PT2640362E - Composições terapêuticas compreendendo hcl de rilpivirina e tenofovir disoproxil fumarato - Google Patents

Description

ΕΡ2640362Β1

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÕES TERAPÊUTICAS COMPREENDENDO HC1 DE RILPIVIRINA E TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO

Antecedentes da Invenção 0 HC1 de rilpivirina (RPV), um novo fármaco de investigação para o tratamento de infeção por HIV, tem a seguinte fórmula I:

É um inibidor da transcriptase reversa não nucleósido de segunda geração (NNRTI) com semivida mais longa e melhor perfil de efeitos secundários em comparação com outros NNRTIs comerciais, incluindo efavirenz. A emtricitabina (FTC) é um inibidor da transcriptase reversa nucleósido que tem a seguinte fórmula II:

II A emtricitabina está presente como um principio ativo em EMTRIVA® (emtricitabina) em cápsulas, TRUVADA® (emtricitabina e tenofovir DF) em comprimidos e ATRIPLA® (efavirenz, emtricitabina e tenofovir DF) em comprimidos, os quais são comercializados para o tratamento de infeção por HIV. 0 tenofovir disoproxil fumarato (Tenofovir DF ou TDF) é um inibidor da transcriptase reversa que tem a seguinte fórmula III: 1 ΕΡ2640362Β1

ΙΠ Ο tenofovir DF está também presente como um princípio ativo em VIREAD® (tenofovir DF) em comprimidos, TRUVADA® (emtricitabina e tenofovir DF) em comprimidos e ATRIPLA® (efavirenz, emtricitabina e tenofovir DF) em comprimidos.

Uma combinação de HC1 de rilpivirina, emtricitabina e tenofovir DF está atualmente a ser investigada em estudos clínicos da o tratamento de HIV (por exemplo, TMC278-TÍDP6-C209: Um Ensaio Clínico em Pacientes com HIV-1 sem

Tratamento Prévio Comparando TMC278 a Efavirenz em Combinação com Tenofovir + Emtricitabina em www.clinicaltriais.gov/ct2/show/- NCT00540449?term=TMC278&rank=10. Nos estudos clínicos atuais esta combinação é administrada como dois comprimidos: um comprimido contendo HC1 de rilpivirina e o segundo comprimido sendo o produto comercial TRUVADA® (200 mg de emtricitabina/300 mg de tenofovir DF).

Um produto da combinação de dose fixa contendo HC1 de rilpivirina, emtricitabina e tenofovir DF numa forma farmacêutica oral sólida seria desejável. Uma tal combinação de dose fixa proporcionaria comodidade na dosagem de um paciente para administração uma vez ao dia. Os estudos clínicos demonstraram altos níveis de conformidade e satisfação do tratamento, com terapias simples com anti-retrovirais altamente ativos (HAART) uma vez ao dia, resultando em supressão duradoura de RNA de HIV-1. O pedido de patente internacional com número de publicação WO 2005/021001 discute um processo de co- 2 ΕΡ2640362Β1 granulação húmida para preparar um comprido único que compreende HC1 de rilpivirina, emtricitabina e tenofovir DF. Infelizmente a estabilidade química do tenofovir DF é afetada na presença de HC1 de rilpivirina. Assim, a formulação proporcionada pelo processo de co-granulação húmida discutido no documento WO 2005/021001 não é ideal para a utilização clínica em seres humanos.

Existe atualmente uma necessidade para um produto de combinação de dose fixa contendo HC1 de rilpivirina, emtricitabina e tenofovir DF. Idealmente, o produto de combinação de dose fixa proporcionará estabilidade química adequada para os princípios ativos e será de um tamanho aceitável como uma forma de dose unitária. Adicionalmente, seria benéfico para a forma de dose fixa produzir concentrações plasmáticas humanas de cada um dos três agentes que sejam equivalentes às concentrações plasmáticas produzidas pela administração dos agentes individuais.

Sumário da Invenção O Requerente descobriu uma formulação única de múltiplas camadas de HC1 de rilpivirina, emtricitabina e tenofovir DF que proporciona estabilidade química adequada para os princípios ativos, bem como concentrações plasmáticas dos três agentes que são equivalentes às concentrações plasmáticas produzidas pela administração de Emtriva (200 mg de emtricitabina) em cápsulas, Viread (300 mg de tenofovir DF) em comprimidos, e um terceiro comprimido contendo HC1 de rilpivirina que está a ser atualmente avaliado em ensaios clínicos. Adicionalmente, as formulações únicas de múltiplas camadas identificadas pelo Requerente proporcionam uma exposição ao fármaco semelhante, como medido pela área sob a curva (AUC) da concentração plasmática, quando dosado com e sem alimento, em comparação com a dosagem dos componentes individuais com 3 ΕΡ2640362Β1 alimento. A dosagem dos componentes individuais sem alimento mostrou uma diminuição na exposição a rilpivirina (AUC) em 21% em comparação com a dosagem de componentes individuais sem alimento. Ter uma restrição de dosagem com alimento só pode complicar o regime de dosagem e comprometer o cumprimento da dosagem pelo paciente.

Por conseguinte, numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido compreendendo uma primeira camada e uma segunda camada em que: a) a primeira camada compreende HC1 de rilpivirina; b) a segunda camada compreende tenofovir DF; e c) o comprimido compreende ainda emtricitabina.

Numa forma de realização a invenção proporciona um método para tratar infeção por HIV num ser humano compreendendo a administração ao ser humano de um comprimido da invenção, em que a AUC de rilpivirina alcançada a seguir à administração ao ser humano quando alimentado não é mais que cerca de 25% maior que a AUC de rilpivirina alcançada quando administrada ao ser humano em jejum.

Numa forma de realização a invenção proporciona um método para tratar infeção por HIV num ser humano compreendendo a administração ao ser humano de um comprimido da invenção, em que a CmáX de rilpivirina alcançada a seguir à administração ao ser humano quando alimentado não é mais que cerca de 25% maior que a CmáX de rilpivirina alcançada quando administrada ao ser humano em jejum.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infeção por HIV, em que a AUC de rilpivirina alcançada a seguir à administração ao ser humano quando alimentado não é mais que cerca de 25% maior que a AUC de rilpivirina alcançada quando administrada ao ser humano em jejum. 4 ΕΡ2640362Β1

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infeção por HIV, em que a Cmáx de rilpivirina alcançada a seguir à administração ao ser humano quando alimentado não é mais que cerca de 25% maior que a CmáX de rilpivirina alcançada quando administrada ao ser humano em jejum.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infeção por HIV.

Numa forma de realização a invenção proporciona a utilização de um comprimido como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-32 para preparar um medicamento para tratar uma infeção por HIV num ser humano. A invenção também proporciona processos descritos aqui para preparar comprimidos da invenção, bem como novas misturas de intermediários que são úteis para preparar comprimidos da invenção.

Os comprimidos da invenção representam um avanço no desenvolvimento de terapia de múltiplos fármacos para o tratamento de infeções virais tais como HIV.

Breve Descrição das Figuras A FIG. 1. ilustra um comprimido da invenção. A FIG. 2. ilustra um comprimido da invenção. A FIG. 3. ilustra um comprimido da invenção. A FIG. 4. é um fluxograma que ilustra a preparação de um comprimido representativo da invenção que é descrito no Exemplo 1. A FIG. 5. é um fluxograma que ilustra a preparação de um comprimido representativo da invenção que é descrito no Exemplo 2. A FIG. 6. é um fluxograma que ilustra a preparação de um comprimido representativo da invenção que é descrito no 5 ΕΡ2640362Β1

Exemplo 3. A FIG. 7. ilustra a percentagem da degradação total de TDF ao longo do tempo medida no Exemplo Comparativo 1. A FIG. 8. ilustra a percentagem da degradação total de TDF ao longo do tempo medida no Exemplo Comparativo 4. A FIG. 9. ilustra a percentagem de RPV dissolvida como medido na Exemplo 5.

Descrição Detalhada

Como aqui usado com respeito aos métodos da invenção, a administração a um ser humano quando "alimentado" significa administrar um comprimido da invenção a um ser humano dentro dos 5 minutos após o ser humano ter consumido uma refeição padronizada de cerca de 300 a 600 calorias e cerca de 10 a cerca de 15 gramas de gordura.

Como aqui usado como respeito aos métodos da invenção, a administração a um ser humano quando em "jejum" inclui administrar um comprimido da invenção a um ser humano que não consumiu alimento no período de tempo de cerca de 8 horas antes da administração do comprimido a cerca de 4 horas após a administração do comprimido.

Como aqui usado, quando um comprimido da invenção compreende uma camada que está "substancialmente livre" de um dado componente, significa que menos de 5% do peso total do dado componente presente no comprimido é encontrado nessa camada. Numa forma de realização da invenção quando um comprimido da invenção compreende uma camada que está "substancialmente livre" de um dado componente, significa que menos de 1% do peso total do dado componente presente no comprimido é encontrado nessa camada.

Os valores específicos listados abaixo para intervalos e termos são apenas para ilustração; estes não excluem outros valores.

Numa forma de realização a invenção proporciona um 6 ΕΡ2640362Β1 comprimido em que a segunda camada compreende a emtricitabina.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido o qual compreende 27,5 ± 1,4 mg de HC1 de rilpivirina. invenção proporciona um 200 ± 10,0 mg de

Numa forma de realização a comprimido o qual compreende emtricitabina.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido o qual compreende 300 ± 15,0 mg de tenofovir DF.

Numa forma de realização da invenção a primeira camada compreende ainda um ou mais diluentes, desintegrantes, aglutinantes ou lubrificantes.

Numa forma de realização da invenção o peso total da primeira camada no comprimido da invenção é 275 ± 75 mg.

Numa forma de realização da invenção o peso total da primeira camada no comprimido é maior que 225 mg.

Numa forma de realização da invenção o peso total da primeira camada no comprimido da invenção é 275 ± 50 mg.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende lactose mono-hidratada, povidona, croscarmelose sódica, polissorbato 20, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende um agente alcalinizante. Numa forma de realização da invenção o agente alcalinizante é selecionado a partir de croscarmelose sódica, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, óxido de alumínio, hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio), hidróxido de metais alcalino-terrosos (por exemplo, hidróxido de cálcio e de de hidróxido magnésio), hidróxido alumínio, dihidroalumínio, carbonato de sódio, sulfato de hidróxido 7 ΕΡ2640362Β1 de magnésio e alumínio, carbonato de magnésio e hidróxido de alumínio, hidróxidos de amónio, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, piperazina, acetato de sódio, citrato de sódio, tartarato de sódio, maleato de sódio e succinato de sódio e misturas destes.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende croscarmelose sódica e polissorbato 20.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende lactose mono-hidratada, povidona, croscarmelose sódica, polissorbato 20, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a segunda camada compreende celulose microcristalina e croscarmelose sódica.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a segunda camada compreende lactose mono-hidratada, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada está em contacto com a segunda camada.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção que compreende ainda uma terceira camada que está entre e que separa a primeira camada e a segunda camada. Numa forma de realização a terceira camada compreende lactose mono-hidratada, ou celulose microcristalina, ou uma mistura destes.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada é um revestimento por película que cobre a segunda camada.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada é um 8 ΕΡ2640362Β1 revestimento por película polimérica que cobre completamente a segunda camada.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido que compreende ainda um revestimento por película. Numa forma de realização o revestimento por película compreende 34 ± 12 mg de Opadry II Púrpura 33G100000 .

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que pelo menos cerca de 5,4 por cento do peso da primeira camada é croscarmelose sódica e pelo menos cerca de 63,3 por cento do peso da primeira camada é lactose mono-hidratada.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que menos de 12,2 por cento do peso da primeira camada é cloridrato de rilpivirina.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que menos de 12 por cento do peso da primeira camada é cloridrato de rilpivirina.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de cloridrato de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é pelo menos de cerca de 230 mg.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de cloridrato de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é pelo menos de cerca de 240 mg.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de cloridrato de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é pelo menos de cerca de 250 mg.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de cloridrato de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é pelo menos de cerca de 260 mg.

Numa forma de realização a invenção proporciona um 9 ΕΡ2640362Β1 comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de cloridrato de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é pelo menos de cerca de 270 mg.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de cloridrato de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é pelo menos de cerca de 280 mg.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de cloridrato de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é pelo menos de cerca de 290 mg.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de cloridrato de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é pelo menos de cerca de 300 mg.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de cloridrato de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é pelo menos de cerca de 230 mg e é menos que cerca de 325 mg.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de cloridrato de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é pelo menos de cerca de 300 mg e é menos que cerca de 325 mg.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de cloridrato de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é pelo menos de cerca de 290 mg e é menos que cerca de 310 mg.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido preparado como aqui descrito.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende: 10 ΕΡ2640362Β1

Ingrediente Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) HC1 de Rilpivirina 27,5 ± 1,4 Celulose Microcristalina 60,0 ± 3 Polissorbato 20 0,4 ± 0,02 Croscarmelose Sódica 16, 1 ± 0, 8 e a segunda camada compreende:

Ingrediente Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 200 ± 10 Tenofovir DF 300 ± 15 Celulose Microcristalina 150 ± 7,5 Croscarmelose Sódica 60 ± 3

Numa forma de realizaçao a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende:

Ingrediente Camada (% p/p) Comprimido Total (% p/p) Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) HC1 de Rilpivirina 9,2 2,4 27,5 Celulose 20,0 5, 2 60,0 Microcristalina Lactose Mono-hidratada 63, 3 16, 5 189, 8 Povidona 1, 1 0, 3 3, 3 Polissorbato 20 0, 1 0, 03 0,4 Croscarmelose Sódica 5, 4 1, 4 16, 1 Estearato de Magnésio 1, 0 0,3 3, 0 e a segunda camada compreende:

Ingrediente Camada (% p/p) Comprimido Total (% P/P) Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 23, 5 17,4 200,0 Tenofovir DF 35, 3 26, 1 300,0 Celulose 17, 6 13, 0 150,0 Microcristalina Lactose Mono-hidratada 9, 4 7, 0 80,0 Amido Pré-gelatinizado 5, 9 4,3 50,0 Croscarmelose Sódica 7, 1 5,2 60,0 Estearato de Magnésio 1, 2 0, 9 O o i—1

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido compreendendo uma primeira camada que compreende: 11 ΕΡ2640362Β1

Ingrediente Camada (% p/p) Comprimido Total (% p/p) Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) HC1 de Rilpivirina 9,2 2,4 27,5 Celulose 20,0 5, 2 60,0 Microcristalina Lactose Mono-hidratada 63, 3 16, 5 189, 8 Povidona 1,1 0, 3 3,3 Polissorbato 20 0,1 0, 03 0,4 Croscarmelose Sódica 5,4 1,4 16,1 Estearato de Magnésio 1,0 0, 3 3,0 uma segunda camada que compreende:

Ingrediente Camada (% p/p) Comprimido Total <% p/p) Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 23, 5 17,4 200,0 Tenofovir DF 35, 3 26,1 300,0 Celulose 17, 6 13, 0 150,0 Microcristalina Lactose Mono-hidratada 9,4 7,0 80,0 Amido Pré-gelatinizado 5, 9 4, 3 50,0 Croscarmelose Sódica 7,1 5, 2 60,0 Estearato de Magnésio 1,2 0, 9 10,0 e uma terceira camada que está entre e que separa a primeira camada e a segunda camada que compreende 150 ±8,0 mg de celulose microcristalina ou lactose mono-hidratada, ou uma mistura destes.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada consiste em:

Ingrediente Camada (% p/p) Comprimido Total (% p/p) Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) HC1 de Rilpivirina 9,2 2,4 27,5 Celulose 20,0 5,2 60,0 Microcristalina Lactose Mono-hidratada 63, 3 16, 5 189, 8 Povidona 1,1 0, 3 3, 3 Polissorbato 20 0,1 0, 03 0,4 Croscarmelose Sódica 5,4 1,4 16,1 Estearato de Magnésio 1,0 0, 3 3,0 e a segunda camada consiste em: Ingrediente Camada Comprimido Total Fórmula Unitária para 12 ΕΡ2640362Β1 (% p/p) (% p/p) Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 23, 5 17, 4 200,0 Tenofovir DF 35, 3 26, 1 300,0 Celulose 17, 6 13, 0 150,0 Microcristalina Lactose Mono-hidratada 9, 4 7, 0 80,0 Amido Pré-gelatinizado 5, 9 4, 3 50,0 Croscarmelose Sódica 7, 1 5, 2 60,0 Estearato de Magnésio 1,2 0, 9 10,0.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido compreendendo uma primeira camada que consiste em:

Ingrediente Camada (% p/p) Comprimido Total (% p/p) Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) HC1 de Rilpivirina 9, 2 2,4 27,5 Celulose 20,0 5, 2 60,0 Microcristalina Lactose Mono-hidratada 63, 3 16, 5 189, 8 Povidona 1,1 0, 3 3,3 Polissorbato 20 0,1 0, 03 0,4 Croscarmelose Sódica 5,4 1,4 16, 1 Estearato de Magnésio 1,0 0,3 3,0 uma segunda camada que consiste em:

Ingrediente Camada (% p/p) Comprimido Total (% p/p) Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 23, 5 17,4 200,0 Tenofovir DF 35,3 26,1 300,0 Celulose 17, 6 13, 0 150,0 Microcristalina Lactose Mono-hidratada 9,4 7,0 80,0 Amido Pré-gelatinizado 5, 9 4, 3 50,0 Croscarmelose Sódica 7,1 5,2 60,0 Estearato de Magnésio 1,2 0, 9 10,0 e uma terceira camada que está entre e que separa a primeira camada e a segunda camada que compreende 150 ±8,0 mg de celulose microcristalina ou lactose mono-hidratada, ou uma mistura destes.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada é um revestimento por película que cobre a segunda camada e em 13 ΕΡ2640362Β1 que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de HC1 de rilpivirina; e a segunda camada compreende:_

Ingrediente Camada (% p/p) Comprimido Total (% p/p) Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 23, 5 17,4 200,0 Tenofovir DF 35, 3 26, 1 300,0 Celulose 17, 6 13, 0 150,0 Microcristalina Lactose Mono-hidratada 9,4 7,0 80,0 Amido Pré-gelatinizado 5, 9 4,3 50,0 Croscarmelose Sódica 7,1 5, 2 60, 0 e Estearato de Magnésio 1,2 0, 9 O O ^4

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada é um revestimento por película que cobre a segunda camada e em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de HC1 de rilpivirina; e a segunda camada consiste em:_

Ingrediente Camada (% p/p) Comprimido Total (% P/P) Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 23, 5 17,4 200,0 Tenofovir DF 35, 3 26,1 300,0 Celulose 17, 6 13, 0 150,0 Microcristalina Lactose Mono-hidratada 9, 4 7, 0 80,0 Amido Pré-gelatinizado 5, 9 4, 3 50,0 Croscarmelose Sódica 7, 1 5, 2 60,0 Estearato de Magnésio 1, 2 0, 9 O o i—1

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende:

Ingrediente % p/p Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) HC1 de Rilpivirina 2,4 27,5 Celulose Microcristalina 5,2 O O to Lactose Mono-hidratada 16,5 189, 8 Povidona 0,3 3,3 Polissorbato 20 0,03 0,4 Croscarmelose Sódica 1,4 16, 1 Estearato de Magnésio 0,3 3, 0 14 ΕΡ2640362Β1 e a segunda camada compreende:

Ingrediente % p/p Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 17,4 200, 0 Tenofovir DF 26, 1 300, 0 Celulose Microcristalina 13, 0 150, 0 Lactose Mono-hidratada 7,0 80, 0 Amido Pré-gelatinizado 4,3 50, 0 Croscarmelose Sódica 5,2 60, 0 Estearato de Magnésio 0, 9 10, 0. Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido compreendendo uma primeira camada que compreende: Ingrediente % p/p Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) HC1 de Rilpivirina 2,4 27,5 Celulose Microcristalina 5,2 60,0 Lactose Mono-hidratada 16,5 189, 8 Povidona 0,3 3, 3 Polissorbato 20 0,03 0,4 Croscarmelose Sódica 1,4 16, 1 Estearato de Magnésio 0,3 3, 0 uma segunda camada que compreende:

Ingrediente % p/p Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 17,4 200,0 Tenofovir DF 26, 1 300, 0 Celulose Microcristalina 13, 0 150, 0 Lactose Mono-hidratada 7,0 80, 0 Amido Pré-gelatinizado 4,3 50, 0 Croscarmelose Sódica 5, 2 60, 0 Estearato de Magnésio 0, 9 10,0 e uma terceira camada que está entre e que separa a primeira camada e a segunda camada que compreende 150 ±8,0 mg de celulose microcristalina ou lactose mono-hidratada, 15 ΕΡ2640362Β1 ou uma mistura destes.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada consiste em:

Ingrediente % p/p Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) HC1 de Rilpivirina 2,4 27,5 Celulose Microcristalina 5,2 60,0 Lactose Mono-hidratada 16, 5 189, 8 Povidona 0,3 3, 3 Polissorbato 20 0,03 0,4 Croscarmelose Sódica 1,4 16, 1 Estearato de Magnésio 0,3 3, 0 e a segunda camada consiste em:

Ingrediente % p/p Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 17,4 200, 0 Tenofovir DF 26, 1 300, 0 Celulose Microcristalina 13, 0 150, 0 Lactose Mono-hidratada 7,0 80, 0 Amido Pré-gelatinizado 4,3 50,0 Croscarmelose Sódica 5, 2 60,0 Estearato de Magnésio 0, 9 10,0.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido compreendendo uma primeira camada que consiste em:

Ingrediente % p/p Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) HC1 de Rilpivirina 2,4 27,5 Celulose Microcristalina 5, 2 60, 0 Lactose Mono-hidratada 16, 5 189, 8 Povidona 0,3 3, 3 Polissorbato 20 0, 03 0,4 Croscarmelose Sódica 1,4 16, 1 Estearato de Magnésio 0,3 3, 0 16 ΕΡ2640362Β1 uma segunda camada que consiste em;

Ingrediente % p/p Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 17,4 200,0 Tenofovir DF 26, 1 300,0 Celulose Microcristalina 13, 0 150,0 Lactose Mono-hidratada 7,0 80,0 Amido Pré-gelatinizado 4,3 50,0 Croscarmelose Sódica 5,2 60,0 Estearato de Magnésio 0, 9 10,0 e uma terceira camada que está entre e que separa a primeira camada e a segunda camada que compreende 150 ±8,0 mg de celulose microcristalina ou lactose mono-hidratada, ou uma mistura destes.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada é um revestimento por película que cobre a segunda camada e em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de HC1 de rilpivirina; e a segunda camada compreende:_

Ingrediente % p/p Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 17,4 200, 0 Tenofovir DF 26, 1 300, 0 Celulose Microcristalina 13, 0 150, 0 Lactose Mono-hidratada 7,0 80, 0 Amido Pré-gelatinizado 4,3 50, 0 Croscarmelose Sódica 5,2 60,0 e Estearato de Magnésio 0, 9 10, 0.

Numa forma de realização a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada é um revestimento por película que cobre a segunda camada e em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de HC1 de rilpivirina; e a segunda camada consiste em: 17 ΕΡ2640362Β1

Ingrediente % p/p Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 17,4 200,0 Tenofovir DF 26, 1 300,0 Celulose Microcristalina 13, 0 150,0 Lactose Mono-hidratada 7,0 80,0 Amido Pré-gelatinizado 4,3 50,0 Croscarmelose Sódica 5,2 60,0 e Estearato de Magnésio 0, 9 10,0 .

Os comprimidos da invenção podem incluir um ou mais transportadores aceitáveis. 0 transportador(es) deveria(m) ser "aceitável (eis)" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo para o recipiente dos mesmos. Como aqui usado o termo transportador inclui excipientes, deslizantes, enchimentos, aglutinantes, lubrificante, diluentes, conservantes, agentes tensioativos, agentes dispersantes e semelhantes. Por exemplo, veja-se o Handbook of Pharmaceutical Excipients (APhA Publications, Washington, DC), o qual é aqui incorporado por referência na sua totalidade. 0 termo transportador também inclui agentes tais como agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes. Além disso, estes termos incluem os valores mencionados aqui bem como valores de acordo com a prática vulgar.

Os comprimidos da invenção podem também compreender um revestimento por película que cobre uma parte ou todo o comprimido. Os revestimentos por película são conhecidos na técnica e podem ser compostos por materiais de polímeros hidrofílicos, mas não estão limitados a, materiais de polissacarídeos, tais como hidroxipropilmetil celulose (HPMC), metilcelulose, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), poli(vinil álcool-co-etilenoglicol) e outros polímeros solúveis em água. Apesar do material solúvel em água incluído no revestimento por 18 ΕΡ2640362Β1 película da presente invenção poder incluir um material polimérico único, este pode também ser formado usando uma mistura de mais de um polímero. Numa forma de realização da invenção, o revestimento por película compreende Opadry II púrpura 33G100000, o qual está disponível em Colorcon.

Os comprimidos da invenção podem ser convenientemente apresentados numa forma farmacêutica unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. As técnicas e formulações são geralmente encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co. , Easton, PA), o qual é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Tais métodos incluem a etapa de colocar em associação o(s) princípio(s) ativo (s) com o transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios.

Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos comprimidos podem ser preparados comprimindo, numa máquina adequada, o princípio ativo numa forma fluida tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, ou agente tensioativo ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando, numa máquina adequada, uma mistura do princípio ativo em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser revestidos opcionalmente, por exemplo, com um revestimento por película polimérica que pode compreender opcionalmente um composto de fórmula I. A Figura 1 mostra uma secção transversal de um comprimido (101) da invenção. O comprimido inclui uma primeira camada (103) que compreende HC1 de rilpivirina. O comprimido inclui também uma segunda camada (105) que compreende tenofovir DF. A primeira e segunda camada podem também cada compreender ainda emtricitabina. A Figura 2 mostra uma secção transversal de um 19 ΕΡ2640362Β1 comprimido (101) da invenção. O comprimido inclui uma primeira camada (103) que compreende HC1 de rilpivirina. O comprimido também inclui uma segunda camada (105) que compreende tenofovir DF e uma terceira camada (107) que é inerte. A primeira e segunda camada podem também cada compreender ainda emtricitabina. A Figura 3 mostra uma secção transversal de um comprimido (101) da invenção. O comprimido inclui uma primeira camada (109) que compreende HCL de rilpivirina e uma segunda camada (105) que compreende tenofovir DF e emtricitabina, em que a primeira camada (109) é um revestimento que cobre a segunda camada (105) .

Exemplos Comparativos

Exemplo Comparativo 1. Preparação e Avaliação da Estabilidade da Formulação de Co-granulação húmida de FTC, RPV e TDF

Um processo de co-granulação húmida único foi usado para formular FTC, RPV e TDF, com base na composição da formulação de TRUVADA® (200 mg de emtricitabina/300 mg de tenofovir DF) e na formulação clínica de Fase 3 de RPV. Porque um processo de co-granulação húmida tem o benefício de facilitar o fabrico, é frequentemente a abordagem de primeira escolha para desenvolver produtos de FDC. A baixa dose de RPV e a utilização de excipientes comuns em VIREAD® (tenofovir DF), TRUVADA® (200 mg de emtricitabina/300 mg de tenofovir DF) , e EMTRIVA® (emtricitabina) tornou FTC/RPV/TDF passível de um processo de granulação húmida de única camada. Um desafio foi manter a estabilidade de TDF na presença de um tensioativo.

As composições e parâmetros de processamento das formulações de co-granulação húmida avaliadas estão sumarizadas na Tabela CE1.1 e CE1.2, respetivamente. A 20 ΕΡ2640362Β1 granulação húmida foi levada a cabo na presença e ausência de tensioativos não iónicos (poloxâmero 188 e polissorbato 20) .

Tabela CE1.1 % p/p 3639-182 3639- 183 3866-1 3866-2 3866-22

Ingredientes Intraganulares HC1 de Rilpivirina 3, 6 3, 6 3, 6 3, 6 2, 75 Emtricitabina 26,3 26,3 26, 3 26,3 20,0 Tenofovir disoproxil fumarato 39,5 39,5 39, 5 39,5 30,0 Celulose microcristalina, NF (102) 14,2 22, 2 22,2 22, 6 15, 0 Polissorbato 20 0, 4 0,4 Poloxâmero 188 0, 4 Hidroxipropil celulose 2,0 2,0 2,0 Croscarmelose Sódica, NF 2, 5 2,5 2,5 2,5 3, 0 Lactose mono-hidratada (DCL-11) 5, 0 Lactose mono-hidratada, NF, 310 Regular/Moagem 8,0 Amido Pré-gelatinizado, NF 5, 0 5, 0 Ingredientes Entraganulares Celulose microcristalina, NF (102) 12,25 Croscarmelose Sódica, NF 2, 5 2,5 2,5 2,5 3, 0 Estearato de Magnésio, NF 1, 0 1, 00 1, 00 1, 0 1, 0 Total 100, 0 100, 0 100,0 100, 0 100, 0 Peso total do comprimido 760 mg 7 60 mg 7 60 mg 760 mg 1000 mg 21 ΕΡ2640362Β1

Tabela CE1.2 Média Agua para Geométrica Tamanho Granulação Tamanho do do Quantidade Tempo de Diâmetro das Número Conjunto Intragranular Adição Aglomeração Partículas LOD de Lote (g) (g) (g) (%) de Água Húmida (pm) (%) 3639-182 800 772 277,5 36 8:30 1 169 0, 74 3639-183 800 772 277, 6 38 7:49 1 187 0,56 3 8 6 6—1 800 772 275,0 36 8:27 1 226 0,49 3866—2 800 772 275,0 36 8:00 1 204 0,56 3866-22 800 670 175,0 41 5:19 0 207 0, 96

Os comprimidos não revestidos foram embalados com 3 g de silica gel desidratante e armazenados em câmaras de estabilidade a 50 °C e 40 °C/75% de HR para submeter a tensão as amostras de comprimidos e acelerar a taxa de degradação para dar uma indicação de estabilidade a longo prazo dos comprimidos sob condições ambientais (25 °C/60% de HR). Estudos de pré-formulação mostraram gue o TDH sofre hidrólise numa solução aquosa e a um menor grau no estado sólido após exposição a humidade e calor. Os produtos de degradação são mono-POC PMPA, isopropanol, dióxido de carbono e formaldeído. A taxa e extensão de degradação de TDF nas formulações de co-granulação húmida foi significativamente maior que em comprimidos comerciais de TRUVADA® (200 mg de emtricitabina/300 mg de tenofovir DF). O total de impurezas relacionadas com TDF e produtos de degradação aumentou para mais de 4% depois de 2 semanas a 50 °C. Várias tentativas para melhorar a estabilidade química de TDF nas formulações de co-granulação húmida por remoção do tensioativo ou por aumento das concentrações de celulose microcristalina e amido pré-gelatinizado falharam para melhorar a estabilidade das formulações. Estes resultados demonstram que um processo de co-granulação húmida não é ideal para utilização clínica em seres humanos. Os dados de estabilidade a 50 °C estão sumarizados 22 ΕΡ2640362Β1 na Figura 7. Todas as formulações mostram uma taxa de degradação muito maior de TDF que em comprimidos de TRUVADA® (200 mg de emtricitabina/300 mg de tenofovir DF).

Como ilustrado abaixo no Exemplo 6, os comprimidos representativos da invenção ultrapassam o problema de reduzida estabilidade de TDF presente na co-formulação húmida acima.

Exemplo Comparativo 2. Preparação da Formulação 1 A Formulação 1 foi fabricada mesclando FTC, RPV e TDF em conjunto com excipientes, em seguida secagem granulando-os em conjunto usando um processo de granulação seca, o qual emprega um compactador de rolos e moinho. Os grânulos foram mesclados com excipientes extragranulares e comprimidos em núcleos de comprimidos, que foram depois revestidos com película. Os parâmetro da composição para a formulação de co-granulação seca (Formulação 1) estão sumarizados na Tabela CE2.1.

Tabela CE2.1

Ingrediente Fórmula Unitária para Comprimidos de FTC/RPV/TDF (mg/comprimido) Emtricitabina 200, 0 Cloridrato de Rilpivirina 27,5a Tenofovir Disoproxil Fumarato 300,0b Celulose Microcristalina 218, 4 Croscarmelose Sódica 85, 0 Estearato de Magnésio 19, 1 Peso do Núcleo do Comprimido 850, 0 Componentes do Revestimento por Película Opadry II Púrpura 33G100000 Peso Total do Comprimido 25, 5 875, 5 a Equivalente a 25,0 mg de base livre de rilpivirina b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil

Exemplo Comparativo 3. Preparação da Formulação 2 A Formulação 2 foi preparada usando dois processos de granulação separados nos quais HC1 de rilpivirina foi granulado molhado por um processo de granulação em leito 23 ΕΡ2640362Β1 fluidizado e emtricitabina e tenofovir DF foram co-granulados num processo de granulação húmida de alto cisalhamento. Esta formulação foi concebida para utilizar a formulação de HC1 de rilpivirina intragranular e o processo de granulação em leito fluidizado usado para preparar o comprimido de RPV que está agora a ser avaliado em ensaios clínicos de Fase 3. A mescla em pó emtricitabina/tenofovir DF foi produzido usando o processo e a composição intragranular usada no fabrico de TRUVADA® (200 mg de emtricitabina/300 mg de tenofovir DF). As duas granulações foram, em seguidas, mescladas em conjunto com lubrificante, comprimidas num comprimido de camada única e depois revestida com película. Os parâmetro da composição da Formulação 2 estão sumarizados na Tabela CE3.1.

Tabela CE3.1

Ingrediente Fórmula Unitária para Comprimidos de FTC/RPV/TDF (mg/comprimido) Emtricitabina 200, 0 Cloridrato de Rilpivirina 27,5a Tenofovir Disoproxil Fumarato 300,0b Celulose Microcristalina 212, 7 Lactose Mono-hidratada 135, 1 Povidona 3, 3 Amido Pré-gelatinizado 50, 0 Polissorbato 20 0,4 Croscarmelose Sódica 61, 1 Estearato de Magnésio 10, 0 Peso do Núcleo do Comprimido 1000,0 Componentes do Revestimento por Película 30, 0 1030,0 Opadry II Púrpura 33G100000 Peso Total do Comprimido a Equivalente a 25,0 mg de base livre de rilpivirina b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil

Exemplo Comparativo 4. Estabilidade da Formulação 1 e da Formulação 2 A identidade e resistências dos APIs e produtos de 24 ΕΡ2640362Β1 degradação foram determinados usando um método de HPLC, que empregou uma coluna C-12 de 4, 6 x 250 mm (tamanho da partícula 4 pm) para separação cromatográfica por cromatografia em fase reversa usando uma fase móvel que consiste em tampão de acetato de amónio e acetonitrilo com eluição com gradiente durante aproximadamente 60 minutos. Amostras compostas de 10 comprimidos foram dissolvidas e diluídas para concentrações finais de aproximadamente 0,08 mg/ml de RPV, 0,64 mg/ml de FTC e 0,96 mg/ml de TDF com uma solução de tampão fosfato:acetonitrilo:metanol de pH 3 de 4:3:3. A resistência e teor de produtos de degradação de FTC, RPV e TDF foram determinados por HPLC usando normalização de área e padrões de referência externa a um comprimento de onda de 262 nm. Os dados de estabilidade para comprimidos de 30 contagens armazenados a 40 °C/75% de HR em garrafas de indução vedadas contendo 3 g de sílica gel desidratante estão sumarizados na Figura 8.

No Exemplo Comparativo 5 abaixo, as biodisponibilidades da Formulação 1 e da Formulação 2 dos Exemplos Comparativos 2 e 3 foram avaliadas. Ambas as Formulações 1 e 2 falharam para demonstrar bioequivalência para rilpivirina com uma área sob a curva (AUC) e níveis de Cmáx significativamente maiores que aqueles obtidos com o comprimido de rilpivirina que está agora a ser avaliado em ensaios clínicos. Por conseguinte, a concentração plasmática humana de rilpivirina produzida pela Formulação 1 e pela Formulação 2 não é equivalente à concentração plasmática de rilpivirina produzida nas ensaios clínicos atuais. Um comprimido representativo da invenção fez demonstrar a propriedade benéfica de proporcionar uma concentração plasmática de rilpivirina que é equivalente ao nível plasmático produzido nos ensaios clínicos atuais (Veja-se o Exemplo 5 abaixo). 25 ΕΡ2640362Β1

Exemplo Comparativo 5. Biodisponibilidade da Formulação 1 e da Formulação 2

Parâmetro FC de RPV Teste Referência % RMG (90% IC) Formulação 1 r ' c-max 166 (25%) 109 (28%) 154 (147, 161) AUCúlt imo 3685 (22%) 2742 (29%) 136 (130, 143) AUCinf 4005 (23%) 3021 (32%) 135 (129, 142) Formulação 2 r ' c-max 163 (24%) 109 (28%) 151 (144, 158) AUCúit ima 3659 (24%) 2742 (29%) 135 (129, 141) AUCinf 3983 (24%) 3021 (32%) 134 (128, 141) Cmáx: ng/ml, AUC: ng*h/ml

Um estudo clínico foi conduzido para avaliar a biodisponibilidade e bioequivalência das Formulações 1 e 2 em relação à co-administração dos componentes individuais, com todos os tratamentos administrados no estado alimentado. Ambas as Formulações 1 e 2 falharam para demonstrar bioequivalência para rilpivirina com uma área sob a curva (AUC) e níveis de Cmáx significativamente maiores que aqueles obtidos com o comprimido de rilpivirina que está agora a ser avaliado em ensaios clínicos de Fase 3. Em contraste, tanto a AUC e os níveis de CmáX de emtricitabina como de tenofovir das Formulações 1 e 2 foram bioequivalentes às formulações comerciais de EMTRIVA® (Emtracitabina) e VIREAD® (tenofovir DF), respetivamente. Os niveis de exposição significativamente maiores de rilpivirina observados das Formulações 1 e 2 no estudo de bioequivalência podem ser devidos às interações físico-químicas diretas entre HC1 de rilpivirina e ou emtricitabina ou tenofovir DF. Estes resultados sugerem que a formulação e o processo de fabrico necessitaram modificações significativas para alcançar as exposições a rilpivirina desejadas._ 26 ΕΡ2640362Β1 A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.

Exemplos

Exemplo 1. Síntese de vim Comprimido de Duas Camadas Representativo da Invenção

Numa forma de realização da invenção o procedimento de fabrico pode ser dividido em múltiplos segmentos: granulação e secagem em leito fluidizado de HC1 de rilpivirina, granulação húmida de alto cisalhamento de emtricitabina e tenofovir DF, moagem e mescla de cada granulação, preparação de comprimidos de duas camadas, revestimento com pelicula de comprimidos a granel e embalagem. 0 procedimento etapa a etapa é detalho abaixo. Para acomodar as capacidades do equipamento, o produto em processo pode ser granulado e seco em múltiplas partes, as quais são depois combinadas antes das etapas finais de moagem e mescla. Como ilustrado na Figura 4, um comprimido representativo da invenção pode ser preparado como segue.

Granulação em Leito Fluidizado de HC1 de Rilpivirina 1) Pese HC1 de rilpivirina e os excipientes (lactose mono-hidratada e croscarmelose sódica). Corrija o peso de HC1 de rilpivirina com base no fator de teor de fármaco, com uma redução concomitante no peso de lactose mono-hidratada. 2) Pese água purificada, polissorbato 20 e povidona. Misture em 2 etapas num recipiente de aço inoxidável para formar o liquido aglutinante de granulação. Em primeiro lugar, adicione povidona, em seguida adicione polissorbato 20 e misture até totalmente dissolvidos. 3) Adicione HC1 de rilpivirina, lactose mono-hidratada e 27 ΕΡ2640362Β1 croscarmelose sódica ao granulador/secador de leito fluidizado e fluidize o leito para pré-misturar os componentes. 4) Pulverize o volume inteiro de solução aglutinante à medida que mantém a fluidização do leito em pó. 5) Após a adição da solução, seque os grânulos no granulador/secador de leito fluidizado para um teor de humidade adequado, como determinado por perda na secagem (LOD).

Moagem e Mescla da Mescla de Rilpivirina 6) Transfira a granulação seca através de um moinho para redução do tamanho das particulas. 7) Adicione os grânulos secos, moidos, bem como lactose mono-hidratada, celulose microcristalina e croscarmelose sódica extragranulares e mescle num misturador. 8) Adicione estearato de magnésio extragranular e mescle.

Granulação Húmida de Emtricitabina/Tenofovir DF 9) Pese emtricitabina, tenofovir DF e excipientes (amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, lactose mono-hidratada, celulose microcristalina e estearato de magnésio) . Corrija o peso de tenofovir DF e emtricitabina com base no fator de teor de fármaco e ajuste correspondentemente o peso de lactose mono-hidratada . 10) Adicione emtricitabina, tenofovir DF e os excipientes intragranulares (amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, e lactose mono-hidratada) ao granulador/misturadora de alto cisalhamento e mescle com o impulsor definido para baixa velocidade. 28 ΕΡ2640362Β1 11) Adicione água à mescla seca à medida que mistura como o impulsor (misturadora) e granulador (cortadora) para formar a granulação húmida. Após a adição de água, aglomere a húmido para concluir a formação dos grânulos. 12) Moa o material granulado húmido.

Secagem em leito Fluidizado 13) Transfira a granulação húmida para o secador de leito fluidizado e seque os grânulos para um teor de humidade adequado como determinado por perda na secagem (LOD).

Moagem e Mescla da Mescla de Emiricitabina/Tenofovir DF 14) Transfira os grânulos secos e o excipiente extragranular (croscarmelose sódica) através de um moinho para redução do tamanho das partículas. 15) Mescle a mistura. 16) Adicione estearato de magnésio à mistura e mescle. Preparação de Comprimidos 17) Comprima a mescla final de pó de emtricitabina/tenofovir DF seguido pela mescla final de pó de rilpivirina para atingir peso e dureza numa prensa para comprimidos de duas camadas.

Revestimento com Película 18) Revista com película os núcleos dos comprimidos não revestidos com uma suspensão aquosa de Opadry II Púrpura 33G100000 para alcançar o ganho de peso objetivado. 29 ΕΡ2640362Β1

Exemplo 2. Sintese de um Comprimido de Três Camadas Representativo da Invenção

Numa forma de realização da invenção o fabrico pode ser dividido em múltiplos segmentos: granulação e secagem em leito fluidizado de HC1 de rilpivirina, granulação húmida de alto cisalhamento de emtricitabina e tenofovir DF, moagem e mescla de cada granulação, preparação de comprimidos de três camadas, revestimento com película dos comprimidos a granel e embalagem. 0 procedimento etapa a etapa é detalho abaixo. Para acomodar as capacidades do equipamento, o produto em processo pode ser granulado e seco em múltiplas partes, as quais são depois combinadas antes das etapas finais de moagem e mescla. Como ilustrado na Figura 5, um comprimido representativo da invenção pode ser preparado como segue.

Granulação em Leito Fluidizado de HC1 de Rilpivirina 1) Pese o HC1 de rilpivirina e os excipientes (lactose mono-hidratada e croscarmelose sódica). Corrija o peso de HC1 de rilpivirina com base no fator de teor de fármaco, com uma redução concomitante no peso de lactose mono-hidratada. 2) Pese água purificada, polissorbato 20 e povidona. Misture em 2 etapas num recipiente de aço inoxidável para formar o liquido aglutinante de granulação. Em primeiro lugar, adicione povidona, em seguida adicione polissorbato 20 e misture até totalmente dissolvidos. 3) Adicione HC1 de rilpivirina, lactose mono-hidratada e croscarmelose sódica ao granulador/secador de leito fluidizado e fluidize o leito para pré-misturar os componentes. 4) Pulverize a quantidade inteira de solução aglutinante à medida que mantém a fluidização do leito de pó para 30 ΕΡ2640362Β1 assegurar um crescimento uniforme dos grânulos. 5) Após a adição da solução, seque os grânulos no granulador/secador de leito fluidizado para um teor de humidade adequado, como determinado por perda na secagem (LOD).

Moagem e Mescla da Mescla de Rilpivirina 6) Transfira a granulação seca através de um moinho para redução do tamanho das partículas. 7) Adicione os grânulos secos, moídos, bem como lactose mono-hidratada, celulose microcristalina e croscarmelose sódica extragranulares e mescle num misturador. 8) Adicione estearato de magnésio extragranular e mescle.

Granulação Húmida de Emtricitabina/Tenofovir DF 9) Pese emtricitabina, tenofovir DF e excipientes (amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, lactose mono-hidratada, celulose microcristalina e estearato de magnésio) . Corrija o peso de tenofovir DF e emtricitabina com base no fator de teor de fármaco e ajuste correspondentemente o peso de lactose mono-hidratada . 10) Adicione emtricitabina, tenofovir DF e os excipientes intragranulares (amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, e lactose mono-hidratada) ao granulador/misturadora de alto cisalhamento e mescle com o impulsor definido para baixa velocidade. 11) Adicione água à mescla seca à medida que mistura como o impulsor (misturadora) e granulador (cortadora) para formar a granulação húmida. Após a adição de água, aglomere a húmido para concluir a formação dos grânulos. 31 ΕΡ2640362Β1 12) Moa o material granulado húmido. Secagem em Leito Fluidizado 13) Transfira a granulação húmida para o secador de leito fluidizado e seque os grânulos para um teor de humidade adequado, como determinado por perda na secagem (LOD) .

Moagem e Mescla da Mescla de Emtricitabina/Tenofovir DF 14) Transfira os grânulos secos e o excipiente extragranular (croscarmelose sódica) através de um moinho para redução do tamanho das partículas. 15) Mescle a mistura. 16) Adicione estearato de magnésio à mistura e mescle. Preparação de Comprimidos 17) Comprima a mescla final de pó de emtricitabina/tenofovir DF seguido pela mescla final de pó de rilpivirina para atingir peso e dureza numa prensa para comprimidos de três camadas com lactose mono-hidratada ou celulose microcristalina como a camada do meio.

Revestimento com Película 18) Revista com película os núcleos dos comprimidos não revestidos com uma suspensão aquosa de Opadry II Púrpura 33G100000 para alcançar o ganho de peso objetivado. 32 ΕΡ2640362Β1

Exemplo 3. Síntese de um Comprimido de Duas Camadas Representativo da Invenção

Para acomodar as capacidades do equipamento, o produto em processo pode ser granulado e seco em múltiplas partes, as quais são depois combinadas antes das etapas finais de moagem e mescla. Como ilustrado na Figura 6, um comprimido representativo da invenção pode ser preparado como segue.

Granulação Húmida de Emtricitabina/Tenofovir DF 1) Pese emtricitabina, tenofovir DF e excipientes (amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, lactose mono-hidratada, celulose microcristalina e estearato de magnésio) . Corrija o peso de tenofovir DF e emtricitabina com base no fator de teor de fármaco e ajuste correspondentemente o peso de lactose mono-hidratada. 2) Adicione emtricitabina, tenofovir DF e os excipientes intragranulares (amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, e lactose mono-hidratada) ao granulador/misturadora de alto cisalhamento e mescle com o impulsor definido para baixa velocidade. 3) Adicione água à mescla seca à medida que mistura como o impulsor (misturadora) e granulador (cortadora) para formar a granulação húmida. Após a adição de água, aglomere a húmido para concluir a formação dos grânulos. 4) Moa o material granulado húmido.

Secagem em Leito Fluidizado de leito humidade (LOD). 5) Transfira a granulação húmida para o secador fluidizado e seque os grânulos para um teor de adequado, como determinado por perda na secagem 33 ΕΡ2640362Β1

Moagem e Mescla da Mescla de Emtricitabina/Tenofovir DF 6) Transfira os grânulos secos e o excipiente extragranular (croscarmelose sódica) através de um moinho para redução do tamanho das partículas. 7) Mescle a mistura. 8) Adicione estearato de magnésio à mistura e mescle. Preparação de Comprimidos 9) Comprima a mescla final de pó de emtricitabina/tenofovir DF para atingir peso e dureza numa prensa para comprimidos de camada única.

Revestimento com Película de RPV 10) Prepare uma solução ou suspensão de RPV num solvente orgânico ou meio aquoso. A solução ou suspensão pode conter excipientes adicionais tais como povidona, polietilenoglicol, hipromelose, lactose mono-hidratada, e/ou um agente humectante para ajudar na adesão da película de revestimento à superfície do comprimido. 11) Revista com película os núcleos dos comprimidos não revestidos com a solução/suspensão de polímero e HC1 de rilpivirina para alcançar o ganho de peso objetivado para potência.

Exemplo 4. Preparação de Comprimidos Representativos da Invenção

As formulações de duas camadas foram investigadas onde uma camada continha HC1 de rilpivirina (de aqui em diante designada como a camada de rilpivirina) e a outra camada continha emtricitabina e tenofovir DF. Esta abordagem foi empregue para minimizar quaisquer interações físico- 34 ΕΡ2640362Β1 químicas potenciais entre HC1 de rilpivirina e emtricitabina e tenofovir DF. A abordagem da formulação de duas camadas envolveu dois processos de granulação separados nos quais HC1 de rilpivirina foi granulado molhado usando um processo de granulação em leito fluidizado e emtricitabina e tenofovir DF foram co-granulados usando um processo de granulação húmida de alto cisalhamento. As duas granulações foram separadas fisicamente por compressão das duas mesclas num comprimido de duas camadas (Formulações 3 e 4). As composições quantitativas para as Formulações 3 e 4 estão listadas na Tabela 4.1 e Tabela 4.2, respetivamente. Apesar das Formulações 3 e 4 terem utilizado o mesmo processo de fabrico, a composição da formulação da granulação de HC1 de rilpivirina em cada uma das formulações diferiu na proporção relativa dos excipientes usados. 35 ΕΡ2640362Β1

Ingrediente Fórmula Unitária para Comprimidos de FTC/RPV/TDF (mg/comprimido) Camada de RPV HC1 de Rilpivirina 27,5a Celulose Microcristalina 60, 0 Lactose Mono-hidratada 189,8 Povidona 3, 3 Polissorbato 20 0,4 Croscarmelose Sódica 16, 1 Estearato de Magnésio 3, 0 Peso Total do Comprimido 300,0 Camada de FTC/TDF

Tabela 4.1. Composição Quantitativa de Comprimidos da _Formulação 3_

Emtricitabina 200,0 Tenofovir DF 300,0b Celulose Microcristalina 150,0 Lactose Mono-hidratada 80, 0 Amido Pré-gelatinizado 50, 0 Croscarmelose Sódica 60, 0 Estearato de Magnésio 10, 0 Peso Total do Comprimido 850,0 Componentes do Revestimento por Película Opadry II Púrpura 33G100000 34, 5 Peso Total do Comprimido 1184,5 a Equivalente a 25,0 mg de base livre de rilpivirina b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil 36 ΕΡ2640362Β1

Tabela 4.2. Composição Quantitativa de Comprimidos da _Formulação 4_

Ingrediente Fórmula Unitária para Comprimidos de FTC/RPV/TDF (mg/comprimido) Camada de RPV® HC1 de Rilpivirina 27,5a Celulose Microcristalina 45, 0 Lactose Mono-hidratada 134,3 Povidona 3, 3 Polissorbato 20 0,4 Croscarmelose Sódica 12, 4 Estearato de Magnésio 2, 3 Peso Total do Comprimido 225,0

Camada de FTC/TDF

Emtricitabina 200,0 Tenofovir DF 300,0b Celulose Microcristalina 150,0 Lactose Mono-hidratada 80, 0 Amido Pré-gelatinizado 50, 0 Croscarmelose Sódica 60, 0 Estearato de Magnésio 10, 0 Peso Total do Comprimido 850,0 Componentes do Revestimento por Película Opadry II Púrpura 33G100000 32, 3 Peso Total do Comprimido 1107,3 a Equivalente a 25,0 mg de base livre de rilpivirina b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil

As Formulações 3 e 4 foram concebidas para minimizar as diferenças de formulação e do processo de fabrico entre os comprimidos de combinação de dose fixa e a formulação atualmente em ensaios clinicos usando a formulação de RPV intragranular existente e o processo de granulação em leito fluidizado. Em adição, o HC1 de rilpivirina foi separado de emtricitabina e de tenofovir DF. Isto foi conseguido através de um processo de compressão de duas camadas para produzir os comprimidos. A mescla de pó de emtricitabina/tenofovir DF foi produzida pelo mesmo 37 ΕΡ2640362Β1 processo de fabrico e usando a mesma composição intragranular para TRUVADA® (200 mg de emtricitabina/300 mg de tenofovir DF) . A disparidade de pesos entre as camadas de rilpivirina e de emtricitabina/tenofovir DF necessitou diluição da granulação de HC1 de rilpivirina para assegurar um processo de fabrico dos comprimidos robusto. Os pesos das camadas nas Formulações 3 e 4 foram acomodados ajustando as concentrações dos excipientes na camada de rilpivirina com celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Exemplo 5. Biodisponibilidade das Formulações 3 e 4

Este estudo avaliou a bioequivalência da Formulação 3 do Exemplo 4 para a co-administração das três formas farmacêuticas individuais (FTC+RPV+TDF, Referência).

Um estudo aleatório, de dose única, aberto, de Fase 1 em adultos saudáveis sob condições de alimentação. Amostras sanguíneas seriadas foram obtidas durante 192 horas a seguir à administração oral de cada tratamento e os parâmetros FC calculados. A bioequivalência da formulação foi avaliada em intervalos de confiança de 90% (IC) para a razão da média geométrica dos mínimos quadrados (RMG) para Cmáx, AUCúitimo e AUCinf para cada fármaco do tratamento de Teste versus de Referência.

Resultados: 36 sujeitos inscritos e 34 concluíram o estudo. Todos os tratamentos foram em geral bem tolerados; a maioria dos eventos adversos visto foram de gravidade moderada. A razão da média aritmética e da média geométrica (RMG) , juntamente com o intervalo de confiança de 90%, dos parâmetros FC são apresentadas abaixo. 38 ΕΡ2640362Β1

Parâmetro FC Formulação 3 Referência % RMG (Intervalo de Confiança de 90%) RPV c . ^max 110 95 116 (108, 124) AUC^ltima 2855 2467 116 (109, 123) AUCinf 3167 2739 116 (109, 124) FTC r - ^max 1714 1625 105 (100, 111) AUCijitima 9361 9366 100 (98, 102) AUCinf 9581 9595 100 (98, 102) TFV Cmáx 315 284 111 (104, 118) AUCijitima 3053 2989 102 (99, 105) AUCinf 3264 3200 102 (99, 105) Cmáx: ng/ml, AUC: ng*h/ml

Parâmetro FC Formulação 4 Referência % RMG (Intervalo de Confiança de 90%) RPV c . ^max 115 95 122 (114, 130) AUCúltima 2889 2467 117 (110, 124) AUCinf 3211 2739 117 (110, 125) FTC Cmáx 1754 1625 108 (103, 113) AUCúitima 9433 9366 101 (99, 102) AUCinf 964 6 9595 101 (98, 103) TFV c - ^max 323 284 114 (107, 121) AUC-gitzima 3110 2989 104 (101, 107) AUCinf 3333 3200 104 (101, 107) Cmáx: ng/ml, AUC: ng*h/ml A Formulação 3 verificou-se produzir concentrações plasmáticas humanas de cada um dos três agentes que foram equivalentes às concentrações plasmáticas produzidas pela administração dos agentes individuais. A Formulação 4 do 39 ΕΡ2640362Β1

Exemplo 4 não produziu concentrações plasmáticas humanas de cada um dos três agentes que fossem equivalentes às concentrações plasmáticas produzidas pela administração dos agentes individuais. A Formulação 3 e Formulação 4 diferem no peso de excipientes extragranulares e na quantidade de croscarmelose sódica presente. A formulação bioequivalente (Formulação 3) tem quantidades significativamente maiores (38%) de excipientes extragranulares (celulose microcristalina e lactose mono-hidratada) e de croscarmelose sódica na camada de rilpivirina que a Formulação 4. Os dados laboratoriais mostram que a velocidade de dissolução intrínseca de rilpivirina foi aumentada na presença de emtricitabina e/ou tenofovir DF, sugerindo que uma solubilidade aumentada poderia contribuir para uma maior biodisponibilidade de rilpivirina quando co-formulada com emtricitabina e tenofovir DF. Pode ser postulado que as maiores quantidades de diluentes na camada de rilpivirina da Formulação 3 que foi bioequivalente ao comprimido de referência com rilpivirina como agente único poderiam ter servido para reduzir a extensão de contacto e interações entre a rilpivirina e emtricitabina e/ou tenofovir DF e alcançar bioequivalência.

Em adição, a maior quantidade de croscarmelose sódica, um super desintegrante, leva a desintegração mais rápida da camada e separação da camada de rilpivirina da camada de emtricitabina/tenofovir DF minimizando quaisquer potenciais interações entre rilpivirina com emtricitabina e/ou tenofovir DF. A concentração de croscarmelose sódica, um excipiente alcalinizante, na camada de rilpivirina teve também um efeito inesperado na velocidade de dissolução de rilp ivirina. As maiores concentrações deste super desintegrante diminuíram inesperadamente a velocidade de dissolução como mostrado na Figura 9. Isto deve-se possivelmente à natureza alcalinizante deste excipiente. 40 ΕΡ2640362Β1

Exemplo 6. Estabilidades dos Componentes da Formulação 3 A identidade e resistências dos APIs e produtos de degradação foram determinadas usando um método de HPLC, que empregou uma coluna C-12 de 4, 6 x 250 mm (tamanho da partícula 4 pm) para separação cromatográfica por cromatografia em fase reversa usando uma fase móvel que consiste em tampão de acetato de amónio e acetonitrilo com eluição com gradiente durante aproximadamente 60 minutos. Amostras compostas de 10 comprimidos foram dissolvidas e diluídas para concentrações finais de aproximadamente 0,08 mg/ml de RPV, 0,64 mg/ml de FTC e 0,96 mg/ml de TDF com uma solução de tampão fosfato:acetonitrilo:metanol de pH 3 de 4:3:3. A resistência e teor de produtos de degradação de FTC, RPV e TDF foram determinados por HPLC usando normalização de área e padrões de referência externa a um comprimento de onda de 2 62 nm. Os dados de estabilidade para comprimidos de 30 contagens armazenados a 40 °C/75% de HR em garrafas de indução vedadas contendo 3 g de sílica gel desidratante estão sumarizados na tabela abaixo e demonstram estabilidade química aceitável sob condições de armazenamento aceleradas. Número de Lote Ponto temporal 1 2 3 Resistência de Rilpivirina (%)/Teor de Degradação Total (%) 0 meses 100,2 / 0, 0 100,8 / 0, 0 99,5 / 0, 0 1 mês 100, 4 / 0, 0 100,8 / 0, 0 99, 6 / 0, 0 3 meses 100, 3 / 0, 0 99,5 / 0,0 99,2 / 0, 0 Resistência de Emtricitabina (%)/Teor de Degradação Total (%) 0 meses 99,1 / 0, 0 99,1 / 0,0 102,6 / 0, 0 1 mês 99, 5 / 0, 0 100,2 / 0, 0 102,6 / 0, 0 3 meses 98,5 / 0, 0 97,1 / 0,1 100,5 / 0,1 Resistência Total (%) de Tenofovir Disoproxil Fumarato (%) /Teor de Degradação 0 mês 101, 0 / 0, 6 102,1 / 0,7 102,0 / 0, 8 1 mês 101, 1 / 0,7 102,7 / 0,9 101,5 / 1,0 3 meses 100, 5 / 0,9 99,9 / 1,2 99, 7 / 1,3 41 ΕΡ2640362Β1

Exemplo 7. Estabilidade dos Componentes da Formulação 4

Os dados de estabilidade para comprimidos de 30 contagens armazenados a 40 °C/75% de HR em garrafas de indução vedadas contendo 3 g de sílica gel desidratante estão sumarizados na tabela abaixo e demonstram estabilidade química aceitável sob condições de armazenamento acelerado em comparação à Formulação 3. Número de Lote Ponto temporal 1 2 3 Resistência de Rilpivirina (%)/Teor de Degradação Total (%) 0 meses 100,3 / 0,2 99,4 / 0,1 100,7 / 0,1 1 mês 100,9 / 0,2 99,1 / 0,1 97, 6 / 0,1 Resistência de Emtricitabina (%)/Teor de Degradação Total (%) 0 meses 98,0 / 0,0 103,1 / 0,0 100,3 / 0,0 1 mês 99,6 / 0,0 104,4 / 0,0 100,8 / 0,0 Resistência Total (%) de Tenofovir Disoproxil Fumarato (%) /Teor de Degradação 0 meses 101,7 / 0,6 99,4 / 0,7 102, 6 / 0,8 1 mês 103,2 / 0,7 100,2 / 0,9 102,7 / 0,9

Exemplo 8. Efeito do Alimento A Formulação 3 foi avaliada num estudo de biodisponibilidade comparativo para avaliar o efeito de alimento na exposição de HC1 de rilpivirina quando dosada no grupo de referência como três comprimidos individuais contendo emtricitabina, HC1 de rilpivirina e tenofovir DF. 0 estado "alimentado" ou "condições de alimentação" refere-se à administração dos fármacos em estudo dentro dos 5 minutos após a conclusão de uma refeição padronizada (pequeno-almoço). Os sujeitos foram impedidos de consumir alimento durante aproximadamente 4 horas após a dosagem. Uma refeição (almoço padronizado) foi proporcionada aos sujeitos depois da recolha de sangue às 4 horas pós-dose. 42 ΕΡ2640362Β1

Todas as refeições e/ou merendas foram padronizados para todos os sujeitos e eram semelhantes no teor de calorias e gordura e tomadas aproximadamente à mesma hora cada dia. 0 pequeno-almoço padronizado nos dias de dosagem continha aproximadamente 400 calorias (kcal) e aproximadamente 13 g de gordura. O estado de "jejum" refere-se à administração dos fármacos em estudo na ausência de alimento. Os sujeitos estiveram em jejum durante a noite, foram-lhes administrados os fármacos em estudos e em seguida eram impedidos de consumir alimento durante aproximadamente 4 horas após a dosagem. Uma refeição (almoço padronizado) foi proporcionada aos sujeitos depois da recolha de sangue às 4 horas pós-dose.

Uma comparação dos valores médios dos parâmetros farmacocinéticos é apresentada abaixo juntamente com os valores médios do grupo de Referência sob condições de alimentação. Os valores de AUC para a Formulação 3 sob o estado de jejum são idênticos aos do grupo de Referência sob condições de alimentação. 0 grupo de Referência sob o estado de jejum mostra uma redução de 26% nos valores de AUC em comparação com as condições de alimentação.

Parâmetro FC Referência Formulação 3 Alimentado Jejum (n=15) (n=34) Referência Jejum (n=15) RPV C ' ^max 95 77 63 AUCúltima 2467 2510 1960 AUClnf 2739 2730 2170 Cmáx: ng/ml, AUC: ng*h/ml 43 ΕΡ2640362Β1

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora tenha sido tomado muito cuidado na compilação das referências, não se poderão excluir erros e omissões e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • WO 2005021001 A [0005]

Documentos de não patente citados na descrição • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, [0071]

Lisboa, 19 de Novembro de 2014 44

Claims (14)

1. ΕΡ2640362Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Um comprimido compreendendo uma primeira camada e uma segunda camada em que: a) a primeira camada compreende HC1 de rilpivirina e está substancialmente livre de tenofovir disoproxil fumarato, e em que menos de cerca de 12,2 por cento do peso da primeira camada é HC1 de rilpivirina; b) a segunda camada compreende tenofovir disoproxil fumarato e está substancialmente livre de HC1 de rilpivirina; e c) o comprimido compreende ainda emtricitabina. 2. 0 comprimido da reivindicação 1 em que a primeira camada não compreende emtricitabina. 3. 0 comprimido da reivindicação 1 ou 2 o qual compreende 27,5 ±1,4 mg de HC1 de rilpivirina. 4. 0 comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-3 o qual compreende 200 ± 10,0 mg de emtricitabina.
2. 5. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-4 o qual compreende 300 ± 15,0 mg de tenofovir disoproxil fumarato. 6. 0 comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-5 em que a primeira camada compreende ainda um ou mais diluentes, desintegrantes, aglutinantes ou lubrificantes.
3. 7. O comprimido da reivindicação 6 em que o peso total da primeira camada é 275 ± 75 mg, preferivelmente maior que 225 mg e em particular é 275 ± 50 mg.
4. 8. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-7 em que a primeira camada compreende um agente alcalinizante o qual é preferivelmente selecionado a partir de 1 ΕΡ2640362Β1 croscarmelose sódica, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, óxido de aluminio, hidróxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalino-terrosos, hidróxido de alumínio, dihidroalumínio, carbonato de sódio, hidróxidos de amónio, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, piperazina, acetato de sódio, citrato de sódio, tartarato de sódio, maleato de sódio, e succinato de sódio e misturas destes. 9. 0 comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-8 em que a primeira camada compreende croscarmelose sódica, e polissorbato 20 e em particular compreende lactose mono-hidratada, povidona, croscarmelose sódica, polissorbato 20, celulose microcristalina, e estearato de magnésio.
5. 10. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-9 em que a segunda camada compreende celulose microcristalina e croscarmelose sódica e em particular compreende lactose mono-hidratada, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, e estearato de magnésio.
6. 11. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-10 em que a primeira camada está em contacto com a segunda camada.
7. 12. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-10 que compreende ainda uma terceira camada que está entre e que separa a primeira camada e a segunda camada.
8. 13. O comprimido da reivindicação 12 em que a terceira camada compreende lactose mono-hidratada e/ou celulose microcristalina. 2 ΕΡ2640362Β1 14. 0 comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-5 em que a primeira camada é um revestimento por película polimérica que está em contacto com a segunda camada e preferivelmente cobre completamente a segunda camada. 15. 0 comprimido da reivindicação 2 em que a primeira camada compreende:_ Ingrediente Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) HC1 de Rilpivirina 27,5 ± 1,4 Celulose 60,0 ± 3 Microcristalina Polissorbato 20 0,4 ± 0,02 Croscarmelose Sódica 16,1 ± 0,8 e a segunda camada compreende: Ingrediente Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 200 ± 10 Tenofovir disoproxil fumarato 300 ± 15 Celulose Microcristalina 150 ± 7,5 Croscarmelose Sódica 60 ± 3. ou em que a primeira camada consiste em: Ingrediente Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) HC1 de Rilpivirina 27,5 Celulose Microcristalina 60,0 Lactose Mono-hidratada 189, 8 Povidona 3,3 Polissorbato 20 0,4 Croscarmelose Sódica 16, 1 Estearato de Magnésio 3, 0 e a segunda camada consiste em: 3 ΕΡ2640362Β1 Ingrediente Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 200,0 Tenofovir disoproxil fumarato 300,0 Celulose Microcristalina 150,0 Lactose Mono-hidratada 80,0 Amido Pré-gelatinizado 50,0 Croscarmelose Sódica O o co Estearato de Magnésio 10,0. 16. 0 comprimido da reivindicação 12 em que a primeira camada consiste em: Ingrediente Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) HC1 de Rilpivirina 27,5 Celulose Microcristalina O o Lactose Mono-hidratada 189, 8 Povidona 3,3 Polissorbato 20 0,4 Croscarmelose Sódica 16, 1 Estearato de Magnésio 3, 0 a segunda camada consiste em: Ingrediente Fórmula Unitária para Comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 200, 0 Tenofovir disoproxil fumarato 300, 0 Celulose Microcristalina 150, 0 Lactose Mono-hidratada 80, 0 Amido Pré-gelatinizado 50, 0 Croscarmelose Sódica 60, 0 Estearato de Magnésio 10, 0 e a terceira camada compreende 150 ± 8,0 mg de celulose microcristalina ou lactose mono-hidratada, ou uma mistura destes.
9. 17. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-13 e 15-16 que compreende ainda um revestimento por película o qual compreende preferivelmente 34 ± 12 mg de Opadry II 4 ΕΡ2640362Β1 Púrpura 33G100000.
10. 18. Um comprimido tendo uma primeira camada que consiste em: Ingrediente mg HC1 de Rilpivirina Celulose Microcristalina Lactose Mono-hidratada Povidona Polissorbato 20 Croscarmelose Sódica Estearato de Magnésio Peso Total do Comprimido 27,5 60,0 189, 8 3,3 0,4 16, 1 3, 0 300, 0 uma segunda camada que consiste em: Ingrediente mg Emtricitabina Tenofovir DF Celulose Microcristalina Lactose Mono-hidratada Amido Pré-gelatinizado Croscarmelose Sódica Estearato de Magnésio 200,0 300,0b 150.0 80, 0 50, 0 60, 0 10.0 Peso Total do Comprimido 850,0 e um revestimento que consiste em: Ingrediente mg Opadry II Púrpura 33G100000 34,5 Peso Total do Comprimido 1184,5. 19. 0 comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-13 em que pelo menos cerca de 5,4 por cento do peso da primeira camada é croscarmelose sódica e pelo menos cerca de 63,3 por cento do peso da primeira camada é lactose mono-hidratada. 5 ΕΡ2640362Β1
11. 20. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-14 em que menos de 12 por cento do peso da primeira camada é cloridrato de rilpivirina.
12. 21. O comprimido da reivindicação 1 em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de cloridrato de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é pelo menos cerca de 230 mg.
13. 22. Um comprimido como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-21 para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infeção por HIV, em que a AUC de rilpivirina alcançada a seguir à administração ao ser humano quando alimentado não é mais que cerca de 25% maior que a AUC de rilpivirina alcançada quando administrada ao ser humano em jejum ou em que a CmáX de rilpivirina alcançada a seguir à administração ao ser humano quando alimentado não é mais que cerca de 25% maior que a Cmáx de rilpivirina alcançada quando administrada ao ser humano em jejum.
14. 23. Um comprimido como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-21 para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infeção por HIV. Lisboa, 19 de Novembro de 2014 6