JP2014500261A - リルピビリンＨＣｌおよびフマル酸テノホビルジソプロキシルを含有する治療用組成物 - Google Patents

リルピビリンＨＣｌおよびフマル酸テノホビルジソプロキシルを含有する治療用組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、リルピビリン塩酸塩、エムトリシタビン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシルを含む複数層錠を提供する。上記錠剤は、ＨＩＶの処置に有用である。一実施形態において、本発明は、ＨＩＶ感染の予防的処置もしくは治療的処置において使用するための本発明の錠剤を提供する。
本発明はまた、本発明の錠剤を調製するための本明細書に記載されるプロセス、ならびに本発明の錠剤を調製するために有用な新規な中間体混合物を提供する。本発明の錠剤は、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ）の処置のための多剤療法の開発における進歩を代表する。

Description

発明の優先権
本願は、２０１０年１１月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／４１５，６００号への優先権を主張する。この仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
（発明の背景）
リルピビリンＨＣｌ（ＲＰＶ）は、ＨＩＶ感染の処置のための研究用新薬であり、以下の式Ｉ：
Figure 2014500261
 を有する。
それは、他の市販のＮＮＲＴＩ（エファビレンツが挙げられる）と比較して、より長い半減期を有しかつ、より良好な副作用プロフィールを有する、第２世代の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）である。
エムトリシタビン（ＦＴＣ）は、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターであり、以下の式ＩＩ：
Figure 2014500261
 を有する。
エムトリシタビンは、ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）（エムトリシタビン）カプセル剤、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦ）錠剤、およびＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦ）錠剤中の活性成分として存在し、これら錠剤は、ＨＩＶ感染の処置のために市場に出ている。
フマル酸テノホビルジソプロキシル（テノホビルＤＦもしくはＴＤＦ）は、逆転写酵素インヒビターであり、以下の式ＩＩＩ：
Figure 2014500261
 を有する。
テノホビルＤＦはまた、ＶＩＲＥＡＤ（登録商標）（テノホビルＤＦ）錠剤、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦ）錠剤、およびＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦ）錠剤中の活性成分として存在する。
リルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦの組み合わせは、ＨＩＶの処置について臨床研究において現在調査中である（例えば、ｗｗｗ．
1371103899457_0
におけるＴＭＣ２７８−ＴｉＤＰ６−Ｃ２０９： Ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｎａｉｖｅ ＨＩＶ−１ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ＴＭＣ２７８ ｔｏ Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ＋ Ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）。現在の臨床研究において、この組み合わせは、２種の錠剤として投与される：一方の錠剤は、リルピビリンＨＣｌを含み、第２の錠剤は、市販の製品であるＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（エムトリシタビン ２００ｍｇ／テノホビルＤＦ ３００ｍｇ）である。
固体経口投与形態にある、リルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦを含む固定用量の組み合わせ生成物が、望ましい。このような固定用量の組み合わせは、患者に、毎日１回の投与のための投与状の便宜を提供する。臨床研究は、高レベルのコンプライアンスおよび治療満足度を実証し、単純な毎日１回の高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）は、ＨＩＶ−１ ＲＮＡの持続性のある抑制を生じた。
特許文献１は、リルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦを含む単一の錠剤を調製するための共湿式（ｃｏ−ｗｅｔ）造粒プロセスを考察している。不運なことに、テノホビルＤＦの化学的安定性は、リルピビリンＨＣｌの存在下で影響を受ける。従って、特許文献１において考察された共湿式造粒プロセスによって提供される製剤は、ヒトの臨床使用には理想的でない。
リルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦを含む固定用量の組み合わせ生成物が現在必要である。理想的には、上記固定用量の組み合わせ生成物は、上記活性成分にとっての適切な化学的安定性を提供し、単位用量形態として受容可能なサイズのものである。その上、上記固定用量の形態が、上記個々の薬剤の投与によって生成される血漿濃度に匹敵する、上記３種の薬剤の各々のヒト血漿濃度を生成することは、有益である。
国際公開第２００５／０２１００１号
（発明の要旨）
出願人は、リルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦの単一の複数層製剤が上記活性成分にとって適切な化学的安定性を提供すること、ならびに上記３種の薬剤の血漿濃度がＥｍｔｒｉｖａ（エムトリシタビン ２００ｍｇ）カプセル剤、Ｖｉｒｅａｄ（テノホビルＤＦ ３００ｍｇ）錠剤、およびリルピビリンＨＣｌを含む第３の錠剤（これは、臨床試験において現在評価されている最中である）の投与によって生じる血漿濃度に匹敵することを発見した。さらに、出願人によって同定される上記単一の複数層製剤は、上記個々の成分を食物とともに投与したのと比較して、食物ありおよびなしで投与したとき、血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定される場合、類似の薬物曝露を提供する。食物なしで上記個々の成分を投与すると、食物ありで上記個々の成分を投与したのと比較して、リルピビリン曝露における２１％の低下（ＡＵＣ）が示された。投与を食物で制限するのみでは、投与レジメンが複雑になり得、患者の投与コンプライアンスを損ない得る。
よって、一実施形態において、本発明は、第１の層および第２の層を含む錠剤であって、ここで；ａ）上記第１の層は、リルピビリンＨＣｌを含み；ｂ）上記第２の層は、テノホビルＤＦを含み；そしてｃ）上記錠剤は、エムトリシタビンをさらに含む、錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記ヒトに、本発明の錠剤を投与する工程を包含し、ここで摂食させた場合に上記ヒトへの投与後に達成されるリルピビリンＡＵＣは、絶食させた場合に上記ヒトへ投与したときに達成されるリルピビリンＡＵＣよりも約２５％まで大きい（ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ａｂｏｕｔ ２５％ ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ ＡＵＣ）。
一実施形態において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記ヒトに本発明の錠剤を投与する工程を包含し、ここで摂食させた場合に上記ヒトへの投与後に達成されるリルピビリンＣｍａｘは、絶食させた場合に上記ヒトへ投与したときに達成されるリルピビリンＣｍａｘよりも約２５％まで大きい。
一実施形態において、本発明は、ＨＩＶ感染の予防的処置もしくは治療的処置において使用するための本発明の錠剤を提供し、ここで摂食させた場合に上記ヒトへの投与後に達成されるリルピビリンＡＵＣは、絶食させた場合に上記ヒトへ投与したときに達成されるリルピビリンＡＵＣよりも約２５％まで大きい。
一実施形態において、本発明は、ＨＩＶ感染の予防的処置もしくは治療的処置において使用するための本発明の錠剤を提供し、ここで摂食させた場合に上記ヒトへの投与後に達成されるリルピビリンＣｍａｘは、絶食させた場合に上記ヒトへ投与したときに達成されるリルピビリンＣｍａｘよりも約２５％まで大きい。
一実施形態において、本発明は、ＨＩＶ感染の予防的処置もしくは治療的処置において使用するための本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のとおりの錠剤の使用を提供する。
本発明はまた、本発明の錠剤を調製するための本明細書に記載されるプロセス、ならびに本発明の錠剤を調製するために有用な新規な中間体混合物を提供する。
本発明の錠剤は、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ）の処置のための多剤療法の開発における進歩を代表する。
図１は、本発明の錠剤を図示する。 図２は、本発明の錠剤を図示する。 図３は、本発明の錠剤を図示する。 図４は、実施例１に記載される代表的な本発明の錠剤の調製を図示するフロー図である。 図５は、実施例２に記載される代表的な本発明の錠剤の調製を図示するフロー図である。 図６は、実施例３に記載される代表的な本発明の錠剤の調製を図示するフロー図である。 図７は、比較実施例１において経時的に測定された総ＴＤＦ分解物のパーセントを図示する。 図８は、比較実施例４において経時的に測定された総ＴＤＦ分解物のパーセントを図示する。 図９は、実施例５において測定されたときに溶解したＲＰＶのパーセントを図示する。
（詳細な説明）
本発明の方法に関して本明細書で使用される場合、「摂食させた」場合のヒトへの投与は、ヒトが約３００〜６００カロリーおよび約１０〜約１５ｇの脂肪の標準化された食事をとって５分以内に、本発明の錠剤を上記ヒトへ投与することを意味する。
本発明の方法に関して本明細書で使用される場合、「絶食させた」場合のヒトへの投与は、本発明の錠剤を投与する約８時間前から上記錠剤の投与の約４時間後までの期間に食物をとらなかったヒトへ、本発明の錠剤を投与することを包含する。
本明細書で使用される場合、本発明の錠剤が所定の成分を「実質的に含まない」層を含むとき、上記錠剤に存在する上記所定の成分の総重量のうちの５％未満が、その層に見いだされることを意味する。本発明の一実施形態において、本発明の錠剤が所定の成分を「実質的に含まない」層を含むとき、上記錠剤に存在する上記所定の成分の総重量のうちの１％未満が、その層に見いだされることを意味する。
範囲および用語について以下に列挙される特定の値は、例示のために過ぎない；それらは、他の値を排除しない。
一実施形態において、本発明は、上記第２の層が上記エムトリシタビンを含む錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、２７．５±１．４ｍｇのリルピビリンＨＣｌを含む錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、２００±１０．０ｍｇのエムトリシタビンを含む錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、３００±１５．０ｍｇのテノホビルＤＦを含む錠剤を提供する。
本発明の一実施形態において、上記第１の層は、１種以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤、もしくは滑沢剤をさらに含む。
本発明の一実施形態において、本発明の錠剤における上記第１の層の総重量は、２７５±７５ｍｇである。
本発明の一実施形態において、上記錠剤における上記第１の層の総重量は、２２５ｍｇより大きい。
本発明の一実施形態において、本発明の錠剤における上記第１の層の総重量は、２７５±５０ｍｇである。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が、ラクトース一水和物、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ポリソルベート２０、微晶質セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む、本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が塩基性化剤（ｂａｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含む本発明の錠剤を提供する。本発明の一実施形態において、上記塩基性化剤は、クロスカルメロースナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、および水酸化マグネシウム）、水酸化アルミニウム、ジヒドロアルミニウム、炭酸ナトリウム、アルミニウムマグネシウムヒドロオキシドサルフェート（ａｌｍｉｎｕｍ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、水酸化アルミニウム 炭酸マグネシウム、水酸化アンモニウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ピペラジン、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、およびコハク酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物から選択される。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層がクロスカルメロースナトリウム、およびポリソルベート２０を含む本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層がラクトース一水和物、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ポリソルベート２０、微晶質セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第２の層が微晶質セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含む本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第２の層がラクトース一水和物、アルファ化デンプン、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が上記第２の層と接触した状態にある本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層と上記第２の層との間にありかつこれらを分離する第３の層をさらに含む本発明の錠剤を提供する。一実施形態において、上記第３の層は、ラクトース一水和物、もしくは微晶質セルロース、またはこれらの混合物を含む。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が上記第２の層を覆うフィルムコーティングである本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が上記第２の層を完全に覆うポリマーフィルムコーティングである本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、フィルムコーティングをさらに含む錠剤を提供する。一実施形態において、上記フィルムコーティングは、３４±１２ｍｇのＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｐｕｒｐｌｅ ３３Ｇ１０００００を含む。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層のうちの少なくとも約５．４重量％がクロスカルメロースナトリウムであり、上記第１の層のうちの少なくとも約６３．３重量％がラクトース一水和物である錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層のうちの約１２．２重量％未満がリルピビリン塩酸塩である錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層のうちの約１２重量％未満がリルピビリン塩酸塩である錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、上記第１の層の総重量が少なくとも約２３０ｍｇである錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、上記第１の層の総重量が少なくとも約２４０ｍｇである錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、上記第１の層の総重量が少なくとも約２５０ｍｇである錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、上記第１の層の総重量が、少なくとも約２６０ｍｇである錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、上記第１の層の総重量が少なくとも約２７０ｍｇである錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、上記第１の層の総重量が少なくとも約２８０ｍｇである錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、上記第１の層の総重量が少なくとも約２９０ｍｇである錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、上記第１の層の総重量が少なくとも約３００ｍｇである錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、上記第１の層の総重量が少なくとも約２３０ｍｇでありかつ約３２５ｍｇ未満である錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、上記第１の層の総重量が少なくとも約３００ｍｇでありかつ約３２５ｍｇ未満である錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、上記第１の層の総重量が少なくとも約２９０ｍｇでありかつ約３１０ｍｇ未満である錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書で記載されるとおりに調製される錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が以下：
Figure 2014500261
 を含み、上記第２の層が以下：
Figure 2014500261
 を含む本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が以下：
Figure 2014500261
 を含み、上記第２の層が以下：
Figure 2014500261
 を含む本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下を含む第１の層：
Figure 2014500261
 以下を含む第２の層：
Figure 2014500261
 および上記第１の層と上記第２の層との間にありかつこれらを分離し、１５０±８．０ｍｇの微晶質セルロースもしくはラクトース一水和物、またはこれらの混合物を含む第３の層
を含む錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が以下：
Figure 2014500261
 からなり、上記第２の層が以下：
Figure 2014500261
 からなる本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下からなる第１の層：
Figure 2014500261
 以下からなる第２の層：
Figure 2014500261
 および上記第１の層と上記第２の層との間にありかつこれらを分離し、１５０±８．０ｍｇの微晶質セルロースもしくはラクトース一水和物、またはこれらの混合物を含む第３の層
を含む錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が上記第２の層を覆うフィルムコーティングであり、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン ＨＣｌを含み；そして上記第２の層が以下：
Figure 2014500261
 を含む本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が上記第２の層を覆うフィルムコーティングであり、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリンＨＣｌを含み；そして上記第２の層が以下：
Figure 2014500261
 からなる本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が以下：
Figure 2014500261
 を含み、上記第２の層が以下：
Figure 2014500261
 を含む本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下を含む第１の層：
Figure 2014500261
 以下を含む第２の層：
Figure 2014500261
 および上記第１の層と上記第２の層との間にありかつこれらを分離し、１５０±８．０ｍｇの微晶質セルロースもしくはラクトース一水和物、またはこれらの混合物を含む第３の層
を含む錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が以下：
Figure 2014500261
 からなり、上記第２の層が以下：
Figure 2014500261
 からなる本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下からなる第１の層：
Figure 2014500261
 以下からなる第２の層：
Figure 2014500261
 および上記第１の層と上記第２の層との間にありかつこれらを分離し、１５０±８．０ｍｇの微晶質セルロースもしくはラクトース一水和物、またはこれらの混合物を含む第３の層
を含む錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が上記第２の層を覆うフィルムコーティングであり、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン ＨＣｌを含み；そして上記第２の層が以下：
Figure 2014500261
 を含む本発明の錠剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、上記第１の層が上記第２の層を覆うフィルムコーティングであり、上記第１の層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリンＨＣｌを含み；そして上記第２の層が以下：
Figure 2014500261
 からなる本発明の錠剤を提供する。
本発明の錠剤は、１種以上の受容可能なキャリアを含み得る。上記キャリア（複数可）は、上記製剤の他の成分と適合性であり、上記製剤のレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味において「受容可能」であるべきである。本明細書で使用される場合、用語キャリアとしては、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、保存剤、界面活性剤、分散剤などが挙げられる。例えば、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ）（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）を参照のこと。用語キャリアはまた、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤のような剤を含む。さらに、これらの用語は、本明細書で言及される価値、ならびに通常の実務に合致する価値を含む。
本発明の錠剤はまた、上記錠剤のうちの一部もしくは全てを覆うフィルムコーティングを含み得る。フィルムコーティングは、当該分野で公知であり、親水性ポリマー材料から構成され得るが、ポリサッカリド材料（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルアルコール−コ（ｃｏ）−エチレングリコール）ならびに他の水溶性ポリマーに限定されない。本発明のフィルムコーティングに含まれる水溶性材料は、単一のポリマー材料を含み得るが、それはまた、１種より多くのポリマーの混合物を使用して形成され得る。本発明の一実施形態において、上記フィルムコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｐｕｒｐｌｅ ３３Ｇ１０００００（これは、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ．から入手可能である）を含む。
本発明の錠剤は、便宜上、単位投与形態において提示され得、薬学分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ）（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）において見いだされる。このような方法は、上記活性成分（複数可）と、１種以上の補助的成分を構成するキャリアとを会合させる工程を包含する。
錠剤は、必要に応じて、１種以上の補助的成分とともに圧縮もしくは成形することによって作製され得る。圧縮錠剤は、自由流動形態（例えば、粉末もしくは顆粒（必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合される））にある上記活性成分を、適切な機械の中で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化活性成分の混合物を適切な機械の中で成形することによって作製され得る。上記錠剤は、必要に応じて、例えば、式Ｉの化合物を必要に応じて含むポリマーフィルムコーティングでコーティングされ得る。
図１は、本発明の錠剤（１０１）の断面を示す。上記錠剤は、リルピビリンＨＣｌを含む第１の層（１０３）を含む。上記錠剤はまた、テノホビルＤＦを含む第２の層（１０５）を含む。上記第１のおよび第２の層は、各々同様に、エムトリシタビンをさらに含み得る。
図２は、本発明の錠剤（１０１）の断面を示す。上記錠剤は、リルピビリンＨＣｌを含む第１の層（１０３）を含む。上記錠剤はまた、テノホビルＤＦを含む第２の層（１０５）および不活性である第３の層（１０７）を含む。上記第１のおよび第２の層は、各々同様に、エムトリシタビンをさらに含み得る。
図３は、本発明の錠剤（１０１）の断面図を示す。上記錠剤は、リルピビリンＨＣｌを含む第１の層（１０９）、ならびにテノホビルＤＦおよびエムトリシタビンを含む第２の層（１０５）を含み、ここで上記第１の層（１０９）は、上記第２の層（１０５）を覆うコーティングである。
（比較実施例）
（比較実施例１．ＦＴＣ、ＲＰＶ、およびＴＤＦの共湿式造粒製剤の調製および安定性評価）
単一の共湿式造粒プロセスを使用して、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（エムトリシタビン ２００ｍｇ／テノホビルＤＦ ３００ｍｇ）および上記ＲＰＶ第３相臨床製剤の製剤組成物に基づいて、ＦＴＣ、ＲＰＶ、およびＴＤＦを製剤化した。共湿式造粒プロセスは、製造が容易であるという利点を有するので、これはしばしば、ＦＤＣ生成物を開発するための第１選択のアプローチである。ＲＰＶの低用量およびＶＩＲＥＡＤ（登録商標）（テノホビルＤＦ）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（エムトリシタビン ２００ｍｇ／テノホビルＤＦ ３００ｍｇ）、およびＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）（エムトリシタビン）において一般的な賦形剤を使用することにより、ＦＴＣ／ＲＰＶ／ＴＤＦが単層湿式造粒プロセスにとって扱いやすくなった。１つの難題は、界面活性剤の存在下でＴＤＦの安定性を維持することであった。
評価される上記共湿式造粒製剤の組成および加工処理パラメーターは、それぞれ、表ＣＥ１．１および表ＣＥ１．２にまとめられる。湿式造粒を、非イオン性界面活性剤（ポロキサマー １８８およびポリソルベート２０）の存在下および非存在下で行った。
Figure 2014500261
Figure 2014500261
 上記コーティングされていない錠剤を、３ｇのシリカゲル乾燥剤とともにパッケージし、５０℃および４０℃／７５％ ＲＨ 安定性チャンバに貯蔵して、上記錠剤サンプルにストレスを与え、周囲条件（２５℃／６０％ ＲＨ）下で上記錠剤の長期間安定性の指標を与えるために分解速度を加速させた。予備製剤化研究から、ＴＤＦは、水性溶液中で加水分解を受け、湿度および加熱への曝露後には、固体状態においてはその程度がより小さいことが示された。上記分解生成物は、モノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡ、イソプロパノール、二酸化炭素、およびホルムアルデヒドである。上記共湿式造粒製剤におけるＴＤＦの分解の速度および程度は、市販のＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（エムトリシタビン ２００ｍｇ／テノホビルＤＦ ３００ｍｇ）錠剤におけるよりも有意に高かった。上記合計ＴＤＦ関連不純物および分解生成物は、５０℃において２週間後に４％超へと増大した。上記共湿式造粒製剤におけるＴＤＦの化学的安定性を、界面活性剤を除去することによって、もしくは微晶質セルロースおよびアルファ化デンプンの濃度を増大させることによって改善しようとする種々の試みは、製剤の安定性を改善できなかった。これら結果は、共湿式造粒プロセスが、ヒトの臨床使用に理想的ではないことを実証する。５０℃における安定性データを、図７にまとめる。全ての製剤は、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（エムトリシタビン ２００ｍｇ／テノホビルＤＦ ３００ｍｇ）錠剤におけるよりもＴＤＦの遙かに大きな分解速度を示す。
以下の実施例６に例示されるように、代表的な本発明の錠剤は、上記共湿式製剤に存在するＴＤＦ安定性の低下の問題を克服する。
（比較実施例２．製剤１の調製）
製剤１を、ＦＴＣ、ＲＰＶ、およびＴＤＦを賦形剤と一緒にブレンドし、次いで、乾燥造粒プロセス（これは、ローラーコンパクターおよびミルを使用する）を使用して、それらを一緒に乾燥造粒することによって製造した。上記顆粒を顆粒外賦形剤とブレンドし、錠剤コアへと圧縮し、次いで、これをフィルムコーティングした。上記共湿式造粒製剤（製剤１）の組成パラメーターを、表ＣＥ２．１にまとめる。
Figure 2014500261
 （比較実施例３．製剤２の調製）
製剤２を、リルピビリンＨＣｌが流動床造粒プロセスによって湿式造粒され、エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦが高剪断湿式造粒プロセスにおいて共造粒される、２種の別個の造粒プロセスを使用して調製した。この製剤は、顆粒内リルピビリンＨＣｌ製剤および、ＲＰＶ錠剤（これは、現在、第３相臨床試験において評価されている最中である）を調製するために使用した流動床造粒プロセスを使用するように設計された。上記エムトリシタビン／テノホビルＤＦ粉末ブレンドを、上記プロセスおよび、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（エムトリシタビン ２００ｍｇ／テノホビルＤＦ ３００ｍｇ）の製造において使用した上記顆粒内組成物を使用して生成した。次いで、上記２種の顆粒を、滑沢剤と一緒にブレンドし、単層錠剤へと圧縮し、次いで、フィルムコーティングした。上記製剤２の組成パラメーターを、表ＣＥ３．１にまとめる。
Figure 2014500261
 （比較実施例４．製剤１および製剤２の安定性）
上記ＡＰＩおよび分解生成物の本質および強度を、ＨＰＬＣ法（これは、逆相クロマトグラフィーによるクロマトグラフィー分離のために、酢酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリルからなる移動相と約６０分間にわたる勾配溶出とを使用して、４．６×２５０−ｍｍ Ｃ−１２カラム（４−μｍ 粒子径）を使用した）を使用して決定した。１０個の錠剤の複合（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）サンプルを溶解し、終濃度 約０．０８ｍｇ／ｍＬ ＲＰＶ、０．６４ｍｇ／ｍＬ ＦＴＣ、および０．９６ｍｇ／ｍＬ ＴＤＦへと、４：３：３ ｐＨ３ リン酸緩衝液：アセトニトリル：メタノール溶液で希釈した。ＦＴＣ、ＲＰＶ、およびＴＤＦの強度および分解生成物含有量を、波長２６２ｎｍにおける面積正規化および外部参照標準を使用して、ＨＰＬＣによって決定した。３ｇ シリカゲル乾燥剤を含む誘導シールボトル（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｓｅａｌｅｄ ｂｏｔｔｌｅ）中で４０℃／７５％ ＲＨにおいて貯蔵した合計３０個の錠剤についての安定性データを、図８にまとめる。
以下の比較実施例５において、比較実施例２および比較実施例３の製剤１および製剤２のバイオアベイラビリティーを評価した。製剤１および製剤２はともに、リルピビリンについて生物学的等価性（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）を実証できず、曲線下面積（ＡＵＣ）およびＣｍａｘレベルは、現在臨床試験において評価されている最中であるリルピビリン錠剤で得られるものより有意に高かった。よって、製剤１によっておよび製剤２によって生成されるリルピビリンの上記ヒト血漿濃度は、現在の臨床試験において生成されるリルピビリンの血漿濃度と等価ではない。代表的な本発明の錠剤は、現在の臨床試験において生成される血漿レベルと等価のリルピビリンの血漿濃度を提供するという有益な特性を実証した（以下の実施例５を参照のこと）。
（比較実施例５．製剤１および製剤２のバイオアベイラビリティー）
臨床試験を行って、個々の成分の共投与と比較して、製剤１および製剤２のバイオアベイラビリティーおよび生物学的等価性を評価した（全ての処置は、摂食させた状態において投与した）。製剤１および製剤２はともに、リルピビリンについての生物学的等価性を実証できず、第３相臨床試験において評価されている最中であるリルピビリン錠剤で得られるものより有意に高い曲線下面積（ＡＵＣ）およびＣｍａｘレベルを有した。対照的に、製剤１および製剤２からのエムトリシタビンおよびテノホビルのＡＵＣおよびＣｍａｘレベルはともに、それぞれ、ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）（エムトリシタビン）およびＶＩＲＥＡＤ（登録商標）（テノホビルＤＦ）の市販の製剤に対して生物学的等価性があった。上記生物学的等価性研究における製剤１および製剤２から得られたリルピビリンの有意により高い曝露レベルは、リルピビリンＨＣｌと、エムトリシタビンもしくはテノホビルＤＦいずれかとの間の直接的な物理化学的相互作用に起因し得る。これら結果は、上記製剤および製造プロセスが、所望のリルピビリン曝露を達成するために重要な改変を必要としたことを示唆する。
Figure 2014500261
 本発明は、いまや以下の非限定的実施例によって例示される。
（実施例１．代表的な本発明の２層錠剤の作製）
本発明の一実施形態において、上記製造手順は、複数の区分へと分類され得る：リルピビリンＨＣｌの流動床造粒および乾燥、エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦの高剪断湿式造粒、各顆粒のミリングおよびブレンディング、２相錠剤形成、上記バルク錠剤のフィルムコーティング、ならびにパッケージング。段階的手順を、以下に詳述する。装置能力に適応させるために、工程内生成物を造粒し得、複数の部分に分けて乾燥し得、これらを次いで、最終のミリングおよびブレンディング工程の前に合わせる。図４に図示されるように、代表的な本発明の錠剤は、以下のとおりに調製され得る。
（リルピビリンＨＣｌの流動床造粒）
１）リルピビリンＨＣｌおよび賦形剤（ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウム）を秤量する。薬物含量率（ｄｒｕｇ ｃｏｎｔｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ）に基づいて、リルピビリンＨＣｌの重量は、ラクトース一水和物の重量でもって共存物を低下させて、調整する。
２）精製水、ポリソルベート２０、およびポビドンを秤量する。ステンレス鋼の容器の中で、２工程で混合して、造粒結合剤の流体を形成する。まず、ポビドンを添加し、次いで、ポリソルベート２０を添加し、完全に溶解するまで混合する。
３）リルピビリンＨＣｌ、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムを上記流動床造粒機／乾燥機に添加し、上記床を流動化して、上記成分を予備混合する。
４）粉末床流動化を維持しながら、結合剤溶液の全体積をスプレーする。
５）溶液添加の後に、乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される場合、上記流動床造粒機／乾燥機中の顆粒を適切な水分含量へと乾燥させる。
（リルピビリンブレンドのミリングおよびブレンディング）
６）上記乾燥させた顆粒を移して、ミルにより粒子径を低下させる。
７）上記乾燥させ、ミリングした顆粒、ならびに顆粒外ラクトース一水和物、微晶質セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを添加し、ブレンダー中でブレンドする。
８）顆粒外ステアリン酸マグネシウムを添加し、ブレンドする。
（エムトリシタビン／テノホビルＤＦの湿式造粒）
９）エムトリシタビン、テノホビルＤＦ、および賦形剤（アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、およびステアリン酸マグネシウム）を秤量する。薬物含量率に基づいて、テノホビルＤＦおよびエムトリシタビンの重量を調整し、対応してラクトース一水和物の重量を調節する。
１０）エムトリシタビン、テノホビルＤＦ、および顆粒内賦形剤（アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロース、およびラクトース一水和物）を、高剪断造粒機／ミキサーに添加し、低速に設定した回転翼でブレンドする。
１１）上記回転翼（ミキサー）および造粒機（チョッパー）で混合しながら、上記乾燥ブレンドに水を添加して、上記湿った顆粒を形成する。水を添加した後、上記顆粒形成を完了するまで塊を湿らす（ｗｅｔ ｍａｓｓ）。
１２）上記湿った顆粒化材料をミリングする。
（流動床乾燥）
１３）上記湿った顆粒を上記流動床乾燥機に移し、乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される場合、上記顆粒を適切な水分含量へと乾燥させる。
（エムトリシタビン／テノホビルＤＦブレンドのミリングおよびブレンディング）
１４）上記乾燥させた顆粒および上記顆粒外賦形剤（クロスカルメロースナトリウム）を移して、ミルにより粒子径を低下させる。
１５）上記混合物をブレンドする。
１６）ステアリン酸マグネシウムを上記混合物に添加し、ブレンドする。
（錠剤形成）
１７）上記エムトリシタビン／テノホビルＤＦの最終粉末ブレンド、続いて、上記リルピビリンの最終粉末ブレンドを圧縮して、２層錠剤プレスで目標の重量および硬度にする。
（フィルムコーティング）
１８）上記コーティングされていない錠剤コアを、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｐｕｒｐｌｅ ３３Ｇ１０００００の水性懸濁物でフィルムコーティングして、目標重量増加を達成する。
（実施例２．本発明の代表的な３層錠剤の作製）
本発明の一実施形態において、上記製造は、複数の区分へと分類され得る：リルピビリンＨＣｌの流動床造粒および乾燥、エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦの高剪断湿式造粒、各顆粒のミリングおよびブレンドディング、３層錠剤形成、上記バルク錠剤のフィルムコーティング、およびパッケージング。上記段階的手順を、以下に詳述する。装置能力に適応させるために、工程内生成物を造粒し得、複数の部分に分けて乾燥し得、これらを次いで、最終のミリングおよびブレンディング工程の前に合わせる。図５に図示されるように、代表的な本発明の錠剤は、以下のとおりに調製され得る。
（リルピビリンＨＣｌの流動床造粒）
１）リルピビリンＨＣｌおよび賦形剤（ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウム）を秤量する。薬物含量率に基づいて、リルピビリンＨＣｌの重量は、ラクトース一水和物の重量でもって共存物を低下させて調整する。
２）精製水、ポリソルベート２０、およびポビドンを秤量する。ステンレス鋼の容器の中で、２工程で混合して、造粒結合剤の流体を形成する。まず、ポビドンを添加し、次いで、ポリソルベート２０を添加し、完全に溶解するまで混合する。
３）リルピビリンＨＣｌ、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムを上記流動床造粒機／乾燥機に添加し、上記床を流動化して、上記成分を予備混合する。
４）粉末床流動化を維持しながら、結合剤溶液の全量をスプレーして、均一な顆粒生長を確実にする。
５）溶液添加の後に、乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される場合、上記流動床造粒機／乾燥機中の顆粒を適切な水分含量へと乾燥させる。
（リルピビリンブレンドのミリングおよびブレンディング）
６）上記乾燥させた顆粒を移して、ミルにより粒子径を低下させる。
７）上記乾燥させ、ミリングした顆粒、ならびに顆粒外ラクトース一水和物、微晶質セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを添加し、ブレンダー中でブレンドする。
８）顆粒外ステアリン酸マグネシウムを添加し、ブレンドする。
（エムトリシタビン／テノホビルＤＦの湿式造粒）
９）エムトリシタビン、テノホビルＤＦ、および賦形剤（アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、およびステアリン酸マグネシウム）を秤量する。薬物含量率に基づいて、テノホビルＤＦおよびエムトリシタビンの重量を調整し、対応してラクトース一水和物の重量を調節する。
１０）エムトリシタビン、テノホビルＤＦ、および顆粒内賦形剤（アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロース、およびラクトース一水和物）を、高剪断造粒機／ミキサーに添加し、低速に設定した回転翼でブレンドする。
１１）上記回転翼（ミキサー）および造粒機（チョッパー）で混合しながら、上記乾燥ブレンドに水を添加して、上記湿った顆粒を形成する。水を添加した後、上記顆粒形成を完了するまで塊を湿らす。
１２）上記湿った顆粒質をミリングする。
（流動床乾燥）
１３）上記湿った顆粒を上記流動床乾燥機に移し、乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される場合、上記顆粒を適切な水分含量へと乾燥させる。
（エムトリシタビン／テノホビルＤＦブレンドのミリングおよびブレンディング）
１４）上記乾燥させた顆粒および上記顆粒外賦形剤（クロスカルメロースナトリウム）を移して、ミルにより粒子径を低下させる。
１５）上記混合物をブレンドする。
１６）ステアリン酸マグネシウムを上記混合物に添加し、ブレンドする。
（錠剤形成）
１７）上記エムトリシタビン／テノホビルＤＦの最終粉末ブレンド、続いて、上記リルピビリンの最終粉末ブレンドを圧縮して、中間層としてのラクトース一水和物もしくは微晶質セルロースとともに、３層錠剤プレスで目標の重量および硬度にする。
（フィルムコーティング）
１８）上記コーティングされていない錠剤コアを、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｐｕｒｐｌｅ ３３Ｇ１０００００の水性懸濁物でフィルムコーティングして、目標重量増加を達成する。
（実施例３．本発明の代表的な２層錠剤の作製）
装置能力に適応させるために、工程内生成物を造粒し得、複数の部分に分けて乾燥し得、これらを次いで、最終のミリングおよびブレンディング工程の前に合わせる。図６に図示されるように、代表的な本発明の錠剤は、以下のとおりに調製され得る。
（エムトリシタビン／テノホビルＤＦの湿式造粒）
１）エムトリシタビン、テノホビルＤＦ、および賦形剤（アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、およびステアリン酸マグネシウム）を秤量する。薬物含量率に基づいて、テノホビルＤＦおよびエムトリシタビンの重量を調整し、対応してラクトース一水和物の重量を調節する。
２）エムトリシタビン、テノホビルＤＦ、および顆粒内賦形剤（アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロース、およびラクトース一水和物）を、上記高剪断造粒機／ミキサーに添加し、低速に設定した回転翼でブレンドする。
３）上記回転翼（ミキサー）および造粒機（チョッパー）で混合しながら、上記乾燥ブレンドに水を添加して、上記湿った顆粒を形成する。水を添加した後、上記顆粒形成を完了するまで塊を湿らす。
４）上記湿った顆粒化材料をミリングする。
（流動床乾燥）
５）上記湿った顆粒を上記流動床乾燥機に移し、乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される場合、上記顆粒を適切な水分含量へと乾燥させる。
（エムトリシタビン／テノホビルＤＦブレンドのミリングおよびブレンディング）
６）上記乾燥させた顆粒および上記顆粒外賦形剤（クロスカルメロースナトリウム）を移して、ミルにより粒子径を低下させる。
７）上記混合物をブレンドする。
８）ステアリン酸マグネシウムを上記混合物に添加し、ブレンドする。
（錠剤形成）
９）上記エムトリシタビン／テノホビルＤＦの最終粉末ブレンドを圧縮して、単層錠剤プレスで目標の重量および硬度にする。
（ＲＰＶフィルムコーティング）
１０）有機溶媒もしくは水性媒体中にＲＰＶの溶液もしくは懸濁物を調製する。上記溶液もしくは懸濁物は、上記錠剤表面に上記フィルムコートの接着を補助するために、さらなる賦形剤（例えば、ポビドン、ポリエチレングリコール、ヒプロメロース、ラクトース一水和物、および／もしくは湿潤剤）を含み得る。
１１）上記コーティングされていない錠剤コアを、ポリマーおよびリルピビリンＨＣｌの上記溶液／懸濁物でフィルムコーティングして、効力のための目標重量増加を達成する。
（実施例４．代表的な本発明の錠剤の調製）
２層製剤を調査した。ここで一方の層は、リルピビリンＨＣｌ（本明細書以降、リルピビリン層と称される）を含み、他方の層は、エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦを含んだ。このアプローチは、リルピビリンＨＣｌと、エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦとの間の任意の潜在的な物理化学的相互作用を最小にするために使用した。上記２層製剤のアプローチは、リルピビリンＨＣｌが流動床造粒プロセスを使用して湿式造粒され、エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦが高剪断湿式造粒プロセスを使用して共造粒される、２種の別個の造粒プロセスを伴った。上記２種の造粒は、上記２種のブレンドを、２層錠剤（製剤３および４）へと圧縮することによって、物理的に分離した。製剤３および製剤４の定量的組成を、それぞれ、表４．１および表４．２に列挙する。製剤３および製剤４は、同じ製造プロセスを利用したが、上記製剤の各々におけるリルピビリンＨＣｌ顆粒の製剤組成は、使用した上記賦形剤の相対的割合において異なった。
Figure 2014500261
Figure 2014500261
 製剤３および製剤４を、既存の顆粒内ＲＰＶ製剤および流動床造粒プロセスを使用することによって、上記固定用量の組み合わせ錠剤と、現在臨床試験中の製剤との間の組成（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）および製造プロセスの差異を最小化するように設計した。さらに、上記リルピビリンＨＣｌを、エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦから分離した。これは、２層圧縮プロセスにより実施して、上記錠剤を生成した。そのエムトリシタビン／テノホビルＤＦ粉末ブレンドを、同じ製造プロセスによって、およびＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（エムトリシタビン ２００ｍｇ／テノホビルＤＦ ３００ｍｇ）のための同じ顆粒内組成物を使用して生成した。リルピビリン層とエムトリシタビン／テノホビルＤＦ層との間の重量不一致は、確固とした錠剤製造プロセスを確実にするために、上記リルピビリンＨＣｌ顆粒の希釈を必要とした。製剤３および製剤４における層重量は、上記リルピビリン層中の賦形剤の濃度を、微晶質セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムで調節することによって適応させた。
（実施例５．製剤３および製剤４のバイオアベイラビリティー）
この研究は、上記３種の個々の投与形態（ＦＴＣ＋ＲＰＶ＋ＴＤＦ，参照）の共投与に対して、実施例４からの製剤３の生物学的等価性を評価した。
摂食条件での健常成人における無作為化した、単一用量のオープンラベル第１相研究。各処置剤を経口投与してＰＫパラメーターを計算した後に、１９２時間にわたって一連の血液サンプルを得た。製剤の生物学的等価性は、試験処置 対 参照処置の各々の薬物についてＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆの幾何的最小二乗平均の比（ＧＭＲ）についての９０％信頼区間（ＣＩ）によって評価した。
結果： ３６名の被験体を登録し、３４名が上記研究を完了した。全ての処置は、一般に、十分に耐容性があった；認められた大部分の有害事象は、重篤度が軽度であった。上記ＰＫパラメーターの算術的平均および幾何的平均の比（ＧＭＲ）を、その９０％信頼区間とともに、以下に示す。
Figure 2014500261
Figure 2014500261
 製剤３は、上記３種の薬剤の個々の薬剤の投与によって生じた血漿濃度と等価な、該３種の薬剤の各々のヒト血漿濃度を生じることが見いだされた。実施例４からの製剤４は、上記３種の薬剤の個々の薬剤の投与によって生じた血漿濃度と等価な、該３種の薬剤の各々のヒト血漿濃度を生じなかった。
製剤３および製剤４は、顆粒外賦形剤の重量および存在するクロスカルメロースナトリウムの量が異なる。上記生物学的等価な製剤（製剤３）は、製剤４より有意に高い（３８％）リルピビリン層中の顆粒外賦形剤（微晶質セルロースおよびラクトース一水和物）およびクロスカルメロースナトリウムの量を有する。実験室データから、リルピビリンの本質的な溶解速度は、エムトリシタビンおよび／もしくはテノホビルＤＦの存在下で増大することが示された。このことは、増大した溶解度が、エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦと共製剤化した場合により高いリルピビリンバイオアベイラビリティーに寄与し得ることを示唆する。上記リルピビリン単一薬剤の参照錠剤に対し生物学的等価である製剤３のリルピビリン層におけるより多量の希釈剤が、リルピビリンと、エムトリシタビンおよび／もしくはテノホビルＤＦとの間の接触および相互作用の程度を低下させて、生物学的等価性を達成するように働くことができたと仮定され得る。
さらに、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）であるクロスカルメロースナトリウムの量がより多くなると、より早い層崩壊および上記エムトリシタビン／テノホビルＤＦ層からの上記リルピビリン層の分離がもたらされ、このことは、リルピビリンと、エムトリシタビンおよび／もしくはテノホビルＤＦとの間の任意の潜在的な相互作用を最小限にする。上記リルピビリン層中のクロスカルメロースナトリウム（塩基性化賦形剤）の濃度はまた、上記リルピビリンの溶解速度に対して予測外の影響を有した。この超崩壊剤の濃度が高くなると、図９に示されるように、上記溶解速度が予測外に低下した。このことは、この賦形剤の塩基性化の性質におそらく起因する。
（実施例６．製剤３の成分の安定性）
上記ＡＰＩおよび分解生成物の本質および強度を、ＨＰＬＣ法（これは、酢酸アンモニウム緩衝液とアセトニトリルとからなる移動相を使用した、およそ６０分間にわたる勾配溶出を用いる、逆相クロマトグラフィーによるクロマトグラフィー分離のための、４．６×２５０−ｍｍ Ｃ−１２カラム（４−μｍ粒子径）を使用した）を使用して決定した。１０個の錠剤の複合サンプルを、終濃度 約０．０８ｍｇ／ｍＬ ＲＰＶ、０．６４ｍｇ／ｍＬ ＦＴＣ、および０．９６ｍｇ／ｍＬ ＴＤＦへと、４：３：３ ｐＨ３ リン酸緩衝液：アセトニトリル：メタノール溶液で溶解しそして希釈した。ＦＴＣ、ＲＰＶ、およびＴＤＦの強度および分解生成物含有量を、波長２６２ｎｍにおける面積正規化および外部参照標準を使用して、ＨＰＬＣによって決定した。３ｇ シリカゲル乾燥剤を含む誘導シールボトル中で４０℃／７５％ ＲＨにおいて貯蔵した合計３０個の錠剤についての安定性データを、以下の表にまとめ、加速貯蔵条件下での受容可能な化学的安定性を実証する。
Figure 2014500261
 （実施例７．製剤４の成分の安定性）
３ｇ シリカゲル乾燥剤を含む誘導シールボトル中で４０℃／７５％ ＲＨにおいて貯蔵した合計３０個の錠剤についての安定性データを、以下の表にまとめ、製剤３に匹敵する加速貯蔵条件下での受容可能な化学的安定性を実証する。
Figure 2014500261
 （実施例８．食物の影響）
エムトリシタビン、リルピビリンＨＣｌ、およびテノホビルＤＦを含む３種の個々の錠剤として参照群において投与した場合のリルピビリンＨＣｌの曝露に対する食物の影響を評価する、バイオアベイラビリティー比較研究において、製剤３を評価した。
上記「摂食させた」状態もしくは「摂食状態」とは、標準化した食事（朝食）を完了した５分以内に上記研究薬物を投与することを指す。被験体を、投与後約４時間にわたって食物の消費から制限した。食事（標準化した昼食）を、投与後４時間の血液採取の後に被験体に提供した。全ての食事および／もしくは軽食は、全ての被験体に関して標準化し、カロリーおよび脂肪含有量において同様であり、各日のほぼ同じ時間に与えた。投与日の標準化した朝食は、約４００カロリー（ｋｃａｌ）および約１３ｇの脂質を含んだ。
上記「絶食させた」状態とは、食物の非存在下で上記研究薬物を投与することを指す。被験体を一晩絶食させ、上記研究薬物を投与し、次いで、投与後約４時間にわたって食物摂取から制限した。食事（標準化した昼食）を、投与後４時間の血液採取の後に被験体に提供した。
上記薬物動態パラメーターの平均値の比較を、摂食条件下での参照群の平均値とともに以下に示す。絶食状態下での製剤３についてのＡＵＣ値は、摂食条件下での参照群と同一である。絶食状態下での参照群は、上記摂食条件と比較して、ＡＵＣ値において２６％の低下を示す。
Figure 2014500261
 全ての刊行物、特許、および特許書類は、参考として個々に援用されるとしても本明細書に参考として援用される。本発明は、種々の具体的および好ましい実施形態および技術を参照しながら記載されてきた。しかし、多くのバリエーションおよび改変が、本発明の趣旨および範囲内にありながら行われ得ることは、理解されるはずである。
本発明の錠剤は、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ）の処置のための多剤療法の開発における進歩を代表する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
第１の層および第２の層を含む錠剤であって、ここで；
ａ）該第１の層は、リルピビリンＨＣｌを含みかつフマル酸テノホビルジソプロキシルを実質的に含まず；
ｂ）該第２の層は、フマル酸テノホビルジソプロキシルを含みかつリルピビリンＨＣｌを実質的に含まず；そして
ｃ）該錠剤は、エムトリシタビンをさらに含む、錠剤。
（項目２）
前記第１の層は、エムトリシタビンを含まない、項目１に記載の錠剤。
（項目３）
前記第２の層は、エムトリシタビンを含む、項目１に記載の錠剤。
（項目４）
２７．５±１．４ｍｇのリルピビリンＨＣｌを含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目５）
２００±１０．０ｍｇのエムトリシタビンを含む、項目１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目６）
３００±１５．０ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシルを含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目７）
前記第１の層は、１種以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤、もしくは滑沢剤をさらに含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目８）
前記第１の層の総重量は、２７５±７５ｍｇである、項目７に記載の錠剤。
（項目９）
前記第１の層の総重量は、２２５ｍｇより大きい、項目７に記載の錠剤。
（項目１０）
前記第１の層の総重量は、２７５±５０ｍｇである、項目８に記載の錠剤。
（項目１１）
前記第１の層は、塩基性化剤を含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目１２）
前記塩基性化剤は、クロスカルメロースナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、水酸化アルミニウム、ジヒドロアルミニウム、炭酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ピペラジン、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、およびコハク酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物から選択される、項目１１に記載の錠剤。
（項目１３）
前記第１の層は、クロスカルメロースナトリウム、およびポリソルベート２０を含む、項目１〜１２のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目１４）
前記第１の層は、ラクトース一水和物、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ポリソルベート２０、微晶質セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む、項目１〜１２のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目１５）
前記第２の層は、微晶質セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含む、項目１〜１４のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目１６）
前記第２の層は、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、項目１〜１４のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目１７）
前記第１の層は、前記第２の層と接触した状態にある、項目１〜１６のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目１８）
第３の層をさらに含み、該第３の層は、前記第１の層と前記第２の層との間にありかつ該第１の層と該第２の層を分離する、項目１〜１６のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目１９）
前記第３の層は、ラクトース一水和物および／もしくは微晶質セルロースを含む、項目１８に記載の錠剤。
（項目２０）
前記第１の層は、前記第２の層と接触した状態にあるポリマーフィルムコーティングである、項目１〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目２１）
前記第１の層は、前記第２の層を完全に覆うポリマーフィルムコーティングである、項目２０に記載の錠剤。
（項目２２）
前記第１の層は、以下：
Figure 2014500261
を含み、
前記第２の層は、以下：
Figure 2014500261
を含む、項目３に記載の錠剤。
（項目２３）
前記第１の層は、以下：
Figure 2014500261
からなり、
前記第２の層は、以下：
Figure 2014500261
からなる、項目３に記載の錠剤。
（項目２４）
前記第１の層は、以下：
Figure 2014500261
からなり、
前記第２の層は、以下：
Figure 2014500261
からなり、
前記第３の層は、１５０±８．０ｍｇの微晶質セルロースもしくはラクトース一水和物、またはこれらの混合物を含む、
項目１８に記載の錠剤。
（項目２５）
フィルムコーティングをさらに含む、項目１〜１９および項目２２〜２４のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目２６）
前記フィルムコーティングは、３４±１２ｍｇのＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｐｕｒｐｌｅ ３３Ｇ１０００００を含む、項目２５に記載の錠剤。
（項目２７）
以下からなる第１の層：
Figure 2014500261
以下からなる第２の層：
Figure 2014500261
および以下からなるコーティング：
Figure 2014500261
を有する、錠剤。
（項目２８）
前記第１の層のうちの少なくとも約５．４重量％は、クロスカルメロースナトリウムであり、該第１の層のうちの少なくとも約６３．３重量％は、ラクトース一水和物である、項目１〜１９のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目２９）
前記第１の層のうちの約１２．２重量％未満は、リルピビリン塩酸塩である、項目１〜２１のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目３０）
前記第１の層のうちの約１２重量％未満は、リルピビリン塩酸塩である、項目１〜２１のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目３１）
前記第１の層は、２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、該第１の層の合計重量は、少なくとも約２３０ｍｇである、項目１に記載の錠剤。
（項目３２）
本明細書に記載されるとおりに調製される錠剤。
（項目３３）
ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、該方法は、該ヒトに、項目１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤を投与する工程を包含し、ここで、摂食させた場合に該ヒトへの投与後に達成されるリルピビリンＡＵＣは、絶食させた場合に該ヒトへ投与したときに達成されるリルピビリンＡＵＣよりも約２５％まで大きい、方法。
（項目３４）
ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、該方法は、該ヒトに、項目１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤を投与する工程を包含し、ここで、摂食させた場合に該ヒトへの投与後に達成されるリルピビリンＣ ｍａｘ は、絶食させた場合に該ヒトへ投与したときに達成されるリルピビリンＣ ｍａｘ よりも約２５％まで大きい、方法。
（項目３５）
ＨＩＶ感染症の予防的処置もしくは治療的処置における使用のための、項目１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤であって、ここで、摂食させた場合にヒトへの投与後に達成されるリルピビリンＡＵＣは、絶食させた場合に該ヒトへ投与したときに達成されるリルピビリンＡＵＣよりも約２５％まで大きい、錠剤。
（項目３６）
ＨＩＶ感染症の予防的処置もしくは治療的処置における使用のための、項目１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤であって、ここで、摂食させた場合にヒトへの投与後に達成されるリルピビリンＣ ｍａｘ は、絶食させた場合に該ヒトへ投与したときに達成されるリルピビリンＣ ｍａｘ よりも約２５％まで大きい、錠剤。
（項目３７）
ＨＩＶ感染症の予防的処置もしくは治療的処置における使用のための、項目１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目３８）
ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するための医薬の調製のための、項目１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤の使用。

Claims (38)

  1. 第１の層および第２の層を含む錠剤であって、ここで；
    ａ）該第１の層は、リルピビリンＨＣｌを含みかつフマル酸テノホビルジソプロキシルを実質的に含まず；
    ｂ）該第２の層は、フマル酸テノホビルジソプロキシルを含みかつリルピビリンＨＣｌを実質的に含まず；そして
    ｃ）該錠剤は、エムトリシタビンをさらに含む、錠剤。
  2. 前記第１の層は、エムトリシタビンを含まない、請求項１に記載の錠剤。
  3. 前記第２の層は、エムトリシタビンを含む、請求項１に記載の錠剤。
  4. ２７．５±１．４ｍｇのリルピビリンＨＣｌを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
  5. ２００±１０．０ｍｇのエムトリシタビンを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
  6. ３００±１５．０ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシルを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の錠剤。
  7. 前記第１の層は、１種以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤、もしくは滑沢剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
  8. 前記第１の層の総重量は、２７５±７５ｍｇである、請求項７に記載の錠剤。
  9. 前記第１の層の総重量は、２２５ｍｇより大きい、請求項７に記載の錠剤。
  10. 前記第１の層の総重量は、２７５±５０ｍｇである、請求項８に記載の錠剤。
  11. 前記第１の層は、塩基性化剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の錠剤。
  12. 前記塩基性化剤は、クロスカルメロースナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、水酸化アルミニウム、ジヒドロアルミニウム、炭酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ピペラジン、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、およびコハク酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物から選択される、請求項１１に記載の錠剤。
  13. 前記第１の層は、クロスカルメロースナトリウム、およびポリソルベート２０を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の錠剤。
  14. 前記第１の層は、ラクトース一水和物、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ポリソルベート２０、微晶質セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の錠剤。
  15. 前記第２の層は、微晶質セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の錠剤。
  16. 前記第２の層は、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の錠剤。
  17. 前記第１の層は、前記第２の層と接触した状態にある、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の錠剤。
  18. 第３の層をさらに含み、該第３の層は、前記第１の層と前記第２の層との間にありかつ該第１の層と該第２の層を分離する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の錠剤。
  19. 前記第３の層は、ラクトース一水和物および／もしくは微晶質セルロースを含む、請求項１８に記載の錠剤。
  20. 前記第１の層は、前記第２の層と接触した状態にあるポリマーフィルムコーティングである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
  21. 前記第１の層は、前記第２の層を完全に覆うポリマーフィルムコーティングである、請求項２０に記載の錠剤。
  22. 前記第１の層は、以下：
    Figure 2014500261
     を含み、
    前記第２の層は、以下：
    Figure 2014500261
     を含む、請求項３に記載の錠剤。
  23. 前記第１の層は、以下：
    Figure 2014500261
     からなり、
    前記第２の層は、以下：
    Figure 2014500261
     からなる、請求項３に記載の錠剤。
  24. 前記第１の層は、以下：
    Figure 2014500261
     からなり、
    前記第２の層は、以下：
    Figure 2014500261
     からなり、
    前記第３の層は、１５０±８．０ｍｇの微晶質セルロースもしくはラクトース一水和物、またはこれらの混合物を含む、
    請求項１８に記載の錠剤。
  25. フィルムコーティングをさらに含む、請求項１〜１９および請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の錠剤。
  26. 前記フィルムコーティングは、３４±１２ｍｇのＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｐｕｒｐｌｅ ３３Ｇ１０００００を含む、請求項２５に記載の錠剤。
  27. 以下からなる第１の層：
    Figure 2014500261
     以下からなる第２の層：
    Figure 2014500261
     および以下からなるコーティング：
    Figure 2014500261
     を有する、錠剤。
  28. 前記第１の層のうちの少なくとも約５．４重量％は、クロスカルメロースナトリウムであり、該第１の層のうちの少なくとも約６３．３重量％は、ラクトース一水和物である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の錠剤。
  29. 前記第１の層のうちの約１２．２重量％未満は、リルピビリン塩酸塩である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の錠剤。
  30. 前記第１の層のうちの約１２重量％未満は、リルピビリン塩酸塩である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の錠剤。
  31. 前記第１の層は、２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、該第１の層の合計重量は、少なくとも約２３０ｍｇである、請求項１に記載の錠剤。
  32. 本明細書に記載されるとおりに調製される錠剤。
  33. ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、該方法は、該ヒトに、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤を投与する工程を包含し、ここで、摂食させた場合に該ヒトへの投与後に達成されるリルピビリンＡＵＣは、絶食させた場合に該ヒトへ投与したときに達成されるリルピビリンＡＵＣよりも約２５％まで大きい、方法。
  34. ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、該方法は、該ヒトに、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤を投与する工程を包含し、ここで、摂食させた場合に該ヒトへの投与後に達成されるリルピビリンＣｍａｘは、絶食させた場合に該ヒトへ投与したときに達成されるリルピビリンＣｍａｘよりも約２５％まで大きい、方法。
  35. ＨＩＶ感染症の予防的処置もしくは治療的処置における使用のための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤であって、ここで、摂食させた場合にヒトへの投与後に達成されるリルピビリンＡＵＣは、絶食させた場合に該ヒトへ投与したときに達成されるリルピビリンＡＵＣよりも約２５％まで大きい、錠剤。
  36. ＨＩＶ感染症の予防的処置もしくは治療的処置における使用のための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤であって、ここで、摂食させた場合にヒトへの投与後に達成されるリルピビリンＣｍａｘは、絶食させた場合に該ヒトへ投与したときに達成されるリルピビリンＣｍａｘよりも約２５％まで大きい、錠剤。
  37. ＨＩＶ感染症の予防的処置もしくは治療的処置における使用のための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤。
  38. ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤の使用。
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