;
(iii) mezclar los granulados obtenidos en el paso (ii) con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable para formar una mezcla;
(iv) comprimir la mezcla obtenida en el paso (iii) para formar un comprimido; y
(v) recubrir el comprimido.
Otro aspecto mas de la presente divulgacion proporciona un proceso para preparar un comprimido de deferasirox recubierto, que comprende los pasos de:
(i) mezclar deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable;
(ii) realizar una granulacion humeda de la mezcla obtenida en el paso (i) en un granulador de cizallamiento elevado; (iii) extruir y esferonizar los granulados humedos obtenidos en el paso (ii);
(iv) secar los comprimidos extruidos y esferonizados; y
(v) recubrir los comprimidos.
Descripcion breve de los dibujos
La Figura 1 representa un diagrama de flujo que muestra el proceso de produccion de comprimidos de deferasirox recubiertos preparados mediante granulacion humeda.
La Figura 2 resume el perfil de disolucion de deferasirox a partir de comprimidos preparados mediante granulacion humeda.
La Figura 3 resume el perfil de disolucion de deferasirox a partir de comprimidos recubiertos entericos preparados mediante granulacion humeda.
La Figura 4 resume los perfiles de concentracion media de deferasirox frente al tiempo para las formulaciones de la invencion.
La Figura 5 resume variabilidades entre sujetos en los parametros farmacocineticos ABCfinal, ABCinf y Cmax para las formulaciones de la invencion.
La Figura 6 resume una comparacion de la Cmax de deferasirox en la formulacion de la invencion frente a la formulacion comercializada en voluntarios sanos.
La Figura 7 resume los valores C2h de deferasirox del estado estacionario frente a la Cmax de la formulacion de la invencion frente a la formulacion comercializada.
La Figura 8 resume un diagrama de dispersion de C2h de deferasirox de la formulacion de la invencion en el Dia 1 frente al cambio porcentual respecto a la situacion inicial de la creatinina serica en la Semana 4.
Descripcion detallada de la invencion
La formulacion comercial actual de Exjade™ (deferasirox) es un comprimido dispersable. La formulacion actual se dosifica en un estado de ayuno debido a un problema de irritacion GI. Los nuevos comprimidos de deferasirox previstos para que se puedan deglutir (que se puedan ingerir y que se puedan administrar por via oral) tienen un mejor perfil de EA respecto a la irritacion GI debido a un perfil de liberacion mas lento y a la eliminacion del laurilsulfato de sodio y lactosa de la formulacion dispersable. La formulacion de la invencion permite la adhesion al tratamiento por parte del paciente, ausencia de efectos de los alimentos y reduccion de la irritacion GI en comparacion con el producto Exjade™ (deferasirox) comercializado actual.
La presente divulgacion proporciona una formulacion de Exjade™ (deferasirox) que tiene una combinacion unica de excipientes y un surfactante (por ejemplo, un poloxamero) que son compatibles con deferasirox en un entorno de pH fisiologico. La formulacion tambien posee ciertas caracteristicas in vitro mejoradas.
El proceso permite la carga elevada de deferasirox y contribuye a ella. La granulacion humeda del deferasirox activo se puede realizar con una carga de farmaco elevada (40-80% en peso) y comprimir en comprimidos para un recubrimiento enterico con el fin de conseguir una carga final de deferasirox de aproximadamente un 45-60% en peso, preferentemente un 56% en peso.
Una dosis adecuada de deferasirox esta comprendida entre 90 y 360 mg, especialmente una dosificacion unitaria de 90 mg, 180 mg, 360 mg para comprimidos recubiertos con pelicula y de 100 a 400 mg, especialmente una dosificacion unitaria de 100 mg, 200 mg, 400 mg para una formulacion en granulos con la que se rellenan tubos plasticos flexibles. La dosis de deferasirox administrada a un paciente depende de diversos factores tales como el peso del paciente, la gravedad de los sintomas y la naturaleza de cualesquiera otros farmacos que se esten administrando. El producto actual de deferasirox se presenta en el mercado con tres potencias de dosificacion, 125 mg, 250 mg y 500 mg. La presente invencion proporciona realizaciones ejemplares para producir comprimidos de deferasirox que se puedan deglutir (que se puedan ingerir y que se puedan administrar por via oral) con diferentes perfiles de disolucion que corresponden al producto comercializado Exjade™ (deferasirox) de un estudio clinico con seres humanos, y la formulacion de deferasirox de la invencion demostro una biodisponibilidad mayor, en comparacion con la formulacion comercializada previamente de Exjade™ (deferasirox). Por lo tanto, la dosis terapeutica se ajusto en consecuencia para conseguir un perfil farmacocinetico comparable y un efecto terapeutico similar. En resumen, se desarrollo la formulacion de la invencion con una carga mayor de deferasirox y una biodisponibilidad superior. La reduccion de la dosis mejorara en ultima instancia la adhesion al tratamiento por parte del paciente.
En una divulgacion, estan presentes uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables en los comprimidos dispersables de deferasirox, incluidos, sin caracter limitante los excipientes utilizados convencionalmente: al menos un relleno, por ejemplo, lactosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina; al menos un desintegrante, por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada, por ejemplo, Crospovidone®; al menos un aglutinante, por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa; al menos un surfactante, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, poloxamero; al menos un fluidificante, por ejemplo, dioxido de silicio coloidal; y al menos un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio.
En una realizacion, los comprimidos recubiertos con pelicula de deferasirox incluiran los siguientes excipientes farmacopeicos: celulosa microcristalina, povidona, crospovidona, poloxamero 188, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. Se utiliza material de recubrimiento de tipo Opadry (hipromelosa, dioxido de titanio, polietilenglicol, Macrogol, talco y azul FD&C n.° 2/laca de carmin de indigo-aluminio (C.I. 7305, E132)) para los comprimidos recubiertos con pelicula. Entre los excipientes anteriores, unicamente el poloxamero 188 y el material de recubrimiento representan los excipientes nuevos para Exjade; la lactosa y el laurilsulfato de sodio ya no deberian estar presentes.
Se hace referencia a la extensa bibliografia sobre la materia para estos y otros excipientes farmaceuticamente aceptables y los procedimientos mencionados en la presente, remitase en particular a Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera edicion, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, EE. UU. y Pharmaceutical Press, Londres; y Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik y angrenzende Gebiete editado por H.P. Fiedler, 4.a Edicion, Editor Cantor, Aulendorf y ediciones anteriores.
Los rellenos incluyen, sin caracter limitante, celulosa microcristalina, que incluye, sin caracter limitante, Avicel™ PH 102, PH 101.
Los desintegrantes incluyen, pero no se restringen a: almidon de maiz, CMC-Ca, CMC-Na, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona (PVP) reticulada, por ejemplo, tal como se conoce y se comercializa con los nombres comerciales Crospovidone®, Polyplasdone®, que se pueden adquirir de ISP company, o Kollidon® XL, acido alginico, alginato de sodio y goma guar. En una realizacion, se utiliza PVP reticulada, por ejemplo, Crospovidone®.
Los aglutinantes incluyen, pero no se restringen a: almidones, por ejemplo, almidon de patata, trigo o maiz, celulosa microcristalina, por ejemplo, productos tales como Avicel®, Filtrak®, Heweten® o Pharmacel®; hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa-Tipo 2910 USP, hipromelosa, y polivinilpirrolidona, por ejemplo, Povidone® K30 de BASF. En una realizacion, se utiliza polivinilpirrolidona, de la manera mas preferente PVP K 30™.
Los surfactantes incluyen, pero no se restringen a: betafna, sales de amonio cuaternario, polisorbatos, esteres de sorbitan y un poloxamero. En una realizacion, el surfactante es un poloxamero, preferentemente Pluronic™ de grado F68.
Los fluidificantes incluyen, pero no se restringen a: sflice; sflice coloidal, por ejemplo, sflice coloidal anhidra, por ejemplo, Aerosil® 200, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidon y talco. Preferentemente, se utiliza dioxido de silicio coloidal.
Los lubricantes incluyen, pero no se restringen a: estearato de Mg, Al o Ca, PEG 4000 - 8000, talco, benzoato de sodio, monoacido graso de glicerilo, por ejemplo, que tiene un peso molecular de 200 a 800 Dalton, por ejemplo, monoestearato de glicerilo (por ejemplo, Danisco, Reino Unido), dibehenato de glicerilo (por ejemplo, CompritolAT0888™, Gattefosse Francia), ester palmito-estearico de glicerilo (por ejemplo, Precirol™, Gattefosse Francia), polioxietilenglicol (PEG, BASF), aceite de semillas de algodon hidrogenado (Lubitrab™, Edward Mendell Co Inc), aceite de semillas de ricino (Cutina™ HR, Henkel). En una realizacion, se utiliza estearato de magnesio.
En consecuencia, la presente divulgacion proporciona un comprimido para tratar enfermedades que provocan un exceso de metales, tales como el hierro, en un cuerpo humano o animal o que estan provocadas por un exceso de metales en un ser humano que comprende Exjade™ (deferasirox) de la formula I:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable de este presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso, en funcion del peso total del comprimido, donde dicho comprimido presenta una liberacion reducida en condiciones gastricas y una liberacion rapida a un pH neutro o un pH cercano al neutro.
Normalmente, un producto farmacologico que muestra una disolucion mas rapida tendra un nivel de exposicion mucho mas elevado cuando se estudie en seres humanos. Sorprendentemente, en el presente caso, los comprimidos de Exjade™ (deferasirox) formulados para presentar una liberacion mas lenta mostraron una biodisponibilidad mucho mas elevada cuando se compararon con los comprimidos dispersables comercializados, que presentan una tasa de disolucion mas rapida pero que muestran unos niveles exposicion significativamente menores. Las caracterfsticas de los nuevos comprimidos que se pueden deglutir (que se pueden ingerir y que se pueden administrar por via oral), tales como su tiempo de desintegracion y disolucion son extraordinariamente necesarias para alcanzar los niveles de exposicion previstos.
En una realizacion independiente, la presente invencion proporciona un comprimido recubierto de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende (a) deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable de este y (b) al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable adecuado para la preparacion de comprimidos, donde deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable de este esta presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso en funcion del peso total del comprimido, donde opcionalmente los comprimidos tienen un recubrimiento enterico.
En una realizacion independiente, la presente invencion proporciona un comprimido de deferasirox recubierto de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende:
(i) al menos una cantidad de relleno de aproximadamente un 10% a un 40% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(ii) al menos una cantidad de desintegrante de aproximadamente un 1% a un 10% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(iii) al menos una cantidad de aglutinante de aproximadamente un 1% a un 5% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(iv) al menos una cantidad de surfactante de aproximadamente un 0,0% a un 2% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(v) al menos una cantidad de fluidificante de aproximadamente un 0,1% a un 1% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(vi) al menos una cantidad de lubricante de menos de aproximadamente un 0,1% a un 2% en peso en funcion del peso total del comprimido; y
(vii) un recubrimiento, donde el recubrimiento comprende un polimero funcional o no funcional.
A. Produccion de comprimidos mediante un proceso de granulacion humeda
La divulgacion proporciona un proceso para la preparacion de un comprimido de deferasirox recubierto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el proceso comprende
(i) mezclar deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable de este y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable;
(ii) realizar una granulacion humeda de la mezcla obtenida en el paso (i) en un granulador de cizallamiento elevado y despues secar y tamizar para producir un granulado;
(iii) mezclar los granulados obtenidos en el paso (ii) con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable para formar una mezcla;
(iv) comprimir la mezcla obtenida en el paso (iii) para formar un comprimido; y
(v) recubrir un comprimido, donde el recubrimiento comprende ademas un polimero funcional o no funcional. En la Figura 1 se resume un diagrama de flujo que muestra el proceso de produccion de comprimidos de deferasirox recubiertos preparados mediante granulacion humeda.
El paso de granulacion humeda se realiza utilizando un 40-80% en peso de deferasirox, un farmaco poco soluble con PVP K-30™ como un agente aglutinante, Avicel™ PH 101 como un relleno, crospovidona como un agente desintegrante y SLS o Poloxamero como un agente solubilizante. Se utilizo agua como medio de granulacion. Los granulos se mezclaron con excipientes externos, por ejemplo, Avicel™ PH102, crospovidona, Aerosil™ como fluidificante y estearato de magnesio como un agente antiadherente. Los granulos finales se comprimieron para obtener comprimidos y se aplico un recubrimiento enterico utilizando Acryl-EZE™ 93F, un polimero basado en Eudragit™. Los comprimidos han mostrado una dureza, friabilidad y tiempo de desintegracion optimos. El perfil de disolucion del comprimido de deferasirox recubierto es bioequivalente a los comprimidos comercializados de Exjade (deferasirox), tal como se muestra en la Figura 2.
La divulgacion proporciona una formulacion con un recubrimiento enterico completo. El recubrimiento enterico comprende Opadry® 03K19229 y Acryl-EZE™ se aplico a un nucleo de un comprimido de deferasirox en un nivel de un 5-15% en ganancia de peso. La adicion de un subrecubrimiento, tal como Opadry™ 03K19229, potencio la eficacia del recubrimiento enterico. Se consigue una proteccion enterica completa despues de mas de un 5% en ganacia de peso. No se observo ningun efecto importante en la liberacion del farmaco deferasirox para los comprimidos de deferasirox con un recubrimiento enterico despues de dos horas de tratamiento acido. Excepto por 10 minutos de retraso inicialmente, los perfiles de liberacion del farmaco deferasirox son comparables al producto comercializado Exjade™ (deferasirox), tal como se muestra en la Figura 3.
En general, despues de alcanzar el intestino delgado, los comprimidos con un recubrimiento enterico liberan el farmaco lentamente. Sin embargo, en la presente invencion, el uso de un polimero unico, por ejemplo, PVP, como aglutinante produce una liberacion rapida del farmaco sin ningun retraso de tiempo significativo. Esto sera util para conseguir bioequivalencia de la formulacion en comparacion con un producto de referencia, que es un comprimido dispersable no enterico.
En otra divulgacion, el medicamento deferasirox se envasa para su uso por el paciente o cuidador. Por ejemplo, el medicamento se puede envasar en un envase de papel metalizado o de otro tipo adecuado y es adecuado para su mezcla con un producto alimentario (por ejemplo, compota de manzana y otros vehiculos alimentarios) o en una bebida para su consumo por parte del paciente.
B. Produccion de multipariculados utilizando extrusion-esferonizacion
La divulgacion proporciona un proceso para preparar un comprimido de deferasirox recubierto, que comprende los pasos de:
(i) mezclar deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable;
(ii) realizar una granulacion humeda de la mezcla obtenida en el paso (i) en un granulador de cizallamiento elevado; (iii) extruir y esferonizar los granulados humedos obtenidos en el paso (ii);
(iv) secar los comprimidos extruidos y esferonizados; y
(v) recubrir los comprimidos.
En consecuencia, la produccion de multiparticulados de deferasirox utilizando una tecnica de proceso fluidificado u otras tecnicas de peletizacion incluye, sin caracter limitante, las siguientes consideraciones:
a) Prehumectacion: Se distribuye agua de manera homogenea en la combinacion seca de un farmaco y Avicel™ PH105 en un granulador de cizallamiento elevado.
b) Peletizacion: La combinacion prehumedecida se peletizo haciendo actuar fuerzas mecanicas y gravitacionales sobre la combinacion a la vez que esta se proceso. Se aplico humedad (agua) de manera constante. Una vez que los pelets alcanzaron el intervalo de tamano de particula deseado, se incorporo un pequeno porcentaje de la combinacion seca (o excipiente solo) a los pelets para detener el crecimiento y pulir la superficie del pelet.
c) Secado: El secado de los pelets se realizo en un procesador de lecho fluido. Los pelets se secaron hasta alcanzar un contenido de humedad inferior a un 3% en peso.
Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la invencion y no constituyen una limitacion de la presente invencion. A continuacion se exponen formulaciones para preparar comprimidos. En un aspecto, los comprimidos se formulan utilizando recubrimientos entericos.
Ejemplo de referencia 1: Comprimidos de deferasirox obtenidos por granulacion humeda con un recubrimiento enterico que comprenden un surfactante, laurilsulfato de sodio (SLS)
Granulacion
Fase interna
Ingrediente % en peso (intervalo)
Deferasirox 55,97 %
Avicel™ PH 101 / 105 14,4% (5-25)
PVP K-30™ 2,25% (1 -5)
Crospovidona 2% (1 -5)
SLS 0,375 % (0-1)
Fase externa
Ingrediente % en peso (intervalo)
Granulos secos 75%
Avicel™ PH 102 18,5% (5-25)
Crospovidona 5% (2-10)
Aerosil™ Intervalo de un 0,5% (0,1-1)
Estearato de magnesio 1% (0,1-2)
Subrecubrimiento
Opadry™ 03K19229 1% (0-2)
Recubrimiento enterico
Eudragit™ (Acryl EZE 93F) 7% (5-20)
Ejemplo de referencia 2: Comprimidos de deferasirox obtenidos por granulacion humeda con un recubrimiento enterico que comprenden un poloxamero (Pluronic™ gradi F68)
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Ejemplo de referencia 3: Composicion de pelets de deferasirox producidos por granulacion mediante extrusionesferonizacion
Figure imgf000009_0002
Ejemplo 4: Composicion de pelets de deferasirox producidos mediante una tecnica fluidificada
Figure imgf000009_0003
Las composiciones de la presente invencion y los procesos de produccion proporcionan comprimidos de Exjade (deferasirox) recubiertos y de esta manera minimizan la irritacion GI local. Cuando se comparan con los comprimidos de Exjade (deferasirox) dispersables que tienen una carga de farmaco de un 29,4%, los metodos de la presente invencion y las correspondientes formulaciones de deferasirox mejoradas de la invencion incrementan la carga de farmaco para producir comprimidos de deferasirox que se pueden deglutir (que se pueden ingerir) que mejoran la adhesion al tratamiento por parte del paciente.
Ejemplo 5: Comprimidos de deferasirox recubiertos preparados mediante granulacion humeda utilizando un recubrimiento no funcional
Deferasirox
Comprimidos:
Dosis de la
invencion
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Deferasirox pediatrico de la invencion Dosis de ranulos
Figure imgf000011_0002
Resumen de variantes de deferasirox utilizadas en el estudio farmacocinetico (PK) clinico
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001
Tamano del granulo para la formulacion de la variante A de deferasirox correspondiente a un lote representative para una fase piloto
Figure imgf000012_0002
Los datos de los pacientes del estudio clinico se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2. Resultados PK de comprimidos de deferasirox preparados mediante granulacion humeda con un recubrimiento no funcional
Figure imgf000012_0003
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El perfil de disolucion para las variantes clinicas de deferasirox A, B y C (500 mg) se resalta en la Tabla 3.
Tabla 3. Datos de disolucion para las variantes clinicas A, B y C (500 mg)
Figure imgf000013_0002
■ Los datos de Cmax fueron comparables a los de ABC.
■ La Tmax mediana (3-4 h) parecio ser similar en todas las formulaciones.
■ PK de deferasirox fue ligeramente menos variable con las variantes A y B (CV 23-38%), y ligeramente mas variable con la variante C (CV 54-61%) en comparacion con la formulacion comercializada convencional (CV 31-49%).
■ Los datos PK con la formulacion actual en este estudio fueron coherentes con los datos de estudios previos.
Ejemplo 6 Estudios de la formulacion de carga elevada de deferasirox sin efectos de los alimentos.
Se han iniciado seis estudios clinicos con los correspondientes estudios farmacologicos en voluntarios adultos sanos. Se han completado cuatro estudios y dos estudios estan en curso. En el estudio farmacologico clinico inicial para la seleccion de variantes (estudio 1), la variante del comprimido seleccionada para desarrollo mostro suprabiodisponibilidad: tanto el ABC como la Cmax para la formulacion de deferasirox de la invencion fueron aproximadamente un 40% superiores en comparacion con el comprimido dispersable (CD) actual con una dosis unica de 1500 mg. Por lo tanto, los estudios farmacologicos clinicos posteriores utilizaron formulaciones con ajuste de la potencia (400 mg de granulos con 360 mg de FCT para igualar los 500 mg de CD), en consonancia con EMA/618604/2008 Rev. 7, que afirma que «si se observa suprabiodisponibilidad, se debe considerar el desarrollo de una potencia de la dosis menor».
Tanto el estudio 2 (estudio fundamental con FCT) como el estudio 3 (estudio piloto con granulos) demostraron una exposicion totalmente equivalente con una relacion de ABCfinal de un 100%. Sin embargo, la Cmax no cumplio el criterio de bioequivalencia estandar (tal como se resume en la Tabla 4): los valores fueron superiores para ambas formulaciones con ajuste de la potencia.
El estudio 4 del efecto los alimentos (granulos) mostro una equivalencia global de la administracion con un alimento blando (compota de manzana o yogur) o con una comida baja en grasa cuando se comparo con la ingesta en ayunas con agua. La exposicion despues de la administracion con una comida rica en grasas estuvo cerca de los limites de equivalencia de un 80% a un 125% para el ABCfinai.
Tabla 4. Resumen de las comparaciones farmacocineticas para la formulacion de deferasirox de la invencion
Estudio N.° N Dosis de deferasirox alimento Relacion de ABC f in a i Relacion de C m a x [mg] (forma) (IC 90%) (IC 90%) Estudios completados
1 20 1500(F) / 1500(CD) en ayunas/en ayunas 1,38 (1,179-1,620) 1,39 (1,164-1,661) 2 32 1080(F) / 1500(CD) en ayunas/en ayunas 1,00 (0,932-1,078) 1,30 (1,203-1,400) 3 20 1200(G) / 1500(CD) en ayunas/en ayunas 1,00 (0,915-1,099) 1,18 (1,050-1,323) 4 24 1200(G)/ 1200(G) compota de 0,996 (0,934-1,063) 0,972 (0,891-1,061) manzana/agua
1200(G) / 1200(G) yogur/agua 0,986 (0,924-1,052) 0,988 (0,905-1,077) 24 1200(G) / 1200(G) desayuno/agua 0,917 (0,845-0,995) 0,887 (0,789-0,997) 1200(G) / 1200(G) desayuno rico en 1,194 (1,099-1,298) 0,949 (0,843-1,069) grasas/agua
Estudios en curso (se esperan los resultados en diciembre de 2013)
5 1080(P) / 1080(P) alimentado/en ayunas TBD TBD
6 1200(G) / 1500(CD) en ayunas/en ayunas TBD TBD
CD: comprimidos dispersables (formulacion actual); P: comprimidos recubiertos con pelicula; G: granulos; N = numero de sujetos. En el estudio 3 tambien se estudio la linealidad de la dosis (con 400 mg/800 mg/1200 mg) para los granulos.
Los valores fuera de los limites de equivalencia [0,8-1,25] se resaltan en negrita
CD y G no estan dentro del alcance de las reivindicaciones.
Los dos estudios farmacologicos clinicos restantes (que se van a llevar a cabo en 2H2013) tienen como objetivo confirmar los resultados de biodisponibilidad comparativos para los granulos, y estudiar el efecto de los alimentos para FCT.
Las nuevas formulaciones de Exjade representan una mejora significativa en la atencion al paciente y favorecen la adhesion al tratamiento con la terapia de quelacion debido a la mejora de las propiedades farmaceuticas y debido a los cambios en la composicion. Se espera que estas mejoras proporcionen un beneficio riesgo positivo debido a la importancia de la adhesion al tratamiento/seguimiento de la terapia de quelacion por parte de los pacientes con sobrecarga cronica de hierro con una edad de 2 anos y mayores:
• una variabilidad en la exposicion entre sujetos menor (media geometrica del %CV en el estudio F2102 para FCT y CD: ABCfinal 39,2% ys 49,7%, Cmax 27,5% ys 33,4%, respectivamente) y la ausencia de un efecto de los alimentos sustancial (estudio 4) sugieren que las nuevas formulaciones consiguen una relacion dosisexposicion mas predecible en la practica clinica.
• la ausencia de un efecto de los alimentos sustancial (estudio 4) que obvia el requisito de tomar el farmaco con el estomago vacio al menos 30 minutos antes de los alimentos y, por lo tanto, permite a los pacientes mas comodidad y flexibilidad en la programacion y administracion de su dosis diaria.
• una alternativa mas agradable a la dispersion aprobada en la actualidad, especialmente para pacientes ancianos y pediatricos (un aspecto que se investigo en una de las medidas del Exjade EU PIP aprobado en la actualidad).
• el comprimido de Exjade aprobado en la actualidad se formula con laurilsulfato de sodio, que puede estar asociado con la irritacion del tubo gastrointestinal. En la actualidad, Exjade contiene lactosa y, por lo tanto, no se recomienda a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa de Lapp, malabsorcion de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa grave. Novartis cree que la exclusion de la lactosa y laurilsulfato de sodio de las nuevas formulaciones mejorara la tolerabilidad gastrointestinal del producto. Esto esta corroborado por el estudio de un ano 2209 finalizado recientemente donde los pacientes NTDT en el grupo de placebo, que contuvo los mismos excipientes que la formulacion de Exjade comercializada en la actualidad, notificaron tasas de eventos adversos GI que fueron comparables al grupo de tratamiento activo (42,9% para el placebo ys. 36,4% para 10 mg/kg de Exjade).
Aunque el IC de un 90% para la Cmax tanto para FCT (en el estudio fundamental 2) como para los granulos (en el estudio piloto) no estuvo completamente contenido dentro de los lfmites de equivalencia de un 80% a un 125%, las diferencias observadas en la Cmax no son significativas desde un punto de vista clfnico para las nuevas formulaciones de este farmaco innovador basandose en las siguientes razones:
• la exposicion al farmaco total (ABC) es el parametro clave para predecir la seguridad y eficacia de deferasirox;
normalmente, se acepta que la eficacia de quelacion para los quelantes de hierro esta relacionada con el ABC. En un estudio PK de 24 horas tras una unica dosis de deferasirox oral de 35 mg/kg que fue publicado por Chirnomas et al. (2009), los pacientes con una respuesta inadecuada a deferasirox tuvieron una exposicion sistemica al farmaco considerablemente menor en comparacion con los pacientes de control (P < 0,00001). No hubo diferencias en las Cmax, volumen de distribucion/biodisponibilidad (Vd/F) y semivida de eliminacion (t(1/2)) entre los grupos.
• no se observo ningun efecto en el intervalo QT (una toxicidad relacionada con Cmax tfpica) en el exhaustivo estudio QT (enviado con la solicitud original en 2005); en ese estudio, se administraron dosis de hasta 40 mg/kg a voluntarios sanos (en los que la exposicion es mas elevada que en los pacientes con sobrecarga de hierro) con el fin de conseguir niveles de Cmax elevados
• el intervalo de valores de Cmax observados en los estudios previos con voluntarios sanos con mas de 200 sujetos es coherente con el intervalo de valores de Cmax observados para las nuevas formulaciones (vease mas adelante)
• para la formulacion actual se dispone de una gran cantidad de datos sobre la seguridad, eficacia y exposicion (vease mas adelante para consultar los detalles)
• en estudios con pacientes enviados anteriormente, unicamente se notificaron observaciones relacionadas con la seguridad poco importantes tales como nauseas y cefaleas con Tmax (vease mas adelante para consultar los detalles)
• un analisis estadfstico para correlacionar parametros farmacocineticos (Cmin como un indicador del ABC, C2h como un indicador de la Cmax) con efectos renales en el estudio con pacientes grande de un ano A2409 indica que los cambios en la creatinina se correlacionan de manera mas firme con el ABC que con la Cmax (vease mas adelante para consultar los detalles)
• se ajusta la dosis de Exjade™ (deferasirox) en funcion de la eficacia y tolerabilidad: la dosis de partida recomentada es de 20 mg/kg/dfa, con un aumento de la dosis recomendado en pasos de 5-10 mg/kg cada 3-6 meses. Por lo tanto, los pacientes unicamente estarfan expuestos a la dosis mas elevada aprobada (40 mg/kg/dfa para la formulacion actual) despues de un periodo prolongado de aumento de la dosis con una tolerabilidad confirmada
• la ausencia de un efecto significativo de los alimentos da como resultado un riesgo mas bajo de un incremento de la exposicion cuando el farmaco se ingiere con una comida. Con la formulacion de CD aprobada en la actualidad, la ingesta de 20 mg/kg con una comida rica en grasas (estudio previo para la formulacion comercializada) dio como resultado una Cmax promedio de 138 pM en voluntarios sanos, mientras que la dispersion en agua (estudio 2120) dio como resultado una Cmax mas baja de 71 pM en voluntarios sanos. En el estudio con pacientes A0105F, la exposicion casi se duplico (en un grado variable) cuando Exjade se suministro despues de un desayuno rico en grasas. No se observo un efecto de este tipo con la nueva formulacion en granulos (Tabla 4).
La Figura 4 resume los perfiles de concentracion media (pmol/L)-tiempo de los resultados farmacocineticos clave para los estudios 1 (comparacion de comprimidos en los que no se ajusta la potencia), 2 (estudio fundamental FCT con ajuste de la potencia), 3 (estudio piloto con granulos con ajuste de la potencia) y 4 (estudio con granulos del efecto de los alimentos).
Los valores de Cmax individuales del Estudio 2 y del Estudio 3 estan dentro del intervalo de valores de Cmax historicos observados con la formulacion de CD comercializada en la actualidad: la Figura 5 incluye datos de Cmax de (1) estudios CP previos en sujetos sanos a los que se les suministran 20 mg/kg de CD de deferasirox, (2) tratamiento FCT en el Estudio 2 y (3) tratamiento con granulos en el Estudio 3.
Se han generado y analizado datos clfnicos a partir de un ensayo de un ano, sin enmascaramiento, con unico grupo y multicentrico que evalua la eficacia y seguridad de la formulacion de deferasirox oral (20 mg/kg/dfa) en 1744 pacientes con sobrecarga de hierro dependiente de transfusiones; talasemia, MDS, SCD y anemias raras (Estudio 7). El Estudio 7 utilizo un muestreo PK disperso: ademas de los datos de eficacia y seguridad, se recogieron datos PK de deferasirox en un subgrupo grande de pacientes (~600) antes de la dosis (Cmin, un indicador del ABC) y 2 horas despues de la dosis (C2h; un indicador de la Cmax) en el dfa 1, semana 12 y semana 28. Tal como se muestra en la Figura 6, los valores de Cmax para las nuevas formulaciones de deferasirox con una carga elevada en el estado estacionario (predicho por una estrategia de superposicion no parametrica) en los estudios 2 y 3 estan dentro del intervalo de valores C2h observados de deferasirox en el estado estacionario con la formulacion actual de CD. Cabe destacar que la exposicion a deferasirox en sujetos sanos es generalmente mayor que en pacientes con sobrecarga de hierro; ademas, el punto temporal de muestreo en el Estudio 7 (C2h) subestima la Cmax (ya que el Tmax de deferasirox normalmente ocurre entre 2 y 4 horas despues de la dosis). Ya que los datos de seguridad clinica fueron evaluados dentro de este intervalo de Cmax, es poco probable que la Cmax observada con las nuevas formulaciones pueda conllevar problemas de seguridad adicionales.
Los valores de Cmax de deferasirox en voluntarios sanos son por lo general mayores que en los pacientes. Por lo tanto, se revisaron dos estudios con voluntarios sanos en el paquete de registro inicial en 2005 para detectar posibles eventos adversos relacionados con la Cmax. En el exhaustivo estudio con voluntarios sanos QT (que no observo ningun efecto de Exjade en el intervalo QT), 44 voluntarios recibieron Exjade™ (40 mg/kg de deferasirox inmediatamente despues de consumir un desayuno rico en grasas para maximizar la Cmax. El promedio de la Cmax fue de 256 pM (intervalo de 134-472 pM). Las observaciones relativas a la seguridad en estos sujetos se limitaron a sintomas GI (diarrea/heces sueltas, flatulencia y nausea) en un 18% los pacientes, y cefaleas y mareos en un paciente para cada caso (2%). En un estudio (un estudio cruzado aleatorio en 28 voluntarios sanos para evaluar la bioequivalencia de una unica dosis de 20 mg/kg de Exjade™ dispersado en zumo de fruta o agua), tres sujetos VS (siglas de voluntarios sanos) notificaron heces sueltas de 2,5 a 5 horas despues de la ingesta de Exjade, cada uno en dos ocasiones separadas, que duraron 5-30 minutos.
Ademas, se realizo un nuevo analisis de la creatinina y cambios en el aclaramiento de creatinina para estudiar si los cambios renales asociados con deferasirox son una funcion de la exposicion maxima (Cmax) o de la exposicion global (ABC). El analisis utilizo datos del estudio multicentrico grande 7, en el cual se registraron la Cmin (un indicador del ABC) y C2h de deferasirox (un indicador de la Cmax) en multiples puntos temporales. Aunque ambos parametros PK se correlacionan con la dosis, los analisis resumidos a continuacion indican que los cambios funcionales renales estan asociados de manera mas estrecha con el ABC que con la Cmax)
Basandose en los datos del estudio 7, se estudio la relacion entre los parametros PK en el estado estacionario (Cmin y C2h) y la creatinina serica utilizando un modelo mixto lineal de los valores de creatinina con transformacion log (1990 observaciones en la semana 12 y 28) con el paciente incluido en el modelo como un efecto aleatorio. Despues de la transformacion log, se incluyeron los niveles iniciales de creatinina, C2h y Cmin como elementos predictivos en el modelo. Tal como se muestra en la Tabla 5, se observo una pendiente mucho mayor (estimacion) para log(Cmin) que para log(C2h), lo que indica una correlacion mayor con la Cmin (un indicador del ABC) que con C2h (un indicador de la Cmax). Para un incremento de un 30% en la Cmax (tal como se observo para FCT), la relacion de la creatinina serica seria de 1,0087 (=1,3A0,03287) con un limite superior del IC de un 95% de 1,0127 (manteniendose todos los otros factores constantes). El potencial de la multicolinealidad para log(C2h) y log(Cmin) se evaluo en el modelo estadistico descrito anteriormente y no mostro ningun problema de multicolinealidad (Factor de inflacion de la varianza (FIV) = 1,56 e indice de la condicion <30).
Tabla 5. Modelo del efecto mixto lineal del cambio porcentual en la creatinina serica para las formulaciones de deferasirox
Parametro Estimacion Error estandar Valor T Pr >!t! Inferior Superior Log(creatinina inicial) 0,9593 0,01226 78,22 <0,0001 0,9391 0,9795 Log(C2h) 0,03287 0,007786 4,22 <0,0001 0,02005 0,04569 Log(Cmin) 0,06504 0,004803 13,54 <0,0001 0,05713 0,07295
Los valores de C2h en el Dia 1 no predijeron la extension de los cambios de la creatinina en la semana 4 (N = 682): la pendiente de la regresion lineal entre la C2h del Dia 1 y el cambio porcentual en la creatinina serica en la semana 4 fue de 0,03 (-0,01,0,08), con un valor p de 0,22 y R-cuadrado <0,01, tal como se resume en la Figura 8.
No hubo una diferencia estadistica en la tasa de los incrementos de la creatinina serica (ya fuera >33% respecto a la situacion inicial o >33% respecto a la situacion inicial y >ULN) entre pacientes cuyo valor de C2h estuvo por debajo de la mediana (56,5 pmol/L en este analisis) y aquellos cuyo valor de C2h fue el de la mediana o estuvo por encima de este, basandose en la prueba Chi-cuadrato en una poblacion expuesta a una dosis de aproximadamente 20 mg/kg (N = 528; Tabla 6). Se realizo un analisis similar considerando otra clasificacion para la C2h del Dia 1 utilizando cuartiles (< Q1; Q1 - < mediana; mediana - < Q3; > Q3) y los resultados llevaron a la misma conclusion.
Tabla 6. Analisis estadistico de C2h en el dia 1 frente a los valores de creatinina serica notables en la semana 4 (intervalo posologico 17,5 - 22,5 mg/kg) para la formulacion de deferasirox
C2h del Dial <mediana (N C2h del Dial smediana (N Prueba de Chi-= 264); % (N) = 264); % (N) cuadrado valor-p Incremento de CrS >33% respecto a 14,39% (38) 18,56% (49) 0,197 (NS) la situacion inicial en la semana 4
Incremento de CrS >33% respecto a 5,68% (15) 7,58% (20) 0,382 (NS) la situacion inicial y >ULN en la
semana 4
Se llevo a cabo un analisis covariable mediante un modelo de regresion logistica ordinal para elucidar en mayor medida el impacto de cada parametro PK en la funcion renal, tal como se resume en la Tabla 7. La Cmin tuvo un gran impacto en el cambio del aclaramiento de la creatinina (ACCR) en las categorias, pero la C2h casi no tuvo ningun impacto (valor-p = 0,994) despes del ajuste respecto a la Cmin. Un incremento en la C2h de 1,3 veces proporcionaria una razon de momios (RM) de 0,999 (0,872; 1,146). Esto sugiere que las nuevas formulaciones de deferasirox de la invencion (ABC comparable pero Cmax mayor que la formulacion comercializada actual) darian como resultado un efecto comparable en la funcion renal.
Todos los analisis resumidos en esta seccion se describiran detalladamente en los expedientes de registro para FCT y los granulos.
Tabla 7. Resumen de resultados del analisis del modelo de regresion logistico ordinal basado en los datos de la semana 12
Parametro Estimacion Error est. Pr > RM* para un RM* para un ChiCuad incremento de 2 incremento de un veces en el 30% en el parametro parametro PK (IC PK (IC de un 95%) de un 95%)
Log(aclaramiento -10,3474 0,6405 <0,0001
creatinina inicial)
Log(C2h) -0,00203 0,2663 0,9939 0,999 (0,695, 1,434) 0,999 (0,872; 1,146) Log(Cmin) 0,9346 0,1653 <0,0001 1,911 (1,527, 2,393) 1,278 (1,174; 1,391) Perfil de respuesta basado en las siguientes categorias de AcCr (con valor ordenado):
1: 90 mL/min or mas (N=766); 2: de 60 a <90 mL/min (N=193); 3: de 15 a <60 mL/min (N=77);
*RM: Razon de momios
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Se entiende que aunque la presente invencion se ha descrito junto con la descripcion detallada de esta, la descripcion anterior tiene como objetivo ilustrar y no limitar el alcance de la invencion, que esta definido por el alcance de las siguientes reividicaciones.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido recubierto con pelicula para administracion oral que comprende deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable de este presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso en funcion del peso total del comprimido, donde el comprimido carece de laurilsulfato de sodio y lactosa, y comprende
(i) celulosa microcristalina;
(ii) crospovidona;
(iii) povidona;
(iv) poloxamero 188;
(v) dioxido de silicio coloidal;
(vi) estearato de magnesio.
2. El comprimido recubierto con pelicula para administracion oral de acuerdo con la reivindicacion 1 donde:
(i) esta presente celulosa microcristalina en una cantidad total de un 10% a un 40% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(ii) esta presente crospovidona en una cantidad total de un 1% a un 10% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(iii) esta presente povidona en una cantidad total de un 1% a un 5% en peso en funcion del peso total del comprimido; (iv) esta presente poloxamero 188 en una cantidad total de hasta un 2% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(v) esta presente dioxido de silicio coloidal en una cantidad total de un 0,1% a un 1% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(vi) esta presente estearato de magnesio en una cantidad total de un 0,1% a un 2% en peso en funcion del peso total del comprimido;
(vii) el recubrimiento comprende un polimero funcional o no funcional.
3. El comprimido recubierto con pelicula para administracion oral de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el comprimido contiene 90 mg de deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
4. El comprimido recubierto con pelicula para administracion oral de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el comprimido contiene 180 mg de deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
5. El comprimido recubierto con pelicula para administracion oral de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el comprimido contiene 360 mg de deferasirox o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
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