CN112137981A - 富马酸丙酚替诺福韦片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了富马酸丙酚替诺福韦片及其制备工艺，富马酸丙酚替诺福韦片将以下配方制成1000片富马酸丙酚替诺福韦片，所述配方包括内加配方、外加配方和包衣预混剂：内加配方由以下组分组成：富马酸丙酚替诺福韦25g、乳糖95g、微晶纤维素50g、交联羧甲纤维素钠10g、硬脂酸镁1g、碳酸氢钠0.5g和依地酸二钠0.5g；外加配方由以下组分组成：微晶纤维素10g、交联羧甲纤维素钠4g、硬脂酸镁2g和碳酸氢钠1g；包衣预混剂8g。本发明通过同时对内加配方和外加配方进行改进，从内到外双重稳定作用，提高了富马酸丙酚替诺福韦片的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药品制备技术领域，具体涉及富马酸丙酚替诺福韦片及其制备工艺。
背景技术
富马酸丙酚替诺福韦片的化学名称为丙-2-基N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-l-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸(2:1)，其结构式如下：
富马酸丙酚替诺福韦片用于治疗成人和青少年(12岁以上，体重至少为35kg)的慢性乙型肝(HBV)。富马酸丙酚替诺福韦片的活性成分为富马酸丙酚替诺福韦(API)，通过加入辅料(稀释剂、崩解剂和增稠剂)制成富马酸丙酚替诺福韦片。
辅料的选择和用量对富马酸丙酚替诺福韦片的稳定性较差，通过制备工艺也会对富马酸丙酚替诺福韦片的稳定性有一定影响，现有的富马酸丙酚替诺福韦片的稳定性较差。
发明内容
本发明的目的在于提供富马酸丙酚替诺福韦片及其制备工艺，解现有富马酸丙酚替诺福韦片的稳定性较差的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
富马酸丙酚替诺福韦片，将以下配方制成1000片富马酸丙酚替诺福韦片，所述配方包括内加配方、外加配方和包衣预混剂：
内加配方由以下组分组成：富马酸丙酚替诺福韦25g、乳糖95g、微晶纤维素50g、交联羧甲纤维素钠10g、硬脂酸镁1g、碳酸氢钠0.5g和依地酸二钠0.5g；
外加配方由以下组分组成：微晶纤维素10g、交联羧甲纤维素钠4g、硬脂酸镁2g和碳酸氢钠1g；
包衣预混剂8g。
本发明通过在内加配方的辅料中添加碳酸氢钠和依地酸二钠，与乳糖、微晶纤维素、羧甲纤维素钠和硬脂酸镁发生协同作用，提高了稳定性。
本发明通过在外加配方的辅料中添加碳酸氢钠，与微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁发生协同作用，进一步提高了稳定性。
综上，本发明通过同时对内加配方和外加配方进行改进，从内到外双重稳定作用，提高了富马酸丙酚替诺福韦片的稳定性。
富马酸丙酚替诺福韦片的制备工艺，包括以下步骤：
S1、原料预处理；
S2、混合：将内加配方组分富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠按比例混合，搅拌，然后加入乳糖混合，搅拌，在加入硬脂酸镁、碳酸氢钠和依地酸二钠混合，搅拌；
S3、干法制粒：将步骤S2混合均匀的原辅料加入干法制粒机中制粒；
S4、总混：在步骤S3制备的颗粒中加入外加辅料微晶纤维素和交联羧甲纤维素于混合机中混合一段时间，再加入硬脂酸镁和碳酸氢钠混合一段时间；
S5、压片：将总混后的物料置于压片机中进行压片处理；
S6、包衣：将包衣预混剂慢加入搅拌状态下的纯化水中稀释，通过包衣机对步骤S5获得的片子进行包衣处理。
进一步地，步骤S1所述原料预处理包括将交联羧甲基纤维素钠过40目筛，备用，还包括各个物料的称重。
进一步地，步骤S2中加入富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠时搅拌的转速为8-10转，时间为10分钟，加入乳糖混合时设置转速8转，时间为10-30分钟，加入硬脂酸镁、碳酸氢钠和依地酸二钠混合设置转速8转，时间为5分钟。
进一步地，步骤S3中干法制粒机的型号为GK40，设置参数如下：
送料速度设为7-8，压锟调速14-16，两者速度设为1：2；压力调为4.0，压薄片，厚度1.0-1.2mm。
进一步地，通过干法制粒机制备的薄片用FZ150A整粒粉碎机整粒，设置参数如下：
筛网1.0，转速1000-1200转。
进一步地，步骤S4中颗粒与辅料混合之前先将颗粒混合5分钟。
进一步地，步骤S4中加入外加辅料微晶纤维素和交联羧甲纤维素时混合机的转速8rpm，混合时间10-30min；加入硬脂酸镁和碳酸氢钠后设置转速8转，混合5分钟。
进一步地，步骤S5中压片采用PG28型高速压片机，设置参数如下：
主机压力为：15.0±5.0kN；压片速度：60～80KT/h；硬度控制在70N-110N/cm2，脆碎度≤1％。
进一步地，步骤S6中包衣预混剂采用欧巴代薄膜包衣预混剂，配置的浓度为12％。
本发明在制备富马酸丙酚替诺福韦片的过程中，在内加辅料中添加、碳酸氢钠和依地酸二钠，在外加辅料中添加碳酸氢钠，同时合理设计各个步骤的参数，提高了富马酸丙酚替诺福韦片的稳定性。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明通过在内加配方的辅料中添加碳酸氢钠和依地酸二钠，与乳糖、微晶纤维素、羧甲纤维素钠和硬脂酸镁发生协同作用，提高了稳定性；通过在外加配方的辅料中添加碳酸氢钠，与微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁发生协同作用，进一步提高了稳定性；从内到外双重稳定作用，提高了富马酸丙酚替诺福韦片的稳定性。
2、本发明通过对制备工艺参数进行改进，配合处方中配方的改进，提高了稳定性。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1：
富马酸丙酚替诺福韦片，将以下配方制成1000片富马酸丙酚替诺福韦片，所述配方包括内加配方、外加配方和包衣预混剂：
内加配方由以下组分组成：富马酸丙酚替诺福韦25g(按C21H29N6O5P计)、乳糖95g、微晶纤维素50g、交联羧甲纤维素钠10g、硬脂酸镁1g、碳酸氢钠0.5g和依地酸二钠0.5g；
外加配方由以下组分组成：微晶纤维素10g、交联羧甲纤维素钠4g、硬脂酸镁2g和碳酸氢钠1g；
包衣预混剂8g。
在本实施例中，乳糖的型号为FL100，微晶纤维素的型号为PH102，所述交联羧甲纤维素钠SD-711，所述硬脂酸镁为药用级，所述包衣预混剂为
薄膜包衣预混剂(85F120028-CN)。
本实施例的制备工艺，包括以下步骤：
S1、原料预处理：交联羧甲基纤维素钠过40目筛，备用；核对各原辅料品名、规格、数量；量：按处方计算好的原辅料称量，贴好标签，标明品名、批号、重量等；
S2、混合：将内加配方组分富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠按比例混合，搅拌，设置转速8转，时间10分钟，然后加入乳糖混合，搅拌，设置转速8转，时间10-30分钟，在加入硬脂酸镁、碳酸氢钠和依地酸二钠混合，搅拌，设置转速8转，混合5分钟；
S3、干法制粒：将步骤S2混合均匀的原辅料加入GK40干法制粒机，调整制粒机参数进行制粒：
送料速度设为7-8，压锟调速14-16,两者速度设为1：2；压力调为4.0,压薄片，厚度1.0-1.2mm；薄片用FZ150A整粒粉碎机整粒，筛网1.0，转速1000-1200转；
S4、总混：在步骤S3制备的颗粒中混合5分钟，加入外加辅料微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠加入混合机中，混合机参数转速8rpm，混合时间10-30min。再加入硬脂酸镁混合，设置转速8转，混合5分钟；
称重贴桶签，标明品名、批号、皮重、毛重、净重、操作人、日期等。
中间体检测接受标准如表1所示：
表1
S5、压片：将总混后的物料置于压片机中进行压片处理；
根据中间体含量计算标准片重和片重范围。
理论片重(mg)＝25mg/中间产品含量(％)；
片重范围(mg)＝理论片重(mg)×(1±5.0％)；
压片设备：PG28型高速压片机。压片模具：Φ8mm浅凹圆形冲。充填深度为：5.50±1.00mm
主机压力为：15.0±5.0kN；压片速度：60～80KT/h。
硬度控制在70N-110N/cm2。脆碎度≤1％。重量差异符合要求。
S6、包衣：
S61、包衣液配制：按投料量将薄膜包衣预混剂(
型号:85F120028-CN)缓慢加入搅拌状态下的纯化水中，配制成12％的浓度；
S62、设置BG75B包衣机参数：
预热：热风柜温度70℃～105℃、排风机转速在(2000～3000)r/min、主机转速1.8r/min～4.0r/min。将片子加入包衣锅内，片芯预热；
S63、包衣：预热结束后调高主机转速1.8r/min～10.0r/min，热风柜温度在(70～105)℃、排风机转速在(2000～3000)r/min，开始包衣。控制雾化压力≥0.45MPa、蠕动泵转速在(0～15.0)r/min、片床温度37℃～45℃、清枪周期为600s。包衣过程中定时检查包衣状态，片子色泽应均匀、无粘连、无包衣液脱落现象；
S64、干燥：包衣结束后适当干燥，主机转速1.8r/min～4.0r/min，排风机转速在(2000～3000)r/min，温度40-45℃，干燥时间5min～10min。水分不得过3％(卤素快速水分，105℃，自动停止)；
S65、薄膜衣包衣增重控制范围：4％，控制3.8～4.2％。增重率％＝包衣片10片的平均数/素片10片的平均数-1。
按照实施例1所述工艺分别制备5个批次的富马酸丙酚替诺福韦片，5个批次分别为191201、200101、200102、CCNSK、CCNSM。
对上述4个批次分别进行加速试验和中长期实验的溶出度测试，加速1月的数据如表2所示，加速2月的数据如表3所示，加速3月的数据如表4所示：
表2
| 溶出度 | 191201 | 200101 | 200102 | CCNSK | CCNSM |
| 1 | 92.9％ | 90.9％ | 84.7％ | 91.4％ | 96.0％ |
| 2 | 92.2％ | 89.2％ | 88.5％ | 87.6％ | 97.5％ |
| 3 | 91.5％ | 89.9％ | 92.9％ | 88.9％ | 97.5％ |
| 4 | 92.0％ | 91.6％ | 84.4％ | 91.2％ | 93.0％ |
| 5 | 84.9％ | 90.6％ | 91.7％ | 90.6％ | 96.3％ |
| 6 | 88.0％ | 92.3％ | 91.7％ | 93.4％ | 95.0％ |
| 7 | 85.1％ | 87.3％ | 89.5％ | 90.5％ | 95.8％ |
| 8 | 88.9％ | 87.7％ | 87.7％ | 91.8％ | 95.9％ |
| 9 | 91.2％ | 73.2％ | 88.9％ | 88.2％ | 95.1％ |
| 10 | 88.1％ | 87.5％ | 92.0％ | 91.2％ | 95.6％ |
| 11 | 92.7％ | 90.3％ | 87.3％ | 89.8％ | 97.8％ |
| 12 | 91.5％ | 88.1％ | 89.9％ | 91.2％ | 96.1％ |
| 平均值 | 89.9％ | 88.2％ | 89.1％ | 90.5％ | 96.0％ |
| RSD％ | 3.17 | 5.68 | 3.11 | 1.80 | 1.37 |
结论：191201、200102、CCNSK、CCNSM批12片溶出度均大于限度80％，符合规定；200101批只有一片为73.2％，低于限度80％,但不低于限度-10％，且平均溶出量为88.2％，不低于限度，符合规定
表3
结论：191201、200101、200102、CCNSK、CCNSM批12片溶出度均大于限度80％，符合规定。
表4
| 溶出度 | 191201 | 200101 | 200102 | CCNSK | CCNSM |
| 1 | 95.6％ | 95.1％ | 90.7％ | 88.6％ | 97.5％ |
| 2 | 95.7％ | 96.8％ | 90.2％ | 90.3％ | 95.7％ |
| 3 | 93.6％ | 96.4％ | 96.4％ | 90.6％ | 93.5％ |
| 4 | 92.0％ | 95.3％ | 94.4％ | 89.3％ | 96.3％ |
| 5 | 96.3％ | 95.6％ | 90.4％ | 88.0％ | 96.0％ |
| 6 | 99.5％ | 96.1％ | 91.8％ | 90.4％ | 92.6％ |
| 7 | 94.4％ | 97.1％ | 93.9％ | 88.7％ | 95.9％ |
| 8 | 98.1％ | 93.9％ | 94.3％ | 89.1％ | 93.3％ |
| 9 | 98.8％ | 96.0％ | 94.5％ | 89.1％ | 96.1％ |
| 10 | 97.5％ | 96.0％ | 93.5％ | 89.2％ | 96.1％ |
| 11 | 97.1％ | 94.0％ | 96.5％ | 91.1％ | 96.1％ |
| 12 | 96.5％ | 94.7％ | 92.7％ | 90.7％ | 95.2％ |
| 平均值 | 96.2％ | 95.6％ | 93.3％ | 89.6％ | 95.3％ |
| RSD％ | 2.26 | 1.07 | 2.32 | 1.09 | 1.52 |
结论：191201、200101、200102、CCNSK、CCNSM批12片溶出度均大于限度80％，符合规定。
对比例1：
本对比例基于实施例1，与实施例1的区别在于：
内加配方中不含碳酸氢钠和依地酸二钠；并且外加配方中不含碳酸氢钠。
对比例2：
本对比例基于实施例1，与实施例1的区别在于：
内加配方中不含碳酸氢钠和依地酸二钠。
对比例3：
本对比例基于实施例1，与实施例1的区别在于：
外加配方中不含碳酸氢钠。
将实施例1制备4个批次的富马酸丙酚替诺福韦片和对比例1制备的进行加速试验和中长期实验，稳定性数据分别如表表5和表6所示：
表5
表6
由表5和表6的数据可知：
本发明通过在内加配方的辅料中添加碳酸氢钠和依地酸二钠，与乳糖、微晶纤维素、羧甲纤维素钠和硬脂酸镁发生协同作用，提高了稳定性；通过在外加配方的辅料中添加碳酸氢钠，与微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁发生协同作用，进一步提高了稳定性；从内到外双重稳定作用，提高了富马酸丙酚替诺福韦片的稳定性。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.富马酸丙酚替诺福韦片，其特征在于，将以下配方制成1000片富马酸丙酚替诺福韦片，所述配方包括内加配方、外加配方和包衣预混剂：
内加配方由以下组分组成：富马酸丙酚替诺福韦25g、乳糖95g、微晶纤维素50g、交联羧甲纤维素钠10g、硬脂酸镁1g、碳酸氢钠0.5g和依地酸二钠0.5g；
外加配方由以下组分组成：微晶纤维素10g、交联羧甲纤维素钠4g、硬脂酸镁2g和碳酸氢钠1g；
包衣预混剂8g。
2.如权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1、原料预处理；
S2、混合：将内加配方组分富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠按比例混合，搅拌，然后加入乳糖混合，搅拌，在加入硬脂酸镁、碳酸氢钠和依地酸二钠混合，搅拌；
S3、干法制粒：将步骤S2混合均匀的原辅料加入干法制粒机中制粒；
S4、总混：在步骤S3制备的颗粒中加入外加辅料微晶纤维素和交联羧甲纤维素于混合机中混合一段时间，再加入硬脂酸镁和碳酸氢钠混合一段时间；
S5、压片：将总混后的物料置于压片机中进行压片处理；
S6、包衣：将包衣预混剂慢加入搅拌状态下的纯化水中稀释，通过包衣机对步骤S5获得的片子进行包衣处理。
3.根据权利要求2所述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备工艺，其特征在于，步骤S1所述原料预处理包括将交联羧甲基纤维素钠过40目筛，备用，还包括各个物料的称重。
4.根据权利要求2所述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备工艺，其特征在于，步骤S2中加入富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠时搅拌的转速为8-10转，时间为10分钟，加入乳糖混合时设置转速8转，时间为10-30分钟，加入硬脂酸镁、碳酸氢钠和依地酸二钠混合设置转速8转，时间为5分钟。
5.根据权利要求2所述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备工艺，其特征在于，步骤S3中干法制粒机的型号为GK40，设置参数如下：
送料速度设为7-8，压锟调速14-16，两者速度设为1：2；压力调为4.0，压薄片，厚度1.0-1.2mm。
6.根据权利要求5所述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备工艺，其特征在于，通过干法制粒机制备的薄片用FZ150A整粒粉碎机整粒，设置参数如下：
筛网1.0，转速1000-1200转。
7.根据权利要求2所述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备工艺，其特征在于，步骤S4中颗粒与辅料混合之前先将颗粒混合5分钟。
8.根据权利要求2所述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备工艺，其特征在于，步骤S4中加入外加辅料微晶纤维素和交联羧甲纤维素时混合机的转速8rpm，混合时间10-30min；加入硬脂酸镁和碳酸氢钠后设置转速8转，混合5分钟。
9.根据权利要求2所述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备工艺，其特征在于，步骤S5中压片采用PG28型高速压片机，设置参数如下：
主机压力为：15.0±5.0kN；压片速度：60～80KT/h；硬度控制在70N-110N/cm2，脆碎度≤1％。
10.根据权利要求2所述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备工艺，其特征在于，步骤S6中包衣预混剂采用欧巴代薄膜包衣预混剂，配置的浓度为12％。
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