CN113945661A - 一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法 - Google Patents

一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，所述测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法包括：以pH＝4.5‑6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，采用桨法或篮法，并使用液相色谱法测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片的释放度。本发明开发了一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，即以pH＝4.5‑6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，采用桨法或篮法，将溶出液采用液相色谱法进行检测，使用外标法计算得到西格列汀和盐酸二甲双胍的释放度。该方法的准确度、精密度、灵敏度高；线性、专属性、系统适应性好；且能使西格列汀和盐酸二甲双胍两种主成分在较短的运行时间内完全洗脱出来。

Description

一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法。
背景技术
西格列汀/盐酸二甲双胍缓释片一种降血糖药物，可用于治疗糖尿病的特征和症状。中国药典、美国药典、欧洲药典等中暂没有收录西格列汀/盐酸二甲双胍缓释片的内容。西格列汀和盐酸二甲双胍均是水溶性较好的物质，根据美国药典所述，西格列汀溶解于水中，盐酸二甲双胍易溶于水中，符合漏槽条件，能使西格列汀/盐酸二甲双胍缓释片在释放度实验过程中达到完全释放(>85％)。液相色谱法是测定药物含量的常见方法，其分辨率高于其他色谱法，速度快，重复性高，色谱柱能反复使用，分析精准度高。现有技术中目前还没有一种借助液相色谱法测定西格列汀/盐酸二甲双胍缓释片的释放度的方法，因此，提供一种分析快速，抗干扰性强，灵敏度高的测定西格列汀/盐酸二甲双胍缓释片中西格列汀和盐酸二甲双胍的释放度的分析方法是非常有必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，其特征在于，所述测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法包括：
以pH＝4.5-6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，采用桨法或篮法，并使用液相色谱法测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片的释放度。
所述磷酸盐缓冲液的pH值可以为4.5、4.7、5.0、5.2、5.5、5.8、6.0、6.2、6.5、6.8等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
本发明开发了一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，即以pH＝4.5-6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，采用桨法或篮法，将溶出液采用液相色谱法进行检测，使用外标法计算得到西格列汀和盐酸二甲双胍的释放度。该方法的准确度、精密度、灵敏度高；线性、专属性、系统适应性好；且能使西格列汀和盐酸二甲双胍两种主成分在较短的运行时间内完全洗脱出来。
优选地，所述液相色谱法中的色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱。
本发明特定选择十八烷基硅烷键合硅胶柱作为固定相是因为相较于其他类型的固定相，使最终的检测结果的准确度、精密度更高，线性、系统适应性更好。
优选地，所述色谱柱的规格为4.6mm×100mm，3.5μm。
优选地，所述液相色谱法中的流动相包括A相和B相，所述A相为含有庚烷磺酸钠和三乙胺的水溶液，所述B相为无水甲醇。
本发明特定选择由含有庚烷磺酸钠和三乙胺的水溶液作为A相，由无水甲醇作为B相组成的流动相，能保证该分析方法的准确度、精密度更高，线性、系统适应性更好。
优选地，所述庚烷磺酸钠在所述A相中的浓度为0.1-0.3％，例如0.1％、0.12％、0.15％、0.18％、0.2％、0.22％、0.25％、0.3％等；所述三乙胺在所述A相中的浓度为0.1-0.3％，例如0.1％、0.12％、0.15％、0.18％、0.2％、0.22％、0.25％、0.3％等，上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述A相的pH值为2.0-4.0，例如pH＝2.0、pH＝2.5、pH＝3.0、pH＝3.5、pH＝4.0等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述液相色谱法采用梯度洗脱方式，所述梯度洗脱的程度为：
第0min，流动相A的体积占比为65-75％，流动相B的体积占比为25-35％；后匀速变化至第5min，流动相A的体积占比为5-10％，流动相B的体积占比为90-95％；后匀速变化至第6min，流动相A的体积占比为65-75％，流动相B的体积占比为25-35％；最后在6-9min内恒定流动相A的体积占比为65-75％，流动相B的体积占比为25-35％。
本发明特定选择上述特定的梯度洗脱流程，在该洗脱方式下检测结果的准确度、精密度、灵敏度更高；线性、专属性、系统适应性更好。
优选地，所述液相色谱法中检测波长258-262nm，例如258nm、259nm、260nm、261nm、262nm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选260nm。
优选地，所述液相色谱法中柱温为35-45℃，例如35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选40℃。
优选地，所述液相色谱法中进样量为10-50μL，例如10μL、15μL、20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL、50μL等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选20μL。
优选地，所述液相色谱法中流动相A与流动相B的流速均为0.8-1.2mL/min，例如0.8mL/min、0.9mL/min、1.0mL/min、1.1mL/min、1.2mL/min等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选1.0mL/min。
优选地，所述溶出介质为pH＝6.8的磷酸盐缓冲液，其制备方法包括：将磷酸二氢钾加水溶解，用氢氧化钠溶液或磷酸调节pH至6.8。
优选地，所述篮法的条件包括：
介质体积：800-1000mL，例如800mL、850mL、900mL、950mL、1000mL等；转速：50-200rpm，例如50rpm、100rpm、150rpm、200rpm等；温度：37±0.5℃。上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明开发了一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，即以pH＝4.5-6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，采用桨法或篮法，将溶出液采用液相色谱法进行检测，使用外标法计算得到西格列汀和盐酸二甲双胍的释放度。该方法的准确度、精密度、灵敏度高；线性、专属性、系统适应性好；且能使西格列汀和盐酸二甲双胍两种主成分在较短的运行时间内完全洗脱出来。
附图说明
图1是溶剂空白溶液的色谱图；
图2为对照品的色谱图；
图3为实施例1的供试品的色谱图；
图4为实施例2的对照品的色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片(规格：100mg/1000mg，批号：21RD586001)释放度的分析方法，操作如下：
(1)pH＝6.8磷酸缓冲盐溶液的配制：
分别取磷酸二氢钾(KH2PO4)40.8g和氢氧化钠5.4g，精密称定，加水6L使溶解，摇匀，用1N氢氧化钠溶液或者磷酸调节pH至6.8。
(2)流动相的配制：
流动相A：将2.0g庚烷磺酸钠和2mL的三乙胺溶于1L的水中，摇匀，用磷酸调节pH至3.0，用0.45μm有机滤膜滤过；
流动相B：量取甲醇，用0.45μm有机滤膜滤过。
(3)溶出条件：
溶出仪：安捷伦溶出仪，美国药典<711>第一法，篮法；
溶出介质：pH 6.8的磷酸盐缓冲液；
介质体积：900mL；
转速：100rpm；
温度：37℃±0.5℃；
取样模式：自动取样；
取样体积：10mL；
取样时间：西格列汀部分：15、30、45和60分钟；
盐酸二甲双胍部分：1、2、4、6、8和12小时。
取本品6片，称定并记录单个片重，分别投入各溶出杯中，依法操作，分别在各取样时间点从每个溶出杯中取出溶出溶液，将溶出样品溶液经0.45μm针式滤头(厂家：安谱，直径：25mm)滤过，弃去初滤液3mL。
分别向高效液相色谱仪中注入20μl的空白溶液(溶出介质)、对照品溶液和各供试品溶液，记录色谱图并积分分析。
(4)液相条件：
液相色谱仪：高效液相色谱仪系统，配有紫外检测器(二极管阵列检测器或紫外分光检测器)，自动进样器和数据采集系统；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶，型号为Zorbax Eclipse plus,4.6×100mm，3.5μm；
流速：1.0mL/min；
检测波长：UV 260nm；
进样体积：20μL；
柱温：40℃；
分析时间：9min；
洗脱梯度：
Figure BDA0003314126340000061
图1为溶剂空白溶液的色谱图；图2为对照品的色谱图；图3为供试品的色谱图。由图1-图3可知：空白溶液的色谱图中，在西格列汀及二甲双胍色谱峰的保留时间处没有干扰；对照品及供试品中两主峰的峰形佳，且响应大。
释放度的测定结果如下：
西格列汀部分：15分钟：58％；30分钟：97％；45分钟：100％；60分钟：100％；
盐酸二甲双胍部分：1小时：9％；2小时：25％；4小时：49％；6小时：67％；8小时：79％；12小时：94％。
实施例2
本实施例提供一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片(规格：100mg/1000mg，批号：21RD586001)释放度的分析方法，操作如下：
(1)pH＝6.8磷酸缓冲盐溶液的配制：
分别取磷酸二氢钾(KH2PO4)40.8g和氢氧化钠5.4g，精密称定，加水6L使溶解，摇匀，用1N氢氧化钠溶液或者磷酸调节pH至6.8。
(2)流动相的配制：
流动相A：将1.5g庚烷磺酸钠和2.5mL的三乙胺溶于1L的水中，摇匀，用磷酸调节pH至3.5，用0.45μm有机滤膜滤过；
流动相B：量取甲醇，用0.45μm有机滤膜滤过。
(3)溶出条件：
溶出仪：安捷伦溶出仪，美国药典<711>第一法，篮法；
溶出介质：pH 6.8的磷酸盐缓冲液；
介质体积：800mL；
转速：150rpm；
温度：37℃±0.5℃；
取样模式：自动取样；
取样体积：10mL；
取样时间：西格列汀部分：15、30、45和60分钟；
盐酸二甲双胍部分：1、2、4、6、8和12小时。
取本品6片，称定并记录单个片重，分别投入各溶出杯中，依法操作，分别在各取样时间点从每个溶出杯中取出溶出溶液，将溶出样品溶液经0.45μm针式滤头(厂家：安谱，直径：25mm)滤过，弃去初滤液3mL。
分别向高效液相色谱仪中注入20μl的空白溶液(溶出介质)、对照品溶液和各供试品溶液，记录色谱图并积分分析。
(4)液相条件：
液相色谱仪：高效液相色谱仪系统，配有紫外检测器(二极管阵列检测器或紫外分光检测器)，自动进样器和数据采集系统；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶，型号为Zorbax Eclipse plus,4.6×100mm，3.5μm；
流速：1.2mL/min；
检测波长：UV 262nm；
进样体积：15μL；
柱温：35℃；
分析时间：9min；
洗脱梯度：
Figure BDA0003314126340000081
Figure BDA0003314126340000091
图4为对照品的色谱图。
释放度的测定结果如下：
西格列汀部分：15分钟：65％；30分钟：96％；45分钟：100％；60分钟：100％；
盐酸二甲双胍部分：1小时：13％；2小时：28％；4小时：51％；6小时：69％；8小时：81％；12小时：96％。
实施例3
本实施例提供一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片(规格：100mg/1000mg，批号：21RD586001)释放度的分析方法，操作如下：
(1)pH＝6.8磷酸缓冲盐溶液的配制：
分别取磷酸二氢钾(KH2PO4)40.8g和氢氧化钠5.4g，精密称定，加水6L使溶解，摇匀，用1N氢氧化钠溶液或者磷酸调节pH至6.8。
(2)流动相的配制：
流动相A：将2.5g庚烷磺酸钠和1.5mL的三乙胺溶于1L的水中，摇匀，用磷酸调节pH至2.5，用0.45μm有机滤膜滤过；
流动相B：量取甲醇，用0.45μm有机滤膜滤过。
(3)溶出条件：
溶出仪：安捷伦溶出仪，美国药典<711>第一法，篮法；
溶出介质：pH 6.8的磷酸盐缓冲液；
介质体积：1000mL；
转速：80rpm；
温度：37℃±0.5℃；
取样模式：自动取样；
取样体积：10mL；
取样时间：西格列汀部分：15、30、45和60分钟；
盐酸二甲双胍部分：1、2、4、6、8和12小时。
取本品6片，称定并记录单个片重，分别投入各溶出杯中，依法操作，分别在各取样时间点从每个溶出杯中取出溶出溶液，将溶出样品溶液经0.45μm针式滤头(厂家：安谱，直径：25mm)滤过，弃去初滤液3mL。
分别向高效液相色谱仪中注入20μl的空白溶液(溶出介质)、对照品溶液和各供试品溶液，记录色谱图并积分分析。
(4)液相条件：
液相色谱仪：高效液相色谱仪系统，配有紫外检测器(二极管阵列检测器或紫外分光检测器)，自动进样器和数据采集系统；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶，型号为Zorbax Eclipse plus,4.6×100mm，3.5μm；
流速：0.8mL/min；
检测波长：UV 258nm；
进样体积：20μL；
柱温：45℃；
分析时间：9min；
洗脱梯度：
Figure BDA0003314126340000111
释放度的测定结果如下：
西格列汀部分：15分钟：54％；30分钟：96％；45分钟：99％；60分钟：100％；
盐酸二甲双胍部分：1小时：7％；2小时：24％；4小时：49％；6小时：66％；8小时：78％；12小时：93％。
实施例4
本实施例提供一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片(规格：100mg/1000mg，批号：21RD586001)释放度的分析方法，操作与实施例1的区别仅在于将色谱柱替换为八烷基硅烷键合硅胶，型号为Zorbax Eclipse XDB,4.6×150mm，5μm。其他条件均保持不变。
实施例5
本实施例提供一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片(规格：100mg/1000mg，批号：21RD586001)释放度的分析方法，操作与实施例1的区别仅在于将色谱柱替换为十八烷基硅烷键合硅胶，型号为Zorbax SB,4.6×150mm，5μm。其他条件均保持不变。
实施例6
本实施例提供一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片(规格：100mg/1000mg，批号：21RD586001)释放度的分析方法，操作与实施例1的区别仅在于洗脱程序为等度洗脱：A相：70％，B相：30％。其他条件均保持不变。
试验发现在此洗脱条件下，二甲双胍出峰时间基本不变，西格列汀出峰时间约为42分钟，且峰形相对较差。
实施例7
本实施例提供一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片(规格：100mg/1000mg，批号：21RD586001)释放度的分析方法，操作与实施例1的区别仅在于洗脱程序为如下梯度洗脱。其他条件均保持不变。
Figure BDA0003314126340000121
对上述实施例1-7中的液相条件进行方法学考察，包括：准确度(回收率)、精密度、检测限、线性、系统适应性。具体如下：
测试例1
回收率评价：
操作方法为：分别配制浓度为62％、100％及137％的西格列汀的回收率样品溶液各三份(9份样品)；分别配制浓度为20％、100％及120％的盐酸二甲双胍的回收率样品溶液各三份(9份样品)，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率。结果如表1-2所示：
表1
Figure BDA0003314126340000131
表2
Figure BDA0003314126340000132
测试例2
精密度评价：
操作方法为：分别平行配制6份重复性样品(西格列汀盐酸二甲双胍缓释片规格：100mg，批号：21RD586001)，由一个分析员在尽可能相同的条件下进行测试，计算所得6份供试品溶液释放度的相对标准差(RSD％)。结果如表3所示：
表3
Figure BDA0003314126340000141
测试例3
线性评价：
操作方法为：分别配制5份浓度依次为51％、76％、101％、127％及152％的西格列汀的线性对照品溶液；分别配制6份浓度依次为11％、36％、54％、72％、96％及126％的盐酸二甲双胍的线性对照品溶液；分别测定主峰的面积。以主成分的浓度为横坐标(X)，峰面积为纵坐标(Y)，进行线性回归分析，计算回归线的相对系数(R)。结果如表4所示：
表4
Figure BDA0003314126340000142
Figure BDA0003314126340000151
测试例4
系统适应性评价：
操作方法为：分别配制6份浓度均为100％的供试品溶液进行分析，计算主峰峰面积的相对标准差，主峰保留时间的相对标准差，主峰的拖尾因子。结果如表5所示：
表5
Figure BDA0003314126340000152
由上述表1-表5的数据可知：本发明所涉及的测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，西格列汀及盐酸二甲双胍在各浓度水平的回收率结果良好，说明该方法准确度高；精密度试验中，平行配制6份西格列汀/盐酸二甲双胍缓释片的释放度样品，两组分的相对标准偏差均小于1％，说明该方法精密度良好；线性评价中，西格列汀及盐酸二甲双胍的相对系数(r)均为1.000，说明西格列汀及盐酸二甲双胍在各自的线性范围内线性良好；系统适应性评价中，西格列汀及盐酸二甲双胍的峰形佳，主峰峰面积的相对标准差及主峰保留时间的相对标准差结果良好，体现了良好的系统适应性结果。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，其特征在于，所述测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法包括：
以pH＝4.5-6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，采用桨法或篮法，并使用液相色谱法测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片的释放度。
2.如权利要求1所述的测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，其特征在于，所述液相色谱法中的色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱。
3.如权利要求2所述的测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，其特征在于，所述色谱柱的规格为4.6mm×100mm，3.5μm。
4.如权利要求1-3中任一项所述的测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，其特征在于，所述液相色谱法中的流动相包括A相和B相，所述A相为含有庚烷磺酸钠和三乙胺的水溶液，所述B相为无水甲醇。
5.如权利要求4所述的测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，其特征在于，所述庚烷磺酸钠在所述A相中的浓度为0.1-0.3％，所述三乙胺在所述A相中的浓度为0.1-0.3％；
优选地，所述A相的pH值为2.0-4.0。
6.如权利要求1-5中任一项所述的测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，其特征在于，所述液相色谱法采用梯度洗脱方式，所述梯度洗脱的程度为：
第0min，流动相A的体积占比为65-75％，流动相B的体积占比为25-35％；后匀速变化至第5min，流动相A的体积占比为5-10％，流动相B的体积占比为90-95％；后匀速变化至第6min，流动相A的体积占比为65-75％，流动相B的体积占比为25-35％；最后在6-9min内恒定流动相A的体积占比为65-75％，流动相B的体积占比为25-35％。
7.如权利要求1-6中任一项所述的测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，其特征在于，所述液相色谱法中检测波长258-262nm，优选260nm；
优选地，所述液相色谱法中柱温为35-45℃，优选40℃。
8.如权利要求1-7中任一项所述的测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，其特征在于，所述液相色谱法中进样量为10-50μL，优选20μL；
优选地，所述液相色谱法中流动相A与流动相B的流速均为0.8-1.2mL/min，优选1.0mL/min。
9.如权利要求1-8中任一项所述的测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，其特征在于，所述溶出介质为pH＝6.8的磷酸盐缓冲液，其制备方法包括：将磷酸二氢钾加水溶解，用氢氧化钠溶液或磷酸调节pH至6.8。
10.如权利要求1-9中任一项所述的测定西格列汀盐酸二甲双胍缓释片释放度的分析方法，其特征在于，所述篮法的条件包括：
介质体积：800-1000mL；转速：50-200rpm；温度：37±0.5℃。
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