CN103622930A - 一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法,所述盐酸二甲双胍缓释制剂组成为(1)片心:盐酸二甲双胍50~60%,填充剂23~25%,粘合剂4.5~8%,吸收促进剂11~16%,润滑剂0~1%;(2)缓释包衣:占片心的重量比例为8~12%,由丙烯酸类高分子、增塑剂、抗粘剂、致孔剂组成,其重量比例为5:0.15:0.45:1。本发明还提供所述缓释制剂的制备方法。本发明可解决盐酸二甲双胍在胃肠道上部突释以及吸收窗窄的问题,在6小时内缓慢释放,释放平稳,并能有效吸收利用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体的涉及一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍(Metformin hydrochloride),化学名为1,1-二甲基双胍盐酸盐,分子式C4H11N5·HCl,分子量为165.63;白色结晶或结晶性粉末,无臭;在水中易溶,在甲醇中溶解,在乙醇中微溶,在乙醚或三氯甲烷中不溶。盐酸二甲双胍是双胍类降血糖药,由于药物不良反应较小,广泛应用于2型糖尿病的治疗。盐酸二甲双胍为极易水溶性药物(在25℃下,溶解>300mg/mL),普通制剂需要每日服用2~3次,临床上应用二甲双胍需要大剂量反复用药以维持有效血药浓度(每日3次,每次500mg),易造成体内血药浓度波动大,引起不良反应,同时,由于盐酸二甲双胍对小肠下段和大肠的穿透能力很差,吸收部位主要集中在小肠上段,导致生物利用度低,盐酸二甲双胍普通制剂的生物利用度为40~60%,并随着剂量的增加而下降。
为解决盐酸二甲双胍生物利用度低的问题,需要设计出一种药物制剂,其需要同时解决以下问题,第一,盐酸二甲双胍在胃部遇到大量水的环境中,不因其高溶解度而发生迅速的释放;第二,盐酸二甲双胍在适于吸收的小肠上部能保留较长时间以便充分吸收;第三,促进盐酸二甲双胍在小肠中下部的吸收,延长吸收时间,增加盐酸二甲双胍在胃肠道的吸收窗。
现有技术中已出现了多种盐酸二甲双胍缓控释制剂的技术方案。CN1295467A公开了一种高溶解性药物的双相控释递送系统,其包含(1)内部固体颗粒相,和(2)外部固体连续相,其中内部固体颗粒相的颗粒分散和包埋在所述外部固体连续相中,所述内部固体颗粒相包含(a)具有高水溶解度的药物;和(b)缓释材料,外部固体连续相包含缓释材料。该制剂可以在6小时内缓慢释放,每天给药1次,上市产品即按照该专利的技术方案制备而成。
CN103239424A公开了一种盐酸二甲双胍缓释微丸胶囊,其由盐酸二甲双胍囊心、微丸包衣、肠溶胶囊壳组成,其中囊心的赋形剂为微晶纤维素、乳糖、木糖醇、甘露醇、水中的其中一种或几种,采用丙烯酸树脂类高分子、滑石粉等制成缓释包衣。
CN103040761A同样公开了一种盐酸二甲双胍微丸胶囊,其中缓释小丸由含药丸心和缓释包衣层制成,其中含药丸心包含主药、填充剂、粘合剂、润湿剂和抗粘剂,缓释包衣层包含脂质材料和致孔剂,所述致孔剂选自甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙甲纤维、聚甲基丙烯酸酯类、苯二甲酸纤维素类的任何一种或两种以上混合物。
CN101785763公开了一种盐酸二甲双胍缓释片,由盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮,以树脂的乙醇溶液为粘合剂制备而成。其中,聚丙烯酸树脂为肠溶包衣液。
上述制剂解决了盐酸二甲双胍遇水环境快速释放的问题,但仍不能解决盐酸二甲双胍仅能在小肠上部吸收,吸收部位范围窄的问题,生物利用度仍然不能明显提高。
发明内容
本发明的目的在于解决盐酸二甲双胍在胃肠道上部释放过快导致生物利用度下降,以及在胃肠道吸收范围窄,在小肠中下部不吸收的问题,提供一种能有效提高盐酸二甲双胍生物利用度的盐酸二甲双胍缓释制剂。
为解决上述问题,本发明的技术方案为:
一种盐酸二甲双胍缓释制剂,由片心和缓释包衣组成,其组成为:
(1)片心:盐酸二甲双胍50~60%,填充剂23~25%,粘合剂4.5~8%,吸收促进剂11~16%,润滑剂0~1%;
(2)缓释包衣:占片心的重量比例为8~12%,由丙烯酸类高分子、增塑剂、抗粘剂、致孔剂组成,其重量比例为5:0.15:0.45:1。
进一步地,所述吸收促进剂为磷酸钙和磷酸二氢钙以摩尔比1:1的混合物。
进一步地,所述致孔剂为十二烷基硫酸镁和磷酸二氢钙以重量比1:0.5的混合物。
作为本发明的优选方案,本发明提供的盐酸二甲双胍缓释制剂,其中丙烯酸类高分子为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(摩尔比1:1)。
作为本发明的优选方案,本发明提供的盐酸二甲双胍缓释制剂中,所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇或乳糖中的一种或多种。
作为本发明的优选方案,本发明提供的盐酸二甲双胍缓释制剂中,所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素中的一种或两种。
作为本发明的优选方案,本发明提供的盐酸二甲双胍缓释制剂中,所述润滑剂选自滑石粉或硬脂酸镁。
作为本发明的优选方案,本发明提供的盐酸二甲双胍缓释制剂中,所述增塑剂为柠檬酸三乙酯,所述抗粘剂为滑石粉。
本发明的目的还在于提供上述盐酸二甲双胍缓释制剂的制备方法。
上述目的是通过以下技术方案实现的:
一种制备本发明盐酸二甲双胍缓释制剂的方法,其特征在于包含如下步骤:
(1)盐酸二甲双胍、填充剂和吸收促进剂混匀备用,将粘合剂配制成5%的水溶液,将制得的粘合剂溶液加入到混合物料中混合均匀制软材,过18目筛制粒;
(2)将步骤(1)得到的颗粒在40℃干燥1~3小时,整粒;
(3)步骤(2)得到的颗粒中加入润滑剂,混匀,压片制成片心;
(4)将致孔剂物料混合均匀备用,将丙烯酸类高分子、增塑剂、抗粘剂和与丙烯酸类高分子二倍重量的水按比例混匀形成溶液,将致孔剂加入溶液中,搅拌,混匀制成包衣液备用;
(5)将步骤(4)得到的包衣液均匀喷至步骤(3)制得的片心表面进行包衣,干燥,即得盐酸二甲双胍缓释制剂。
作为本发明的优选方案,本发明提供的制备盐酸二甲双胍缓释制剂的方法中,步骤(5)的喷包衣液操作在38~40℃下进行,喷包衣液过程应持续2~4小时完成。
作为本发明的优选方案,本发明提供的制备盐酸二甲双胍缓释制剂的方法中,步骤(5)中干燥为在75~80℃下干燥1~2小时。
本发明所述的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物为市售产品,摩尔比1:1,商品名尤特奇L30D-55。
本发明的优良效果在于:
1、盐酸二甲双胍是一种安全有效,受到市场肯定的治疗糖尿病药物,但是,其生物利用度低的问题一直没有得到很好的改善。现有技术中,普通缓释制剂仅能一定程度延迟盐酸二甲双胍的释放,但对于盐酸二甲双胍在胃肠道的吸收限制没有明显的改善。本发明的发明人在大量的研究中发现,在缓释包衣膜的致孔剂中加入一定比例的磷酸二氢钙,可以改变盐酸二甲双胍在小肠中部及下部不明显吸收的情况,明显增加盐酸二甲双胍的吸收窗,延长盐酸二甲双胍在胃肠道的吸收时间,同时,结合缓释包衣膜的缓释作用,避免了盐酸二甲双胍在胃肠道上部的突释作用,增加了盐酸二甲双胍能在有效吸收区小肠的释放量,进一步提高生物利用度。
2、本发明致孔剂的选择为关键因素,经大量试验筛选,选择十二烷基硫酸镁和磷酸二氢钙1:0.5作为致孔剂,能够调节缓释包衣在不同的胃肠道环境中的溶蚀速度,使盐酸二甲双胍从小肠上部直至下部能持续匀速释放。
3、本发明的另一关键技术在于,与缓释包衣相配合,本发明还在片心中加入吸收促进剂,即一定比例的磷酸钙和磷酸二氢钙,以上成分的加入,可以使盐酸二甲双胍在小肠壁的透过性增加,使之更易于被吸收。
4、本发明通过试验优选出丙烯酸类高分子作为缓释材料,其中进一步优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(摩尔比1:1),并对缓释材料、增塑剂、抗粘剂和致孔剂的比例做了优化,采用本发明的缓释包衣组成比例,盐酸二甲双胍的释放最平稳,缓释效果最佳。
5、包衣液中的水分容易导致其中的磷酸二氢钠溶解流失,不仅影响药品外观,还会导致缓释效果不可控,因此,应采用高温短时干燥法,本发明采用75~80℃下快速干燥,所得产品完整光滑,无变色,缓释释放结果平行性好。
具体实施方式
本发明通过以下实施例具体实施,以下实施例可以用于解释本发明但不作为本发明保护范围的限定。
实施例1
处方,见表1:
表1实施例1处方组分列表
制法:
(1)盐酸二甲双胍、微晶纤维素、磷酸钙和磷酸二氢钙混匀备用,将聚乙烯吡咯烷酮配制成5%的水溶液,将制成的聚乙烯吡咯烷酮溶液加入到上述混合物料中混合均匀制软材,过18目筛制粒;
(2)将步骤(1)得到的颗粒在40℃干燥1~3小时,整粒;
(3)步骤(2)得到的颗粒中加入硬脂酸镁,混匀,压片制成片心;
(4)将十二烷基硫酸镁和磷酸二氢钙混合均匀备用,将甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、柠檬酸三乙酯、滑石粉和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物二倍重量的水按比例混匀形成溶液,将混匀的十二烷基硫酸镁和磷酸二氢钙加入溶液中,搅拌,混匀制成包衣液备用;
(5)将步骤(4)得到的包衣液在40℃下均匀喷至步骤(3)制得的片心表面进行包衣,3小时喷完,在80℃下干燥2小时,即得盐酸二甲双胍缓释制剂。
实施例2
按照如下表比例调整处方,同法进行制备实施例2~5产品。
表2实施例2~5处方组成列表
制备方法同实施例1,仅其中辅料根据表2中实际情况替换。
实施例6~7
处方与实施例1相同,制备方法仅部分参数变化如表3,其它同实施例1。
表3实施例6-7制备方法操作参数
实施例号 | 包衣温度 | 喷液时间 | 包衣片干燥温度 | 包衣片干燥时间 |
实施例6 | 40℃ | 1小时 | 75℃ | 1小时 |
实施例7 | 38℃ | 2小时 | 75℃ | 2小时 |
对比例1
处方与实施例1中片心部分相同,制备方法不进行包衣操作,其他操作与实施例1相同,压片完成后得到的片心即为最终产品。
对比例2
对比例2的处方组成如下,见表4:
表4对比例2的处方组成
制备方法:
(1)盐酸二甲双胍和微晶纤维素混匀备用,聚乙烯吡咯烷酮配制成5%的水溶液,将制成的聚乙烯吡咯烷酮溶液加入到上述混合物料中混合均匀制软材,过18目筛制粒;
(2)将步骤(1)得到的颗粒在40℃干燥1~3小时,整粒;
(3)步骤(2)得到的颗粒中加入硬脂酸镁,混匀,压片制成片。
对比例2与对比例1的区别在于,对比例2中没有加入吸收促进剂磷酸钙:磷酸二氢钙1:1(摩尔比)。
对比例3
处方组成同实施例1,制备方法中,步骤(5)的干燥步骤为在45℃下干燥8小时。结果显示,所得包衣片存在粘连现象,包衣外观颜色不均匀,有晕染现象。
实施例8
按照盐酸二甲双胍缓释片标准对实施例1、3、5、6、7、对比例1~2及上市产品(缓释片GLUCOPHAGE XR)的体外释放度进行测定,结果如表5:
表5实施例1、3、5、6、7、对比例1~2和上市产品释放度
时间(h) | 1 | 2 | 3 | 5 | 7 | 10 |
实施例1 | 12% | 29% | 43% | 62% | 83% | 93% |
实施例3 | 13% | 28% | 41% | 64% | 85% | 91% |
实施例5 | 15% | 27% | 41% | 63% | 86% | 92% |
实施例6 | 14% | 30% | 42% | 63% | 84% | 92% |
实施例7 | 13% | 28% | 43% | 62% | 82% | 93% |
对比例1 | 69% | 78% | 90% | 93% | 92% | 91% |
对比例2 | 72% | 88% | 94% | 92% | 91% | 90% |
上市产品 | 32% | 45% | 59% | 79% | 87% | 91% |
由上表可知,本实施例所得产品释放平缓,无突释现象,能在6小时左右内平缓释放,对比例1~2基本无缓释效果,上市产品有缓释效果,但还是存在一定突释现象,容易导致在胃部大量释放,使生物利用度下降。
实施例9
分别采用实施例1产品、对比例2产品和对比例1产品,以上市产品(缓释片GLUCOPHAGEXR)为对照,采用随机双盲对照法对24例健康受试者进行人体生物利用度试验,结果见表6。
表6实施例1、对比例2、对比例1相对上市产品的生物利用度
结论:
1、上市产品为缓释制剂,实施例1产品相对于上市产品的相对生物利用度为137%,说明实施例1与上市产品相比,生物利用度明显提高,说明本发明中加入的吸收促进剂以及特殊致孔材料起到关键作用。
2、对比例1为没有缓释包衣的普通制剂,实施例1产品与对比例1相比相对生物利用度为196%,说明本发明技术方案与普通制剂相比,能明显改善吸收水平。
3、对比例2产品与实施例1相比,缺少吸收促进剂成分,实施例1产品与对比例2相比其相对生物利用度为161%,说明片心内加入吸收促进剂更有利于盐酸二甲双胍在胃肠道的吸收,扩大盐酸二甲双胍吸收窗。
上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点,本发明也可以具有其它的形式变化,如本领域技术人员所熟知,上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用,对本领域普通技术人员来说,在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例,这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种盐酸二甲双胍缓释制剂,由片心和缓释包衣组成,其特征在于,其组成为:
(1)片心:盐酸二甲双胍50~60%,填充剂23~25%,粘合剂4.5~8%,吸收促进剂11~16%,润滑剂0~1%;
(2)缓释包衣:占片心的重量比例为8~12%,由丙烯酸类高分子、增塑剂、抗粘剂、致孔剂组成,其重量比例为5:0.15:0.45:1。
2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释制剂,其特征在于,所述吸收促进剂为磷酸钙和磷酸二氢钙以摩尔比1:1的混合物。
3.根据权利要求2所述的盐酸二甲双胍缓释制剂,其特征在于,所述致孔剂为十二烷基硫酸镁和磷酸二氢钙以重量比1:0.5的混合物。
4.根据权利要求3所述的盐酸二甲双胍缓释制剂,其特征在于,丙烯酸类高分子为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
5.根据权利要求4所述的盐酸二甲双胍缓释制剂,其特征在于,所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇或乳糖中的一种或多种;所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素中的一种或两种;所述润滑剂选自滑石粉或硬脂酸镁。
6.根据权利要求5所述的盐酸二甲双胍缓释制剂,其特征在于,所述增塑剂为柠檬酸三乙酯,所述抗粘剂为滑石粉。
7.制备根据权利要求1-6所述的盐酸二甲双胍缓释制剂的方法,其特征在于,包含根据下步骤:
(1)盐酸二甲双胍、填充剂和吸收促进剂混匀备用,将粘合剂配制成5%的水溶液,将制得的粘合剂溶液加入到混合物料中混合均匀制软材,过18目筛制粒;
(2)将步骤(1)得到的颗粒在40℃干燥1~3小时,整粒;
(3)步骤(2)得到的颗粒中加入润滑剂,混匀,压片制成片心;
(4)将致孔剂物料混合均匀备用,将丙烯酸类高分子、增塑剂、抗粘剂和与丙烯酸类高分子二倍重量的水按比例混匀形成溶液,将致孔剂加入溶液中,搅拌,混匀制成包衣液备用;
(5)将步骤(4)得到的包衣液均匀喷至步骤(3)制得的片心表面进行包衣,干燥,即得盐酸二甲双胍缓释制剂。
8.根据权利要求7所述的盐酸二甲双胍缓释制剂的制备方法,其特征在于,步骤(5)的喷包衣液操作在38~40℃下进行,喷包衣液过程应持续2~4小时完成。
9.根据权利要求7所述的盐酸二甲双胍缓释制剂的制备方法,其特征在于,步骤(5)中干燥为在75~80℃下干燥1~2小时。
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