CN102614189A - 含缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的微丸药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的微丸药物组合，具体公开了以一种含缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的微丸药用组合物，其特征是：微丸药用组合物同时含有三种活性成分，分别是：缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪；将活性成分缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪分别和药学上可接受的添加剂制成微丸，然后将每种含药微丸包不同颜色的衣层。每种微丸由丸心和和包衣层组成，该微丸组合物可进一步制备成微丸胶囊。本发明微丸药用组合物具有药物分布于胃肠道迅速，对胃肠道刺激性小，吸收完全均匀，生物利用度高，微丸胶囊外壳无苦味等优点。所得制剂易于质量控制，稳定性好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切的说，是涉及一种含活性成分缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪的微丸药物组合。
背景技术
据统计，全世界约25％的人口患有高血压疾病，血压的控制率不甚理想，采用单方药物控制血压达标率不到50％。多年的临床实践证明，50％的高血压患者需要联合用药或复方。美国健康与营养检查与审核委员会报道显示仅有27％诊断为高血压患者的血压可控制在低于140/90mmHg。目前各地指南均推荐使用多种药物联合方案，联合用药已成为临床抗高血压的普遍策略。伴心血管高危或极高危因素的高血压患者大多需要以联合用药作为起始治疗。最新上市的一种新型组合-ARB9(血管紧张素受体抑制剂)与CCB(钙通道阻滞剂)以其优化的降压疗效和互补的作用机制引人关注。总的来说，高血压疾病患者采用复方药物治疗，顺应性将得到提高，疗效明显优于单一药物治疗。
缬沙坦是一种特异强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性，缬沙坦与AT1的亲和力比AT2受体强20000倍，缬沙坦口服吸收后达峰时间为2-4小时，绝对生物利用度约为25％。
氨氯地平(Amlodipine)是新一代钙离子拮抗剂，由辉瑞公司研制，1990首次在英国上市，临床上用于治疗高血压和稳定型心绞痛，其特点是疗效显著，起效平稳，药效时间长(24h长效作用)，副作用小。此外，患者服用方便，每日一次，病人耐受性好。被美国FDA认定为是安全有效的药物，并已被广大的高血压患者所接受，是治疗高血压的首选药物。
氨氯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，临床上主要用其苯磺酸盐。其化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子进入细胞。氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，氨氯地平不影响血浆钙浓度。
J.E.Arrowsmith等人的研究进一步证明，氨氯地平外消旋体具有药理活性的主要化学物质是两个对映体中的左旋体-左旋氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是右旋体的1000倍。是外消旋的2倍。美国Sepracor公司研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用，因此临床上使用左旋氨氯地平治疗心绞痛、高血压、不仅疗效上优于氨氯地平外消旋体，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。
氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide，HCT)为嗪类利尿剂。其化学名称为：6-氯-3，4二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，实验证明氢氯噻嗪对肾有直接作用，噻嗪类药物作用于髓袢升枝粗端皮质部分，抑制该部位对氯离子的主动再吸收和钠离子的被动再吸收，造成体内钠水负平衡，使细胞外液和血容量减少，从而起到初期降压作用。氢氯噻嗪口服吸收迅速但不完全，进食能增加吸收量，可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。
氨氯地平和缬沙坦都是各自治疗领域的领军品种，其中，缬沙坦(商品名：
)2006年的销售额超过了60亿美元，而2007年到期的氨氯地平(商品名：
)，在2006年的销售额为50亿美元，在我国正处于成长上升期。
缬沙坦氨氯地平片与目前美国治疗指南的推荐意见一致，即对适合的病人就应该采用联合用药。研究指出，近80％的病人需要多药联合治疗，以帮助血压达标。随着缬沙坦氨氯地平片的一线用药批准，医生控制血压的治疗策略将可以得到简化。对于那些需要多种治疗来实现血压达标的病人，采用固定复方制剂作为一线治疗方案优于由一种药物开始治疗，接着增加剂量继而再加用另一种药物的阶梯治疗方案。
由于缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪具有不同的作用机理，三药联合后缬沙坦通过维持紧张素II受体结合，抑制了这种有力的内源性血管收缩剂，氨氯地平通过阻止钙离子进入血管壁内来降低总的外周血管阻力，氢氯噻嗪通过利尿排纳和肾外作用机制降压。这三种作用机制互补，三药联合治疗是比较理想的组合，具有1+1+1＞3的疗效，并且副作用相互抵消，可用于治疗单药治疗后血压得不到充分控制的高血压。
目前，美国FDA批准诺华公司的氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片复方制剂(商品名：Exforge HCT)上市，用于治疗高血压。Exforge HCT提供了五种固定剂量的缬沙坦/氨氯地平/氢氯噻嗪的组合(mg)：160/5/12.5和320/10/25、160/10/12.5、160/5/25、160/10/25。这些组合对那些应用两种类型抗高血压药物联合治疗后效果不佳患者是一种重要的新选择。
临床上仍然需要有由上述三类药物组合例如由缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪组成的复方药物组合，例如具有固定剂量的胶囊剂，来治疗高血压病，胶囊剂在制剂剂量的调整方面要显著优于片剂。
发明内容
本发明的目的在于提供由缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪组成的复方药物组合，该药物组合为具有固定剂量的胶囊剂，为临床提供用于治疗高血压的有效治疗药剂。本发明人发现以缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪三者为活性成分，将它们分别制成微丸，再将这些微丸按照三种药物的剂量比例装入胶囊壳中，得到的胶囊剂，具有优良的药剂学性质。本发明基于此发现而得以完成。
本发明第一方面涉及一种胶囊剂的药物组合物，即，该胶囊剂为硬胶囊剂，其包括胶囊壳以及包裹在该胶囊壳内部的内容物。在未另外特别说明的情况下，本发明提及胶囊剂时，特别是提及本发明胶囊剂的配方组成时，均是指包裹在胶囊壳内部的内容物的配方组成。
因此，本发明第一方面涉及一种胶囊剂，其包括胶囊壳和包裹在该胶囊壳中的三种微丸，其中第一微丸含有缬沙坦(在本发明中可称为缬沙坦丸或缬沙坦微丸)，第二微丸含有氨氯地平(在本发明中可称为氨氯地平丸或氨氯地平微丸)，第三微丸含有氢氯噻嗪(在本发明中可称为氢氯噻嗪丸或氢氯噻嗪微丸)。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其包括：
缬沙坦160重量份、
氨氯地平1-20重量份、
氢氯噻嗪5-50重量份，和
药学可接受的载体。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中氨氯地平的量为2-16重量份。在一个实施方案中，氨氯地平的量为2-12重量份。在一个实施方案中，氨氯地平的量为2.5-10重量份。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中氢氯噻嗪的量为10-40重量份。在一个实施方案中，氢氯噻嗪的量为12-30重量份。在一个实施方案中，氢氯噻嗪的量为12.5-25重量份。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其包括：
缬沙坦160重量份、
氨氯地平2-12重量份、
氢氯噻嗪12-30重量份，和
药学可接受的载体。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其包括：
缬沙坦160重量份、
氨氯地平2.5-10重量份、
氢氯噻嗪12.5-25重量份，和
药学可接受的载体。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中三种微丸各自独立地是包衣微丸。在一个实施方案中，三种微丸的包衣是三种不同的颜色，这些颜色选自：黑、白、红、橙、黄、绿、青、蓝、紫、及其组合。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中三种微丸的包衣材料选自：欧巴代系列、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、羟乙基纤维素、二氧化钛、明胶、甘油、异丙醇、聚乙二醇等的一种或几种，优选水溶性或胃溶型欧巴代。在一个实施方案中，所述包衣材料中包含不同颜色的颜料，即着色剂。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中三种微丸的丸芯各自独立地包括药学可接受的载体。在一个实施方案中，所述载体包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂(制备过程中使用但在终产物中可基本被除去)、润滑剂、助流剂等。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述三种微丸丸芯的稀释剂各自独立地选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等的一种或几种。在一个实施方案中，所述三种微丸丸芯的稀释剂各自独立地选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等的一种或几种。在一个实施方案中，所述三种微丸丸芯的稀释剂各自独立地选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、等的一种或几种。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述三种微丸丸芯的崩解剂各自独立地选自：交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等的一种或几种。在一个实施方案中，所述三种微丸丸芯的崩解剂各自独立地选自：交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、等的一种或几种。在一个实施方案中，所述三种微丸丸芯的崩解剂各自独立地选自：交联聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、等的一种或几种。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述三种微丸丸芯的粘合剂各自独立地选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等的一种或几种。在一个实施方案中，所述三种微丸丸芯的粘合剂各自独立地选自：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇。在一个实施方案中，所述三种微丸丸芯的粘合剂各自独立地选自：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇。在本发明中，所述粘合剂还包括上述所列粘合剂的含水溶液，它们在制备微丸时配成水溶液，得到微丸成品后其中的水基本上被除去。
在本发明中，制备微丸时使用到的润湿剂可以是水或者适宜浓度的乙醇。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述三种微丸丸芯的稀释剂各自独立地选自：微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖或其组合
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述三种微丸丸芯的粘合剂各自独立地选自：聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、共聚维酮，药用水及合适浓度的药用乙醇溶液。
崩解剂优选交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素或其组合；助流剂优选微分硅胶；润滑剂优选滑石粉，硬脂酸镁或其组合；包衣材料优选优选水溶性或胃溶型欧巴代，其用量可以由本领域技术人员根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。
在本发明的微丸药用组合物中，考虑到填充胶囊时，同时含有三种含药微丸，在填充量较大时，需要考虑灌装的容易性，故三种微丸的粒径各自独立地优选为0.1-1mm，并且三种含药微丸的直径相差不大于0.1mm。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述氨氯地平微丸和氢氯噻嗪微丸各自独立地包括空白丸心。所述空白丸心各自独立地选自微晶纤维素丸心、蔗糖丸心、乳糖丸心的一种或几种。对于小剂量的氨氯地平和氢氯噻嗪而言，使用上述空白丸心，通过流化床制备微丸方法对于制备工艺而言是有利的。因此，在本发明一个优选实施方案中，所述氨氯地平微丸和氢氯噻嗪微丸是由选自微晶纤维素丸心、蔗糖丸心、乳糖丸心的一种或几种制备得到的。
在本发明一个优选实施方案中，所述剂量较大的氢氯噻嗪和缬沙坦的微丸是由稀释剂、崩解剂、粘合剂等载体制备的，特别是例如将它们通过制备软材、制粒、圆化(滚圆)、干燥、包衣等操作得到的。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述缬沙坦微丸中包括160重量份的缬沙坦、20～200重量份(优选30～180重量份、优选40～160重量份、优选50～150重量份、优选50～120重量份、优选50～100重量份)的稀释剂、2-50重量份(优选5～40重量份、优选5～30重量份、优选10～30重量份)的崩解剂。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述氨氯地平微丸中包括：相当于160重量份缬沙坦量的氨氯地平(即氨氯地平的量约为1-20重量份、2-16重量份、2-12重量份、或2.5-10重量份)、50～500重量份(优选50～400重量份、优选100～300重量份、优选150～250重量份)的空白丸心(例如选自下列材料制成的丸心：乳糖、微晶纤维素、蔗糖、或其组合)、2～50重量份(优选5～40重量份、优选5～30重量份、优选10～30重量份、优选15～30重量份)的粘合剂(例如选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、交联聚维酮或其组合)。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述氢氯噻嗪微丸中包括：相当于160重量份缬沙坦量的氢氯噻嗪(即氢氯噻嗪的量约为5-50重量份、10-40重量份、12-30重量份、或12.5-25重量份)、50～500重量份(优选50～400重量份、优选100～300重量份、优选150～250重量份)的空白丸心(例如选自下列材料制成的丸心：乳糖、微晶纤维素、蔗糖、或其组合)、2～50重量份(优选5～40重量份、优选5～30重量份、优选10～30重量份、优选15～30重量份)的粘合剂(例如选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、交联聚维酮或其组合)。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述氢氯噻嗪微丸中包括：相当于160重量份缬沙坦量的氢氯噻嗪(即氢氯噻嗪的量约为5-50重量份、10-40重量份、12-30重量份、或12.5-25重量份)、20～200重量份(优选30～180重量份、优选40～160重量份、优选50～150重量份、优选50～120重量份、优选50～100重量份)的稀释剂、2-50重量份(优选5～40重量份、优选5～30重量份、优选5～20重量份)的崩解剂。
在本发明中，粘合剂的量可以不作特限定，特别是对于在制备过程中配制成溶液或混悬液使用的粘合剂，例如制成2％羟丙甲纤维素水溶液使用的粘合剂，它们的用量可不作特别的限定。因为本领域技术人员清楚，此类粘合剂用量根据工艺流程适量使用即可。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述三种微丸的粒径各自独立地为0.1-10mm，优选为0.1-5mm，优选为0.1-4mm，优选为0.1-3mm，优选为0.1-2mm，更优选为0.1-1mm、0.2-1mm、0.3-1mm、0.4-1mm或0.5-1mm。根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述三种微丸的粒径相互之间相差不大于0.3mm、不大于0.2mm、或不大于0.1mm。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其基本上具有如任一实施例所述的配方。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中每个制剂单位中，即每粒胶囊中，含活性成分缬沙坦的量可以为20～400mg，例如约40mg、约80mg、约160mg或约320mg。根据本发明第一方面的胶囊剂，其中每个制剂单位中含活性成分氨氯地平的量可以为0.5～20mg，例如约1.25、约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、或约20mg。根据本发明第一方面的胶囊剂，其中每个制剂单位中含活性成分氢氯噻嗪的量可以为2～50mg，例如约6.25mg、约12.5mg或约25mg。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述的缬沙坦是缬沙坦或其药学上可接受的盐。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述的氨氯地平为氨氯地平的消旋体或者是氨氯地平的左旋体。在本发明中，如未另外地说明时，提及的氨氯地平可以是消旋氨氯地平或者是左旋氨氯地平。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述的氨氯地平为氨氯地平苯磺酸盐或马来酸盐或氨氯地平的其它药用盐，优选为苯磺酸氨氯地平。在本发明中，提及氨氯地平的量时，如未另外明确指明，均是指氨氯地平游离碱的量，如以其药用盐投料或处理时，标示的量均相当于氨氯地平游离碱的量。
根据本发明，其中所述粘合剂选自：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、共聚维酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素等的一种或几种；还可以是作为润湿剂的水及合适浓度的药用乙醇溶液。
根据本发明，其中所述崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等的一种或几种。
根据本发明，其中所述助流剂选自：微粉硅胶等。
根据本发明，其中所述润滑剂选自：滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇等的一种或几种。需要说明的是，本领域技术人员理解，助流剂和润滑剂二者可以互换使用。
根据本发明，其中所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄等。
根据本发明，其中所述包衣材料包括：欧巴代、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇等的一种或几种。
根据本发明，其中所述粘合剂优选羟丙甲基纤维素、共聚维酮、药用水及合适浓度的药用乙醇溶液。
根据本发明，其中所述崩解剂优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或其组合。
根据本发明，其中所述助流剂优选微粉硅胶。
根据本发明，其中所述润滑剂优选滑石粉、硬脂酸镁或其组合。
在本发明中，所述填充剂、粘合剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂、着色剂、包衣粉的用量可以由本领域技术人员根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。例如稀释剂存在于本发明胶囊剂的药物组合物中时，其占组合物总重量的约0.5至约60％，优选2％至50％，优选5至30％。又例如崩解剂存在于本发明胶囊剂的药物组合物中时，其占组合物总重量的约0.5至约50％，优选2％至25％，优选5至15％，优选5至10％。又例如粘合剂存在于本发明胶囊剂的药物组合物中时，其占组合物总重量的约0.5至约50％，优选2％至25％，优选5至15％，优选5至10％。又例如润滑剂和/或助流剂存在于本发明胶囊剂的药物组合物中时，其占组合物总重量的约0.5至约20％，优选0.5％至10％，优选0.5至5％，优选0.5至2.5％。
在本发明中，缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪可以根据已知技术制备得到，或者可以直接从市场上购得。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其是通过本发明第二方面所述方法制备的。
根据本发明第一方面的胶囊剂，其中各微丸的制备方法可采用本领域技术人员公知的方法制备，例如但不限于包衣锅泛丸法、挤出-滚圆法、流化床法、离心造粒-流化法、液中干燥法、水中分散法、球结晶技术等。在本发明中，优选的微丸制备方法是包衣锅泛丸法、挤出-滚圆法和流化床法的一种或其组合。对于流化床制备微丸，可采用药用空白丸心上药，其中药用空白丸心是选自微晶纤维素丸心、蔗糖丸心、乳糖丸心的一种或几种。
为此，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面胶囊剂的方法，其包括如下步骤：将三种活性成分分别地与药学可接受的载体制备微丸；对三种微丸进行包衣；将三种微丸按活性成分的预定比例混合，装胶囊，即得。
根据本发明第二方面的方法，其包括以下步骤：
a)将缬沙坦与稀释剂、崩解剂混合均匀，用粘合剂制软材，制粒，取过16-40目筛的颗粒，制丸，干燥，用包衣材料对微丸进行包衣，得到缬沙坦微丸；
b)将氨氯地平和粘合剂分散于水中形成均匀的混悬液，将空白丸心置流化床中，将含药混悬液喷雾到流化状态下的空白丸心上，微丸干燥后用包衣材料对微丸进行包衣，得到氨氯地平微丸；
c)将氢氯噻嗪和粘合剂分散于水中形成均匀的混悬液，将空白丸心置流化床中，将含药混悬液喷雾到流化状态下的空白丸心上，微丸干燥后用包衣材料对微丸进行包衣，得到氢氯噻嗪微丸；或者，将氢氯噻嗪与稀释剂、崩解剂混合均匀，用粘合剂制软材，制粒，取过16-40目筛的颗粒，制丸，干燥，用包衣材料对微丸进行包衣，得到氢氯噻嗪微丸；
d)测定三种微丸中活性成分的含量，将三种微丸按活性成分的预定比例混合，装胶囊，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中缬沙坦微丸基本上是通过如下方法制备的：将缬沙坦、稀释剂(例如但不限于乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉等的一种多种)、崩解剂(例如但不限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等的一种多种)分别过80目筛、混合均匀，用粘合剂(例如但不限于羟丙甲纤维素，例如羟丙甲纤维素溶液，例如2％羟丙甲纤维素水溶液)制软材，将软材置挤出-滚圆机中制备含药微丸，将含药微丸过16-40目筛，置流化床中用包衣材料(例如欧巴代)包衣，至微丸增重1.5-3％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中氨氯地平微丸基本上是通过如下方法制备的：将氨氯地平和粘合剂(例如但不限于聚乙烯醇)分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心(例如但不限于微晶纤维素、乳糖、蔗糖等制备的)置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷包衣材料(例如欧巴代)，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中氢氯噻嗪微丸基本上是通过如下方法制备的：
将氢氯噻嗪、稀释剂(例如但不限于乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉等的一种多种)、崩解剂(例如但不限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等的一种多种)分别过80目筛、混合均匀，用粘合剂(例如但不限于羟丙甲纤维素，例如羟丙甲纤维素溶液，例如2％羟丙甲纤维素水溶液)制软材，将软材置挤出-滚圆机中制备含药微丸，将含药微丸过16-40目筛，置流化床中用包衣材料(例如欧巴代)包衣，至微丸增重1.5-3％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，即得；
或者
将氢氯噻嗪和粘合剂(例如但不限于聚乙烯醇)分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心(例如但不限于微晶纤维素、乳糖、蔗糖等制备的)置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷包衣材料(例如欧巴代)，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，即得。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中提供了一种胶囊剂，具体是提供一种具有特定配方的药物组合物，该药物组合物包裹在胶囊壳中，所述胶囊壳没有特别的限定。
在本发明中，不同材料的空白丸心可以通过市购得到，或者自行制备，例如将乳糖粉用粘合剂或润湿剂例如水制软材，制粒，干燥，滚圆，即可容易地得到乳糖空白丸心。这种方法是本领域技术人员公知的。
本发明人发现制备包括缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂时，具有如本发明所述特定的配方的胶囊剂具有优良的溶出性能。
具体实施方式
下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。在以下实施例中，如未另外说明，所用的氨氯地平是其苯磺酸盐。在以下实施例中，如未另外说明，各种微丸的粒径为0.5-0.8mm，并且控制将入同一胶囊壳中的三种微丸的粒径相互之间相差不大于0.2mm。
实施例1：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪微丸胶囊(160/5/12.5mg)
制备方法：
缬沙坦微丸：将缬沙坦、微晶纤维素、交联聚维酮分别过80目筛、混合均匀，用3％PVP-K30水溶液制软材，将软材置挤出-滚圆机中制备含药微丸，将含药微丸过16-40目筛，置流化床中用欧巴代包衣，至微丸增重1.5-3％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得缬沙坦微丸，备用；
氨氯地平微丸：称取处方量的氨氯地平和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氨氯地平微丸，备用；
氢氯噻嗪微丸：称取处方量的氢氯噻嗪和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氢氯噻嗪微丸，备用；
按比例称取上述三种不同颜色的微丸，选择合适的空心胶囊灌装，检验，包装，得成品。
在以下实施例中，三种微丸的颜色在黑、白、红、橙、黄、绿、青、蓝、紫中随机选择，使三种微丸的颜色不同。
实施例2：缬沙坦左旋氨氯地平氢氯噻嗪微丸胶囊(160/2.5/12.5mg)
制备方法：
缬沙坦微丸：将缬沙坦、微晶纤维素、交联聚维酮分别过80目筛、混合均匀，用3％PVP-K30水溶液制软材，将软材置挤出-滚圆机中制备含药微丸，将含药微丸过16-40目筛，置流化床中用欧巴代包衣，至微丸增重1.5-3％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得缬沙坦微丸，备用；
左旋氨氯地平微丸：称取处方量的左旋氨氯地平和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得左旋氨氯地平微丸，备用；
氢氯噻嗪微丸：称取处方量的氢氯噻嗪和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氢氯噻嗪微丸，备用；
按比例称取上述三种不同颜色的微丸，选择合适的空心胶囊灌装，检验，包装，得成品。
本实施例中所用左旋氨氯地平是其苯磺酸盐。
实施例3：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪微丸胶囊(160/5/12.5mg)
制备方法：
缬沙坦微丸：将缬沙坦、微晶纤维素、交联聚维酮分别过80目筛、混合均匀，用3％PVP-K30水溶液制软材，过18目筛制粒，立即放入包衣锅内滚圆，制备含药微丸，将含药微丸过16-40目筛，置流化床中干燥后用欧巴代包衣，至微丸增重1.5-3％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得缬沙坦微丸，备用；
氨氯地平微丸：称取处方量的氨氯地平和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氨氯地平微丸，备用；
氢氯噻嗪微丸：称取处方量的氢氯噻嗪和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氢氯噻嗪微丸，备用；
按比例称取上述三种不同颜色的微丸，选择合适的空心胶囊灌装，检验，包装，得成品。
实施例4：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪微丸胶囊(160/5/25mg)
制备方法：
缬沙坦微丸：将缬沙坦、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过80目筛、混合均匀，用2％羟丙甲纤维素水溶液制软材，将软材置挤出-滚圆机中制备含药微丸，将含药微丸过16-40目筛，置流化床中用欧巴代包衣，至微丸增重1.5-3％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得缬沙坦微丸，备用；
氨氯地平微丸：称取处方量的氨氯地平和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氨氯地平微丸，备用；
氢氯噻嗪微丸：称取处方量的氢氯噻嗪和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氢氯噻嗪微丸，备用；
按比例称取上述三种不同颜色的微丸，选择合适的空心胶囊灌装，检验，包装，得成品。
实施例5：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪微丸胶囊(160/10/12.5mg)
制备方法：
缬沙坦微丸：将缬沙坦、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过80目筛、混合均匀，用2％羟丙甲纤维素水溶液制软材，将软材置挤出-滚圆机中制备含药微丸，将含药微丸过16-40目筛，置流化床中用欧巴代包衣，至微丸增重1.5-3％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得缬沙坦微丸，备用；
氨氯地平微丸：称取处方量的氨氯地平和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氨氯地平微丸，备用；
氢氯噻嗪微丸：称取处方量的氢氯噻嗪和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氢氯噻嗪微丸，备用；
按比例称取上述三种不同颜色的微丸，选择合适的空心胶囊灌装，检验，包装，得成品。
实施例6：缬沙坦左旋氨氯地平氢氯噻嗪微丸胶囊(160/5/12.5mg)
制备方法：
缬沙坦微丸：将缬沙坦、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过80目筛、混合均匀，用2％羟丙甲纤维素水溶液制软材，将软材置挤出-滚圆机中制备含药微丸，将含药微丸过16-40目筛，置流化床中用欧巴代包衣，至微丸增重1.5-3％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得缬沙坦微丸，备用；
左旋氨氯地平微丸：称取处方量的左旋氨氯地平和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得左旋氨氯地平微丸，备用；
氢氯噻嗪微丸：称取处方量的氢氯噻嗪和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氢氯噻嗪微丸，备用；
按比例称取上述三种不同颜色的微丸，选择合适的空心胶囊灌装，检验，包装，得成品。
实施例7：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪微丸胶囊(320/5/12.5mg)
制备方法：
缬沙坦微丸：将缬沙坦、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过80目筛、混合均匀，用2％羟丙甲纤维素水溶液制软材，过18目筛制粒，立即放入包衣锅内滚圆，将含药微丸过16-40目筛，置流化床中用欧巴代包衣，至微丸增重1.5-3％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得缬沙坦微丸，备用；
氨氯地平微丸：称取处方量的氨氯地平和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氨氯地平微丸，备用；
氢氯噻嗪微丸：称取处方量的氢氯噻嗪和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氢氯噻嗪微丸，备用；
按比例称取上述三种不同颜色的微丸，选择合适的空心胶囊灌装，检验，包装，得成品。
实施例8：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪微丸胶囊(320/10/25mg)
制备方法：
缬沙坦微丸：将缬沙坦、微晶纤维素、交联聚维酮和滑石粉分别过80目筛、混合均匀，用2％羟丙甲纤维素水溶液制软材，过18目筛制粒，将软材置挤出-滚圆机中制备含药微丸，将含药微丸过16-40目筛，置流化床中用欧巴代包衣，至微丸增重1.5-3％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得缬沙坦微丸，备用；
氨氯地平微丸：称取处方量的氨氯地平和聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；将空白丸心置流化床中，喷混悬液上药，喷液完毕，干燥后再喷欧巴代，至含药微丸增重1-5％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氨氯地平微丸，备用；
氢氯噻嗪微丸：将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮分别过80目筛、混合均匀，用2％羟丙甲纤维素水溶液制软材，过18目筛制粒，将软材置挤出-滚圆机中制备含药微丸，将含药微丸过16-40目筛，置流化床中用欧巴代包衣，至微丸增重1.5-3％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得氢氯噻嗪微丸，备用；
按比例称取上述三种不同颜色的微丸，选择合适的空心胶囊灌装，检验，包装，得成品。
对照例1：基本上参考实施例1进行。将空白丸心和其它各成分分别粉碎成细粉(80目)；将三种活性成分与稀释剂(微晶纤维素、乳糖)、崩解剂(交联聚维酮)、粘合剂(聚乙烯醇)混合均匀，用3％PVP-K30水溶液制软材，将软材置挤出-滚圆机中制备含药微丸，将含药微丸过16-40目筛，置流化床中用欧巴代(实施例1中所用三种包衣材料的混合物)包衣，至微丸增重1.5-3％，干燥至水分小于1％，过16-40目筛，得到微丸，装胶囊，即得微丸胶囊。
对照例2：基本上参考实施例2的配方以及对照例1的方法进行，制备包含三种活性成分的微丸，装胶囊，即得微丸胶囊。
对照例3：基本上参考实施例3的配方以及对照例1的方法进行，制备包含三种活性成分的微丸，装胶囊，即得微丸胶囊。
对照例4：基本上参考实施例4的配方以及对照例1的方法进行，制备包含三种活性成分的微丸，装胶囊，即得微丸胶囊。
对照例5：基本上参考实施例5的配方以及对照例1的方法进行，制备包含三种活性成分的微丸，装胶囊，即得微丸胶囊。
对照例6：基本上参考实施例6的配方以及对照例1的方法进行，制备包含三种活性成分的微丸，装胶囊，即得微丸胶囊。
对照例7：基本上参考实施例7的配方以及对照例1的方法进行，制备包含三种活性成分的微丸，装胶囊，即得微丸胶囊。
对照例8：基本上参考实施例8的配方以及对照例1的方法进行，制备包含三种活性成分的微丸，装胶囊，即得微丸胶囊。
对照例9：基本上参考实施例1的配方以及对照例1的方法进行，制得的软材用18目筛制粒，干燥，压片，包衣，得到包含三种活性成分的片剂。
对照例10：基本上参考实施例5的配方以及对照例9的方法进行，制得的软材用18目筛制粒，干燥，压片，包衣，得到包含三种活性成分的片剂。
对照例11：制备包含缬沙坦160/HCTZ12.5/氨氯地平5mg的单层片剂
配方(每片mg)：
| 编号 | 组分 | 量 |
| A | 缬沙坦 | 160 |
| B | 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| C | 氨氯地平苯磺酸盐 | 6.94(相当于5mg氨氯地平游离碱) |
| D | 微晶纤维素 | 154.56 |
| E | 交聚维酮 | 54 |
| F | 胶体二氧化硅 | 3 |
| G | 硬脂酸镁(I) | 6 |
| H | 硬脂酸镁(II) | 3 |
将组分A-G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A-G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。
将组分A、C、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、C、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。
将组分A、B、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、B、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。
将组分A、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B、C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B、C和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。
以上分别得到对照例11的I、II、III、IV四种片剂。
试验例1：测定本发明胶囊剂的溶出度
溶出度取上文制备的本发明胶囊剂和对照例制备的胶囊剂、片剂，照溶出度测定法(中华人民共和国药典2010年版二部附录XC第一法)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.80g与氢氧化钠0.90g，加水溶解成1000ml，调节pH值至6.8)1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含缬沙坦1-10ug的溶液，测定。
测定结果：对于实施例1-8的各胶囊剂，30分钟时，氨氯地平的溶出度均达到标示量的84～97％，缬沙坦的溶出度均达到标示量的82～95％，氢氯噻嗪的溶出度均达到标示量的77～89％。45分钟时，三种活性成分的溶出度均达到标示量的94％以上。对于对照例1-10制备的各胶囊剂和片剂，30分钟时，氨氯地平的溶出度均达到标示量的63～75％，缬沙坦的溶出度均达到标示量的62～75％，氢氯噻嗪的溶出度均达到标示量的51～64％。45分钟时，三种活性成分的溶出度均低于标示量的86％。此外，在30分钟时，对于三种活性成分，对照例1-8的溶出度均低于其对应处方的实施例样品的溶出度达11～23％。例如对照例1比之于实施例1，氨氯地平的溶出度低15％，缬沙坦的溶出度低17％，氢氯噻嗪的溶出度低14％。对照例11制备的四种片剂，30分钟时，它们的溶出度稍高于对照例1-10的结果，但是三种活性成分的溶出度均仍然均比实施例1的低7～17％。
其中，左旋氨氯地平和缬沙坦的溶出量采用张芳的文献(HPLC法同时测定复方利血平片中苯磺酸氨氯地平和缬沙坦含量，中国医院用药评价与分析，2011年第8期)方法进行测定；氢氯噻嗪的溶出量采用裘一兰的文献(HPLC法测定氢氯噻嗪片的含量及有关物质，中国药品标准，2006年第3期)方法进行测定。
Claims (10)
1.一种胶囊剂，其包括胶囊壳和包裹在该胶囊壳中的三种微丸，其中第一微丸含有缬沙坦，第二微丸含有氨氯地平，第三微丸含有氢氯噻嗪。
2.根据权利要求1的胶囊剂，其包括：
缬沙坦160重量份、
氨氯地平1-20重量份、
氢氯噻嗪5-50重量份，和
药学可接受的载体。
3.根据权利要求1的胶囊剂，其中氨氯地平的量为2-16重量份，氢氯噻嗪的量为10-40重量份。
4.根据权利要求1的胶囊剂，其中三种微丸各自独立地是三种不同颜色的包衣微丸。
5.根据权利要求1的胶囊剂，其中三种微丸的丸芯各自独立地包括药学可接受的载体，所述载体包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂等中的一种或多种。
6.根据权利要求1的胶囊剂，其中：
所述三种微丸丸芯的稀释剂各自独立地选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁等的一种或几种；
所述三种微丸丸芯的崩解剂各自独立地选自：交联聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的一种或几种；
所述三种微丸丸芯的粘合剂各自独立地选自：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇。
7.根据权利要求1的胶囊剂，其中所述氨氯地平微丸和氢氯噻嗪微丸各自独立地包括空白丸心，所述空白丸心各自独立地选自微晶纤维素丸心、蔗糖丸心、乳糖丸心的一种或几种。
8.根据权利要求1的胶囊剂，所述氢氯噻嗪和缬沙坦的微丸是由稀释剂、崩解剂、粘合剂等载体，通过制备软材、制粒、圆化(滚圆)、干燥、包衣等操作制备得到的。
9.根据权利要求1的胶囊剂，其中：所述三种微丸的粒径各自独立地为0.1-2mm；和/或，三种微丸的粒径相互之间相差不大于0.2mm。
10.制备权利要求1-9所述胶囊剂的方法，其包括如下步骤：将三种活性成分分别地与药学可接受的载体制备微丸；对三种微丸进行包衣；将三种微丸按活性成分的预定比例混合，装胶囊，即得。
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| CN102335176A (zh) * | 2011-07-14 | 2012-02-01 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种全新口服固体药用组合物及其制备方法 |
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2012
- 2012-04-17 CN CN201210111413.8A patent/CN102614189B/zh active Active
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