CN114469896A - 一种盐酸二甲双胍缓释恩格列净速释微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种盐酸二甲双胍缓释恩格列净速释微丸及其制备方法，所述微丸由内到外包括空白丸芯、含药层1、隔离层1、缓释包衣层1、隔离层2、含药层2、隔离层3；主药盐酸二甲双胍：恩格列净的重量比为(40～200)：1。本发明制备的盐酸二甲双胍缓释恩格列净速释微丸，能保证盐酸二甲双胍缓慢释放的同时，又能控制恩格列净快速释放。能够保证每日给药量为1次/日，减少了用药次数，提高了患者的依从性。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，公开了一种治疗和/或改善Ⅱ型糖尿病的药物复方制剂及其制备方法，具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释恩格列净速释微丸及其制备方法。
背景技术
目前，我国已成为全球糖尿病患者人数最多的国家。根据国家卫健委的最新统计，成人糖尿病的患病率已经高达11.6％，患者人数超过1.14亿。从广义上，糖尿病分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型糖尿病占到了糖尿病患者群体的90％以上。Ⅱ型糖尿病是一种终身疾病，其通常始于中年或生命后期，但也可始于任何年龄。中国糖尿病的特点还在于，其治疗率低，只占25.8％，这就导致并发症发病率高，其并发症(如糖尿病足、目盲、肾衰竭等)严重影响患者的生存质量，并且有可能导致寿命的缩短。
糖尿病是由于患者体内的血糖无法得到控制造成的。糖尿病会增加心脏病、中风、失明、肾衰竭以及截肢的风险。因此目前糖尿病治疗的目标是实现和维持尽可能接近正常的血糖，以预防与血糖升高相关的长期微血管和大血管并发症。
盐酸二甲双胍则是一种常见的Ⅱ型糖尿病初始治疗药物，可降低肝糖的产生，降低小肠对葡萄糖的吸收，并可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对Ⅱ型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。二甲双胍促进胰岛素与受体结合而提高糖尿病患者对胰岛素的敏感性，增加周围组织对糖的无氧酵解而促进糖的利用、抑制脂肪分解、减少血浆游离脂肪酸水平、削弱胰岛素抵抗而改善葡萄糖的利用而发挥降血糖、降血脂、抑制动脉硬化的作用。盐酸二甲双胍已成为轻中度Ⅱ型糖尿病患者特别是肥胖的Ⅱ型糖尿病患者的首选药物。
恩格列净属于新兴的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂类降糖药，能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，达到降血糖疗效，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。
现有技术中，也有盐酸二甲双胍和恩格列净作为复方制剂使用的报道，如中国专利201710123019.9一种含有恩格列净和盐酸二甲双胍的药物组合物，但因制备问题，无法达到盐酸二甲双胍缓慢释放，以及恩格列净快速释放的要求。盐酸二甲双胍普通制剂胃部溶出速度较快,对胃部刺激相对较大。二甲双胍缓释制剂膨胀后,缓慢溶出,使所含药物恒定、持续释放,在较长时间内保持有效的、稳定的血药浓度。经研究发现，不同患者经缓释片和普通片治疗后,空腹及餐后2 小时血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白无明显差别；而缓释片组的低密度脂蛋白降低幅度较普通片组增大。这说明缓释制剂对降低2 型糖尿病患者的心血管风险具有实际的意义。同时,由于血药浓度稳定,对控制空腹血糖相对较好。基于此，开发一种既能控制易溶于水的盐酸二甲双胍缓慢释放，又能保证难溶性的恩格列净快速释放的微丸制剂，使其具有期望的溶出速度和稳定性。
发明内容
针对上述问题，本发明制备了一种盐酸二甲双胍缓释恩格列净速释微丸，该微丸能保证盐酸二甲双胍缓慢释放的同时，又能控制恩格列净快速释放。该剂型不仅能够降低盐酸二甲双胍的胃肠道反应，还能较好的控制空腹血糖。制备成微丸，同时能够避免片剂硬度差异影响血药浓度。能够保证每日给药量为1次/日，减少了用药次数，提高了患者的依从性。
本发明的另一个目的在于，提供一种制备上述缓释微丸的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明通过以下技术方案实现：
本发明提供一种盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸，所述微丸由内到外包括空白丸芯、含药层1、隔离层1、缓释包衣层1、隔离层2、含药层2、隔离层3；主药盐酸二甲双胍：恩格列净的重量比为(40～200)：1。
在一些实施例中，本发明所述的空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、预交化淀粉丸芯、蔗糖丸芯的一种或者多种。
在一些实施例中，所述的含药层1中盐酸二甲双胍的重量百分比为65％～85％，优选75％～85％；在一些实施例中，所述的含药层1还包括羟丙基纤维素、滑石粉、二氧化硅、水其中的一种或多种；优选包含羟丙基纤维素和滑石粉。
在一些具体的实施例中，含药层1包含以下重量份数的物质：盐酸二甲双胍 75～85份、羟丙基纤维素2～5份和滑石粉0.3～0.7份；优选的，盐酸二甲双胍 78～81份、羟丙基纤维素2.5～4份和滑石粉0.4～0.6份。
含药层1增重按照药量计算即可。
在一些实施例中，所述的含药层2中恩格列净的重量百分比为0.2％～2％，优选0.3％～1.8％；在一些实施例中，所述的含药层2还包括羟丙基纤维素、滑石粉、二氧化硅、水其中的一种或多种；优选包含羟丙基纤维素和滑石粉。
在一些具体的实施例中，含药层2包含以下重量份数的物质：恩格列净0.2～ 2份，羟丙基纤维素0.3～2份，滑石粉0.05～0.4份；优选的，恩格列净0.2～1.8 份、羟丙基纤维素0.4～1.5份和滑石粉0.05～0.3份。
含药层2增重范围按照药量计算即可。
在一些实施例中，所述隔离层1、隔离层2和隔离层3在同一处方中可相同也可不同，隔离层包衣液为欧巴代EC、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、滑石粉、硬脂酸镁或水中的一种或者多种。优选欧巴代EC。
在一些实施例中，所述隔离层1、隔离层2和隔离层3增重范围均为0.5％～5％，优选1％～5％。
在一些实施例中，所述缓释包衣层1的成分包括乙基纤维素分散体、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、中的一种或者多种。优选乙基纤维素分散体和羟丙甲纤维素。
在一种具体的实施例中，所述缓释包衣层1包括以下重量份数的成分：乙基纤维素分散体7～10份和羟丙甲纤维素0.3～0.6份。
在一些实施例中，所述缓释包衣层1的增重范围分别为5％～20％，优选 8％～15％。
本发明还提供上述盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)含药层1制备：
搅拌状态下将配方量的羟丙基纤维素加入到纯化水中搅拌均匀，完全溶解后依次加入配方量的盐酸二甲双胍和滑石粉，搅拌均匀后得到盐酸二甲双胍药液，将上述药液喷雾包衣于空白丸芯上得含药层1微丸；
(2)隔离层1制备：
将配方量的包衣液加入到纯化水中搅拌均匀，作为隔离层1包衣液，将隔离层1包衣液喷雾包衣于步骤(1)制备的含药层1微丸上，完成隔离层1包衣；
(3)缓释包衣层1制备：
在搅拌状态下将配方量的缓释包衣层1各成分依次或同时加入到纯化水中搅拌均匀作为缓释层包衣液，将缓释层包衣液喷雾包衣于隔离层1上，得到缓释包衣层1微丸；
(4)隔离层2制备：
将配方量的包衣液加入到纯化水中搅拌均匀，作为隔离层2包衣液，将隔离层2包衣液喷雾包衣于步骤(3)制备的缓释包衣层1微丸上，完成隔离层2包衣；
(5)含药层2制备：
搅拌状态下将配方量的羟丙基纤维素加入到纯化水中搅拌均匀，待完全溶解后依次加入配方量的恩格列净和滑石粉，搅拌均匀后得到恩格列净药液，将上述药液喷雾包衣于隔离层2上得含药层2微丸；
(6)隔离层3制备：
将配方量的包衣液加入到纯化水中搅拌均匀，作为隔离层3包衣液，将隔离层3包衣液喷雾包衣于步骤(5)制备的含药层2微丸上，完成隔离层3包衣。
本发明所述制备方法，各层配方如前所述。
在本发明的一种具体的实施例中，本发明还提供一种更为具体的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸的制备方法，步骤如下：
(1)含药微丸1处方及制备：
| 辅料 | 用量 |
| 盐酸二甲双胍 | 78％～81％ |
| 空白微丸 | 12％～17％ |
| 羟丙基纤维素 | 2.5％～4％ |
| 滑石粉 | 0.4％～0.6％ |
①搅拌状态下将所述羟丙基纤维素、加入到纯化水中搅拌均匀，备用；
②依次加入盐酸二甲双胍和滑石粉，搅拌均匀后得到盐酸二甲双胍药液；
③将上述药液喷雾包衣于空白丸芯上得含药层1微丸，干燥即得。
(2)隔离微丸1处方及制备：
①将上述欧巴代加入到纯化水中搅拌均匀，备用；
②将上述欧巴代包衣液喷雾包衣于上述含药层1微丸上，完成隔离层1微丸；
(3)缓释微丸1处方
| 辅料 | 用量 |
| 隔离微丸1 | 85％～92％ |
| 乙基纤维素分散体 | 7％～10％ |
| 羟丙甲纤维素 | 0.3％～0.6％ |
①在搅拌状态下将所述乙基纤维素分散体和羟丙甲纤维素依次加入到纯化水中搅拌均匀，备用；
②将上述包衣液喷雾包衣于隔离层1微丸上，得到缓释包衣层1微丸；
(4)隔离微丸2处方
| 辅料 | 用量 |
| 缓释微丸1 | 96％～99％ |
| 欧巴代 | 2.5％～4％ |
①将上述欧巴代加入到纯化水中搅拌均匀，备用；
②将上述欧巴代包衣液喷雾包衣于上述缓释包衣层1微丸上，完成隔离层2 微丸；
(5)含药微丸2处方
| 辅料 | 用量 |
| 隔离微丸2 | 96％～99％ |
| 恩格列净 | 0.2％～1.8％ |
| 羟丙基纤维素 | 0.4％～1.5％ |
| 滑石粉 | 0.05％～0.3％ |
①搅拌状态下将所述羟丙基纤维素、加入到纯化水中搅拌均匀，待用；
②依次加入恩格列净和滑石粉，搅拌均匀后得到恩格列净药液；
③将上述药液喷雾包衣于隔离层2微丸上，干燥即得含药层2微丸；
(6)隔离微丸3处方：
| 辅料 | 用量 |
| 含药微丸2 | 96％～99％ |
| 欧巴代 | 2.5％～4％ |
①将上述欧巴代加入到纯化水中搅拌均匀，备用；
②将上述欧巴代包衣液喷雾包衣于上述含药层2微丸上，完成隔离层3包衣。
本发明所述微丸相对于现有技术的优势：
①降低普通剂型所呈现的胃肠道反应；
②能较好的控制空腹血糖；
③微丸易于吞服，病人易于接受，可提高依从性；
④制备成微丸，不会因片剂硬度的差异导致血药浓度的差异。
附图说明
图1是本发明实施例1、2制备的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸中恩格列净在PH1.2缓冲液的释放曲线；
图2是本发明实施例1、2制备的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸中盐酸二甲双胍在PH1.2缓冲液的释放曲线；
图3是本发明实施例1、2恩格列净在pH1.2缓冲液中的释放曲线；
图4是本发明实施例1、2盐酸二甲双胍在pH1.2缓冲液中的释放曲线。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1
步骤一：盐酸二甲双胍缓释微丸的制备
(1)含药层1制备：
搅拌状态下将配方量的羟丙基纤维素、加入到纯化水中搅拌均匀，待完全溶解后依次加入盐酸二甲双胍和滑石粉，搅拌均匀后得到盐酸二甲双胍药液，将上述药液喷雾包衣于空白丸芯上得含药层1。
含药层1中各成分的重量百分比：空白丸芯占15.3％，盐酸二甲双胍占80.6％，羟丙基纤维素占3.5％，滑石粉占0.6％。
(2)隔离层1制备
将欧巴代EC加入到纯化水中搅拌均匀，其中欧巴代浓度为1.2％，作为隔离层包衣液，将隔离层包衣液喷雾包衣于上述含药层1微丸上，完成隔离层1 包衣。
隔离层1增重1％。
(3)缓释包衣层1制备
在搅拌状态下将所述乙基纤维素分散体和羟丙甲纤维素依次加入到纯化水中搅拌均匀作为缓释层包衣液，将缓释层包衣液喷雾包衣于隔离层1上，得到盐酸二甲双胍缓释微丸。
缓释层包衣层1中各物质重量份数：乙基纤维素分散体占8.7份，羟丙甲纤维素占0.4份。缓释层包衣层1增重8％。
(4)隔离层2制备
将欧巴代加入到纯化水中搅拌均匀，其中欧巴代浓度为2.8％，作为隔离层包衣液，将隔离层包衣液喷雾包衣于上述缓释包衣层1微丸上，完成隔离层2 包衣。
隔离层2增重3％。
步骤二：恩格列净速释微丸的制备
(5)含药层2制备：
搅拌状态下将所述羟丙基纤维素、加入到纯化水中搅拌均匀，待完全溶解后依次加入恩格列净和滑石粉，搅拌均匀后得到恩格列净药液，将上述药液喷雾包衣于盐酸二甲双胍缓释微丸上得含药层2。
含药层2中各物质的重量份数恩格列净占0.3，羟丙基纤维素占1.4，滑石粉占0.2。
(6)隔离层3制备
将配方量的欧巴代加入到纯化水中搅拌均匀，其中欧巴代浓度为2.6％，作为隔离层3包衣液将隔离层3包衣液喷雾包衣于上述含药层2微丸上，完成隔离层3包衣。
隔离层3增重3％。
实施例2
步骤一：盐酸二甲双胍缓释微丸的制备
(1)含药层1制备：
搅拌状态下将配方量的羟丙基纤维素、加入到纯化水中搅拌均匀，待完全溶解后依次加入盐酸二甲双胍和滑石粉，搅拌均匀后得到盐酸二甲双胍药液，将上述药液喷雾包衣于空白丸芯上得含药层1。
含药层1中各成分的重量百分比：空白丸芯占15.3％，盐酸二甲双胍占80.6％，羟丙基纤维素占3.5％，滑石粉占0.6％。
(2)隔离层1制备
将欧巴代加入到纯化水中搅拌均匀，其中欧巴代浓度为1.2％，作为隔离层包衣液，将隔离层包衣液喷雾包衣于上述含药层1微丸上，完成隔离层1包衣。
隔离层1增重1％。
(3)缓释包衣层1制备
在搅拌状态下将所述乙基纤维素分散体和羟丙甲纤维素依次加入到纯化水中搅拌均匀作为缓释层包衣液，将缓释层包衣液喷雾包衣于隔离层1上，得到盐酸二甲双胍缓释微丸。
缓释层包衣层1中所述各物质重量份数：乙基纤维素分散体占8.7份，羟丙甲纤维素占0.4份。缓释层包衣层1增重8％
(4)隔离层2制备
将欧巴代加入到纯化水中搅拌均匀，其中欧巴代浓度为2.8％，作为隔离层包衣液，将隔离层包衣液喷雾包衣于上述缓释包衣层1微丸上，完成隔离层2 包衣。
隔离层2增重3％。
步骤二：恩格列净速释微丸的制备
(5)含药层2制备：
搅拌状态下将所述羟丙基纤维素、加入到纯化水中搅拌均匀，待完全溶解后依次加入恩格列净和滑石粉，搅拌均匀后得到恩格列净药液，将上述药液喷雾包衣于盐酸二甲双胍缓释微丸上得含药层2。
含药层2中各物质的重量份数恩格列净占0.9，羟丙基纤维素占0.9，滑石粉占0.1。
(6)隔离层3制备
将配方量的欧巴代加入到纯化水中搅拌均匀，其中欧巴代浓度为2.6％，作为隔离层3包衣液将隔离层3包衣液喷雾包衣于上述含药层2微丸上，完成隔离层3包衣。
隔离层3增重3％。
与现有技术的对比：
现有复合片剂信息及溶出方法如下，溶出曲线如图1和图2所示：
参比样品信息：
通用名称：复方恩格列净二甲双胍片
生产厂家：勃林格殷格翰和礼来公司
规格：1000mg/5mg
批号：502210
释放度检测方法：浆法，50rpm/min，释放介质为pH1.2缓冲盐900ml
检测方法：HPLC
取样时间点：恩格列净：5min、10min、15min、20min、30min
盐酸二甲双胍：1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h
实施例1和实施例2制备的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸中恩格列净和盐酸二甲双胍在PH1.2缓冲液的释放曲线如图3和图4所示。
Claims (10)
1.一种盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸，其特征在于，所述微丸由内到外包括空白丸芯、含药层1、隔离层1、缓释包衣层1、隔离层2、含药层2、隔离层3；主药盐酸二甲双胍：恩格列净的重量比为(40～200)：1。
2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸，其特征在于，所述的空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、预交化淀粉丸芯、蔗糖丸芯的一种或者多种。
3.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸，其特征在于，所述的含药层1中盐酸二甲双胍的重量百分比为65％～85％，优选75％～85％；优选的，所述的含药层1还包括羟丙基纤维素、滑石粉、二氧化硅、水其中的一种或多种；更优选包含羟丙基纤维素和滑石粉；最优选的，含药层1包含以下重量份数的物质：盐酸二甲双胍75～85份、羟丙基纤维素2～5份和滑石粉0.3～0.7份；优选的，盐酸二甲双胍78～81份、羟丙基纤维素2.5～4份和滑石粉0.4～0.6份。
4.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸，其特征在于，所述隔离层1、隔离层2和隔离层3增重范围均为0.5％～5％，优选1％～5％。
5.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸，其特征在于，所述的含药层2中恩格列净的重量百分比为0.2％～2％，优选0.3％～1.8％；优选的，所述的含药层2还包括羟丙基纤维素、滑石粉、二氧化硅、水其中的一种或多种；更优选包含羟丙基纤维素和滑石粉；最优选的，含药层2包含以下重量份数的物质：恩格列净0.2～2份，羟丙基纤维素0.3～2份，滑石粉0.05～0.4份；优选的，恩格列净0.2～1.8份、羟丙基纤维素0.4～1.5份和滑石粉0.05～0.3份。
6.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸，其特征在于，所述隔离层1、隔离层2和隔离层3在同一处方中相同或不同。
7.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸，其特征在于，所述隔离层1、隔离层2和隔离层3所用的隔离层包衣液为欧巴代、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、滑石粉、硬脂酸镁或水中的一种或者多种；优选欧巴代；优选的，所述隔离层1、隔离层2和隔离层3增重范围为0.5％～5％，优选1％～5％。
8.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸，其特征在于，所述缓释包衣层1的成分包括乙基纤维素分散体、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、中的一种或者多种；优选乙基纤维素分散体和羟丙甲纤维素；最优选的，所述缓释包衣层1包括以下重量份数的成分：乙基纤维素分散体7～10份和羟丙甲纤维素0.3～0.6份。
9.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸，其特征在于，所述缓释包衣层1的增重范围为5％～20％，优选8％～15％。
10.权利要求1～9任一项所述的盐酸二甲双胍缓释-恩格列净速释微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)含药层1制备：
搅拌状态下将配方量的羟丙基纤维素加入到纯化水中搅拌均匀，完全溶解后依次加入配方量的盐酸二甲双胍和滑石粉，搅拌均匀后得到盐酸二甲双胍药液，将上述药液喷雾包衣于空白丸芯上得含药层1微丸；
(2)隔离层1制备：
将配方量的包衣液加入到纯化水中搅拌均匀，作为隔离层1包衣液，将隔离层1包衣液喷雾包衣于步骤(1)制备的含药层1微丸上，完成隔离层1包衣；
(3)缓释包衣层1制备：
在搅拌状态下将配方量的缓释包衣层1各成分依次或同时加入到纯化水中搅拌均匀作为缓释层包衣液，将缓释层包衣液喷雾包衣于隔离层1上，得到缓释包衣层1微丸；
(4)隔离层2制备：
将配方量的包衣液加入到纯化水中搅拌均匀，作为隔离层2包衣液，将隔离层2包衣液喷雾包衣于步骤(3)制备的缓释包衣层1微丸上，完成隔离层2包衣；
(5)含药层2制备：
搅拌状态下将配方量的羟丙基纤维素加入到纯化水中搅拌均匀，待完全溶解后依次加入配方量的恩格列净和滑石粉，搅拌均匀后得到恩格列净药液，将上述药液喷雾包衣于隔离层2上得含药层2微丸；
(6)隔离层3制备：
将配方量的包衣液加入到纯化水中搅拌均匀，作为隔离层3包衣液，将隔离层3包衣液喷雾包衣于步骤(5)制备的含药层2微丸上，完成隔离层3包衣。
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