CN1561980A

CN1561980A - 盐酸二甲双胍肠溶缓释制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN1561980A
Application number: CN 200410022155
Authority: CN
Inventors: 丁林洪
Original assignee: GUIZHOU SALVAGE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: GUIZHOU SALVAGE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2004-03-26
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2005-01-12

Abstract

本发明是一种盐酸二甲双胍肠溶缓释制剂及其制备方法：将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉按照给定的比例制成肠溶缓释胶囊、片等，与现有技术相比：本药品具有抗高血糖、不引起低血糖、降低血脂、防止血管并发症的作用，由于使用了缓释肠溶剂型，所以使得盐酸二甲双胍在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应，并可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，降低医疗费用，本发明提供的制备方法工艺简便、容易实施，生产成本低廉，产品能为广大的患者所接受。

Description

盐酸二甲双胍肠溶缓释制剂及其制备方法

技术领域：本发明涉及一种盐酸二甲双胍肠溶缓释制剂及其制备方法，特别是用于治疗2型糖尿病的药物及其制备。

技术前景：二甲双胍属于双胍类口服降血糖药，于50年代首先在欧洲用于治疗糖尿病，近半个世纪以来，二甲双胍的临床益处及安全性不断得到证实。由于它的作用确切，既能治又能防，给糖尿病患者的治疗带来了更大的希望。二甲双胍通过增强机体对胰岛素的敏感性，促进外周组织对葡萄糖的摄取，减少肝葡萄糖输出，减少肠道葡萄糖吸收，从而降低II型糖尿病患者空腹和餐后血糖。因此，适用于II型糖尿病尤其是肥胖、血浆胰岛素偏高者、继发性磺脲类失效和1型糖尿病胰岛素治疗血糖控制不佳者。另外，二甲双胍不刺激胰岛素分泌，单独应用不引起低血糖，且增加纤溶作用，抑制纤溶酶原激活抑制物，对心血管有保护作用。它尚能改善血脂的代谢，所以又可以减轻体重，对于肥胖的II型糖尿病患者是首选药。基于二甲双胍的作用特点：对正常血糖无影响，通过抑制葡萄糖吸收等途径降糖，因而二甲双胍能防止或延缓IGT转变为II型糖尿病，在预防糖耐量异常病人的病情发展方面有重要作用。糖尿病是一种由于胰岛素不足或胰岛细胞的代谢缺陷引起的血葡萄糖代谢紊乱的一种综合症。近年来，糖尿病的发病率都在急剧上升，成为继心血管疾病和肿瘤之后威胁人类的“第三号杀手”，病死率仅次于恶性肿瘤及心血管疾病，目前世界上糖尿病患者超过亿人，而我国已有二二千万患者，对于糖尿病的治疗，我国的许多科研机构、药品生产企业进行了许多的研究，一般来讲：利用胰岛素配合其它药品进行治疗是目前比较好的治疗方法，但是用胰岛素进行治疗容易产生药物依赖，随之而来的问题是剂量增加；用磺脲类药品，容易引起低血糖，而直接使用双胍类药品，容易引起消化道不良反应(恶心、腹痛、腹泻等)；如果糖尿病患者同时患有胃溃疡、十二指肠溃疡时是不适合使用普通的双胍类药品的，另外由于普通的双胍类药品在胃液、胃酸的损耗下其生物利用度比较低，不利于糖尿病的治疗；本申请人曾经向国家专利局提交过专利申请号为：02127930。6，名称为“盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法”的专利申请，这种品种能够克服现有品种及技术存在的问题，但是它的服用量依然过大，次数过频；由于剂型过于单一难于满足市场及医患双方的选择需求；另外，在制备过程中选用的辅料并不特别的科学，影响产品的生产及使用效果。

本发明内容：本发明的目的在于提供一种盐酸二甲双胍肠溶缓释制剂及其制备方法，这种方法获得的药品是一种盐酸二甲双胍肠溶缓释制剂，由于它的剂型比较独特，所以使得盐酸二甲双胍在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免盐酸二甲双胍引起的恶心、腹痛、腹泻等消化道的不良反应，如果糖尿病患者同时患有胃溃疡、十二指肠溃疡等疾病也可以服用本产品，由于肠溶制剂在胃液中不崩解，避免了胃酸对有效药物的损耗，增加盐酸二甲双胍的吸收量；本产品还可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用量和次数，降低医疗费用。这种产品比普通制剂的生物利用度高，并能减少服药次数，有利于糖尿病的治疗。

本发明是这样构成的：盐酸二甲双胍肠溶缓释制剂，按照重量计算，它由盐酸二甲双胍40kg～60kg、与辅料制备成口服的肠溶缓释胶囊或肠溶缓释片，所选择的辅料是：聚乙烯吡咯烷酮5kg～7kg、预胶化淀粉4kg～6kg、硬脂酸镁0.4kg～0.6kg、羟丙基甲基纤维素5kg～7kg。为了制备片剂，本发明选择在辅料中添加肠溶包衣粉5kg～7kg。肠溶缓释制剂的制备方法：将盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉按照给定的配比混合均匀后过筛，然后加入羟丙基甲基纤维素，制作成软材，制粒、烘干、整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀后填入肠溶胶囊中得到肠溶缓释胶囊。如果将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉按照给定的配比混合均匀后过筛，然后加入6％羟丙基甲基纤维素，制作成软材，制粒、烘干、整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀后压制成片、用肠溶包衣粉包衣就可以得到胍肠溶缓释片。

与现有技术相比：通过缓释技术，使药物缓慢释放，减少盐酸二甲双胍对胃肠道的直接刺激性，从而减少其副作用尤其是严重胃肠道反应的发生，使患者更易耐受，利于长期治疗。本药品具有抗高血糖、不引起低血糖、降低血脂、防止血管并发症的作用，还可以防止体重的增加；由于使用了肠溶缓释制剂，所以使得盐酸二甲双胍在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免盐酸二甲双胍引起的恶心、腹痛、腹泻等消化道的不良反应，如果糖尿病患者同时患有胃溃疡、十二指肠溃疡等疾病也可以服用本产品，由于肠溶制剂在胃中不崩解，避免了胃酸对有效药物的损耗，增加盐酸二甲双胍的吸收量，本产品还可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，降低医疗费用。这种产品比普通制剂的生物利用度高，并能减少服药次数，有利于糖尿病的治疗。本发明提供的药品主要在人体小肠吸收，吸收半衰期0.9～2.6hr，生物利用度高，口服本产品(500mg～1000mg)后2小时，其血药浓度达到高峰，肾脏、肝脏和唾液的浓度为血浆浓度的2倍以上，不与血浆蛋白结合，以原形从尿中排出，适合各型糖尿病使用，特别适合肥胖非胰岛素依赖型患者服用。

本发明提供的制备方法工艺简便、对设备无特殊要求、容易实施，生产成本相对低，适合规模化大生产。产品能为广大的患者所接受。产品服用次数少，使用方便。肠溶缓释片：口服、每日一次、每次2～3片；肠溶缓释胶囊：口服、每日一次、每次2～3粒。大大提高了患者用药依从性。

本发明的技术难点在于如何选择适合的辅料及其用量；为了得到最好的生产辅料，本申请人做了一系列的实验，以筛选恰当的辅料并确定适合的制备方法。

实验例1：盐酸二甲双胍肠溶缓释片最佳处方正交设计

表1正交设计因素水平表

因素	聚乙烯吡咯烷酮g	预胶化淀粉g	羟丙基甲基纤维素％
因素	聚乙烯吡咯烷酮g	预胶化淀粉g	羟丙基甲基纤维素％	水平1水平2水平3	035	124	0610

表2 盐酸二甲双胍肠溶缓释片辅料选择试验

从上表可知，关键因素是形成骨架的聚乙烯吡咯烷酮的用量。从2、6、12小时的释放度数据可知，最佳方案应为A₃B₃C₂，即聚乙烯吡咯烷酮的用量为5克，预胶化淀粉的用量为4克，羟丙基甲基纤维素的浓度为6％时，体外释放度较为理想。

实验例2：盐酸二甲双胍肠溶缓释片动物药代动力学试验

通过建立测定狗血浆中盐酸二甲双胍浓度的HPLC法，以本申请人生产的盐酸二甲双胍肠溶普通片为标准对照，用面积法估算盐酸二甲双胍肠溶缓释片的相对生物利用度为98.2％，缓释片的生物利用度高于普通片，给狗250mg盐酸二甲双胍肠溶缓释片后，估算的末端半衰期为11.20±2.51小时，峰时间和峰浓度分别为5.9±1.8小时和117.37±23.23ng/ml；，MRT为11.87±1.45小时，AUC为1423.235±237.5ng.h/ml。给狗10mg盐酸二甲双胍普通片后，估算的末端半衰期为2.13±1.25小时，峰时间和峰浓度分别为1.43±0.5小时和253.4±12.12ng/ml；，MRT为6.45±0.43小时，AUC为954.334±255.3ng.h/ml。经t检验分析显示缓释片t1/2、MRT显著大于普通片(P＜0.05)，达峰时间延长(P＜0.1)，峰浓度显著低于普通片(P＜0.01)，两制剂AUC无显著差异(P＞0.2)。说明缓释片具有缓释效果。

实验例3、盐酸二甲双胍肠溶缓释胶囊动物药代动力学试验

通过建立测定狗血浆中盐酸二甲双胍浓度的HPLC法，以盐酸二甲双胍普通胶囊为标准对照，用面积法估算盐酸二甲双胍肠缓释胶囊的相对生物利用度为102.21％，缓释胶囊的生物利用度高于普通胶囊，给狗250mg盐酸二甲双胍肠溶缓释胶囊后，估算的末端半衰期为8.21±1.87小时，峰时间和峰浓度分别为4.23±1.6小时和83.56±21.85ng/ml；，MRT为9.76±2.13小时，AUC为986.45±67.56ng.h/ml。给狗250mg盐酸二甲双胍普通胶囊后，估算的末端半衰期为1.15±1.12小时，峰时间和峰浓度分别为2.42±0.6小时和241.86±53.32ng/ml；，MRT为5.37±0.58小时，AUC为749.67±49.5ng.h/ml。经t检验分析显示缓释胶囊t_1/2MRT显著大于普通胶囊(P＜0.05)，达峰时间延长(P＜0.1)，峰浓度显著低于普通胶囊(P＜0.01)，两制剂AUC无显著差异(P＞0.2)。说明缓释胶囊缓释效果明显。

具体实施方式：

本发明的实施例1：制备盐酸二甲双胍肠溶缓释片：将盐酸二甲双胍40kg、聚乙烯吡咯烷酮5kg、预胶化淀粉4kg混合均匀后过筛，然后加入6％羟丙基甲基纤维素5000ml，制作成软材，制粒、烘干、整粒，再加入硬脂酸镁0.4kg混合均匀后压制成片，然后用肠溶包衣粉5kg包衣。

本发明的实施例2：制备盐酸二甲双胍肠溶缓释胶囊：将盐酸二甲双胍40kg、聚乙烯吡咯烷酮5kg、预胶化淀粉4kg混合均匀后过筛，然后加入羟丙基甲基纤维素5kg，制作成软材，制粒、烘干、整粒，再加入硬脂酸镁0.4kg混合均匀后填入肠溶胶囊中。

本发明的实施例3：制备盐酸二甲双胍肠溶缓释片：将盐酸二甲双胍50kg、聚乙烯吡咯烷酮6kg、预胶化淀粉5kg混合均匀后过筛，然后加入6％羟丙基甲基纤维素6kg，制作成软材，制粒、烘干、整粒，再加入硬脂酸镁0.5kg混合均匀后压制成片，然后用肠溶包衣粉6kg包衣。

本发明的实施例4：制备盐酸二甲双胍肠溶缓释胶囊：将盐酸二甲双胍50kg、聚乙烯吡咯烷酮6kg、预胶化淀粉5kg混合均匀后过筛，然后加入6％羟丙基甲基纤维素6kg，制作成软材，制粒、烘干、整粒，再加入硬脂酸镁0.5kg混合均匀后填入肠溶胶囊中。

本发明的实施例5：制备盐酸二甲双胍肠溶缓释片：将盐酸二甲双胍60kg、聚乙烯吡咯烷酮7kg、预胶化淀粉6kg混合均匀后过筛，然后加入6％羟丙基甲基纤维素7kg，制作成软材，制粒、烘干、整粒，再加入硬脂酸镁0.6kg混合均匀后压制成片，然后用肠溶包衣粉7kg包衣。

本发明的实施例6：制备盐酸二甲双胍肠溶缓释胶囊：将盐酸二甲双胍60kg、聚乙烯吡咯烷酮7kg、预胶化淀粉6kg混合均匀后过筛，然后加入10％羟丙基甲基纤维素7kg，制作成软材，制粒、烘干、整粒，再加入硬脂酸镁0.6kg混合均匀后填入肠溶胶囊中。

Claims

1、一种盐酸二甲双胍肠溶缓释制剂，其特征在于：按照重量计算，它由盐酸二甲双胍40kg～60kg、与辅料制备成口服的肠溶缓释胶囊或肠溶缓释片，所选择的辅料是：聚乙烯吡咯烷酮5kg～7kg、预胶化淀粉4kg～6kg、硬脂酸镁0.4kg～0.6kg、羟丙基甲基纤维素5kg～7kg。

2、按照权利要求1所述的盐酸二甲双胍肠溶缓释制剂，其特征在于：按照重量计算，在辅料中还添加有肠溶包衣粉5kg～7kg。

3、如权利要求1或2所述的盐酸二甲双胍肠溶缓释制剂的制备方法，其特征在于：将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉按照给定的配比混合均匀后过筛，然后加入羟丙基甲基纤维素，制作成软材，制粒、烘干、整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀后填入肠溶胶囊中得到肠溶缓释胶囊。

4、按照权利要求3所述的盐酸二甲双胍肠溶缓释制剂的制备方法，其特征在于：将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉按照给定的配比混合均匀后过筛，然后加入6％的羟丙基甲基纤维素，制作成软材，制粒、烘干、整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀后压制成片、用肠溶包衣粉包衣得到胍肠溶缓释片。