CN108338976A - 一种硝苯地平双层渗透泵片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种硝苯地平双层渗透泵片，其中包含含药层片芯，助推层片芯，半透膜和在含药层一侧半透膜表面的单个释药小孔。本发明的硝苯地平双层渗透泵片制备工艺简单，成本低廉，具有稳定的释药速率，在4‑16h内基本实现零级释放，并且释药基本完全；使制剂达到每日给药一次的目的，提高了患者顺应性。本发明提供一种硝苯地平控释片的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种抗高血压药物硝苯地平的双层渗透泵片及其制备方法。
背景技术
硝苯地平(Nifedipine)是第一个二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，化学名为2，16-二甲基-4(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯，用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛；对呼吸功能没有不良影响，故适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者，其疗效优于β受体拮抗剂；此外，硝苯地平尚有抗动脉粥样硬化、抑制血管平滑肌增生、保护血管内皮细胞结构和功能的完整性和抗血小板聚集的作用；由于硝苯地平能显着扩张外周血管，尤其是小动脉，因此能迅速而强烈地降低血压，且这种降压效果对高血压患者效果显著，对正常血压人群不明显。
硝苯地平普通制剂需要日服多次，普通制剂不能很好控制体内血药浓度的稳定和维持血压的平稳；普通制剂血药浓度的波动不仅仅带来了诸如头痛、面红、心跳(心率增快)、踝部水肿、眩晕、乏力、精神欠佳以及恶心、呕吐等等不来反应，也未能在高血压‘晨峰现象’时间段内起到良好的降压效果；为了克服这些问题，由拜耳公司和辉瑞公司成功研制出硝苯地平双层渗透泵片，日服仅需一次，24小时内接近于恒速的释药速率，降压效果显著，血药浓度稳定，对靶器官(心、脑、肾)具有很好的保护作用，与普通制剂相比，生物利用度从45％-56％增至68％-86％，是一种较为理想的降压药。
中国专利申请号CN 102178677A，发明创造名称为：硝苯地平双层渗透泵药物组合物及其制备工艺； CN103565769A，发明创造名称为：一种硝苯地平控释组合物及其制备方法；上述专利特征在与采用聚氧乙烯(PEO)做为高分子助悬剂，其吸水膨胀，推动药物从小孔释放出来。但是以PEO为药物载体的渗透泵制剂有一些固有的缺点：聚氧乙烯的吸水速率较慢，在药物服用后，不能及时起效，具有时滞性；聚氧乙烯的玻璃转变温度为65-67℃，因此在工业生产过程中，高速剪切制粒机搅拌过程中容易形成熔块；高速压片过程中容易受热软化导致粘冲；由于干燥温度不能设置过高而导致干燥时间延长等这些特点不仅增加了制备工艺的难度，也影响了工业生产的效率。
中国授权专利号CN 100563638C，授权日2009年12月2日，发明创造名称为：硝苯地平控释片及其制备方法，该专利公开了一种硝苯地平控释制剂，含药层载体为占含药层重量的40～99％的乙烯吡咯烷酮均聚物和或乙烯吡咯烷酮共聚物；助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的不溶性聚合物和余量的渗透压促进剂。但是会存在以下问题：(1)采用流化床工艺制粒，制备工艺较为复杂； (2)24小时释放不完全；
本发明提供的硝苯地平双层渗透泵组合物有效避免了上述缺点，且制备工艺较为简单，利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硝苯地平双层渗透泵片及其制备方法，本发明提供的硝苯地平控释片制备工艺简单，易于工业化生产，它能解决现有硝苯地平控释片的缺点，降低成本，并具有良好的控释效果。
本发明提供的硝苯地平双层渗透泵片，采用特定比例的辅料，从而在提高释放度的表现上获得了令人惊讶的效果。
本发明的技术方案是：
本发明的硝苯地平双层渗透泵片，其特征在于包含含药层片芯，助推层片芯，半透膜和在药物层一侧控释片表面单个释药小孔；
含药层片芯包含以下成分，以占含药层片芯重量的百分比计算：
硝苯地平为15-20％；
促渗剂为55-70％；
增溶剂为5-20％；
润滑剂为0.5-2％；
助流剂为0.5-1％
助推层片芯包含以下成分，以占助推层片芯重量百分比计算：
水不溶性聚合物为30-40％；
促渗剂为33-50％
渗透压活性物质为20-30％
着色剂为0.5-3％
润滑剂为0.5-2％
助流剂为0.5-1％
所述半透膜包含成膜材料，致孔剂，增塑剂，各成分占半透膜总重量的百分比分别为：
成膜材料为90-95％
增塑剂为1-5％
致孔剂5-20％
硝苯地平为微粉化后的硝苯地平，粒径一般为5-30um，优选5-20um，更优选5-10um。
含药层促渗剂选用羟丙基甲基纤维素，卡波姆，乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物中任一或其任意组合，优选羟丙基甲基纤维素，乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物组合物，更优选乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物组合物。
助推层促渗剂选用羟丙基甲基纤维素，卡波姆，乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物中任一或其任意组合，优选羟丙基甲基纤维素，卡波姆。
助推层水不溶性聚合物选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、尤特奇RSPO的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠。
起增溶作用的辅料是十二烷基硫酸钠，吐温80，聚氧乙烯蓖麻油，优选十二烷基硫酸钠。起释药动力作用的可溶性小分子是氯化钠、甘露醇、乳糖、果糖等，优选氯化钠。
其他辅料包括片剂中的助流剂、润滑剂、着色剂，以及溶解包衣材料的溶剂等；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂选用硬脂酸镁，滑石粉，优选硬脂酸镁；着色剂选用氧化铁红，氧化铁红，优选氧化铁红；溶剂为丙酮。
本发明将硝苯地平与药物层辅料按照等量递加原则混合均匀，另将助推层辅料混合制粒，压制双层片芯，包控释衣，药物层半透膜一侧，包防潮衣，孔径范围为0.4mm-0.9mm。
本发明的一个目的提供了一种实质上改进治疗高血压心绞痛的方法。
本发明的另一目的提供了一种能从实质上改进治疗高血压心绞痛的配方。
本发明的另一目的提供了一种双层渗透泵控释制剂，患者服用后，胃肠液透过半透膜进入膜内，药物层载体吸水形成含药混悬液，助推层载体吸水膨胀推动药物从小孔中匀速释放，从而达到控释效果。
本发明的另一目的是减少病人服药次数，降低毒副作用，减少血药浓度波动，提高患者顺应性。
附图说明
图1为CN 100563638C中制剂释放曲线
图2为实施例1硝苯地平双层渗透泵片释放曲线
图3为实施例2硝苯地平双层渗透泵片释放曲线
图4为实施例3硝苯地平双层渗透泵片释放曲线
图5为实施例4硝苯地平双层渗透泵片释放曲线
图6为实施例5硝苯地平双层渗透泵片释放曲线
图7为实施例6硝苯地平双层渗透泵片释放曲线
图8为实施例7硝苯地平双层渗透泵片释放曲线
图9为实施例8硝苯地平双层渗透泵片释放曲线
图10为实施例9自制硝苯地平双层渗透泵片与市售片释放曲线对比
具体实施方式：
实施例1
(1)含药层(每片)：
(2)助推层处方(每片)：
(3)半透膜包衣液组成(每1000片)：
(4)防潮包衣液组成(每1000片)：
OPADRY 03B640002 PINK 适量
CN 100563638C中制剂释放曲线见图1，实施例1的硝苯地平双层渗透泵片释放度见图2，由此可见，含药层中加入适量十二烷基硫酸钠可以显著提高硝苯地平释放终点，使硝苯地平释放完全。
实施例1-实施例9硝苯地平双层渗透泵片制备工艺：
1.含药层混合物制备：避光操作。将原辅料过60目筛，将处方量含药层各组分在不加润滑剂的情况以等量递加原则混合均匀，再分别与处方量的硬脂酸镁混合5分钟，备用。
2.助推层混合物制备：将处方量助推层各组分在不加润滑剂的情况以等量递加原则混合均匀，再分别与处方量的硬脂酸镁混合5分钟，备用。
3.压片：避光操作。将含药层混合物与助推层混合物采用两次压片技术压制成双层片芯，片径9mm，硬度8-10kg/cm3。
4.包半透膜：将上述片芯，采用半透膜包衣液进行包衣。包衣后的产品在45℃下老化24h。
5.将上述老化后的渗透泵片用激光打孔机在含药层一侧半透膜表面打成0.3-0.9mm的小孔，测定释放度。
实施例1-实施例3硝苯地平双层渗透泵片释放度测定方法：
根据中国药典2015版四部通则0931溶出度与释放度测定方法第二法，将硝苯地平控释片置于溶出杯中，以900ml经拖气的pH.8+1％sds的磷酸-枸橼酸缓冲液为释放介质，转速为100rpm，温度(37±0.5)℃，分别在4h，6h，8h，12h，16h，20h，24h取释放介质10ml，同时补充等量同温新鲜介质，经0.45um微孔滤膜滤过，取续滤液50ul注入高效液相色谱仪，230nm处测定其峰面积；另精密称取对照品适量，同法测定，计算其累积释放百分率，应符合规定。
实施例2
(1)含药层(每片)：
(2)助推层处方(每片)：
(3)半透膜包衣液组成(每1000片)：
(4)防潮包衣液组成(每1000片)：
OPADRY 03B640002 PINK 适量
实施例3
(1)含药层(每片)：
(2)助推层处方(每片)：
(3)半透膜包衣液组成(每1000片)：
(4)防潮包衣液组成(每1000片)：
OPADRY 03B640002 PINK 适量
实施例4
(1)含药层(每片)：
(2)助推层处方(每片)：
(3)半透膜包衣液组成(每1000片)：
(4)防潮包衣液组成(每1000片)：
OPADRY 03B640002 PINK 适量
实施例5
(1)含药层(每片)：
(2)助推层处方(每片)：
(3)半透膜包衣液组成(每1000片)：
(4)防潮包衣液组成(每1000片)：
OPADRY 03B640002 PINK 适量
实施例2中硝苯地平双层渗透泵片释放度见图3，实施例3的硝苯地平双层渗透泵片释放度见图4，实施例4中硝苯地平双层渗透泵片释放度见图5，实施例5中硝苯地平双层渗透泵片释放度见图6，表明含药层中随着聚维酮与共聚维酮比例增加，释放速率增加，释放终点提高，但在未加入十二烷基硫酸钠的情况下，释放终点最多至80％左右。
实施例6
(1)含药层(每片)：
(2)助推层处方(每片)：
(3)半透膜包衣液组成(每1000片)：
(4)防潮包衣液组成(每1000片)：
OPADRY 03B640002 PINK 适量
实施例7
(1)含药层(每片)：
(2)助推层处方(每片)：
(3)半透膜包衣液组成(每1000片)：
(4)防潮包衣液组成(每1000片)：
OPADRY 03B640002 PINK 适量
实施例8
(1)含药层(每片)：
(2)助推层处方(每片)：
(3)半透膜包衣液组成(每1000片)：
(4)防潮包衣液组成(每1000片)：
OPADRY 03B640002 PINK 适量
实施例4中硝苯地平双层渗透泵片释放度见图5，实施例6的硝苯地平双层渗透泵片释放度见图7，实施例7中硝苯地平双层渗透泵片释放度见图8，实施例8中硝苯地平双层渗透泵片释放度见图9，相同用量情况下，羧甲基淀粉钠的助推效果最好，尤特奇RSPO最差，其他辅料无显著性差异。
实施例9
(1)含药层(每片)：
(2)助推层处方(每片)：
(3)半透膜包衣液组成(每1000片)：
(4)防潮包衣液组成(每1000片)：
OPADRY 03B640002 PINK 适量
实施例9的硝苯地平双层渗透泵片释放度见图10，表明自制片与市售片具有相似的释放行为，均能达到良好的控释效果。
Claims (6)
1.一种硝苯地平双层渗透泵片，其特征在于包含含药层片芯，助推层片芯，半透膜和在药物层一侧控释片表面单个释药小孔；
所述含药层片芯包含以下成分，以占含药层片芯重量的百分比计算：
硝苯地平为15-20％；
促渗剂为55-70％；
增溶剂为5-20％；
润滑剂为0.5-2％；
助流剂为0-1％；
所述助推层片芯包含以下成分，以占助推层片芯重量百分比计算：
水不溶性聚合物为30-40％；
促渗剂为33-50％；
渗透压活性物质为20-30％；
着色剂为0.5-3％；
润滑剂为0.5-2％；
助流剂为0-1％；
其中所述的促渗剂选自羟丙基甲基纤维素，卡波姆，乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物中任一或其任意组合；所述的乙烯吡咯烷酮均聚物为聚维酮，所述的乙烯吡咯烷酮共聚物为共聚维酮；增溶剂选自十二烷基磺酸钠、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种硝苯地平双层渗透泵片，其特征在于，渗透压活性物质选自氯化钠、乳糖和甘露醇、果糖、氯化钾的一种或多种；水不溶性聚合物选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、尤特奇RSPO的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁和滑石粉；助流剂为胶态二氧化硅；着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄或其组合。
3.根据权利要求1所述的一种硝苯地平双层渗透泵片，其特征在于，半透膜包含成膜材料，致孔剂，增塑剂，各成分占半透膜总重量的百分比分别为：
成膜材料为90-95％；
增塑剂为1-5％；
致孔剂5-20％。
4.根据权利要求3所述的一种硝苯地平双层渗透泵片，其特征在于，半透膜所含的成膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂的一种或混合物；增塑剂选自邻苯二甲酸酯、柠檬酸甘油酯、三醋酸甘油酯、甘油酯的一种或多种；致孔剂选自HPC、PEG中的一种或者多种。
5.根据权利要求4所述的一种硝苯地平双层渗透泵片，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将硝苯地平与各辅料过60目筛，再以等量递加的原则，将硝苯地平与促渗透聚合物、增溶剂和助流剂混匀，加入处方量的硬脂酸镁混匀，即得含药层片芯粉末，备用；
(2)将水不溶性聚合物、促渗剂、渗透压活性物质、着色剂和助流剂以等量递加原则混匀，加入处方量的硬脂酸镁，即得助推层片芯粉末，备用；
(3)将含药层片芯粉末、助推层片芯粉末按照先预压含药层，再充填助推层的顺序压制成双层片芯；
(4)用丙酮溶解成膜材料，增塑剂和/或致孔剂形成包衣溶液，用该包衣溶液对片芯包衣至片芯重量的10-20％，40℃下老化，在含药层片芯一侧半透膜表面打孔，孔径0.3-0.9mm范围内。
6.根据权利要求5所述得制备方法，其特征在于，片芯硬度为5-15kg/cm3，包衣过程中进风温度为40-45℃，物料温度为20-30℃，喷液速率为10-20g/min。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180731 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |