CN103655570A - 西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂及其制备方法。该复方缓释制剂包括：缓释部分、速释部分和空白辅料；其中，缓释部分包括：盐酸二甲双胍、丸芯、粘合剂、缓释包衣层和增塑剂；速释部分包括：西格列汀或其药学上可接受的盐、填充剂、粘合剂；空白辅料包括：崩解剂、润滑剂和胃溶性包衣层。该复方缓释制剂中，缓释部分将盐酸二甲双胍制备成多单元缓释小丸，每个小丸可独立释放药物，释药速率稳定，且多个小丸广泛分布在胃肠道中释放药物，可有效避免局部药物浓度过大，降低盐酸二甲双胍对胃的刺激性。可避免单个缓释片因包衣膜破裂或剂量分割导致的盐酸二甲双胍剂量倾泄问题，从而减小不良反应发生的可能性。

Description

西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂及其制备方法。

背景技术

西格列汀是一种DPP-4（二肽基肽酶-IV）抑制剂，DPP-4通过延缓Ⅱ型糖尿病患者体内的肠促胰岛素的激活而发挥作用。肠促胰岛素是葡萄糖内稳态生理调节的内源性系统的一部分，它包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促岛素多肽（GIP），在全天内可由小肠释放，但在餐后水平有所增加。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP通过细胞内信号途径（包括环磷酸腺苷）增加胰岛素的合成并通过胰岛β细胞释放。GLP-1也可减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而减少肝脏对葡萄糖的合成。西格列汀通过增加和延长活性肠促胰岛素的水平而增加胰岛素的释放，并降低血糖依赖性循环中葡萄糖的水平。研究表明：西格列汀在治疗浓度下，表现出对DPP-4的选择性阻滞作用并且不会阻滞DPP-8（二肽基肽酶-VIII）或DPP-9（二肽基肽酶-IX）。

二甲双胍是一种双胍类药物，可以提高Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制，降低基础血糖水平和餐后血糖水平。二甲双胍可减少肝脏对葡萄糖的合成，减少小肠对葡萄糖的吸收并通过提高外周葡萄糖的摄取和利用而增加胰岛素敏感性。在正常情况下二甲双胍在Ⅱ型糖尿病患者和健康人群中不会导致低血糖症，也不会引起高胰岛素血症。在使用二甲双胍治疗期间，胰岛素的分泌不受影响，但空腹胰岛素水平和日间胰岛素水平确会有所降低。

现有技术表明西格列汀与盐酸二甲双胍联用，可以解决Ⅱ型糖尿病患者3个关键的病症，即胰岛素缺乏、胰岛素流失和葡萄糖过剩，从而有效降低患者的血糖水平。与单独服用盐酸二甲双胍药物相比，二者联用可以更有效降低Ⅱ型糖尿病患者体重增加和发生低血糖的风险。

目前，西格列汀与盐酸二甲双胍联用的制剂通常是将盐酸二甲双胍制备成缓释片，然后将西格列汀以包衣形式包在该缓释片表面。这种剂型的优势是西格列汀可以从片剂表面迅速溶出，然后缓慢释放盐酸二甲双胍。但它的缺点在于，盐酸二甲双胍的缓释效果与缓释片芯的完整性相关，一旦盐酸二甲双胍缓释片的完整性受到破坏，由于盐酸二甲双胍为高水溶性的药物，就极有可能导致盐酸二甲双胍的剂量倾泄，从而有可能导致药物过量吸收，血药浓度达到中毒浓度，引起不良反应。而患者一旦需要分割剂量，例如，服食半粒药物时则会导致作为一个整体缓释药物的缓释片在口服后发生剂量倾泄或导致药物的体内释放行为发生改变。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂及其制备方法，本发明提供的复方缓释制剂可保证二甲双胍或西格列汀在分割后仍能具有良好的缓释效果。

本发明提供了一种西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，包括：缓释部分、速释部分和空白辅料；

其中，缓释部分包括：盐酸二甲双胍、丸芯、粘合剂、缓释包衣层和增塑剂；

速释部分包括：西格列汀或其药学上可接受的盐、填充剂、粘合剂；

空白辅料包括：崩解剂、润滑剂和胃溶性包衣层；

复方缓释制剂中盐酸二甲双胍的质量百分数为20%～95%；

复方缓释制剂中西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数为1%～18%；

复方缓释制剂中，盐酸二甲双胍与西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数之和不超过100%。

本发明提供的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂中，缓释部分将盐酸二甲双胍制备成多单元缓释小丸，每个小丸可独立释放药物，释药速率稳定，且多个小丸广泛分布在胃肠道中释放药物，可以有效避免局部药物浓度过大，降低了盐酸二甲双胍对胃的刺激性。可以避免单个缓释片因包衣膜破裂或剂量分割导致的盐酸二甲双胍剂量倾泄问题，从而减小不良反应发生的可能性。另外，而西格列汀则在口服后可在胃内迅速崩解并迅速溶出。

本发明所述西格列汀或其药学上可接受的盐，为西格列汀、磷酸西格列汀、磷酸西格列汀一水合物、盐酸西格列汀或硫酸西格列汀。

作为优选，西格列汀或其药学上可接受的盐为无水磷酸西格列汀。

作为优选，缓释部分中盐酸二甲双胍的质量百分数为50%～80%。

优选的，缓释部分中盐酸二甲双胍的质量百分数为65%～75%；

复方缓释制剂中，盐酸二甲双胍与西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数之和不超过100%。

作为优选，速释部分中西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数为8%～15%。

优选的，速释部分中西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数为9%～12%。

作为优选，丸芯为蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、二氧化硅丸芯。

优选的，丸芯为微晶纤维素丸芯。

作为优选，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠。

优选的，粘合剂为羟丙基甲基纤维素。

作为优选，缓释包衣层为乙基纤维素、Kollicoat SR30D、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D或Eudragit RS30D。

优选的，缓释包衣层为Kollicoat SR30D。

作为优选，填充剂为微晶纤维素、淀粉、甘露醇、蔗糖或糊精。

优选的，填充剂为微晶纤维素。

作为优选，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮。

优选的，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

作为优选，增塑剂为丙二醇、聚乙二醇或聚乙烯醇。

优选的，增塑剂为丙二醇。

作为优选，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶或富马酰硬脂酸钠。

优选的，润滑剂为富马酰硬脂酸钠。

作为优选，胃溶性包衣层为欧巴代Ⅰ、欧巴代Ⅱ、羟丙甲纤维素或聚乙烯醇。

优选的，胃溶性包衣层为欧巴代Ⅰ。

作为优选，缓释部分中丸芯的质量份为4.2份～12.5份。

优选的，缓释部分中丸芯的质量份为12.5份。

作为优选，缓释部分中丸芯粘合剂的质量份为4.3份～4.5份。

优选的，缓释部分中丸芯粘合剂的质量份为4.3份。

作为优选，缓释部分中丸芯缓释包衣层的质量份为19.5份～19.9份。优选的，缓释部分中丸芯缓释包衣层的质量份为19.8份。

作为优选，缓释部分中丸芯增塑剂的质量份为0.57份～0.63份。

优选的，缓释部分中丸芯增塑剂的质量份为0.6份。

作为优选，速释部分中填充剂的质量份为83份～83.2份。

优选的，速释部分中填充剂的质量份为83.02份。

作为优选，速释部分中粘合剂的质量份为5.5份～6.6份。

优选的，速释部分中粘合剂的质量份为5.5份。

作为优选，复方缓释制剂中缓释部分的质量份为58份～67份。

优选的，复方缓释制剂中缓释部分的质量份为58.3份。

作为优选，复方缓释制剂中速释部分的质量份为28.5份～38.8份。

优选的，复方缓释制剂中速释部分的质量份为38.8份。

作为优选，复方缓释制剂中崩解剂的质量份为1.8份～1.9份。

优选的，复方缓释制剂中崩解剂的质量份为1.8份。

作为优选，复方缓释制剂中润滑剂的质量份为9.5份～1.1份。

优选的，复方缓释制剂中润滑剂的质量份为1.1份。

作为优选，复方缓释制剂中胃溶性包衣层的质量份为1.8份～2.1份。

优选的，复方缓释制剂中胃溶性包衣层的质量份为2.1份。

更优选的，本发明提供的复方缓释制剂中各组分的质量份为：

更优选的，本发明提供的复方缓释制剂中各组分的质量份为：

更优选的，本发明提供的复方缓释制剂中各组分的质量份为：

本发明还提供了本发明提供的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：取盐酸二甲双胍、粘合剂、丸芯制得载药小丸，取增塑剂和缓释包衣，对载药小丸包衣，制得缓释部分；

步骤2：取西格列汀或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂，经粒化制得速释部分；

步骤3：取缓释部分、速释部分、崩解剂和润滑剂混合，制得终混物料，取胃溶性包衣层对终混物料包衣，即得。

作为优选，步骤1具体为：将处方量的盐酸二甲双胍、粘合剂溶解于水中，使粘合剂的质量百分数为2%，制得药物溶液。将处方量的丸芯置多功能流化床内，采用底喷法将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，制得载药小丸，物料温度维持在40℃～80℃，喷枪压力为1.0bar～2.0bar。将增塑剂溶于纯化水中，然后倒入缓释包衣中，搅拌使分散均匀，作为缓释包衣液。将载药小丸置多功能流化床内，使用缓释包衣液对载药小丸包衣，物料温度维持在30℃～50℃，喷枪压力为1.0bar～2.0bar。

作为优选，步骤2具体为：将粘合剂溶解于水，使粘合剂的质量百分数为15%，制得润湿剂；取西格列汀或其药学上可接受的盐和填充剂置于湿法混合快速制粒机中混合5min～10min，搅拌桨转速为500rpm～1500rpm，切碎刀转速为300rpm～1000rpm。调整搅拌桨转速为500rpm～1500rpm，切碎刀转速为500rpm～1200rpm，缓慢加入润湿剂，粒化5min～10min，经35℃～45℃干燥至水的质量百分数为＜2%，过18或24目筛，制得速释部分。

作为优选，步骤2具体为：将粘合剂溶解于水，使粘合剂的质量百分数为15%，获得润湿剂；取西格列汀或其药学上可接受的盐置于湿法混合快速制粒机中，缓慢加入润湿剂，调整搅拌桨转速为500rpm～1500rpm，切碎刀转速为500rpm～1200rpm，粒化5min～10min，经35℃～45℃干燥至水的质量百分数为＜2%，过18或24目筛，与填充剂混合，制得速释部分。

作为优选，步骤3具体为：取缓释部分、速释部分、崩解剂和润滑剂置三维运动混合机内混合均匀10min，得到终混物料，经压片至硬度为70N～150N。取胃溶性包衣层与水混合，经包衣机包衣，物料温度35℃～45℃，包衣锅转速8rpm～10rpm，制得西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂。

本发明提供了一种西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，包括：缓释部分、速释部分和空白辅料；其中，缓释部分包括：盐酸二甲双胍、丸芯、粘合剂、缓释包衣层和增塑剂；速释部分包括：西格列汀或其药学上可接受的盐、填充剂、粘合剂；空白辅料包括：崩解剂、润滑剂和胃溶性包衣层；复方缓释制剂中盐酸二甲双胍的质量百分数为20%～95%；复方缓释制剂中西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数为1%～18%。该复方缓释制剂中，缓释部分将盐酸二甲双胍制备成多单元缓释小丸，每个小丸可独立释放药物，释药速率稳定，且多个小丸广泛分布在胃肠道中释放药物，可以有效避免局部药物浓度过大，降低了盐酸二甲双胍对胃的刺激性。可以避免单个缓释片因包衣膜破裂或剂量分割导致的盐酸二甲双胍剂量倾泄问题，从而减小不良反应发生的可能性。另外，而西格列汀则在口服后可在胃内迅速崩解并迅速溶出。实验结果表明：本发明提供的复方缓释制剂在分割前后二甲双胍的溶出曲线基本没有差异，而市售复方制剂的分割片比整片的释放速率有所加快，缓释效果变差。

附图说明

图1示本发明实施例3提供的复方缓释制剂与对照样品中盐酸二甲双胍的释放曲线；其中，本发明实施例3提供的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂中盐酸二甲双胍的释放曲线如曲线1所示，对照Janumet XR中盐酸二甲双胍的释放曲线如曲线2所示；

图2示对本发明实施例3提供的复方缓释制剂分割前后的盐酸二甲双胍释放曲线测定结果，其中曲线1示分割后制剂的盐酸二甲双胍释放曲线，曲线2示分割前制剂的盐酸二甲双胍释放曲线；

图3示市售Janumet XR分割前后的盐酸二甲双胍释放曲线测定结果，其中曲线1示分割后Janumet XR的盐酸二甲双胍释放曲线，曲线2示分割前Janumet XR的盐酸二甲双胍释放曲线。

具体实施方式

本发明提供了一种西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂的制备

按照如下处方制备：

将处方量的盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素溶解于水（使羟丙基甲基纤维素的浓度为2%）中，形成透明的药物溶液。将处方量的微晶纤维素丸芯置GPCG2多功能流化床内，采用底喷法将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，制得载药小丸。物料温度为40℃，喷枪压力为1.0bar。

将处方量的丙二醇溶于纯化水中，然后倒入Kollicoat SR30D中，搅拌使分散均匀，作为缓释包衣液。将载药小丸置GPCG2多功能流化床内，使用缓释包衣液对载药小丸进行包衣，物料温度为30℃，喷枪压力为1.0bar。

将处方量的聚乙烯吡咯烷酮溶解于纯化水（使聚乙烯吡咯烷酮的浓度为15%）中制备成润湿剂。将处方量的无水磷酸西格列汀、微晶纤维素PH101置Mini-CG-2/10湿法混合快速制粒机中混合5min，混合时搅拌桨转速为500rpm，切碎刀转速为300rpm。

混合完毕后缓慢加入润湿剂进行粒化，粒化时搅拌桨转速为500rpm，切碎刀转速为500rpm，粒化时间为5min。粒化完毕后，将制得的颗粒置GPCG2多功能流化床内干燥，物料温度为35℃，干燥至水分小于2%。然后将干颗粒过18目筛整粒，得到西格列汀速释部分颗粒。

将处方量的盐酸二甲双胍缓释小丸、西格列汀速释颗粒、交联羧甲基纤维素钠、富马酰硬脂酸钠置SYH型三维运动混合机内混合均匀10min，得到终混物料。使用C&C800旋转式压片机对终混物料压片，使用20×10mm椭圆形冲，片剂硬度在100N。

将处方量的OpadryⅠ倒入一定量的纯化水中，制备成包衣混悬液。使用LabcoatigⅠ型高效包衣机对片剂进行包衣，物料温度35℃，包衣锅转速8rpm。

实施例2西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂的制备

按照如下处方制备：

将处方量的盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素溶解于水（使羟丙基甲基纤维素的浓度为2%）中，形成透明的药物溶液。将处方量的微晶纤维素丸芯置GPCG2多功能流化床内，采用底喷法将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，制得载药小丸。物料温度为80℃，喷枪压力为2.0bar。

将处方量的丙二醇溶于纯化水中，然后倒入Kollicoat SR30D中，搅拌使分散均匀，作为缓释包衣液。将载药小丸置GPCG2多功能流化床内，使用缓释包衣液对载药小丸进行包衣，物料温度为50℃，喷枪压力为2.0bar

将处方量的聚乙烯吡咯烷酮溶解于纯化水（使聚乙烯吡咯烷酮的浓度为15%）中制备成润湿剂。将处方量的无水磷酸西格列汀、微晶纤维素PH101置Mini-CG-2/10湿法混合快速制粒机中混合10min，混合时搅拌桨转速为1500rpm，切碎刀转速为1000rpm。

混合完毕后缓慢加入润湿剂进行粒化，粒化时搅拌桨转速为1500rpm，切碎刀转速为1200rpm，粒化时间为10min。粒化完毕后，将制得的颗粒置GPCG2多功能流化床内干燥，物料温度为45℃，干燥至水分小于2%。然后将干颗粒过24目筛整粒，得到西格列汀速释部分颗粒。

将处方量的盐酸二甲双胍缓释小丸、西格列汀速释颗粒、交联羧甲基纤维素钠、富马酰硬脂酸钠置SYH型三维运动混合机内混合均匀10min，得到终混物料。使用C&C800旋转式压片机对终混物料压片，使用20×10mm椭圆形冲，片剂硬度在100KN。

将处方量的OpadryⅠ倒入一定量的纯化水中，制备成包衣混悬液。使用LabcoatigⅠ型高效包衣机对片剂进行包衣，物料温度45℃，包衣锅转速10rpm。

实施例3西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂的制备

按照如下处方制备：

将处方量的盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素溶解于水（使羟丙基甲基纤维素的浓度为2%）中，形成透明的药物溶液。将处方量的微晶纤维素丸芯置GPCG2多功能流化床内，采用底喷法将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，制得载药小丸。物料温度为60℃，喷枪压力为1.0bar。

将处方量的丙二醇溶于纯化水中，然后倒入Kollicoat SR30D中，搅拌使分散均匀，作为缓释包衣液。将载药小丸置GPCG2多功能流化床内，使用缓释包衣液对载药小丸进行包衣，物料温度为35℃，喷枪压力为1.0bar

将处方量的聚乙烯吡咯烷酮溶解于纯化水（使聚乙烯吡咯烷酮的浓度为15%）中制备成润湿剂。将处方量的无水磷酸西格列汀、微晶纤维素PH101置Mini-CG-2/10湿法混合快速制粒机中混合10min，混合时搅拌桨转速为1000rpm，切碎刀转速为800rpm。

混合完毕后缓慢加入润湿剂进行粒化，粒化时搅拌桨转速为1200rpm，切碎刀转速为1000rpm，粒化时间为10min。粒化完毕后，将制得的颗粒置GPCG2多功能流化床内干燥，物料温度为35℃，干燥至水分小于2%。然后将干颗粒过24目筛整粒，得到西格列汀速释部分颗粒。

将处方量的盐酸二甲双胍缓释小丸、西格列汀速释颗粒、交联羧甲基纤维素钠、富马酰硬脂酸钠置SYH型三维运动混合机内混合均匀10min，得到终混物料。使用C&C800旋转式压片机对终混物料压片，使用20×10mm椭圆形冲，片剂硬度在120N。

将处方量的OpadryⅠ倒入一定量的纯化水中，制备成包衣混悬液。使用LabcoatigⅠ型高效包衣机对片剂进行包衣，物料温度40℃，包衣锅转速9rpm。

实施例4本发明提供的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂溶出度分析

采用中国药典2010年版二部附录X C第二法提供的方法对本发明提供的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂中二甲双胍的溶出度进行分析。另取市售的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，商品名为Janumet XR作为对照。

检测方法具体为：以纯化水为溶出介质，转速为每分钟75转，分别于1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、14h取溶液适量，过滤，取续滤液5mL，置10mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取盐酸二甲双胍对照品适量，精密称定，加流动相并定量稀释成约200μg/mL的溶液，作为标准品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）试验，采用的高效液相色谱系统为Waters e2695-2489，流动相为0.02mM磷酸二氢钾缓冲液（pH4.6）-乙腈-甲醇（30:50:20），流速为1.0mL/min，检测波长为220nm，色谱柱为Symmertry Waters C18柱（150×4.6mm，5μm）。精密量取对照品溶液和供试品溶液10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法，分别计算样品和对照中盐酸二甲双胍在不同取样时间点的释放量，绘制释放曲线。

实验结果如图1所示，其中，本发明实施例3提供的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂中盐酸二甲双胍的释放曲线如曲线1所示，对照Janumet XR中盐酸二甲双胍的释放曲线如曲线2所示。实验结果表明：在正常情况下，本发明实施例3提供的复方缓释制剂中盐酸二甲双胍的释放曲线与市售Janumet XR中盐酸二甲双胍的释放曲线显示出的趋势基本一致，本发明提供的复方缓释制剂的缓释效果略优于对照样品。对本发明其他实施例提供的复方缓释制剂中盐酸二甲双胍的释放曲线检测结果与此相似。

为了进一步验证本发明提供的复方缓释制剂的缓释效果，取本发明实施例3制备的复方缓释制剂与市售Janumet XR。将二者分别进行分割后采用前述方法测定其中盐酸二甲双胍的释放曲线。并以分别与二者未分割前盐酸二甲双胍的释放曲线进行比较。

对本发明实施例3提供的复方缓释制剂分割前后的盐酸二甲双胍释放曲线测定结果如图2所示，结果显示该复方缓释制剂在分割前后溶出曲线基本没有差异。本发明其他实施例提供的复方缓释制剂在分割前后盐酸二甲双胍的释放曲线检测结果与此相似。对市售Janumet XR分割前后的盐酸二甲双胍释放曲线测定结果如图3所示，结果显示该复方缓释制剂在分割后释放速率有所加快，缓释效果变差。

实验结果表明，本发明提供的复方缓释制剂在分割剂量服用后，随着片剂的崩解分散，缓释部分被释放出来分散在胃肠道中，每一缓释部分都成为一个独立的释药单元，缓慢释放药物而不受制剂完整性的影响。因此，说明本发明提供的复方缓释制剂在口服时，可以方便病人分割剂量而不会导致药物的体内行为发生改变。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，包括：缓释部分、速释部分和空白辅料；

其中，所述缓释部分包括：盐酸二甲双胍、丸芯、粘合剂、缓释包衣层和增塑剂；

所述速释部分包括：西格列汀或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂；

所述空白辅料包括：崩解剂、润滑剂和胃溶性包衣层；

所述复方缓释制剂中所述盐酸二甲双胍的质量百分数为20%～95%；

所述复方缓释制剂中所述西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数为1%～18%；

所述复方缓释制剂中，所述盐酸二甲双胍与所述西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数之和不超过100%。

2.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述缓释部分中盐酸二甲双胍的质量百分数为50%～80%。

3.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述速释部分中西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数为8%～15%。

4.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述丸芯为蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、二氧化硅丸芯。

5.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠。

6.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述缓释包衣层为乙基纤维素、Kollicoat SR30D、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D或Eudragit RS30D。

7.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、甘露醇、蔗糖或糊精。

8.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮。

9.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶或富马酰硬脂酸钠。

10.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述胃溶性包衣层为欧巴代Ⅰ、欧巴代Ⅱ、羟丙甲纤维素或聚乙烯醇。

11.如权利要求1～10任一项所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：取盐酸二甲双胍、粘合剂、丸芯制得载药小丸，取增塑剂和缓释包衣，对所述载药小丸包衣，制得缓释部分；

步骤2：取西格列汀或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂，经粒化制得速释部分；

步骤3：取所述缓释部分、速释部分、崩解剂和润滑剂混合，制得终混物料，取胃溶性包衣层对所述终混物料包衣，即得。

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