CN103006612B - 一种赖诺普利迟释缓释片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种赖诺普利迟释缓释片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。解决现有的不能实现延迟释放和平缓释放的问题，提供一种赖诺普利迟释缓释片剂及其制备方法，片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，所述的含有赖诺普利的片芯包含以下成份的重量百分比：赖诺普利：5.0%～20%；骨架材料：25%～55%；填充剂：25%～50%；润滑剂：1.0%～3.0%；包衣层包含以下成份的重量百分比：水不溶性包衣材料：60%～90%；致孔剂：10%～40%。该方法包括含赖诺普利的片芯的制备、包衣液的配制和将包衣液包覆在片芯外形成包衣层制成片剂。具有延迟释放和平释放的效果，该方法工艺简单，利于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种赖诺普利制剂，更具体的说，涉及一种赖诺普利迟释缓释片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
赖诺普利的化学名为N-{N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰}-L-脯氨酸，其分子式为C21H31N3O5，分子量为405.49，其化学结构式如下：
赖诺普利是新一代血管紧张素转化酶抑制剂，它主要通过抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统降低血压，主要适用于治疗原发性高血压。
然而，高血压疾病的发作具有昼夜节律的特点，人体的血压在24小时内呈现节律变化，在清晨醒后数小时内迅速升至峰值，半夜至凌晨降至谷值，晨峰现象是血压的两个重要特征之一。认识人体血压的节律变化规律，对临床上进行高血压的治疗具有重要的指导意义。因此，理想的降压药物，除具有较好的依从性外，应能在24小时内平稳降压，显著降低高血压患者清晨血压，使其安全度过心脑血管事件的高发时段，有效保护心、脑及肾等靶器官功能。针对人体的血压节律变化，选择合适的药物以及在合理给药时间，使药物作用与疾病发生的节律相一致，从而达到最佳的治疗效果和降低药物不良反应的目的。
目前的赖诺普利制剂为普通片剂和胶囊剂，其对血压控制有赖于血药浓度，但血药浓度有波峰和波谷现象，用药后数小时内血压能有效下降，但往往会造成血压过低现象，且药效过后，患者血压有所反弹，往往又超出正常血压，因此直接导致高血压患者血压不能得到较为平稳的控制，不能很好的根据人体血压的节律来达到给药的目的，而且有些制型组成复杂，虽然具有一定的综合疗效，但是不利工业化生产。
如中国专利申请（公开号：CN101980701A）公开了一种用于预防心血管疾病的胶囊。胶囊中包含乙酰水杨酸、辛伐他汀、赖诺普利等的包衣片剂，该胶囊制剂包含有多种成份，能够发挥综合疗效，起到预防的效果，但是将不同药片装入同一胶囊，工艺较为复杂，以现有技术，很难适用于工业化生产，且其中的赖诺普利包衣片剂中采用的包衣材料为水溶性的聚乙烯醇，片剂崩解时间小于1分钟，不具备缓释效果，在体内难以维持平稳的血药浓度，无法有效控制人体血压。
又如中国专利申请（公开号：CN1630513A）公开了一种流体动力平衡的以两相释放的口服药物输递系统。该专利以赖诺普利等药物为主要成份，制备一种具有即释和控释两种特征的两相释放制剂。其处方中包括热稳定性和热不稳定性产气组分，在制备过程中将制剂暴露在高温条件下，热不稳定性组分产生气体，使其内部产生多孔结构；给药后，热稳定性组分与胃酸反应放出气体，使制剂漂浮在胃内容物中，延长作用时间。该系统释放机理独特，但包衣成份多，制备工艺复杂，制备过程中需要将制剂暴露在较高的温度下（约200或低于200℃），影响制剂的稳定性，而且该制剂不能根据高血压节律变化的特点设计给药。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种赖诺普利迟释缓释片剂及其制备方法，本发明的赖诺普利迟释缓释片剂解决的技术问题是能够实现延迟释放和平缓释放药物的技术效果，同时，本发明的方法解决的技术问题是实现工艺简单的技术效果。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，所述的包衣层占片剂总重量的1.0%～6.0%；以含有赖诺普利的片芯为重量基准，所述的含有赖诺普利的片芯包含以下成份的重量百分比：
赖诺普利：5.0%～20%；骨架材料：25%～55%；填充剂：25%～50%；润滑剂：1.0%～5.0%；所述的骨架材料选自海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素中的一种。
以包衣层为重量基准，所述的包衣层包含以下成份的重量百分比：
水不溶性包衣材料：60%～90%；致孔剂：10%～40%；所述的水不溶性包衣材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素中的一种或几种。
本发明的赖诺普利迟释缓释片剂通过在含赖诺普利的片芯中加入的骨架材料羟丙基甲基纤维素（HPMC）或海藻酸钠在吸水后能够形成亲水凝胶层，阻碍赖诺普利药物的释放，随着骨架材料完全溶胀并开始缓慢溶蚀后，药物才逐渐被释放完全，结合本发明的含赖诺普利的片芯外包覆包衣层，从而产生延迟释放的效果。同时在包衣层和骨架材料的共同作用下实现平缓释放药物的效果。本发明的包衣层选用的包衣材料不溶于水，而包衣层中的致孔剂在接触体液后溶解，使片剂给药后能够形成释药孔道，片芯中的药物只能通过这些孔道以达到释放的效果，从而实现延迟释放和平缓释放药物的效果，而药物的后续释放主要通过片芯中的骨架材料来控制，水分通过包衣层中的致孔剂溶解后形成的孔道进入片芯，而片芯中的骨架材料吸水溶胀产生凝胶屏障并阻碍药物释放，从而使本发明的片剂既能够达到延迟释放的效果，同时又能实现平缓释放药物的效果。本发明的片剂能够产生2～5h的释药迟滞（以药物释放量﹤10%作为其延迟释放的时间指标）；且能够根据人体血压的节律变化特点来设计给药本发明的片剂，在临睡前服用本发明的片剂，使在次日凌晨开始持续释放药物并控制释放量，使血药浓度始终维持平稳水平。
在上述的赖诺普利迟释缓释片剂中，所述的包衣材料水不溶性材料在体内与胃液、肠液等接触时并不溶解，从而起到阻滞药物的释放。作为优选，所述的包衣材料为乙基纤维素。具有热稳定性好，易溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，便于制备包衣溶液，且乙基纤维素与本发明选用的增塑剂之间具有良好的配伍性，同时与片芯中的骨架材料之间具有良好的协同作用。作为优选，所述的骨架材料的重量百分比为30%～50%。
在上述的赖诺普利迟释缓释片剂中，作为优选，所述的致孔剂选自聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。具有溶解性好的特点，使在接触体液后能够迅速溶解，在包衣层上形成贯通的释药孔道。作为进一步的优选，所述的致孔剂选自聚乙二醇。聚乙二醇不仅具有较好的溶解性，同时还具有增塑作用，能够提高包衣层的塑性，使不易产生裂纹。
在上述的赖诺普利迟释缓释片剂中，所述的包衣层中还包含有重量百分比为3.0%～5.0%的增塑剂。所述的增塑剂能够提高本发明的包衣层的塑性，使不易产生裂纹。作为优选，所述的增塑剂的重量百分比为3.5%～4.5%。作为进一步的优选，所述的增塑剂选自甘油、蓖麻油中的一种或两种。
在上述的赖诺普利迟释缓释片剂中，通过控制骨架材料的用量和型号来实现药物达到平缓释放的效果。作为优选，所述的骨架材料选自HPMC K100M、HPMC K15M、HPMC K4M中的一种或几种。作为更进一步的优选，所述的骨架材料为HPMC K15M。
在上述的赖诺普利迟释缓释片剂中，作为优选，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。能够起到润滑和助流作用。作为进一步的优选，所述的润滑剂选自硬脂酸镁和微粉硅胶。
在上述的赖诺普利迟释缓释片剂中，作为优选，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预交化淀粉、蔗糖、糊精中的一种或几种。作为进一步的优选，所述的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素中一种或几种。作为最优选，所述的填充剂为乳糖。乳糖可溶于水，能够使制得的含赖诺普利的片芯具有光滑美观的效果，且有利用提高赖诺普利的生物利用度。
在上述的赖诺普利迟释缓释片剂中，作为优选，所述的含赖诺普利的片芯还包含重量百分比为1.0%～5.0%的粘合剂。所述的粘合剂选用本领域常规的粘合剂均能够起到粘合的作用，如乙醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乙基纤维素等等，使用时配制成相应的醇溶液或浆液，如聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液、淀粉浆、乙基纤维素的乙醇溶液等。作为优选，所述的粘合剂的重量百分比为2.0%～3.0%。另一方面，为了提高本发明的含赖诺普利的片剂质量，使便于压片，作为进一步的优选，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。例如粘合剂PVP K30，在制粒过程中，可以将PVP K30配制成质量浓度为10%的PVP K30的乙醇溶液，使制备的颗粒松软，且形态好和便于压片，且干燥温度也较低。
在上述的赖诺普利迟释缓释片剂中，作为优选，以含有赖诺普利的片芯为重量基准，所述的含有赖诺普利的片芯包含以下成份的重量百分比：
赖诺普利：10%～15%；骨架材料：30%～50%；填充剂30%～45%；粘合剂：2.0%～3.0%；润滑剂：1.5%～2.5%；所述的骨架材料选自海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素中的一种。
以包衣层为重量基准，所述的包衣层包含以下成份的重量百分比：
水不溶性包衣材料：70%～80%；致孔剂：20%～35%；所述的水不溶性包衣材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素中的一种或几种。
本发明的另一目的是通过以下技术方案得以实现的，一种赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、按照上述的重量百分比将赖诺普利、骨架材料、填充剂和粘合剂混合均匀后，制粒、干燥，然后，再加入润滑剂，压片，制成含有赖诺普利的片芯；
B、按照上述重量百分比将水不溶性包衣材料和致孔剂加入到有机溶剂中溶解，制成相应的包衣液；
C、将步骤B中得到的包衣液喷到步骤A中得到的含赖诺普利的片芯上进行包衣，使包衣液包裹在含赖诺普利的片芯片芯外形成包衣层，得到赖诺普利迟释缓释片剂。
本发明的赖诺普利迟释缓释片剂的整个制备工艺过程简便。片芯的制备过程简单，不需要采用特殊的设备，采用本领域常规的设备即可实现，成本低，重复性高，有利于工业化生产；包衣过程中不需要采用将包衣层材料制成颗粒，然后通过压制包衣的方法制备包衣片，本发明直接将包衣液喷在片芯的外层，对设备要求低，成本也较低，有利于工业化生产。
在上述的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法中，步骤A中所述的制粒可选择流化制粒、挤压制粒或高速搅拌制粒等本领域常规的制粒方法即可，并没有特殊的要求，步骤A中所述干燥可选择烘箱、流化床等常规设备并没有特殊要求。
在上述的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法中，步骤B中所述的有机溶剂能够对包衣材料、致孔剂和增塑剂有一定的溶解性即可，以便于制包衣液，便于操作。作为优选，步骤B中所述的有机溶剂选自乙醇、丙酮中的一种或两种。采用乙醇和/或丙酮有机溶剂，能够对包衣材料、致孔剂和增塑剂均有较好的溶解性，且在包衣过程中也容易去除，对人体和环境影响较小。作为进一步的优选，所述的有机溶剂为乙醇和丙酮的混合溶剂，所述的乙醇与丙酮的体积比为2：1。由于具有更好的溶解性，能够使配制的包衣液透明、澄清，便于包衣。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明的赖诺普利迟释缓释片剂能较好的控制药物释放速度，在给药后初始阶段包衣层中的致孔剂逐渐溶解并形成释药孔道，使片芯表面的药物通过孔道释放出来，形成一个浓度较低的释药平台（一般不超过含量的10%）；另一方面，水分通过释药孔道进入并通过包衣层，使片芯中的骨架材料吸水慢慢溶胀产生凝胶屏障从而阻碍内部药物释放，当骨架材料完全溶胀并开始慢慢溶蚀后，片芯内部药物开始以一定速度匀速释放，从而产生2～5h的释药迟滞（以药物释放量﹤10%作为其迟释的时间指标），达到延迟释放的作用。本发明的片剂在临睡前服用给药，次日凌晨开始能够持续释放药物并控制释放量，使血药浓度始终维持平稳水平，提高生物利用度。
2.本发明的赖诺普利迟释缓释片剂不仅能够保证药物的疗效，还能降低毒副作用，由于具有迟释和平缓释放的效果，有利于控制患者的血压，而且还能够降低心脑血管发病机率。
3.本发明的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法，整个制备工艺过程简单，采用本领域常规的设备即可实现，成本低廉，具有可行性高和重复性强的优点，且制备过程方便控制，可进行工业化大生产。
附图说明
图1是本发明的实施例1得到的赖诺普利迟释缓释片剂的体外累积释放度－时间曲线图；
图2是本发明的实施例2得到的赖诺普利迟释缓释片剂的体外累积释放度－时间曲线图；
图3是本发明的实施例3得到的赖诺普利迟释缓释片剂的体外累积释放度－时间曲线图；
图4是本发明的实施例4得到的赖诺普利迟释缓释片剂的体外累积释放度－时间曲线图；
图5是本发明的实施例5得到的赖诺普利迟释缓释片剂的体外累积释放度－时间曲线图；
图6是本发明的实施例8得到的赖诺普利迟释缓释片剂的体外累积释放度－时间曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重8.7mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的4.2%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：45g；
乳糖：120g；
羟丙基甲基纤维素（HPMC K4M）：120g；
聚乙烯吡咯烷酮（PVP）：9.0g；
硬脂酸镁：3.0g；
微粉硅胶：3.0g。
所述的包衣层的处方如下：
乙基纤维素：10g；
聚乙二醇：3.0g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法：
含赖诺普利的片芯的制备：按照上述的含赖诺普利的片芯的处方称取赖诺普利45g、乳糖120g和羟丙基甲基纤维素（HPMC K4M）120g一起加入混合器中混合均匀，上述的赖诺普利、填充剂乳糖和骨架材料羟丙基甲基纤维素（HPMC K4M）均是经过预先分别粉碎好并过80目筛，按照本领域常规的方法粉碎和过筛即可，混合均匀后，然后再加入质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的乙醇溶液（将9g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）加入乙醇溶剂中溶解配制成质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的乙醇溶液），搅拌混合均匀制成软材，将制好的软材过18目筛制粒，然后，将制好的颗粒放入烘箱中干燥（干燥温度不超过50℃）30min，干燥后，再过16目筛整粒，然后加入3.0g硬脂酸镁和3.0g微粉硅胶，混匀，压片，制得含赖诺普利的片芯，待用；
包衣液的制备：按照上述包衣层的处方称取10g乙基纤维素和3.0g聚乙二醇加入到20mL丙酮和40mL乙醇的混合溶液中，搅拌溶解均匀，制成相应的包衣液；
赖诺普利迟释缓释片剂：将上述制得的含赖诺普利的片芯置于包衣锅内，然后，将上述制成的包衣液喷到含赖诺普利的片芯上进行包衣，使包衣液包裹在含赖诺普利的片芯外形成包衣层，得到赖诺普利迟释缓释片剂。
实施例2
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重9.3mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的4.4%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：45g；
微晶纤维素：75g；
羟丙基甲基纤维素（HPMC K4M）：165g；
聚乙烯吡咯烷酮（PVP）：9.0g；
硬脂酸镁：3.0g；
微粉硅胶：3.0g。
所述的包衣层的处方如下：
乙基纤维素：10g；
聚乙二醇：4.0g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法：
含赖诺普利的片芯的制备：按照上述的含赖诺普利的片芯的处方称取赖诺普利45g、微晶纤维素75g和羟丙基甲基纤维素（HPMC K4M）165g一起加入混合器中混合均匀，上述的赖诺普利、填充剂微晶纤维素和骨架材料羟丙基甲基纤维素（HPMC K4M）均是经过预先分别粉碎好并过80目筛，按照本领域常规的方法粉碎和过筛即可，混合均匀后，然后再加入质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的乙醇溶液（将9.0g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）加入乙醇溶剂中溶解配制成质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的乙醇溶液），搅拌混合均匀制成软材，将制好的软材过18目筛制粒，然后，将制好的颗粒放入烘箱中干燥（干燥温度不超过50℃）30min，干燥后，再过16目筛整粒，然后加入3.0g硬脂酸镁和3.0g微粉硅胶，混匀，压片，制得含赖诺普利的片芯，待用；
包衣液的制备：按照上述包衣层的处方称取10g乙基纤维素和4.0g聚乙二醇加入到20mL丙酮和40mL乙醇的混合溶液中，搅拌溶解均匀，制成相应的包衣液；
赖诺普利迟释缓释片剂：将上述制得的含赖诺普利的片芯置于包衣锅内，然后，将上述制成的包衣液喷到含赖诺普利的片芯上进行包衣，使包衣液包裹在含赖诺普利的片芯外形成包衣层，得到赖诺普利迟释缓释片剂。
实施例3
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重9.3mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的4.4%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：45g；淀粉：120g；羟丙基甲基纤维素（HPMC K15M）：120g；乙基纤维素：9.0g；硬脂酸镁：3.0g；微粉硅胶：3.0g。
所述的包衣层的处方如下：
醋酸纤维素：10g；聚乙二醇：4.0g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法：
含赖诺普利的片芯的制备：按照上述的含赖诺普利的片芯的处方称取赖诺普利45g、淀粉120g和羟丙基甲基纤维素（HPMC K15M）120g一起加入混合器中混合均匀，上述的赖诺普利、填充剂淀粉和骨架材料羟丙基甲基纤维素（HPMC K15M）均经过预先分别粉碎好并过80目筛，按照本领域常规的方法粉碎和过筛即可，混合均匀后，然后再加入质量浓度为10%的乙基纤维素的乙醇溶液（将9g乙基纤维素加入乙醇溶剂中溶解配制成质量浓度为10%的乙基纤维的乙醇溶液），所述的乙基纤维素作为粘合剂，搅拌混合均匀制成软材，将制好的软材过18目筛制粒，然后，将制好的颗粒放入烘箱中干燥（干燥温度不超过50℃）30min，干燥后，再过16目筛整粒，然后加入3.0g硬脂酸镁和3.0g微粉硅胶，混匀，压片，制得含赖诺普利的片芯，待用；
包衣液的制备：按照上述包衣层的处方称取10g醋酸纤维素和4.0g聚乙二醇加入到20mL丙酮和40mL乙醇的混合溶液中，搅拌溶解均匀，制成相应的包衣液；
赖诺普利迟释缓释片剂：将上述制得的含赖诺普利的片芯置于包衣锅内，然后，用上述制成的包衣液喷到含赖诺普利的片芯上进行包衣，使包衣液包裹在含赖诺普利的片芯外形成包衣层，得到赖诺普利迟释缓释片剂。
实施例4
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重8.3mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的4.0%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：45g；乳糖：75g；羟丙基甲基纤维素（HPMC K15M）：165g；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）：9.0g；硬脂酸镁：3.0g；微粉硅胶：3.0g。
所述的包衣层的处方如下：
醋酸纤维素：10g；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）：2.0g；甘油：0.5g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法：
含赖诺普利的片芯的制备：按照上述的含赖诺普利的片芯的处方称取赖诺普利45g、乳糖75g和羟丙基甲基纤维素（HPMC K15M）165g一起加入混合器中混合均匀，上述的赖诺普利、填充剂乳糖和骨架材料羟丙基甲基纤维素（HPMC K15M）均是经过预先分别粉碎好并过80目筛，按照本领域常规的方法粉碎和过筛即可，混合均匀后，然后再加入质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的乙醇溶液（将9.0g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）加入乙醇溶剂中溶解配制成质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的乙醇溶液），搅拌混合均匀制成软材，将制好的软材过18目筛制粒，然后，将制好的颗粒放入烘箱中干燥（干燥温度不超过50℃）30min，干燥后，再过16目筛整粒，然后加入3.0g硬脂酸镁和3.0g微粉硅胶，混匀，压片，制得含赖诺普利的片芯，待用；
包衣液的制备：按照上述包衣层的处方称取10g醋酸纤维素、2.0g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和0.5g甘油加入到20mL丙酮和40mL乙醇的混合溶液中，搅拌溶解均匀，制成相应的包衣液；
赖诺普利迟释缓释片剂：将上述制得的含赖诺普利的片芯置于包衣锅内，然后，将上述制成的包衣液喷到含赖诺普利的片芯上进行包衣，使包衣液包裹在含赖诺普利的片芯外形成包衣层，得到赖诺普利迟释缓释片剂。
实施例5
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重12.7mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的6.0%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：60g；预交化淀粉：150g；羟丙基甲基纤维素（HPMCK100M）：81g；硬脂酸镁：3.0g；微粉硅胶：6.0g。
所述的包衣层的处方如下：
乙基纤维素：14g；聚乙二醇：5.0g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法：
含赖诺普利的片芯的制备：按照上述的含赖诺普利的片芯的处方称取赖诺普利60g、预交化淀粉150g和羟丙基甲基纤维素（HPMC K100M）81g一起加入混合器中混合均匀，上述的赖诺普利、填充剂预交化淀粉和骨架材料羟丙基甲基纤维素（HPMC K100M）均是经过预先分别粉碎好并过80目筛，按照本领域常规的方法粉碎和过筛即可，混合均匀后，然后再加入质量浓度为95%的乙醇溶液适量，搅拌混合均匀制成软材，将制好的软材过18目筛制粒，然后，将制好的颗粒放入烘箱中干燥（干燥温度不超过50℃）30min，干燥后，再过16目筛整粒，然后加入3.0g硬脂酸镁和6.0g微粉硅胶，混匀，压片，制得含赖诺普利的片芯，待用；
包衣液的制备：按照上述包衣层的处方称取14g乙基纤维素和5.0g聚乙二醇加入到60mL丙酮溶液中，搅拌溶解均匀，制成相应的包衣液；
赖诺普利迟释缓释片剂：将上述制得的含赖诺普利的片芯置于包衣锅内，然后，将上述制成的包衣液喷到含赖诺普利的片芯上进行包衣，使包衣液包裹在含赖诺普利的片芯外形成包衣层，得到赖诺普利迟释缓释片剂。
实施例6
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重4.0mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的2.0%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：30g；糊精：135g；海藻酸钠：129g；聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）：3.0g；滑石粉：3.0g。
所述的包衣层的处方如下：
丙烯酸树脂：3.6g；聚乙二醇：1.0g；聚乙烯吡咯烷酮：1.4g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法：
含赖诺普利的片芯的制备：按照上述的含赖诺普利的片芯的处方称取赖诺普利30g、糊精135g和海藻酸钠129g一起加入混合器中混合均匀，上述的赖诺普利、填充剂糊精和骨架材料海藻酸钠均是经过预先分别粉碎好并过80目筛，按照本领域常规的方法粉碎和过筛即可，混合均匀后，然后再加入质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）的乙醇溶液（将3.0g聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）加入乙醇溶剂中溶解配制成质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）的乙醇溶液），搅拌混合均匀制成软材，将制好的软材过18目筛制粒，然后，将制好的颗粒放入烘箱中干燥（干燥温度不超过50℃）30min，干燥后，再过16目筛整粒，然后加入3.0g滑石粉，混匀，压片，制得含赖诺普利的片芯，待用；
包衣液的制备：按照上述包衣层的处方称取3.6g丙烯酸树脂、1.4g聚乙烯吡咯烷酮和1.0g聚乙二醇加入60mL乙醇溶液中，搅拌溶解均匀，制成相应的包衣液；
赖诺普利迟释缓释片剂：将上述制得的含赖诺普利的片芯置于包衣锅内，然后，将上述制成的包衣液喷到含赖诺普利的片芯上进行包衣，使包衣液包裹在含赖诺普利的片芯外形成包衣层，得到赖诺普利迟释缓释片剂。
实施例7
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重2.0mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的1.0%。本实施例以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：15g；淀粉：72g；预交化淀粉：52.5g；海藻酸钠：150g；乙基纤维素：3.0g；微粉硅胶：4.5g；滑石粉：3.0g。
所述的包衣层的处方如下：
醋酸纤维素：1.8g；聚乙二醇：0.5g；蓖麻油：0.7g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法：
含赖诺普利的片芯的制备：按照上述的含赖诺普利的片芯的处方称取赖诺普利15g、淀粉72g、预交化淀粉52.5g和海藻酸钠150g一起加入混合器中混合均匀，上述的赖诺普利、填充剂淀粉和预交化淀粉以及骨架材料海藻酸钠均是经过预先分别粉碎好并过80目筛，按照本领域常规的方法粉碎和过筛即可，混合均匀后，然后再加入质量浓度为10%的乙基纤维素的乙醇溶液（将3.0g乙基纤维素加入乙醇溶剂中溶解配制成质量浓度为10%的乙基纤维素的乙醇溶液），搅拌混合均匀制成软材，将制好的软材过18目筛制粒，然后，将制好的颗粒放入烘箱中干燥（干燥温度不超过50℃）30min，干燥后，再过16目筛整粒，然后加入3.0g滑石粉和4.5g微粉硅胶，混匀，压片，制得含赖诺普利的片芯，待用；
包衣液的制备：按照上述包衣层的处方称取1.8g醋酸纤维素、0.5g聚乙二醇和0.7g蓖麻油加入50mL乙醇溶液中，搅拌溶解均匀，制成相应的包衣液；
赖诺普利迟释缓释片剂：将上述制得的含赖诺普利的片芯置于包衣锅内，然后，将上述制成的包衣液喷到含赖诺普利的片芯上进行包衣，使包衣液包裹在含赖诺普利的片芯外形成包衣层，得到赖诺普利迟释缓释片剂。
实施例8
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重10.5mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的5.0%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：30g；乳糖：44.5g；微晶纤维素：50g；海藻酸钠：165g；聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）：6.0g；滑石粉：3.0g；硬脂酸镁：1.5g。
所述的包衣层的处方如下：
乙基纤维素：14g；聚乙烯吡咯烷酮：1.15g；甘油：0.6g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法：
含赖诺普利的片芯的制备：按照上述的含赖诺普利的片芯的处方称取赖诺普利30g、乳糖44.5g、微晶纤维素50g和海藻酸钠165g一起加入混合器中混合均匀，上述的赖诺普利、填充剂乳糖和微晶纤维素以及骨架材料海藻酸钠均是经过预先分别粉碎好并过80目筛，按照本领域常规的方法粉碎和过筛即可，混合均匀后，然后再加入质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）的乙醇溶液（将6.0g聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）加入乙醇溶剂中溶解配制成质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）的乙醇溶液），搅拌混合均匀制成软材，将制好的软材过18目筛制粒，然后，将制好的颗粒放入烘箱中干燥（干燥温度不超过50℃）30min，干燥后，再过16目筛整粒，然后加入3.0g滑石粉和1.5g硬脂酸镁，混匀，压片，制得含赖诺普利的片芯，待用；
包衣液的制备：按照上述包衣层的处方称取14g乙基纤维素、1.15g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和0.6g甘油加入50mL乙醇溶液中，搅拌溶解均匀，制成相应的包衣液；
赖诺普利迟释缓释片剂：将上述制得的含赖诺普利的片芯置于包衣锅内，然后，将上述制成的包衣液喷到含赖诺普利的片芯上进行包衣，使包衣液包裹在含赖诺普利的片芯外形成包衣层，得到赖诺普利迟释缓释片剂。
实施例9
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重10.5mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的5.0%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：45g；微晶纤维素：150g；羟丙基甲基纤维素（HPMCK4M）：90g；聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）：9.0g；滑石粉：4.0g；硬脂酸镁：2.0g。
所述的包衣层的处方如下：
乙基纤维素：11g；聚乙烯吡咯烷酮：4.15g；蓖麻油：0.6g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的具体制备方法同实施例1一致，这里不再赘述。
实施例10
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重10.5mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的5.0%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：60g；乳糖：150g；羟丙基甲基纤维素（HPMC K15M）：75g；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）：9.0g；滑石粉：4.0g；硬脂酸镁：2.0g。
所述的包衣层的处方如下：
乙基纤维素：9.45g；聚乙烯吡咯烷酮：5.5g；甘油：0.8g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述。
实施例11
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重10.5mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的5.0%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：45g；微晶纤维素：150g；羟丙基甲基纤维素（HPMCK100M）：90g；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）：9.0g；微粉硅胶：4.0g；硬脂酸镁：2.0g。
所述的包衣层的处方如下：
丙烯酸树脂：5.0g；乙基纤维素：7.0g；聚乙烯吡咯烷酮：3.15g；甘油：0.65g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的具体制备方法同实施例5一致，这里不再赘述。
实施例12
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重10.5mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的5.0%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：45g；微晶纤维素：123g；羟丙基甲基纤维素（HPMCK15M）：120g；聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）：6.0g；微粉硅胶：5.0g；硬脂酸镁：1.0g。
所述的包衣层的处方如下：
醋酸纤维素：6.0g；乙基纤维素：5.0g；聚乙二醇：3.94g；蓖麻油：0.71g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的具体制备方法同实施例4一致，这里不再赘述。
实施例13
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重10.5mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的5.0%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：45g；微晶纤维素：123g；羟丙基甲基纤维素（HPMCK100M）：120g；聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）：6.0g；微粉硅胶：5.0g；硬脂酸镁：1.0g。
所述的包衣层的处方如下：
醋酸纤维素：4.8g；乙基纤维素：8.0g；聚乙二醇：2.36g；蓖麻油：0.55g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的具体制备方法同实施例8一致，这里不再赘述。
实施例14
赖诺普利迟释缓释片剂，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，每片中片芯的重量为200mg，包衣层增重8.3mg，以片剂的总重量计算，包衣层占片剂总重量的4.0%。本实施例中以下含有赖诺普利的片芯以及包衣层的处方的用量按照1500片的量计算，所述的含有赖诺普利的片芯的处方如下：
赖诺普利：54g；微晶纤维素：129g；羟丙基甲基纤维素（HPMCK15M）：90g；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）：12g；微粉硅胶：15g。
所述的包衣层的处方如下：
丙烯酸树脂：9.38；聚乙二醇：2.68g；蓖麻油：0.44g。
本实施中的赖诺普利迟释缓释片剂的具体制备方法同实施例8一致，这里不再赘述。
随机选取上述实施例中得到的赖诺普利迟释缓释片剂，进行体外释放度测定：采用《中国药典》2010版二部附录ⅩC第二法装置（桨法），按照附录ⅩD第一法规定操作，以0.1mol/L的盐酸溶液900mL为释放介质，搅拌桨转速为50r/min，介质温度为36.5℃～37.5℃，取上述实施例中得到的赖诺普利迟释型缓释片投入溶出杯中进行测定，系每隔一定时间取样6mL，同时补加同体积、同温度的溶出介质，将所取样立即用0.45μm微孔滤膜过滤，续滤液用高效液相色谱测定其浓度，计算赖诺普利的累积释放度，2h后，将片剂取出投入装有900mL温度为36.5℃～37.5℃的纯化水的溶出杯中，同上述方法继续测定并计算释放度，具体测试结果见以下表1～表5和图1～图5所示。
以下表1是实施例1中得到的赖诺普利迟释缓释片的体外累积释放度测试结果。
表1：
| 时间（h） | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 |
| 累积释放度（%） | 3.46 | 5.48 | 6.40 | 7.88 | 14.68 | 27.61 |
| 时间（h） | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 |
| 累积释放度（%） | 39.08 | 50.84 | 60.47 | 70.16 | 77.47 | 81.96 |
从上述表1和附图1中可以看出，本实施例1中得到的赖诺普利迟释缓释片剂在3h内药物释放量仍小于10%，且片剂能够平缓的释放，能持续释药18h以上。
以下表2是实施例2中得到的赖诺普利迟释缓释片的体外累积释放度测试结果。
表2：
| 时间（h） | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 |
| 累积释放度（%） | 2.29 | 6.51 | 8.49 | 12.10 | 16.27 | 29.31 |
| 时间（h） | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 |
| 累积释放度（%） | 40.70 | 50.77 | 59.07 | 67.43 | 74.11 | 77.39 |
从上述表2和附图2中可以看出，本实施例2中得到的赖诺普利迟释缓释片剂在2h内药物释放量仍小于10%，且片剂能够平缓释放，能持续释药18h以上。
以下表3是实施例3中得到的赖诺普利迟释缓释片的体外累积释放度测试结果。
表3：
| 时间（h） | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 |
| 累积释放度（%） | 2.35 | 4.90 | 5.04 | 6.55 | 10.49 | 22.80 |
| 时间（h） | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 |
| 累积释放度（%） | 33.61 | 45.01 | 55.12 | 64.02 | 71.51 | 75.35 |
从上述表3和附图3中可以看出，本实施例3中得到的赖诺普利迟释缓释片剂在3h内药物释放量仍小于10%，且片剂能够平缓释放，能持续释药18h以上。
以下表4是实施例4中得到的赖诺普利迟释缓释片的体外累积释放度测试结果。
表4：
| 时间（h） | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 |
| 累积释放度（%） | 2.35 | 3.11 | 4.53 | 5.58 | 7.85 | 15.35 |
| 时间（h） | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 |
| 累积释放度（%） | 31.45 | 41.90 | 52.22 | 62.43 | 69.16 | 74.08 |
从上述表4和附图4中可以看出，本实施例4中得到的赖诺普利迟释缓释片剂在4h内药物释放量仍小于10%，且片剂能够平缓释放，能持续释药18h以上。
以下表5是实施例5中得到的赖诺普利迟释缓释片的体外累积释放度测试结果。
表5：
| 时间（h） | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 |
| 累积释放度（%） | 3.64 | 4.16 | 4.19 | 4.96 | 6.73 | 13.98 |
| 时间（h） | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 |
| 累积释放度（%） | 23.01 | 31.98 | 43.12 | 52.47 | 61.38 | 68.24 |
从上述表5和附图5中可以看出，本实施例5中得到的赖诺普利迟释缓释片剂在4h内药物释放量仍小于10%，且片剂能够平缓释放，能持续释药18h以上。
以下表6是实施例8中得到的赖诺普利迟释缓释片的体外累积释放度测试结果。
| 时间（h） | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 |
| 累积释放度（%） | 3.51 | 4.04 | 4.21 | 4.88 | 6.82 | 12.54 |
| 时间（h） | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 |
| 累积释放度（%） | 24.51 | 32.54 | 42.86 | 53.14 | 63.52 | 70.25 |
从上述表6和附图6中可以看出，本实施例8中得到的赖诺普利迟释缓释片剂在5h内药物释放量仍小于10%，且片剂能够平缓释放，能持续释药18h以上。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种赖诺普利迟释缓释片剂，其特征在于，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，所述的包衣层占片剂总重量的1.0%～6.0%；以含有赖诺普利的片芯为重量基准，所述的含有赖诺普利的片芯包含以下成份的重量百分比：
赖诺普利：5.0%～20%；骨架材料：25%～55%；填充剂：25%～50%；润滑剂：1.0%～5.0%；所述的骨架材料选自海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素中的一种；
以包衣层为重量基准，所述的包衣层包含以下成份的重量百分比：
水不溶性包衣材料：60%～90%；致孔剂：10%～40%；所述的水不溶性包衣材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素中的一种或几种；
片剂给药后，所述致孔剂能够溶解形成释药孔道。
2.根据权利要求1所述的赖诺普利迟释缓释片剂，其特征在于，所述的致孔剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种。
3.根据权利要求2所述的赖诺普利迟释缓释片剂，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预交化淀粉、蔗糖、糊精中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的赖诺普利迟释缓释片剂，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的赖诺普利迟释缓释片剂，其特征在于，所述的含赖诺普利的片芯还包含有重量百分比为1.0%～5.0%的粘合剂。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的赖诺普利迟释缓释片剂，其特征在于，所述的包衣层还包含有重量百分比为3.0%～5.0%的增塑剂。
7.根据权利要求6所述的赖诺普利迟释缓释片剂，其特征在于，所述的增塑剂选自甘油、蓖麻油中的一种或几种。
8.一种赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法，其特征在于，所述的片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，所述的包衣层占片剂总重量的1.0%～6.0%；以含有赖诺普利的片芯为重量基准，所述的含有赖诺普利的片芯包含以下成份的重量百分比：
赖诺普利：5.0%～20%；骨架材料：25%～55%；填充剂：25%～50%；润滑剂：1.0%～5.0%；所述的骨架材料选自海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素中的一种；
以包衣层为重量基准，所述的包衣层包含以下成份的重量百分比：
水不溶性包衣材料：60%～90%；致孔剂：10%～40%；所述的水不溶性包衣材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素中的一种或几种；片剂给药后，所述致孔剂能够溶解形成释药孔道，该方法包括以下步骤：
A、按照上述的重量百分比将赖诺普利、骨架材料、填充剂和重量百分比为1.0%～5.0%的粘合剂混合均匀后，制粒、干燥，然后，再加入润滑剂，压片，制成含有赖诺普利的片芯；
B、按照上述重量百分比将水不溶性包衣材料和致孔剂加入到有机溶剂中溶解，制成相应的包衣液；
C、将步骤B中得到的包衣液喷到步骤A中得到的含赖诺普利的片芯上进行包衣，使包衣液包裹在含赖诺普利的片芯外形成包衣层，得到赖诺普利迟释缓释片剂。
9.根据权利要求8所述的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的有机溶剂选自乙醇、丙酮中的一种或两种。
10.根据权利要求9所述的赖诺普利迟释缓释片剂的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇和丙酮的混合溶剂，所述的乙醇与丙酮的体积比为2：1。
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| CN102688215A (zh) * | 2012-06-18 | 2012-09-26 | 重庆康刻尔制药有限公司 | 一种伊拉地平控释片、制备方法及其应用 |
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2012
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