CN114159401A - 一种磷酸西格列汀片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种磷酸西格列汀片剂及其制备方法，该片剂的片芯由以下重量百分数的组分组成：20‑50％的磷酸西格列汀、50‑80％的稀释剂、3‑10％的崩解剂及1‑10％的润滑剂，其中，磷酸西格列汀的粒径分布60μm<D90<120μm。其制备方法包括以下步骤：(1)将磷酸西格列汀、稀释剂、崩解剂加入湿法制粒机中混合，再转移至混合机中混合，得到预混物；(2)将润滑剂加入预混物中，于混合机中混合，得到总混物；(3)对总混物进行压片，得到片芯；(4)对片芯进行包衣处理，得到所述磷酸西格列汀片。上述制备工艺简单、成本低，制备得到的磷酸西格列汀片硬度高、溶出好，且在高温高湿及光照条件下具有良好的稳定性，满足实际生产和储存要求。

Description

一种磷酸西格列汀片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种磷酸西格列汀片剂及其制备方法。

背景技术

2型糖尿病(type 2diabetes mellitus，T2DM)是一种当自身不能有效利用胰岛素而胰腺不能产生足够的胰岛素来控制血糖水平的疾病。2型糖尿病(type 2diabetesmellitus，T2DM)约占西方社会成年人口的6％，其发病机制主要为三大缺陷：胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少和肝脏葡萄糖过量产生。2型糖尿病已经成为一种比较流行的疾病，生活中缺乏体育锻炼，饮食不加控制都可能会增加患糖尿病的风险。这些年来，中国人口呈现老龄化趋势，人民日常生活水平也越来越好，营养摄入丰富，口感喜甜而体育锻炼减少，伴随而来的便是T2DM发病呈现出不断上升的趋势，发病率迅速升高。有研究显示，在2015年，我国成人糖尿病的病人数量已高达1.096亿，位居世界第一位，在全世界的范围内，糖尿病的患病率、发病率正逐渐的升高，世界卫生组织预测，全世界不幸身糖尿病的人数很有可能在2025年达到3亿。糖尿病及其并发症对人体造成的损害不可小觑，其致死率仅次于感染、心血管疾病、癌症、创伤等大型疾病。且对于患有糖尿病的人群来说，日常生活饮食需要格外控制，这在一定程度上会使这些人的生活质量下降。高血糖可通过日常饮食和加强锻炼来控制在一个良好的水平，但必要时就必须服用药物来达到目的。因此，不断发现新的治疗糖尿病的药物对于提高人类生命质量意义重大。

目前治疗的局限性包括一系列的安全性和耐受性问题，有限的范围和/或有效性的持久性，以及给药带来的不便。与而今药物相干的最常见的不良反应是低血糖(与磺脲类、胰岛素)、体重增加(磺脲类、胰岛素、噻唑烷二酮类)和胃肠不耐受(二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂)。因此，糖尿病治疗药物开发计划的基础是需要新的药物疗法，这些疗法具有独特的作用机制，并且提供了更好的安全性和耐受性，具有良好的疗效和耐久性。

已知的与糖尿病发病机制有关的作用靶点主要有：胰高血糖素样肽-1、二肽基肽酶-4、葡萄糖激酶等。磷酸西格列汀即为DPP-4抑制剂，具有血糖依赖性，降糖作用适中，在增加胰岛素分泌的同时不会发生低血糖，有效减轻饥饿感，且无恶心呕吐、水肿及增加体重等副作用。

磷酸西格列汀片(商品名为JANUVIA)于2006年10月获美国FDA批准上市，临床上可以单独应用也可以与其他口服降糖药组成复方药物(如二甲双胍或噻唑烷二酮)来治疗2型糖尿病。由于磷酸西格列汀在碱性环境条件下极易将解，因此在药物运输或储存过程中均存在降解风险，而其降解产物存在较大的安全隐患。

目前磷酸西格列汀制剂有采用湿法制粒或干法制粒工艺，但这两种制备工艺复杂、成本高，且湿法制粒中引入的溶剂会增加活性药物成分转晶的风险，而干法制粒易出现粘辊的现象，导致杂志超标、崩解时间延长等问题。专利CN109157522A及CN110559270B中均采用粉末直压工艺制备磷酸西格列汀片剂，直压工艺简单，但由于磷酸西格列汀原料本身流动性差，且在处方中占比达，压片时也易造成粘冲现象，另外混合不均匀容易导致不同成分之间发生分层现象。为解决磷酸西格列汀片剂在制备过程中活性组分流动性差、易粘冲的问题，专利CN202011431091.6中先将活性组分、填充剂和崩解剂混合均匀后，再加入润滑剂混合，其中降低活性组分的含量以及以微晶纤维素和硫酸钙作为填充剂，可以改善活性组分流动性差和易粘冲的问题，但制备得到的片剂溶出度相对较小，且若制备包含相同量活性成分的片剂，需加大辅料量，提高了物料成本，同时影响用药后人体对辅料的代谢。此外，专利CN112843010A通过控制磷酸西格列汀片剂中活性成分的粒径(60μm<D90<300μm，优选为120μm<D90<300μm，通过控制重结晶工艺对粒径进行调控)，降低活性药物成分与兼容性差的物料之间的接触面积，以提高片剂的稳定性，但混合粉体中活性成分粒径的过大，不同时期制备的片剂中活性成分相差较大，且不利于药物的溶出。目前，需综合考虑片剂的配方以及制备方法，以解决制片过程中粘冲和片剂中活性成分不均一等问题，以获得稳定性好、崩解快、溶出度高且活性成分均一的片剂。

发明内容

本发明为了克服现有技术存在的缺点和不足，提供了一种磷酸西格列汀片剂及其制备方法。

本发明第一方面提供了一种磷酸西格列汀片，包含片芯和包衣膜，其中，片芯由以下重量百分数的组分组成：20-50％的磷酸西格列汀、50-80％的稀释剂、3-10％的崩解剂及1-10％的润滑剂，其中，所述磷酸西格列的粒径分布60μm<D90<120μm。

药物颗粒度采用激光粒度仪进行检测，D90表示样品的累计粒度分布数达到90％对应的粒度分布，其物理意义为样品中粒度小于D90所对应的值的颗粒占90％。

进一步地，其它辅料(除活性成分磷酸西格列汀以外的组分)的粒径分布D90＜90μm。

进一步地，所述磷酸西格列汀的粒径分布为80μm＜D90＜120μm，优选为80μm＜D90＜100μm。

磷酸西格列汀的粒径分布D90值若小于60μm，流动性差导致混合不均，且压片时出现下料困难、粘冲等问题，此外，粒径过小，活性成分的比表面积大，影响其稳定性；由于其它辅料的粒径分布D90＜90μm，若活性成分的D90值大于120μm，与其它辅料的粒径不匹配，在压片过程中，物料中活性成分发生分层现象，使得同一批物料在不同时期制得的片剂中活性成分含量相差较大。

进一步地，所述包衣膜的质量为片芯质量的2-5％。

进一步地，所述包衣膜的材料为欧巴代。

进一步地，所述稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、无机盐中的一种或多种，所述无机盐为硫酸钙、磷酸氢钙或碳酸钙；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙和月桂醇硫酸镁中的一种或多种。

进一步地，所述稀释剂为微晶纤维素和预胶化淀粉或所述无机盐的组合物。

进一步地，所述稀释剂优选微晶纤维素和无水磷酸氢钙的组合物，其中，微晶纤维素在稀释剂中的质量占比为20～80％，优选为35～65％。

微晶纤维素可改善粉体的可压性，预胶化淀粉及无机盐的添加可改善粉体的流动性，为得到流动性及可压性均良好的混合粉体，需控制稀释剂的组分以及各组分的占比，使混合粉体的流动性及可压性均满足制备片剂的需求。

进一步地，润滑剂为硬脂富马酸钠和硬脂酸镁，其中，硬脂富马酸钠在润滑剂中的质量占比为50～90％，优选为60～80％。

本发明第二方面提供了第一方面所述的一种磷酸西格列汀片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将磷酸西格列汀、稀释剂、崩解剂加入湿法制粒机中混合，得到第一预混物；

(2)将上述第一预混物转移至混合机中混合，得到第二预混物；

(3)将润滑剂加入第二预混物中，于混合机中混合，得到总混物；

(4)对总混物进行压片，得到片芯；

(5)对片芯进行包衣，得到所述磷酸西格列汀片。

进一步地，步骤(1)中，湿法制粒机搅拌桨的转速为100-250rpm，切刀的转速为300-800rpm；在湿法制粒机中混合的时间为3-15min。

进一步地，步骤(2)中，在混合机中混合的时间为5-10min。

进一步地，步骤(3)中，当所述润滑剂包含硬脂酸镁及其它组分时，将其它组分先加入混合3～10min后，再加入硬脂酸镁混合5～10min。

进一步地，当所述润滑剂为硬脂富马酸钠及硬脂酸镁时，先将硬脂富马酸钠加入混合机中混合3～10min，再将硬脂酸镁加入混合机中混合。

硬质酸镁与粉体混合时间过长会与微晶纤维素发生作用，影响粉体的可压性，进而降低片剂的硬度。

进一步地，步骤(5)中，包衣处理具体为：将包衣材料配制成包衣液，对片芯进行包衣；所述包衣材料占包衣液的质量百分比为10～50％。

进一步地，所述包衣液由包衣材料溶解于水中制备得到。

进一步地，所述片剂包衣的质量为片芯的2-5％。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1.本发明通过将磷酸西格列汀片中活性成分的粒径控制在60μm<D90<120μm，更优选为80μm<D90<100μm，避免粒径过小、比表面积过大造成流动性差、易粘冲、稳定性差(混粉过程中，活性成分的比表面积大会增大与兼容性差的辅料的接触面积，进而影响稳定性)的问题，同时避免粒径过大与其它辅料不匹配而导致物料中活性药物成分发生分层现象，影响不同压片时期制备的片剂中活性药物成分的含量，将活性成分的粒径控制在合适范围内，可制备得到相对稳定且活性药物成分含量均匀的片剂。

2.本发明将多组分物料通过不同混合设备进行分步混合的方式进行混合，第一阶段采用湿法制粒机对磷酸西格列汀、稀释剂和崩解剂进行混合，较之在普通混合罐中进行混粉，增加了搅拌及剪切力的作用，避免混粉过程中出现较大的团聚颗粒，提高混粉的均匀性，同时使活性药物成分可被其他组分更好的包裹，降低活性药物成分与兼容性差的物料之间的接触，提高药物的稳定性；第二阶段将除硬脂酸镁的其它润滑剂先加入混匀，再将硬脂酸镁加入混合，保证足够的时间能将粉体混合均匀，同时避免硬脂酸镁混合时间过长影响粉体的可压性。

3.通过上述对活性成分磷酸西格列汀片粒径分布的控制以及混粉工艺的优化，解决了粉料易粘冲以及片剂含量不均匀的问题，制备得到的磷酸西格列汀片表面光洁美观、硬度大、含量均匀，且溶出度以及在高温高湿及光照条件下稳定性均符合规定，满足实际生产和储存要求。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1～3

实施例1～3中各磷酸西格列汀片剂的配方如下表1所示：

表1实施例1～3磷酸西格列汀片的配方(以每20000片计)

上述实施例1～3由以下制备工艺制备得到，具体操作为：

(1)取处方量的磷酸西格列汀一水合物、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中，在搅拌桨转速为150rpm、切刀转速为500rpm下，混合搅拌5min得到预混料1；

(2)将上述预混料1转移至混合罐中，搅拌10min得到预混料2；

(3)向上述混合罐中加入硬脂富马酸钠，搅拌5min后再加入硬脂酸镁，继续搅拌5min，得到总混料；

(4)将总混料进行压片，得到片芯；

(5)将欧巴代溶于水中配置成30％的水溶液，对片芯进行包衣，得到具有包衣的磷酸西格列汀片。

对比例1～4

对比例1～4中各磷酸西格列汀片剂的制备方法与上述实施例1～3中制备方法一致，仅改变组分中磷酸西格列汀的粒径，具体配方如下表2所示：

表2对比例1～4磷酸西格列汀片的配方(以每20000片计)

对比例5～10

对比例5、6的磷酸西格列汀片剂的制备方法与上述实施例1～3中制备方法一致，对比例7～10中各组份混合的方式与实施例1～3一致，具体的配方如下表3所示：

表3对比例5～10磷酸西格列汀片的配方(以每20000片计)

对比例11

对比例11制备的磷酸西格列汀片剂的配方与实施例3一致，包含32.13％的磷酸西格列汀、30.94％的微晶纤维素、30.94％的无水磷酸氢钙、2.00％的交联羧甲基纤维素钠、1.00％的硬脂酸镁及3.00％的硬质富马酸钠，但制备工艺不同，对比例11的制备工艺包括以下步骤：

(1)取处方量的磷酸西格列汀一水合物、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲基纤维素钠于混合罐中，搅拌混合15min，得到预混物；

(2)向上述混合罐中加入硬脂富马酸钠，搅拌5min后再加入硬脂酸镁，继续搅拌5min，得到总混料；

(3)将总混料进行压片，得到片芯；

(4)将欧巴代溶于水中配置成30％的水溶液，对片芯进行包衣，得到具有包衣的磷酸西格列汀片。

对比例12

对比例12制备的磷酸西格列汀片剂的配方与实施例3一致，包含32.13％的磷酸西格列汀、30.94％的微晶纤维素、30.94％的无水磷酸氢钙、2.00％的交联羧甲基纤维素钠、1.00％的硬脂酸镁及3.00％的硬质富马酸钠，但制备工艺不同，对比例12的制备工艺包括以下步骤：

(1)取处方量的磷酸西格列汀一水合物、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲基纤维素钠于混合罐中，搅拌混合20min，得到预混物；

(2)向上述混合罐中加入硬脂富马酸钠，搅拌5min后再加入硬脂酸镁，继续搅拌5min，得到总混料；

(3)将总混料进行压片，得到片芯；

(4)将欧巴代溶于水中配置成30％的水溶液，对片芯进行包衣，得到具有包衣的磷酸西格列汀片。

性能对比

1.研究片剂中磷酸西格列汀的粒径、稀释剂的配比、混合工艺对粉体的流动性、可压性、稳定性以及溶出等性能的影响。

通过测试混粉的卡尔指数及休止角衡量不同实施例或对比例中混粉的流动性；观察压片情况以及计算同批次片剂的偏重差异，以衡量不同配方或不同制备工艺得到的混粉的可压性，此外，测试片剂的崩解时限、溶出的物质和在水及不同pH缓冲溶液中的溶出度。

①将处方中仅磷酸西格列汀的粒径分布不同、其它均一致的实施例1(D90＝81.36μm)、实施例2(D90＝60.39μm)、对比例1(D90＝30.00μm)、对比例2(D90＝45.34μm)、对比例3(D90＝120.55μm)及对比例4(D90＝135.32μm)进行对比，相关实施例及对比例中流动性、可压性、稳定性以及溶出等性质相关的现象和测试参数如下表4所示：

表4实施例1、2及对比例1～4中混合、压片情况

由表4中记录的压片现象和测试的数据可知，在其它条件均一致的情况，各配方在相同工艺条件下混合得到的粉体的卡尔指数及休止角随配方中磷酸西格列汀粒径分布D90值的减小而增大，而粉体的流动性与卡尔指数及休止角呈负相关，进而说明配方中磷酸西格列汀粒径分布D90值越小，混合后的粉体的流动性越差，此外，不同配方的混粉的压片情况如上表所示：磷酸西格列汀粒径分布D90值小于60μm的对比例1、2均存在下料困难、压出的片剂之间片重及硬度差异大等问题，而D90值较大的实施例1及对比例1、2，压片过程无粘冲现象且制备的片剂的片重及硬度差异小，当D90增大至一定值，如对比例4中D90为135.32μm，出现物料分层现象，导致不同时期制备的片剂，其活性成分含量存在较大差异。

对实施例1、实施例2及对比例4压片前、中、后期的样品进行取样，测定片剂中活性药物成分磷酸西格列汀的含量，测定结果见表5所示：

表5压片前、中、后期片剂含量测定结果

由表5中不同压片时期的活性成分含量测试结果可知，当磷酸西格列汀的D90过大，压片过程中物料有分层风险，不同时期制备得到的片剂中活性成分含量差异增大。

②将处方中仅稀释剂(由微晶纤维素和无水磷酸氢钙组成)的各组分比例不同、其它均一致的实施例3(微晶纤维素和无水磷酸氢钙的比例为1：1)、对比例5(微晶纤维素和无水磷酸氢钙的比例为2：1)和对比例6(微晶纤维素和无水磷酸氢钙的比例为1：2)进行对比，相关实施例及对比例中流动性、可压性、稳定性以及溶出等性质相关的现象和测试参数如下表6所示：

表6实施例3及对比例5、6中混合、压片情况

由表6中记录的压片现象和测试的数据可知，在其它条件均一致的情况，各配方在相同工艺条件下混合制备得到的片剂，其中稀释剂由微晶纤维素和无水磷酸氢钙组成，而稀释剂中微晶纤维素的占比会影响片剂的硬度和片重，微晶纤维素含量越高，压制的片剂的硬度越高，但片重差异值有所增大，若微晶纤维素含量较低，制备的片剂之间的片重差异小，但压片硬度较小，为控制片重差异和压片硬度均在合适的范围值内，需控制稀释剂中各组分的质量比。

③将处方中仅润滑剂(由硬脂富马酸钠和硬脂酸镁组成)的各组分比例不同、其它均一致的实施例3(硬脂酸镁与硬脂富马酸钠的质量比为1：3)、对比例7～10(硬脂酸镁与硬脂富马酸钠的质量比分别为4：0、3：1、1：1、0：4)制备的总混粉的流动性进行对比，使用FT4粉体流变仪测定5批总混粉在设备表面摩擦作用下流动的难易程度，以壁面摩擦角(WFA_1.2μm(0))来反映，结果如下表7所示：

表7实施例3及对比例7～10的总混粉的壁面摩擦作用

批号	实施例3	对比例7	对比例8	对比例9	对比例10
						WFA<sub>1.2μm</sub>(0)	16.84	17.35	17.29	17.75	16.47

由上表结果可知，对比例7～9制备的总混粉的壁面摩擦角接近且略大，相对不易在壁面滑动，有黏附的可能性；实施例3和对比例10制备的总混粉的壁面摩擦角较小，相对易于在壁面上滑动。

④将配方相同、混合工艺不同的实施例3(采用混合设备混合)、对比例11(仅在混合罐中混合)和对比例12(混合方式与对比例11一致，仅混合时间不同)进行对比，不同制备工艺混合得到的混粉的均匀度以及流动性、可压性、稳定性、溶出等性质相关的现象和测试参数如下表8所示：

表8实施例3及对比例11、12中混合、压片情况

由表8中记录的压片现象和测试的数据可知，在其它条件均一致的情况，不同混合方式制备得到的混和粉体的均匀度不同，采用本发明不同混合设备、分步混合的方式制备的粉体，均匀度高且批次间的差异小。

2.稳定性试验

①高温、高湿、光照稳定性试验

将实施例3中制备得到片剂直接分别置于60℃条件下存放10天、置于湿度为RH90±5％条件下存放12天、置于照度为4500±500Lx的条件下存放11天，测试不同条件下存放的芯片的性状、纯度、含量以及崩解时限，与实施例3制备的片芯的0天数据以及原研制剂0天数据进行对比，结果如下表9所示：

表9稳定性对比试验结果

由表9中的数据可知，实施例3制备的片剂在高温、高湿、光照条件下存放后，片剂的含量以及片芯的颜色、纯度均明显变化，说明试验片剂在高温、高湿、光照条件下均具有良好的稳定性。

②加速稳定性试验

将实施例3中制备得到片剂用铝塑包装后，置于温度为40±2℃、湿度为RH75±5％的条件下存放6个月，于存放1个月、2个月、3个月、6个月取样，进行加速稳定性试验，测试该条件下存放不同时间的片剂芯片的性状、纯度、含量以及崩解时限，与实施例3制备的片芯的0天数据以及原研制剂0天数据进行对比，其中，两种制剂内活性成分的晶型相同，结果如下表10所示：

表10加速稳定性对比试验结果

由表10中的数据可知，实施例3制备的片剂在40±2℃、湿度为RH75±5％的条件下存放6个月，其片剂的含量以及片芯的颜色、纯度均明显变化，说明本发明制备的片剂在高温、高湿下长期储存，具有良好的稳定性，满足药物生产和储存条件。

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种磷酸西格列汀片，包含片芯和包衣膜，其特征在于，片芯由以下重量百分数的组分组成：20-50％的磷酸西格列汀、50-80％的稀释剂、3-10％的崩解剂及1-10％的润滑剂，其中，所述磷酸西格列的粒径分布60μm<D90<120μm。

2.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀片，其特征在于，所述包衣膜的质量为片芯质量的2-5％。

3.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀片，其特征在于，所述稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、无机盐中的一种或多种，所述无机盐为硫酸钙、磷酸氢钙或碳酸钙；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙和月桂醇硫酸镁中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀片，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素与无水磷酸氢钙的组合物，其中，微晶纤维素在稀释剂中的质量占比为20～80％。

5.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂富马酸钠和硬脂酸镁的组合物，其中，硬脂富马酸钠在润滑剂中的质量占比为50～90％。

6.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀片，其特征在于，所述稀释剂、崩解剂、润滑剂的粒径分布均为D90<90μm；所述磷酸西格列的粒径分布为80μm<D90<120μm。

7.权利要求1～6任一项所述的一种磷酸西格列汀片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将磷酸西格列汀、稀释剂、崩解剂加入湿法制粒机中混合，得到第一预混物；

(2)将上述第一预混物转移至混合机中混合，得到第二预混物；

(3)将润滑剂加入第二预混物中，于混合机中混合，得到总混物；

(4)对总混物进行压片，得到片芯；

(5)对片芯进行包衣，得到所述磷酸西格列汀片。

8.根据权利要求7所述的一种磷酸西格列汀片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混合的时间为3-15min；湿法制粒机搅拌桨的转速为100-250rpm，切刀的转速为300-800rpm。

9.根据权利要求7所述的一种磷酸西格列汀片的制备方法，其特征在于，当所述润滑剂包含硬脂酸镁及其它组分时，将其它组分先加入混合3～10min后，再加入硬脂酸镁混合5～10min。

10.根据权利要求7所述的一种磷酸西格列汀片的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，包衣处理具体为：将包衣材料配制成包衣液，对片芯进行包衣；所述包衣材料占包衣液的质量百分比为10～50％。