CN111419812B - 一种硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

一种硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111419812B
CN111419812B CN202010231362.7A CN202010231362A CN111419812B CN 111419812 B CN111419812 B CN 111419812B CN 202010231362 A CN202010231362 A CN 202010231362A CN 111419812 B CN111419812 B CN 111419812B
Authority
CN
China
Prior art keywords
nifedipine
captopril
release
tablet
layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN202010231362.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111419812A (zh
Inventor
阎雪莹
徐世一
赵阳
王瑛琦
王雪莹
徐岩
王思远
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Heilongjiang University of Chinese Medicine
Original Assignee
Heilongjiang University of Chinese Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heilongjiang University of Chinese Medicine filed Critical Heilongjiang University of Chinese Medicine
Priority to CN202010231362.7A priority Critical patent/CN111419812B/zh
Publication of CN111419812A publication Critical patent/CN111419812A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111419812B publication Critical patent/CN111419812B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

本发明涉及一种硝苯地平‑卡托普利定时渗透泵控释片及其制备方法。本发明的定时渗透泵控释片由片芯(包括含药层和助推层)和半透膜(醋酸纤维素)组成，用激光在含药层的半透膜上打一个直径为0.8mm的释药小孔，并通过两次压片和薄膜包衣的方法，以氯化钠为促渗剂，聚氧乙烯(PEO)为助悬剂制备而成。本发明的定时渗透泵控释片延长了时滞时间，且药物呈现零级释放和同步释放，稳定性良好，生物利用度显著提高，显著优于普通片剂。

Description

一种硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片及其制备方法
发明领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片及其制备方法。
技术背景
高血压是目前世界上患病率最高的一类慢性疾病。同时，高血压还是心血管疾病后遗症的主要危险因素，包括脑卒中，冠状动脉疾病，外周血管疾病，充血性心力衰竭以及急、慢性肾功能衰竭。因此，对全球范围内的高血压进行控制将成为所有公共卫生部门和医务人员所面临的巨大挑战之一。目前临床上常用的降压药有以下几种：利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、血管扩张药、β受体阻断药、血管紧张素Ⅱ受体阻断药、钙通道拮抗剂等。每种降压药都有其优点和缺点，而且大多数高血压患者需终身服药。因此，正确且合理选择降压药是控制血压并降低并发症的关键。近年来，具有互补或协同作用的降压药组合在高血压治疗方面展现出极大的竞争优势，对于大多数高血压患者来说，将多种类型的降压药联用，是控制血压的重要因素之一。因此临床上通过多年研究最终多采用血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子拮抗剂联用、β受体阻滞剂和利尿剂联用、β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂联用、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂联用等。
钙通道阻滞剂(CCB)中二氢吡啶类的代表性药物即硝苯地平，因其对血管平滑肌具有高度选择性，所以广泛用于治疗各种心血管疾病。卡托普利是一类血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，是治疗高血压的常用药物。
口服给药系统是目前各种药物分子最方便且最常用的给药系统，然而，由于常规剂型很难使药物浓度维持在治疗范围内，导致血药浓度波动较大，所以控释制剂被认为是改善那些具有较短半衰期和给药次数较多的药物最具有前景的方法。研究表明，清晨是心血管疾病患者心脏病和中风发作风险最高的时间段，因此在这个脆弱的时间段需要适当的控制血压。所以开发一个定时释药系统是很有必要的，这种定时释药系统可以使药物在设定的时间才开始释放。定时脉冲给药系统的释药方式符合人体昼夜节律变化规律，近年来已研发出了多种基于不同原理的脉冲释药系统，均能较好地满足疾病昼夜节律性变化的要求。其中基于渗透泵原理研发的脉冲控释制剂，具备普通脉冲制剂所不具有的恒速释药的特性，且释药行为不受胃肠道环境影响，血药浓度较平稳。基于渗透压原理，已经有许多不同种类的渗透泵制剂被开发，包括单室渗透泵控制制剂和双层渗透泵控制制剂等，目前国外己上市的双层渗透泵控释制剂，例如，硝苯地平控释片(Procardia XL，硝苯地平)等。
但是，目前没有以硝苯地平和卡托普利作为有效成分制成双层渗透控释制剂的相关报道。
发明内容
为弥补现有技术中的空白，本发明的目的是提供一种硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片。
为解决上述技术问题，所述硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片(下文简称硝苯地平-卡托普利TCOPTs)由含药层、助推层和包衣层组成，其中，含药层包括硝苯地平、卡托普利、助悬剂、促渗剂、超级崩解剂、润滑剂和助流剂，助推层包括助推剂、黏合剂、促渗剂、着色剂、润滑剂和助流剂，包衣层包括致孔剂、黏合剂和润滑剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，单位剂量的硝苯地平-卡托普利TCOPTs中包含硝苯地平20-40mg，卡托普利10-15mg，更优选地，单位剂量包含硝苯地平30mg，卡托普利12.5mg。
在本发明的一个优选的实施方案中，含药层中的助悬剂选自聚氧乙烯N80、羟丙甲纤维素K4M或聚维酮K30中的一种或几种。更优选地，含药层中的助悬剂是聚氧乙烯N80。
在本发明的一个优选的实施方案中，含药层中的超级崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或几种。更优选地，含药层中的超级崩解剂是羧甲基淀粉钠。
在本发明的一个优选的实施方案中，助推层中的助推剂选自聚氧乙烯Coagulant、羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或几种。更优选地，助推层中的助推剂是聚氧乙烯Coagulant。
在本发明的一个优选的实施方案中，助推层中的黏合剂选自羟丙甲纤维素K4M。
在本发明的一个优选的实施方案中，含药层和助推层中的促渗剂选自氯化钠、甘露醇和蔗糖中的一种或几种。更优选地，促渗剂是氯化钠。
在本发明的一个优选的实施方案中，含药层和助推层中的润滑剂和助流剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种。更优选地，润滑剂是硬脂酸镁，助流剂是滑石粉。
在本发明的一个优选的实施方案中，单位剂量的硝苯地平-卡托普利TCOPTs中，含药层包含聚氧乙烯N8050-130mg，氯化钠0-40mg，羧甲基淀粉钠15-30mg，硬脂酸镁0.5-1.5mg，滑石粉0.4-0.8mg。
在本发明的一个优选的实施方案中，单位剂量的硝苯地平-卡托普利TCOPTs中，助推层包含聚氧乙烯Coagulant20-80mg，羟丙基纤维素K4M 5-10mg，氯化钠1-2.5mg，硬脂酸镁0.5-1.5mg，滑石粉0.4-0.8mg。
在本发明的一个优选的实施方案中，包衣层中的致孔剂是醋酸纤维素，黏合剂是聚乙二醇400，润滑剂是邻苯二甲酸二乙酯。
在本发明的一个优选的实施例方案中，制备包衣层的包衣液中，每200mL包衣液包含醋酸纤维素4-10g，聚乙二醇4000.4-1mL，邻苯二甲酸二乙酯0.5-1.6mL。
本发明的另一个目的是提供一种硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)配制包衣液：称取致孔剂、黏合剂和润滑剂，缓慢加入磁力搅拌的有机溶剂中，至溶解完全，即得；
(2)制备含药颗粒：取硝苯地平、卡托普利、助悬剂、促渗剂和超级崩解剂过筛，按处方量混合均匀，加入适量乙醇制软材，过筛制粒，鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，过筛整粒，加入处方量的润滑剂和助流剂，混合均匀，得到含药层颗粒，避光备用；
(3)制备助推层颗粒：将助推剂、黏合剂、促渗剂和着色剂过筛，按处方量混合均匀，加入适量乙醇制软材，过筛制粒，鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，过筛整粒，加入处方量的润滑剂和助流剂，混合均匀，得到助推层颗粒，避光备用；
(4)压片及包衣：选择浅凹冲，首先将含药层颗粒按照处方量放入压片机凹槽处，以较小压力预压，再将助推层颗粒按处方量填充于压片机中压成双层片，最终得到双层片芯；将双层片芯置包衣锅内，调节包衣液流速、转速和床温，包衣结束后，老化，采用激光致孔法，在包衣片含药层一侧中央，打小孔，即得。
在本发明的一个优选的实施方案中，步骤(2)和步骤(3)中鼓风干燥温度为50℃。
在本发明的一个优选的实施方案中，步骤(4)中所述浅凹冲为8mm浅凹冲；包衣液的流速为8mL/min、转速为18r/min、床温45℃；老化温度是40℃，老化时间是24h；打孔直径为0.8mm。
有益效果
本发明开发了一种新型推拉式渗透泵控释片，该系统是可使硝苯地平和卡托普利呈现定时释放的双层渗透泵控释片。本发明的定时渗透泵控释片克服了传统渗透泵控释片时滞时间被最小化的缺点，延长了时滞时间并实现定时释放。本发明的定时渗透泵控释片由片芯(包括含药层和助推层)和半透膜(醋酸纤维素)组成，用激光在含药层的半透膜上打一个直径为0.8mm的释药小孔。通过两次压片和薄膜包衣的方法，以氯化钠为促渗剂，聚氧乙烯(PEO)为助悬剂成功制备了TCOPTs。本发明应用Box-behnken实验设计方法进行处方优化，考察了含药层中高分子物质的种类和用量，助推层中膨胀性高分子物质，含药层中促渗剂种类和用量，包衣增重和释药小孔孔径等因素对药物释放的影响，最终得到最优处方，并将最优处方用于体外释放，体外释放条件和稳定性试验等研究。实验数据表明，本发明的定时渗透泵控释片中硝苯地平和卡托普利的释放与释放介质pH和搅拌速率无关，具有4h时滞，且药物呈现零级释放高达16个小时，同时两种药物呈现同步释放。稳定性试验结果表明，制备的定时渗透泵控释片在加速试验和长期试验中稳定性良好。用新西兰兔进行药代动力学研究，采用高效液相色谱法测定血浆中药物浓度，实验结果表明本发明的定时渗透泵控释片的Cmax显著降低，Tmax延长且生物利用度显著提高。
附图说明
图1.工艺流程图。
图2.(a)含药层中高分子物质对TCOPTs中硝苯地平释放的影响(n＝6)；(b)含药层中高分子物质对TCOPTs中卡托普利释放的影响(n＝6)。
图3.(a)含药层中促渗剂对TCOPTs中硝苯地平释放的影响(n＝6)；(b)含药层中促渗剂对TCOPTs中卡托普利释放的影响(n＝6)
图4.(a)助推层中膨胀性高分子物质对TCOPTs中硝苯地平释放的影响(n＝6)；(b)助推层中膨胀性高分子物质对TCOPTs中卡托普利释放的影响(n＝6)。
图5.(a)释药小孔孔径对TCOPTs中硝苯地平释放的影响(n＝6)；(b)释药小孔孔径对TCOPTs中卡托普利释放的影响(n＝6)
图6.影响因素对L1影响的响应曲面图(a)PEO N80用量(A)和NaCl用量(B)；(b)PEON80用量(A)和PEO Coagulant用量(C)；(c)NaCl用量(B)和PEO Coagulant用量(C)。
图7.影响因素对L2影响的响应曲面图(a)PEO N80用量(A)和NaCl用量(B)；(b)PEON80用量(A)和PEO Coagulant用量(C)；(c)NaCl用量(B)和PEO Coagulant用量(C)。
图8.硝苯地平-卡托普利TCOPTs体外释放曲线(n＝6)。
图9.(a)转速对TCOPTs中硝苯地平释放的影响(n＝6)；(b)转速对TCOPTs中卡托普利释放的影响(n＝6)。
图10.(a)释放介质对TCOPTs中硝苯地平释放的影响(n＝6)；(b)释放介质对TCOPTs中卡托普利释放的影响(n＝6)。
图11.TCOPTs与普通片中硝苯地平的血药浓度-时间曲线。
图12.TCOPTs与普通片中卡托普利的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。
最优实施例：一种硝苯地平-卡托普利TCOPTs的组成及其制备方法
Figure BDA0002429382090000031
包衣液处方：
Figure BDA0002429382090000032
制备方法包括以下步骤：
(1)制备包衣液：称取醋酸纤维素6g，量取聚乙二醇4000.54mL，邻苯二甲酸二乙酯0.84mL，缓慢加入磁力搅拌的丙酮中，至溶解完全，即得；
(2)制备含药颗粒：取硝苯地平、卡托普利、聚氧乙烯N80、氯化钠和羧甲基淀粉钠过120目筛，按处方量混合均匀，加入适量的100％乙醇制软材，24目筛制粒，50℃鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到含药层颗粒，避光备用；
(3)制备助推层颗粒：将聚氧乙烯Coagulant、羟丙甲纤维素K4M、氯化钠和氧化铁红过100目筛，按处方量混合均匀，加入适量的100％乙醇制软材，24目筛制粒，50℃鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到助推层颗粒，避光备用；
(4)压片及包衣：选择8mm浅凹冲，首先将含药层颗粒按照处方量放入压片机凹槽处，以较小压力预压，再将助推层颗粒按处方量填充于压片机中压成双层片，最终得到双层片芯。将双层片芯置包衣锅内，调节包衣液流速为8mL/min，转速为18r/min，床温45℃，包衣结束后，40℃下老化24h，即得。采用激光致孔法，在包衣片含药层(黄色)一侧中央，打一个直径为0.8mm小孔。
实施例1：一种硝苯地平-卡托普利TCOPTs的组成及其制备方法
Figure BDA0002429382090000041
包衣液处方：
Figure BDA0002429382090000042
制备方法包括以下步骤：
(1)制备包衣液：称取醋酸纤维素6g，量取聚乙二醇4000.54mL，邻苯二甲酸二乙酯0.84mL，缓慢加入磁力搅拌的丙酮中，至溶解完全，即得；
(2)制备含药颗粒：取硝苯地平、卡托普利、聚氧乙烯N80、氯化钠和羧甲基淀粉钠过120目筛，按处方量混合均匀，加入适量的100％乙醇制软材，24目筛制粒，50℃鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到含药层颗粒，避光备用；
(3)制备助推层颗粒：将聚氧乙烯Coagulant、羟丙甲纤维素K4M、氯化钠和氧化铁红过100目筛，按处方量混合均匀，加入适量的100％乙醇制软材，24目筛制粒，50℃鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到助推层颗粒，避光备用；
(4)压片及包衣：选择8mm浅凹冲，首先将含药层颗粒按照处方量放入压片机凹槽处，以较小压力预压，再将助推层颗粒按处方量填充于压片机中压成双层片，最终得到双层片芯。将双层片芯置包衣锅内，调节包衣液流速为8mL/min，转速为18r/min，床温45℃，包衣结束后，40℃下老化24h，即得。采用激光致孔法，在包衣片含药层(黄色)一侧中央，打一个直径为0.8mm小孔。
实施例2：一种硝苯地平-卡托普利TCOPTs的组成及其制备方法
Figure BDA0002429382090000051
包衣液处方：
Figure BDA0002429382090000052
制备方法包括以下步骤：
(1)制备包衣液：称取醋酸纤维素6g，量取聚乙二醇4000.54mL，邻苯二甲酸二乙酯0.84mL，缓慢加入磁力搅拌的丙酮中，至溶解完全，即得；
(2)制备含药颗粒：取硝苯地平、卡托普利、羟丙甲纤维素K4M和交联羧甲基纤维素钠过120目筛，按处方量混合均匀，加入适量的100％乙醇制软材，24目筛制粒，50℃鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到含药层颗粒，避光备用；
(3)制备助推层颗粒：将聚氧乙烯Coagulant、羟丙甲纤维素K4M、氯化钠和氧化铁红过100目筛，按处方量混合均匀，加入适量的100％乙醇制软材，24目筛制粒，50℃鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到助推层颗粒，避光备用；
(4)压片及包衣：选择8mm浅凹冲，首先将含药层颗粒按照处方量放入压片机凹槽处，以较小压力预压，再将助推层颗粒按处方量填充于压片机中压成双层片，最终得到双层片芯。将双层片芯置包衣锅内，调节包衣液流速为8mL/min，转速为18r/min，床温45℃，包衣结束后，40℃下老化24h，即得。采用激光致孔法，在包衣片含药层(黄色)一侧中央，打一个直径为0.6mm小孔。
实施例3：一种硝苯地平-卡托普利TCOPTs的组成及其制备方法
Figure BDA0002429382090000061
包衣液处方：
Figure BDA0002429382090000062
制备方法包括以下步骤：
(1)制备包衣液：称取醋酸纤维素6g，量取聚乙二醇4000.54mL，邻苯二甲酸二乙酯0.84mL，缓慢加入磁力搅拌的丙酮中，至溶解完全，即得；
(2)制备含药颗粒：取硝苯地平、卡托普利、聚维酮K30、甘露醇和交联聚维酮过120目筛，按处方量混合均匀，加入适量的100％乙醇制软材，24目筛制粒，50℃鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到含药层颗粒，避光备用。
(3)制备助推层颗粒：将聚氧乙烯Coagulant、羟丙甲纤维素K4M、氯化钠和氧化铁红过100目筛，按处方量混合均匀，加入适量的100％乙醇制软材，24目筛制粒，50℃鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到助推层颗粒，避光备用。
(4)压片及包衣：选择8mm浅凹冲，首先将含药层颗粒按照处方量放入压片机凹槽处，以较小压力预压，再将助推层颗粒按处方量填充于压片机中压成双层片，最终得到双层片芯。将双层片芯置包衣锅内，调节包衣液流速为8mL/min，转速为18r/min，床温45℃，包衣结束后，40℃下老化24h，即得。采用激光致孔法，在包衣片含药层(黄色)一侧中央，打一个直径为0.8mm小孔。
试验例：
1.处方工艺单因素考察
1.1含药层处方的考察
1.1.1含药层中高分子物质对释放的影响
固定实施例1处方中其它条件不变，分别采用聚氧乙烯(PEO)N80、羟丙甲纤维素(HPMC)K4M和聚维酮(PVP)K30作为含药层中的助悬剂，考察不同高分子物质对两种药物释放行为的影响，结果见附图2。为了进一步考察不同处方之间是否有显著性差异，采用相似因子法对含药层中高分子物质对释放的影响进行分析，分析结果见表1-1。
表1-1不同处方释放曲线间的f2因子比较结果
Figure BDA0002429382090000071
实验结果表明，高分子物质种类不同对两种药物的释放均有影响，分别使用HPMC、PVP和PEO作为含药层的助悬剂时，两种药物的初期释放速率均加快，而在释放后期，含有PVP和HPMC的TCOPTs释药行为偏离零级释药特征且出现了吸水膨胀稍有变形和药物释放不完全的现象，而PEO因能使药物均匀分散，所以释药呈现良好的零级特征。与PVP和HPMC相比，PEO具有良好的助悬能力，且PEO是渗透泵控释片中常用的助悬剂，因此，选用PEO N80作为最优选的含药层助悬剂。
1.1.2含药层中促渗剂种类对释放的影响
据报道，药物饱和溶液由细孔持续流出依赖于膜内外存在很大的渗透压差，因此片芯具有适当的渗透压是十分重要的。固定实施例1处方中其它条件不变，选择氯化钠、甘露醇和蔗糖作为含药层中促渗剂，考察促渗剂种类不同对两种药物释放行为的影响，结果见图3。为了进一步考察不同处方之间是否有显著性差异，采用相似因子法对含药层中促渗剂种类对释放的影响进行分析，分析结果见表1-2。
表1-2不同处方释放曲线间的f2因子比较结果
Figure BDA0002429382090000072
实验结果表明，含药层中促渗剂的种类显著影响药物的释放，不同促渗剂处方的药物释放速率由快到慢依次为:NaCl>甘露醇>蔗糖，且NaCl作为促渗剂时药物释放更完全，故NaCl的促渗效果最佳。可能是由于片芯中溶解的氯化钠可以使膜内外产生持续的渗透压差，从而产生较大的渗透压，为药物的释放提供充足的原动力。因此在后期的研究中，选择NaCl作为含药层的促渗剂。
1.2助推层处方的考察
1.2.1助推层中膨胀性高分子物质对释放的影响
固定实施例1处方中其它条件不变，分别采用聚氧乙烯(PEO)Coagulant、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)和羧甲基淀粉钠(CMS-Na)作为助推层中的助推剂，考察不同膨胀性高分子物质对两种药物释放行为的影响，结果见图4。为了进一步考察不同处方之间是否有显著性差异，采用相似因子法对助推层中膨胀性高分子物质对释放的影响进行分析，分析结果见表1-3。
表1-3不同处方释放曲线间的f2因子比较结果
Figure BDA0002429382090000081
实验结果表明，不同膨胀性高分子材料处方具有不同的释药行为。CMC-Na和CMS-Na作为助推层的助推剂时所得到的释药曲线偏离了零级释放特征，且最终释放不完全，而PEO Coagulant作为助推层的助推剂时所得到的释药曲线具有良好的零级释放趋势，且药物释放完全。可能是由于助推层中高分子材料溶胀程度越大，含药层中药物释放的驱动力也越大，释放也越完全。所以选择PEOCoagulant作为最优选的助推层的助推剂。
1.3释药小孔孔径对释放的影响
固定实施例1处方中其它条件不变，改变释药小孔孔径，分别为0.4mm、0.6mm和0.8mm，考察释药孔径不同对两种药物释放行为的影响，结果见附图5。为了进一步考察不同处方之间是否有显著性差异，采用相似因子法对释药孔径对释放的影响进行分析，分析结果见表1-4。
表1-4不同处方释放曲线间的f2因子比较结果
Figure BDA0002429382090000082
实验结果表明，释药孔径在0.4～0.8mm范围内不影响药物的释放。表明释药小孔孔径在一定范围内变化，对药物的释放没有显著的影响。而释药小孔太小时，含药层从释放小孔中被推出的阻力会变大，药物释放到一定时间后，半透衣膜常常会出现膨胀变形现象。且当释药小孔太大时，释放介质可能会通过释药小孔进入片芯，影响药物的释放机制，同时包衣膜的完整性会降低，从而导致包衣膜容易发生破裂。因此在后面的研究中，将释药小孔孔径固定为0.8mm。
1.4响应面法优化TCOPTs的制备工艺
在处方工艺单因素考察的基础上，选择了3个对药物释放具有显著影响的因素设为自变量：PEON80(A)、NaCl(B)及PEO Coagulant(C)的用量，运用Design Expert软件进行一个3因素3水平的设计，以优化TCOPTs的制备工艺，实验因素和水平值见表1-5。软件共设计出了17组实验，详细的响应面实验方案与实验结果见表1-6。
本实验采用综合评分法，将评分结果进行加权相加后得出的总分作为响应值，即L1和L2分别为硝苯地平和卡托普利的总分。计算公式如下：
L＝|Q24-100％|1001+|r-1|1002
Q24用于验证最终释放是否完全，指标为100％，权重为1。r用于验证释放是否符合零级动力学，指标为1，权重为2。较小的L值表明释放更接近药物理想的零级动力学释放，且最终释放的更完全。
表1-5因素及水平
Figure BDA0002429382090000091
表1-6响应面分析实验设计与结果
Figure BDA0002429382090000092
通过软件Design Expert对表1-6数据进行分析，经检验，Quadratic(多元二次方程)的相关系数R2最大且F检验合格，因此选用线性回归方程的模型进行拟合。并通过回归方差分析和显著性检验对选定的拟合模型进行评价，以L1为响应值的响应面结果如表1-7所示。从表1-7中可以看出，得到的回归模型F值为47.8，P＜0.01，说明拟合模型显著。从回归系数的显著性检验可知A、A2、B2和C2项显著，P＜0.05，其它项不显著。从方程的失拟项F值为6.55，P值为0.0506，说明失拟项不显著，表明回归方程在回归区域的拟合良好，因此可以用该模型对L1的实验真实结果进行预测。
表1-7方差分析(L1)
Figure BDA0002429382090000101
通过上述的分析得出的多元二次方程为：
Y＝4.66-6.69A-0.95B-1.19C-0.075AB-1.45AC-0.38BC+5.97A2+11.40B2+3.97C2
通过软件Design Expert对表1-6数据进行分析，经检验，Quadratic(多元二次方程)的相关系数R2最大且F检验合格，因此选用线性回归方程的模型进行拟合。并通过回归方差分析和显著性检验对选定的拟合模型进行评价，以L2为响应值的响应面结果如表1-8所示。从表1-8中可以看出，得到的回归模型F值为18.21，P＜0.01，说明拟合模型显著。从回归系数的显著性检验可知A、C、A2、B2和C2项显著，P＜0.05，其它项不显著。从方程的失拟项F值为5.99，P值为0.0582，说明失拟项不显著，表明回归方程在回归区域的拟合良好，因此可以用该模型对L2的实验真实结果进行预测。
表1-8方差分析(L2)
Figure BDA0002429382090000102
Figure BDA0002429382090000111
通过上述的分析得出的多元二次方程为：
Y＝4.96-5.59A-1.30B-2.06C+0.18AB-1.00AC+1.08BC+6.27A2+8.14B2+3.57C2
根据附图6和附图7中各个影响因素的响应面曲线，优化得到硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片制备的最优工艺参数：PEO N80用量为93.65mg，NaCl用量为20.21mg，PEOCoagulant用量为60.03mg。根据模拟方程预测L1为2.79482，L2为3.57393。按照上述的最优工艺条件进行验证实验，实验结果见表1-9、表1-10。
表1-9方差分析(L1)
Figure BDA0002429382090000112
按照上述修正的最优工艺进行3组平行试验，结果测得硝苯地平的L实际值为2.80(RSD＝1.9％，n＝3)，与理论值(2.79)的偏差值为0.4％，说明在此条件下制备的控释片重复性较好、方法可行。
表1-10方差分析(L2)
Figure BDA0002429382090000113
按照上述修正的最优工艺进行3组平行试验，结果测得卡托普利的L实际值为3.55(RSD＝1.8％，n＝3)，与理论值(3.57)的偏差值为0.6％，两者比较接近，说明采用响应面法得到的工艺参数准确、可靠。
1.5最优工艺条件
基于以上实验结果，得到最优工艺条件制备得到的硝苯地平-卡托普利TCOPTs：
Figure BDA0002429382090000114
Figure BDA0002429382090000121
包衣液处方：
Figure BDA0002429382090000122
制备方法包括以下步骤：
(1)制备包衣液：称取醋酸纤维素6g，量取聚乙二醇4000.54mL，邻苯二甲酸二乙酯0.84mL，缓慢加入磁力搅拌的丙酮中，至溶解完全，即得；
(2)制备含药颗粒：取硝苯地平、卡托普利、聚氧乙烯N80、氯化钠和羧甲基淀粉钠过120目筛，按处方量混合均匀，加入适量的100％乙醇制软材，24目筛制粒，50℃鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到含药层颗粒，避光备用。
(3)制备助推层颗粒：将聚氧乙烯Coagulant、羟丙甲纤维素K4M、氯化钠和氧化铁红过100目筛，按处方量混合均匀，加入适量的100％乙醇制软材，24目筛制粒，50℃鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到助推层颗粒，避光备用。
(4)压片及包衣：选择8mm浅凹冲，首先将含药层颗粒按照处方量放入压片机凹槽处，以较小压力预压，再将助推层颗粒按处方量填充于压片机中压成双层片，最终得到双层片芯。将双层片芯置包衣锅内，调节包衣液流速为8mL/min，转速为18r/min，床温45℃，包衣结束后，40℃下老化24h，即得。采用激光致孔法，在包衣片含药层(黄色)一侧中央，打一个直径为0.8mm小孔。
2.体外释放结果与同步释放的研究
2.1释放度测定方法
建立了硝苯地平-卡托普利TCOPTs释放度测定方法，如下：
避光操作。取“1.5项”最优工艺制备的硝苯地平-卡托普利TCOPTs,照释放度测定法(中国药典2015年版二部附录XD第一法),采用溶出度测定法中国药典2015年版二部附录XC第二法)的装置,以1％十二烷基硫酸钠溶液900mL为释放介质,转速为100r/min,温度为(37.0±0.5)℃，依法操作,分别于第1、2、3、4、5、6、8、12、16、24h取样5mL(及时补充等量同温的释放介质)以0.45μm微孔滤膜过滤,滤液作为供试品溶液。计算药物的累积释放率Q(％)。在各时间点的累积释放百分率(Q)的计算公式为：
Figure BDA0002429382090000123
式中Ct为在各时间点测得释放介质中的药物浓度(mg/mL)，W为投入药物的总重量(mg)，V0为释放介质的总体积，V为每次取样的体积。
2.2释放度数据的分析方法
累积释放曲线是由所测制剂在不同时间点的累积释放度所连接而成的曲线。通过对比不同处方的累积释放曲线,可以判断处方工艺中各个因素对累积释放曲线的影响。可以采用相似因子法即f2因子对释放曲线进行量化的比较,相似因子(f2)的计算公式如下:
Figure BDA0002429382090000131
其中，Rt和Tt分别为受试和参比制剂第t点的平均累积释放度，n为测试点数。当f2值在50～100范围内时,可以认为两条曲线之间无显著差异,其值越接近100,相似性越强,表明两条曲线的相似程度越高，当f2值在0～50范围内时,则可认为两条曲线间有显著性差异。
2.3体外释放研究
按“1.5项”最优工艺条件制备硝苯地平-卡托普利TCOPTs，采用上述释放度测量方法和数据分析方法，分别计算两种药物的累积释放率Q(％)。结果分别见表2-1，体外释放曲线见附图8。
表2-1硝苯地平-卡托普利TCOPTs累积释药量结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000132
实验结果表明，硝苯地平-卡托普利TCOPTs具有4个小时的时滞，且时滞结束之后呈现一种可以长达16个小时的零级释放趋势。
为了进一步考察TCOPTs中硝苯地平和卡托普利的体外释放行为是否一致，采用相似因子法对两种药物的释放行为的一致性进行评价，分析结果见表2-2。
表2-2硝苯地平和卡托普利释放曲线间的f2因子比较结果
Figure BDA0002429382090000133
硝苯地平和卡托普利体外释放的f2值为71.92，实验结果表明，两条曲线之间无显著差异，即TCOPTs中的硝苯地平和卡托普利为同步释放。
2.4体外释放条件对释放的影响
2.4.1转速对释放的影响
按“1.5项”最优工艺条件制备硝苯地平-卡托普利TCOPTs，固定处方中其它条件不变，分别采用75rpm、100rpm和125rpm的转速，测定硝苯地平和卡托普利的释放曲线，考察转速对两种药物释放行为的影响，结果见附图9。为了进一步考察不同外界条件之间是否有显著性差异，采用相似因子法对转速对释放的影响进行分析，分析结果见表2-3。
表2-3不同处方释放曲线间的f2因子比较结果
Figure BDA0002429382090000141
实验结果表明，转速对两种药物的释放均无显著影响，因此，TCOPTs中两种药物的释放行为不受胃肠道蠕动的影响。
2.4.2不同释放介质对释放度的影响
按“1.5项”最优工艺条件制备硝苯地平-卡托普利TCOPTs，固定处方中其它条件不变，分别采用pH1.2的盐酸溶液(加入1％SDS溶液)、pH4.5的磷酸盐缓冲液(加入1％SDS溶液)、pH6.8磷酸盐缓冲液(加入1％SDS溶液)和1％SDS溶液，测定最优处方在不同释放介质中的释放曲线，考察释放介质对两种药物释放行为的影响，结果见附图10。
为了进一步考察不同外界条件之间是否有显著性差异，采用相似因子法对释放介质对释放的影响进行分析，分析结果见表2-4。
表2-4不同处方释放曲线间的f2因子比较结果
Figure BDA0002429382090000142
实验结果表明，释放介质pH对两种药物的释放均无显著影响，因此，TCOPTs中两种药物的释放行为不受人体胃肠道pH的影响。
2.5释放模型的建立
为了正确模拟硝苯地平-卡托普利TCOPTs在体内的释药行为，因此采用药物释放模型对药物体外释放行为进行了探索。分别采用不同的数学模型包括零级释放模型、一级释放模型和Higuchi释放模型，对“1.5项”最优工艺条件制备的硝苯地平-卡托普利TCOPTs中硝苯地平和卡托普利各时间点的累积释药百分率进行拟合，根据拟合的数据模型曲线分析药物的释放特点，探讨方程所反映的药物释放机制。
表2-5硝苯地平和卡托普利体外释放的拟合结果
Figure BDA0002429382090000151
Qt是t时间点药物累积释放百分率，k0是零级释放速率常数，Q0是释放介质中药物的初始浓度，k1是一级释放速率常数，kH是Higuchi释放速率常数。如表2-5所示，硝苯地平-卡托普利TCOPTs中硝苯地平体外释放各时间点的累计释药百分率对零级动力学方程拟合，相关系数0.9962；对一级动力学方程拟合，相关系数0.9575；对Higuchi方程拟合，相关系数0.9516。卡托普利体外释放各时间点的累计释药百分率对零级动力学方程拟合，相关系数0.9961；对一级动力学方程拟合，相关系数0.9755；对Higuchi方程拟合，相关系数0.9654。结果表明，硝苯地平-卡托普利TCOPTs中硝苯地平和卡托普利的释放均符合零级动力学方程，即在一定的时滞时间后，TCOPTs中的硝苯地平和卡托普利均以恒定速率释放。
2.6.实验结果与讨论
通过单因素考察，确定了硝苯地平-卡托普利TCOPTs处方中影响药物释放的因素，其中含药层高分子物质的种类、助推层中膨胀性高分子物质的种类和含药层中促渗剂的种类对释药行为均具有显著影响。随着含药层中高分子物质用量的增加，释药速度减慢，随着含药层中NaCl用量的增加，药物释放加快，随着助推层中膨胀性高分子物质用量的增加，药物释放加快。同时，为了获得时滞时间为4h的TCOPTs，研究了包衣增重百分比对时滞时间的影响，结果表明，随着包衣增重百分比的增大，TCOPTs的时滞时间也延长了。在单因素考察的基础上采用响应面优化处方，得到了24小时内恒速释放的硝苯地平-卡托普利TCOPTs，对自制的硝苯地平-卡托普利TCOPTs24小时的释药结果分别用零级、一级和Higuchi方程进行拟合，结果表明TCOPTs体外释放呈零级释放特征，在0～16小时内零级特征明显，且硝苯地平和卡托普利呈现同步释放，同时两种药物的释放不受胃肠道环境的影响。
3.硝苯地平-卡托普利TCOPTs稳定性试验考察
将药物制剂稳定性试验(中国药典2015年版二部附录XIXC)作为指导原则，考察各种因素对“1.5项”最优工艺制备的硝苯地平-卡托普利TCOPTs稳定性的影响。
3.1影响因素试验
3.1.1高温试验
将一批供试品置于表面皿中，并在60℃恒温烘箱内放置10天。分别于第0、5、10天取样，考察其外观性状、药物含量及释放度。若供试品发生明显的变化(如含量下降5％)，则需在40℃条件下同法进行试验，若60℃时无明显变化，则无需再进行40℃试验。
表3-1 TCOPTs中硝苯地平高温(60℃)试验结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000161
表3-2 TCOPTs中卡托普利高温(60℃)试验结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000162
结果表明在60℃条件下，释放度和含量均无明显变化，但片剂颜色加深了，故改变高温试验的条件，即同法重新进行40℃条件下的试验。
表3-3 TCOPTs中硝苯地平高温(40℃)试验结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000163
表3-4 TCOPTs中卡托普利高温(40℃)试验结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000164
结果表明在40℃条件下，释放度和含量均无明显变化，且片剂颜色也无明显变化，因此，说明本品在较高温度下不太稳定，不宜在较高温度下存放。
3.1.2高湿试验
将一批供试品置于表面皿中，并在25℃RH92.5％(下部放置KNO3饱和溶液)的干燥器中放置10天，分别于第0、5、10天取样，考察其外观性状、药物含量及释放度。若吸湿增重达到5％以上时，则应在相对湿度75％±5％(下部放置NaCl饱和溶液)条件下，同法重新进行试验，若吸湿增重在5％以下，且其它考察项目符合要求时，则不再进行此项试验。
表3-5 TCOPTs中硝苯地平高湿(RH92.5％)试验结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000171
表3-6 TCOPTs中卡托普利高湿(RH92.5％)试验结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000172
结果表明在RH92.5％条件下片表面上的细孔中会有内容物渗出，故改变高湿试验的条件，即在RH75％条件下同法重新进行试验。
表3-7 TCOPTs中硝苯地平高湿(RH75％)试验结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000173
表3-8 TCOPTs中卡托普利高湿(RH75％)试验结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000174
结果表明本品在高湿条件下基本稳定，但在潮湿环境中仍有变化，因此本品需进行密闭防潮包装且应储存于干燥处。
3.1.3强光照射试验
由文献可知，硝苯地平和卡托普利对光极其不稳定，所以当将一批供试品除去外包装置于表面皿中，在光照条件(4500LX)下放置10天，分别于第0、5、10天取样时发现，第5、10天的片与第0天相比变色严重，且有降解产物产生，由此说明本品对强光照不稳定。而将样品放于高密度聚乙烯塑料瓶中时，第5、10天的片与第0天相比无明显变化。
3.2加速试验
加速试验是将原料药或制剂放置于高于长期贮藏的温度和湿度条件下，然后对其稳定性进行考察，最后根据试验结果判断是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的贮存条件。
将三批供试品放置于高密度聚乙烯塑料瓶中，在40℃、相对湿度75％的条件下，放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，进行各项考察项目测定，并与第0天进行比较。
表3-9 TCOPTs中硝苯地平加速试验结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000181
表3-10 TCOPTs中卡托普利加速试验结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000182
结果表明，制剂(供试品)在加速试验中具有良好的稳定性。
3.3长期试验
长期试验是对原料药或制剂在拟定贮存条件下的稳定性进行考察，为包装材料的选择、贮存条件及有效期/复检期的建立提供数据支持。
将三批供试品放置于高密度聚乙烯塑料瓶中，并贮存于室温条件下，分别于第0、3、6个月取样，进行各项考察项目测定，并与第0天进行比较。
表3-11 TCOPTs中硝苯地平长期试验结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000191
表3-12 TCOPTs中卡托普利长期试验结果(n＝6)
Figure BDA0002429382090000192
结果表明，制剂(供试品)在长期试验中具有较好的稳定性。
3.4结果与讨论
硝苯地平和卡托普利见光易分解，故可在半透膜外再包一层含有遮光剂二氧化钛的衣膜，从而增加硝苯地平和卡托普利保存过程中对光线的稳定性。由于TCOPTs片芯中含有高渗性物质，因此其在高湿环境下易于吸潮，导致片芯吸水膨胀，TCOPTs中的内容物会通过TCOPTs表面的细孔渗出。TCOPTs在加速试验和长期试验中稳定性良好。所以本品的贮藏条件应为遮光、密封保存。
4.硝苯地平-卡托普利TCOPTs新西兰兔体内的药动学研究
4.1实验动物
健康新西兰兔12只，均为雄性，体重(2.5±0.2)kg，黑龙江中医药大学GLP实验室提供。
4.2色谱条件
4.2.1硝苯地平的色谱条件
色谱柱：Dikma Diamonsil(ODS，250×4.6mm，5μm)；检测波长：235nm；流动相：甲醇-水(60:40)；流速：1.0mL·min-1；柱温：40℃；进样量：20μL。
4.2.2卡托普利的色谱条件
色谱柱：Dikma Diamonsil(ODS，250×4.6mm，5μm)；检测波长：215nm；流动相：乙腈-水(磷酸调节PH至2.5)(25:75)；流速：1.0mL·min-1；柱温：40℃；进样量：20μL。
4.3血浆样品处理
精密吸取200μL血浆样品置于5mL离心管中，加入1.5mL甲醇沉淀血浆蛋白，涡旋1min，8000rpm离心15min，取上清液并用氮气吹干，残渣加入200μL甲醇溶解，涡旋振荡混匀后，10000rpm离心5min，取上清液，微孔滤膜(0.22μm)过滤，取续滤液进样，按以上色谱条件进行HPLC检测分析。
4.4新西兰兔体内药物动力学研究
4.4.1硝苯地平-卡托普利TCOPTs的制备
按“1.5项”最优处方制备硝苯地平-卡托普利TCOPTs，避光备用。
4.4.2硝苯地平-卡托普利普通片的制备
Figure BDA0002429382090000201
避光操作，将处方量的硝苯地平和卡托普利与淀粉混匀，加淀粉浆(15％～17％)制软材，过14目筛制湿颗粒，于70℃干燥后用12目筛整粒，加入滑石粉混匀后压片，即得。所制备的普通片符合药典规定的片剂质量要求。
4.4.3新西兰兔体内单次给药及血液样品的采集
将12只新西兰兔随机分成2组，且实验期间及实验前两周不得服用其它药物。
控释片组：6只新西兰兔，给药前禁食12小时，各组称重后，清晨给一片控释片，在给药前、给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、24h、30h、36h耳缘静脉分别取血1.5mL于涂有肝素钠的离心管中，立即4000rpm/min离心10min，分离出血浆，于-20℃保存备用。
普通片组：6只新西兰兔，给药前禁食12小时，各组称重后，清晨给一片普通片，在给药前、给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、24h耳缘静脉分别取血1.5mL于涂有肝素钠的离心管中，立即4000rpm/min离心10min，分离出血浆，于-20℃保存备用。
4.5实验结果
4.5.1硝苯地平药动学结果
按照上文操作对实验新西兰兔进行给药及血样采集，按上文血浆样品的处理方法进行操作，通过上文色谱条件，对样品进行含量测定，结果见表4-1和表4-2，Origin8.5软件绘制硝苯地平平均血药浓度-时间曲线见附图11。
表4-1单次给药控释片组新西兰兔血浆中硝苯地平经时血药浓度(μg·mL-1)
Figure BDA0002429382090000202
Figure BDA0002429382090000211
表4-2单次给药普通片组新西兰兔血浆中硝苯地平经时血药浓度(μg·mL-1)
Figure BDA0002429382090000212
Figure BDA0002429382090000221
4.5.2卡托普利药动学结果
按照上文中的相应操作对实验新西兰兔进行给药及血样采集，处理血浆样品，通过上文色谱条件，对样品进行含量测定，结果见表4-3和表4-4，Origin8.5软件绘制硝苯地平平均血药浓度-时间曲线见附图12。
表4-3单次给药控释片组新西兰兔血浆中卡托普利经时血药浓度(μg·mL-1)
Figure BDA0002429382090000222
表4-4单次给药普通片组新西兰兔血浆中卡托普利经时血药浓度(μg·mL-1)
Figure BDA0002429382090000231
4.5.3药动学参数的分析
血药浓度－时间数据采用DAS 2.0进行C-T曲线拟合处理，根据AIC值最小和拟合优度最优为原则结合F检验，判定新西兰兔口服硝苯地平-卡托普利TCOPTs和硝苯地平卡托普利普通片在体内均符合权重因子为1/C2的二室模型，并用SPSS软件对数据进行统计学分析。主要药动学参数结果见表4-5。
表4-5单次给药硝苯地平-卡托普利TCOPTs和普通片的药动学参数(n＝6)
Figure BDA0002429382090000232
Figure BDA0002429382090000241
注：与普通片相比，*为P<0.05，**为P<0.01。
实验结果表明，口服TCOPTs后，新西兰兔血浆中硝苯地平和卡托普利的t1/2，与口服普通片相比，制备成控释片可使硝苯地平和卡托普利的t1/2明显提高(8.362hvs.6.681h)和(8.451h vs.4.765h，P<0.05)，说明与普通片相比硝苯地平-卡托普利TCOPTs在体内消除缓慢。同时，口服TCOPTs与普通片相比新西兰兔血浆中两种药物的平均滞留时间MRT均有显著性提高(P<0.01)。由表可知，口服控释片后，新西兰兔血浆中硝苯地平和卡托普利的AUC(0-∞)，与口服普通片相比，制备成控释片可使硝苯地平和卡托普利的AUC(0-∞)明显提高(56.306mg/L·h vs.49.998mg/L·h)和(33.065mg/L·h vs.24.294mg/L·h)，说明与普通片相比硝苯地平-卡托普利TCOPTs中两种药物在人体中被吸收利用的程度较好。综上所述，硝苯地平-卡托普利TCOPTs延长了药物在体内的时间，且具有一定的时滞，达到了实验预期的目的。
4.5.4相对生物利用度的计算
利用DAS 2.0软件处理结果中的血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)，求算自制硝苯地平-卡托普利TCOPTs与同剂量的自制硝苯地平-卡托普利普通片的相对生物利用度F，相对生物利用度可用如下公式计算：
Figure BDA0002429382090000242
经过计算硝苯地平-卡托普利TCOPTs中两种药物的相对生物利用度分别为：
F(硝苯地平)＝56.306/49.998×100％＝112.617％
F(卡托普利)＝33.065/24.294×100％＝136.104％
4.6.实验结果与讨论
本实验对新西兰白兔进行单剂量口服硝苯地平-卡托普利TCOPTs及硝苯地平-卡托普利普通片，将血药浓度－时间数据采用DAS 2.0软件进行C-T曲线拟合处理，得到了硝苯地平-卡托普利TCOPTs和硝苯地平-卡托普利普通片在新西兰兔体内的血药浓度变化规律，与普通片相比，控释片组中硝苯地平与卡托普利血药浓度均呈现较平稳的趋势，在给药后24h血浆中仍能保持一定的浓度。同时，实验结果显示与普通片相比硝苯地平-卡托普利TCOPTs在体内的消除半衰期明显延长，AUC值显著增大，从而增强了机体对药物的吸收。硝苯地平-卡托普利TCOPTs在体内的滞留时间也明显地提高。通过计算可知，硝苯地平和卡托普利的相对生物利用度有了很大提高，提高了药物的治疗效果。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (2)

1.一种硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片，由含药层、助推层和包衣层组成，其特征在于，单位剂量的所述硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片中；所述含药层包含硝苯地平20-40mg，卡托普利10-15mg，聚氧乙烯N80 50-130mg，氯化钠0-40mg，羧甲基淀粉钠15-30mg，硬脂酸镁0.5-1.5mg，滑石粉0.4-0.8mg；所述助推层包含聚氧乙烯Coagulant 20-80mg，羟丙甲纤维素K4M 5-10mg，氯化钠1-2.5mg，硬脂酸镁0.5-1.5mg，滑石粉0.4-0.8mg，着色剂；制备所述包衣层的包衣液中，每200mL包衣液包含醋酸纤维素4-10g，聚乙二醇4000.4-1mL，邻苯二甲酸二乙酯0.5-1.6mL；
所述渗透泵控释片的制备方法包括以下步骤：
(1)制备包衣液：称取醋酸纤维素，量取聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯，缓慢加入磁力搅拌的丙酮中，至溶解完全，即得；
(2)制备含药颗粒：取硝苯地平、卡托普利、聚氧乙烯N80、氯化钠和羧甲基淀粉钠过120目筛，按处方量混合均匀，加入适量的100％乙醇制软材，24目筛制粒，50℃鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到含药层颗粒，避光备用；
(3)制备助推层颗粒：将聚氧乙烯Coagulant、羟丙甲纤维素K4M、氯化钠和着色剂过100目筛，按处方量混合均匀，加入适量的100％乙醇制软材，24目筛制粒，50℃鼓风干燥完全，待颗粒干燥完全后，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到助推层颗粒，避光备用；
(4)压片及包衣：选择8mm浅凹冲，首先将含药层颗粒按照处方量放入压片机凹槽处，以较小压力预压，再将助推层颗粒按处方量填充于压片机中压成双层片，最终得到双层片芯；将双层片芯置包衣锅内，调节包衣液流速为8mL/min，转速为18r/min，床温45℃，包衣结束后，40℃下老化24h，即得；采用激光致孔法，在包衣片含药层黄色一侧中央，打一个直径为0.8mm小孔。
2.根据权利要求1所述的硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片，其特征在于，单位剂量的硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片中，含药层包含硝苯地平30mg，卡托普利12.5mg，聚氧乙烯N80 93.65mg，氯化钠20.21mg，羧甲基淀粉钠20mg，硬脂酸镁1.0mg，滑石粉0.5mg；助推层包含聚氧乙烯Coagulant 60.03mg，羟丙基纤维素K4M 6.0mg，氯化钠2.0mg，氧化铁红1.0mg，硬脂酸镁1.0mg，滑石粉0.5mg；制备所述包衣层的包衣液中，每200mL包衣液包含醋酸纤维素6g，聚乙二醇400 0.54mL，邻苯二甲酸二乙酯0.84mL。
CN202010231362.7A 2020-03-27 2020-03-27 一种硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片及其制备方法 Expired - Fee Related CN111419812B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010231362.7A CN111419812B (zh) 2020-03-27 2020-03-27 一种硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010231362.7A CN111419812B (zh) 2020-03-27 2020-03-27 一种硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111419812A CN111419812A (zh) 2020-07-17
CN111419812B true CN111419812B (zh) 2021-09-03

Family

ID=71549828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010231362.7A Expired - Fee Related CN111419812B (zh) 2020-03-27 2020-03-27 一种硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111419812B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022247952A1 (zh) * 2021-05-28 2022-12-01 上海博志研新药物技术有限公司 硝苯地平美托洛尔缓释组合物、其制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102138912A (zh) * 2010-12-03 2011-08-03 中国药科大学 硝苯地平渗透泵控释片及其制备工艺
CN105055360A (zh) * 2015-08-10 2015-11-18 蚌埠丰原涂山制药有限公司 一种盐酸哌唑嗪控释片及其制备方法
CN107362161A (zh) * 2017-08-14 2017-11-21 黄河科技学院 一种复方卡托普利硝苯地平脉冲缓释制剂及其制备方法
CN108338976A (zh) * 2018-03-16 2018-07-31 中国药科大学 一种硝苯地平双层渗透泵片及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102138912A (zh) * 2010-12-03 2011-08-03 中国药科大学 硝苯地平渗透泵控释片及其制备工艺
CN105055360A (zh) * 2015-08-10 2015-11-18 蚌埠丰原涂山制药有限公司 一种盐酸哌唑嗪控释片及其制备方法
CN107362161A (zh) * 2017-08-14 2017-11-21 黄河科技学院 一种复方卡托普利硝苯地平脉冲缓释制剂及其制备方法
CN108338976A (zh) * 2018-03-16 2018-07-31 中国药科大学 一种硝苯地平双层渗透泵片及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《卡托普利联合硝苯地平控释片治疗高血压亚急症的效果》;王秀梅;《河南医学研究》;20190331;第28卷(第6期);摘要 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111419812A (zh) 2020-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103751193B (zh) 包含利拉列汀和任选的sglt2抑制剂的药物组合物及其用途
WO2011063732A1 (zh) 一种帕利哌酮双层渗透泵控释片及其制备方法
KR101774676B1 (ko) 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
MX2013010920A (es) Metodos y composiciones para el tratamiento de transtorno por deficit de atencion.
KR20090015890A (ko) 저 홍조 니아신 제형
US20080031943A1 (en) Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
CN111728953A (zh) 一种托法替布或其盐的缓释制剂及其制备方法
JP2013504606A (ja) 浸透圧ポンプ型放出制御錠及びその製造方法
WO2021238978A1 (zh) 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用
CN111419812B (zh) 一种硝苯地平-卡托普利定时渗透泵控释片及其制备方法
CN113750069B (zh) 一种硝苯地平缓释片及其制备方法
WO2017006290A1 (en) Modified release nicergoline compositions
CN110251473B (zh) 羟哌吡酮口服缓释制剂
CN107028903B (zh) 布南色林片剂药物组合物及其制备方法
CN115192572B (zh) 布立西坦药剂、其制备方法和应用
KR102389339B1 (ko) 방출 제어되는 고함량 탐스로신 정제 조성물 및 이의 제조방법
EP4079297A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising cibenzoline or salt thereof
TW202143972A (zh) 一種替格瑞洛的多元製劑
JP7271869B2 (ja) レボセチリジン含有錠剤
CN102614189A (zh) 含缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的微丸药物组合
TWI415604B (zh) 調控釋放卡菲蒂羅劑型
KR101843396B1 (ko) 고정용량의 실로스타졸과 클로피도그렐을 포함하는 1일 1회 경구복용 이층정제 및 이의 제조방법
MX2008016016A (es) Formulaciones y composiciones farmaceuticas de un antagonista selectivo de cxcr2 o cxcr1 y cxcr2 y metodos para usar los mismos para tratar transtornos inflamatorios.
CN105193757A (zh) 美托洛尔缓释组合物及其制备方法
US20230226049A1 (en) Acalabrutinib maleate dosage forms

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20210903