MXPA04010225A - Liberacion sostenida de la combinacion de guaifenesina con farmacos. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona a una formulacion de guaifenesina de liberacion modificada, farmaceutica, novedosa, y opcionalmente un segundo farmaco que de preferencia es seleccionado de dextrometorfano y pseudoefedrina. La formulacion puede comprender un polimero hidrofilico, de preferencia una hidroxipropil metilcelulosa, y un polimero insoluble en agua, de preferencia una resina acrilica, en un intervalo de relacion de aproximadamente uno-a-uno (1:1) a aproximadamente nueve-a-uno (9:1), mas de preferencia un intervalo de aproximadamente tres-a-dos (3:2) a aproximadamente seis-a-uno (6:1), y mucho mas de preferencia en un intervalo de aproximadamente dos-a-uno (2:1) a aproximadamente cuatro-a-uno (4:1) en peso. Esta formulacion es capaz de proporcionar biodisponibilidad terapeuticamente efectiva de la guaifenesina por al menos doce horas despues la dosificacion en un sujeto humano. La invencion tambien se relaciona a un producto de liberacion modificada que tiene dos porciones: una primera porcion que tiene una formulacion guaifenesina de liberacion inmediata y una segunda porcion que tiene una formulacion de guaifenesina de liberacion sostenida, en donde una o ambas porciones ademas comprende dextrometorfano. El producto de liberacion modificado tiene una concentracion en el suero de guaifenesina maxima equivalente a aquella de una tableta de guaifenesina de liberacion inmediata, y es capaz de proporcionar biodisponibilidad terapeuticamente efectiva de la guaifenesina por al menos 12 horas despues de la dosificacion en un sujeto humano.

Description

LIBERACION SOSTENIDA DE LA COMBINACION DE GUAIFENESINA CON FARMACOS Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente norteamericana número Todavía No Asignado, . que se presentó el 4 de Abril del 2003 y la solicitud de patente norteamericana número Todavía no Asignado, que se presentó el 4 de Abril del 2003, ambas de las cuales son una continuación en parte de la solicitud de patente norteamericana número 10/121,706 que se presentó el 15 de Abril del 2002 (pendiente) que es una continuación en parte de la patente norteamericana No. 6,372,252 que se presentó el 28 de Abril del 2000, como la solicitud No. 09/559, 542 y expedida el 16 de Abril del 2002, ambas de las cuales son incorporadas en la presente en su totalidad por referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La invención se dirige a una formulación de liberación modificada para la ' administración oral, que comprende combinaciones de guaifenesina y opcionalmente por lo menos un fármaco adicional y métodos de fabricación de la misma. En particular, la invención se dirige a una formulación de liberación sostenida que mantiene una concentración sanguínea terapéuticamente efectiva de guaifenesina y opcionalmente el fármaco adicional por una duración de aproximadamente doce horas. La invención además se relaciona a combinaciones que demuestran una concentración en el suero máxima equivalente a una tableta de liberación inmediata, mientras que se mantiene la concentración sanguínea terapéuticamente efectiva por aproximadamente doce horas . Las formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida proporcionan una ventaja significante sobre las formulaciones de liberación inmediata tanto para los médicos clínicos como para sus pacientes. Las formas de dosificación de liberación sostenida proporcionan menores administraciones de dosis diarias que sus contrapartes de liberación inmediata. Por ejemplo, un régimen de dosificación estándar para un fármaco de liberación inmediata de 400 mg con una vida media corta, tal como guaifenesina, requiere la administración tres veces dentro de doce horas para mantener la biodisponibilidad adecuada para alcanzar el efecto terapéutico deseado. Esto resulta en una serie de tres perfiles de concentración en el suero, en el paciente que muestra un incremento rápido de fármaco seguido por una disminución rápida similar. Como resultado, los pacientes se proporcionan con solamente una ventana corta de la concentración sanguínea apropiada del medicamento para la terapia óptima. Una forma de dosificación de liberación sostenida de 1200 mg, por otra parte, puede requerir la administración una vez cada doce horas para alcanzar el efecto terapéutico. Las formas de dosificación de liberación sostenida generalmente controlan la velocidad de absorción de fármaco, para evitar la absorción de fármaco excesiva mientras que se mantiene la concentración sanguínea efectiva del fármaco, para proporcionar a un paciente con un efecto terapéutico consistente durante una duración prolongada de tiempo. Además de reducir la frecuencia de dosificación y proporcionar un efecto terapéutico más consistente, las formas de dosificación de liberación sostenida generalmente ayudan a reducir los efectos secundarios ocasionados por un fármaco. Debido a que las formas de dosificación de liberación sostenida suministran el fármaco en cantidades incrementadas, lentas contra las altas y bajas concentraciones cíclicas de las formulaciones de liberación inmediata, es más fácil para un cuerpo del paciente digerir el fármaco, evitando de esta manera los efectos secundarios indeseables. Para pacientes quienes se autoadministran terapias, las formas de dosificación de liberación sostenida generalmente resultan en un mayor acatamiento debido a la menor frecuencia de dosificación, menor cantidad de unidades de dosificación a ser consumidas y efectos secundarios indeseados reducidos. Generalmente, las formulaciones de liberación sostenida contienen partículas de fármaco mezcladas con o cubiertas por un material polimérico, o combinación de materiales, que es resistente a la degradación o desintegración del estómago, y/o en el intestino durante un periodo seleccionado de tiempo. La liberación del fármaco puede ocurrir mediante absorción, erosión, ruptura, difusión o acciones similares dependiendo de la naturaleza del material polimérico o la combinación polimérica utilizada. Convencionalmente, los fabricantes armacéuticos han utilizado polímeros de gelificación hidrocoloides , hidrofílicos, tal como hidroxipropil metilcelulosa (la hidroxipropil metilcelulosa también es conocida como hidromelosa y es utilizada de manera intercambiable por toda la solicitud) hidroxipropil celulosa o Pululan para formular tabletas o cápsulas de liberación sostenida. Estos polímeros primero forman un gel cuando se exponen a un medio ambiente acuoso de bajo pH para difundir de esta manera lentamente el medicamento activo que está contenido dentro de la matriz polimérica. Cuando el gel entra a un medio ambiente de pH más alto, tal como aquel encontrado en los intestinos, sin embargo, este se disuelve dando por resultado una liberación del fármaco menos controlada. Para proporcionar mejores propiedades de liberación sostenida en medios ambientes de pH más alto, algunos fabricantes farmacéuticos utilizan polímeros que se disuelven solamente a pHs más altos, tales como resinas acrilicas, dispersiones de látex acrilico, ftalato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ya sea solos o en. combinación con polímeros hidrofílieos . Generalmente, estas formulaciones se preparan al combinar el medicamento con un polvo finamente dividido del polímero hidrofílico, o los polímeros hidrofílicos e insolubles en agua. Estos ingredientes se mezclan y se granulan con agua o un solvente orgánico y la granulación se seca. La granulación seca luego es usualmente además combinada con varios aditivos farmacéuticos y comprimida en tabletas. Aunque este tipo de formulaciones se han utilizado exitosamente para fabricar formas de dosificación que demuestran propiedades de liberación sostenida, estas formulaciones generalmente no tienen el perfil de liberación deseado o la concentración en el suero del medicamento durante un período prolongado de tiempo. Estas formulaciones de liberación sostenida generalmente resultan en un retardo de la aparición del fármaco en la corriente sanguínea, retardando de esta manera el efecto terapéutico. Adicionalmente, cuando el fármaco aparece, su concentración en el suero máxima (Cmax) es menor que la concentración máxima requerida para el resultado terapéutico más efectivo. Además, la mayoría de las formulaciones que reivindican la potencia de doce horas, liberan casi todo su fármaco dentro de seis a ocho horas, haciendo a la formulación menos efectiva terapéuticamente hacia el final del periodo de doce horas. Para prevenir concentraciones en el suero sanguíneo del fármaco de que caigan por debajo de un nivel terapéuticamente efectivo (Cmin) en períodos prolongados de tiempo, muchos fabricantes incrementan la concentración del fármaco de la forma de dosificación. El incremento en la concentración del fármaco, sin embargo, resulta en un incremento concomitante en los efectos secundarios. Otros fabricantes farmacéuticos han hecho tabletas y cápsulas que contienen una combinación de una formulación de liberación inmediata y una formulación de liberación sostenida para mejorar el perfil de liberación de ciertas formas de dosificación de liberación sostenida. Aunque esta solución mejora la Cmax y la duración de tiempo antes de que el fármaco aparezca en la corriente sanguínea en algunas formulaciones, el efecto terapéutico prolongado no es mejorado . Además, los medicamentos tienen diferentes propiedades de solubilidad y dependencias del pH, que afectan la velocidad de disolución y la biodisponibilidad. La biodisponibilidad también puede ser ajustada por un número de factores tales como las cantidades y tipos de adyuvantes utilizados, el proceso de granulación, las fuerzas de compresión (en la fabricación de tabletas), el área de superficie disponible para la disolución y los factores ambientales tal como la agitación del estómago y la presencia o ausencia de alimento. Debido a estos numerosos factores, las formulaciones especificas desempeñan una función importante en la preparación de formas de dosificación sólidas de acción prolongada, particularmente en la preparación de formas de dosificación sólidas que obtienen la biodisponibilidad apropiada para el efecto terapéutico óptimo . La guaifenesina, 3- (2-metoxifenoxi) -1, 2-propano-diol, es un expectorante que incrementa las secreciones fluidas del tracto respiratorio y ayuda a soltar la flema. Al reducir la viscosidad de las secreciones, la guaifenesina incrementa la eficiencia de un reflejo de tos y de la acción ciliar en remover las secreciones acumuladas desde la traquea y los bronquios. La guaifenesina es fácilmente absorbida desde el tracto intestinal y es rápida'mente metabolizada y excretada en la orina. La guaifenesina tiene una vida media en el plasma típica de aproximadamente una hora. El metabolismo rápido y la excreción de guaifenesina proporcionan solamente una ventana corta de efectividad terapéutica cuando se utiliza la dosificación de liberación inmediata. El clorhidrato de pseudoefedrina es una amina simpatomimética oralmente activa y ejerce una acción descongestionante sobre la mucosa nasal. La pseudoefedrina produce efectos periféricos similares a aquellos de la efedrina y efectos centrales similares a, pero menos intenso que, las anfetaminas. Esta tiene el potencial para efectos excitadores. En la dosis oral recomendada, esta tiene poco o nada de efecto presor en los adultos normotensivos. La pseudoefedrina se ha mostrado que tiene una vida media de eliminación media de 4-6 horas. El dextrometorfano actúa centralmente para elevar el umbral para toser. Este no tiene propiedades analgésicas o adictivas. El principal metabolito circulante es dextrofarno. Existe la necesidad para una forma de dosificación de liberación sostenida de guaifenesina sola y en combinaciones, que sean capaces de sostener la acción terapéutica efectiva durante periodos prolongados de tiempo. Además existe la necesidad por formas de dosificación de liberación sostenida de guaifenesina sola y en combinación que de por resultado una Cmax equivalente a aquella de una formulación de liberación inmediata, que aparezca en la corriente sanguínea tan rápidamente como una formulación de liberación inmediata, y que sostenga el efecto terapéutico. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se relaciona a estrategias y diseños en formulaciones de guaifenesina de liberación modificada y formas de dosificación de combinación de guaifenesina . Esta invención proporciona una formulación farmacéutica de liberación sostenida que comprende 'güaifenesina y por lo menos un fármaco adicional. La formulación de liberación sostenida (SR) puede comprender una combinación de por lo menos un polímero hidrofílico y por lo menos un polímero insoluble en agua. La relación en. peso total del polímero hidrofílico al polímero insoluble en agua puede estar en un intervalo de aproximadamente uno-a-uno (1:1) a aproximadamente nueve-a-uno (9:1), más de preferencia en un intervalo de aproximadamente tres-a-dos (3:2) a aproximadamente seis-a-uno (6:1) y más de preferencia en un intervalo de aproximadamente dos-a-uno (2:1) a aproximadamente cuatro-a-üno (4:1). Cuando una tableta que comprende la formulación de liberación sostenida se expone a un medio acuoso de bajo pH, tal como aquel encontrado en el estómago, la combinación polimérica gelifica ocasionando que la guaifenesina y el (los) fármaco (s) se difundan desde el gel. Cuando la tableta pasa a los intestinos donde un medio acuoso de más alto pH está presente, el gel comienza a disolverse, liberando de esta manera la guaifenesina y/o el fármaco (s) en cantidades controladas. La tableta es capaz de liberar cantidades terapéuticamente efectivas de guaifenesina durante un período prolongado, por ejemplo, doce o más horas y por lo menos un fármaco adicional inmediatamente, durante un período prolongado o ambos. Esta invención también comprende una composición de liberación modificada que comprende dos porciones (por ejemplo, una tableta de dos capas, o cápsula), una formulación de liberación inmediata (IR) y una formulación de liberación sostenida (SR) . Cada formulación comprende una cantidad específica de guaifenesina y opcionalmente puede contener por lo menos un fármaco adicional. La formulación de liberación inmediata se formula para disolverse en el medio acídico acuoso, tal como aquel encontrado en el estómago, para liberar rápidamente la guaifenesina contenida dentro de la porción y opcionalmente liberar de manera rápida el por lo menos un fármaco adicional. La porción de liberación sostenida puede comprender una combinación de polímero hidrofílico y un polímero insoluble en agua en un intervalo de relación de aproximadamente uno-a-uno (1:1) a aproximadamente nueve-a-uno (9:1), más de preferencia un intervalo de aproximadamente tres-a-dos (3:2) a aproximadamente seis-a-uno (6:1) y mucho más de preferencia de aproximadamente dos-a-uno (2:1) a aproximadamente cuatro-a-uno (4:1). Del mismo modo, la porción de liberación sostenida también puede contener el (los) fármaco (s) adicional (es) . La invención también se relaciona a preparaciones de liberación sostenida del tipo descrito en lo anterior en la forma de cápsulas que tienen cuentas o gránulos de formulación de liberación inmediata y cuentas o gránulos de formulación de liberación sostenida. Las cuentas pueden comprender una mezcla de cuentas discretas cada una que tiene solamente una de las formulaciones SR o IR o puede comprender cuentas que contienen ambas de las formulaciones SR e IR asociadas en una cuenta individual, o combinaciones de la anterior. Alternativamente, la formulación de liberación sostenida puede comprender un núcleo que es recubierto por una capa de la formulación de liberación inmediata para formar una sola tableta. Para propósitos de ilustración solamente, la invención será descrita en detalle en el contexto de la modalidad de tableta de dos capas. Se debe entender que ya sea para la porción de liberación inmediata y/o la porción de liberación sostenida la guaifenesina y opcionalmente el fármaco adicional pueden ser mezclados dentro de la misma porción de matriz o comprender porciones de liberación separadas que son ya sea luego comprimidas o mezcladas para cápsulas (por ejemplo, comprenden cuentas o gránulos separados) etc. Una tableta de dos capas demuestra una concentración en el suero máxima (Cmax) y tiempo de disponibilidad en la corriente sanguínea que son equivalentes a una tableta de liberación inmediata. La tableta de dos capas también proporciona liberación sostenida de guaifenesina durante aproximadamente un periodo de doce horas desde una dosis. La tableta de dos capas además mantiene los niveles de concentración del suero de guaifenesina a un nivel terapéuticamente efectivo durante aproximadamente un periodo de doce horas sin un incremento en la concentración de dosificación. Como la tableta de dos capas también puede contener por lo menos un fármaco adicional, el fármaco adicional puede ser formulado dentro de la formulación de liberación sostenida, la formulación de liberación inmediata o en ambas. .En una modalidad, la tableta de dos capas mantiene los niveles de concentración del suero de por lo menos un fármaco adicional a un nivel terapéuticamente efectivo durante aproximadamente un periodo de doce horas sin un incremento en la concentración de dosificación. En otra modalidad, las tabletas y las cápsulas de la invención proporcionan una Cmin que esté por arriba del nivel terapéuticamente efectivo necesario durante un periodo de 10 horas, más de preferencia 12 o más horas. En una modalidad más preferida, una tableta o cápsula de la invención proporciona las características de Cmin descritas en lo anterior y proporciona la Cmax necesaria para evitar un producto de liberación inmediata para obtener el alivio del síntoma. En una modalidad más preferida, el sistema de suministro proporciona las características de Cmin descritas en lo anterior y proporciona la Cmax necesaria para imitar un producto de liberación inmediata para obtener el alivio del síntoma dentro de un período Traax sustancialmente similar a un perfil de liberación inmediata. En otra modalidad de la invención, el sistema de suministro proporciona una Craax que no da por resultado una Cmax equivalente de un producto de liberación inmediata pero proporciona una Cmax que es terapéuticamente efectiva para aliviar el síntoma mientras que se reduce la probabilidad de efectos secundarios debido a una Cmax incrementada. La invención también se relaciona a métodos de fabricación de formulaciones de liberación sostenida y tabletas de dos capas. Un ejemplo de un método de fabricación para una formulación de liberación sostenida comprende mezclar un polímero hidrofílico y los ingredientes activos en una mezcladora, adicionar agua a la mezcla y continuar el mezclado y el desmenuzamiento, secar la mezcla para obtener gránulos encapsulados en polímero hidrofílico, moler y cribar la granulación resultante, y combinarla con varios aditivos farmacéuticos, polímero hidrofílico adicional y polímero insoluble en agua. La formulación luego puede ser formada en tabletas y además puede ser recubierta de película con un recubrimiento protector que rápidamente se disuelve o se dispersa en los jugos gástricos. Un ejemplo de un método de fabricación de tabletas de dos capas comprende combinar una cantidad de guaifenesina y opcionalmente, por lo menos un fármaco con varios excipientes, colorantes y/u otros aditivos f rmacéuticos para formar una formulación de liberación inmediata, combinando por separado esta cantidad de guaifenesina y opcionalmente por lo menos un fármaco con un polímero hidrofílico, como un polímero insoluble en agua y varios excipientes, colorantes y/o los aditivos farmacéuticos para formar una formulación de liberación sostenida, y comprimir una cantidad de la formulación de liberación inmediata con una cantidad de la formulación de liberación sostenida para formar una tableta de dos capas . La tableta luego puede ser opcionalmente recubierta con un recubrimiento protector que rápidamente se disuelve o se dispersa en los jugos gástricos. Otros objetos, ventajas y modalidades de la invención se describen enseguida y serán obvios de esta descripción y la práctica de la invención. BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un diagrama de flujo que representa las etapas en un método de granulación húmeda para la fabricación de la formulación de liberación sostenida. La Figura 2 es un diagrama de flujo que representa las etapas en un método de granulación seca para fabricar la formulación de liberación sostenida. La Figura 3 es un diagrama de flujo que representa las etapas en un método para la fabricación de la tableta de dos capas. La Figura 4 es una gráfica que demuestra los perfiles de disolución de tabletas que comprenden dos formulaciones de liberación sostenida diferentes. La Figura 5 es una gráfica que demuestra los perfiles de disolución de una forma de dosificación de liberación inmediata comercialmente disponible y dos formas de dosificación de liberación sostenida de guaifenesina. La Figura 6 es una gráfica que demuestra la concentración en el plasma de guaifenesina a través del tiempo en voluntarios humanos sanos quienes se dosificaron con tres formulaciones de guaifenesina diferentes; una formulación de liberación inmediata comercial, y dos formulaciones de liberación sostenida diferentes (lote 7B-32 y lote 7B-31) . La Figura 7 es una gráfica que demuestra la concentración en el plasma de guaifenesina a través del tiempo en voluntarios humanos sanos desde una tableta de liberación inmediata comercialmente disponible, una tableta de liberación modificada que no está en capas de la invención y dos tabletas de liberación modificada de dos capas de la invención (una que comprende 600 mg de formulación de liberación inmediata y 600 mg de formulación de liberación sostenida y la otra que comprende 400 mg de formulación de liberación inmediata y 800 mg de formulación de liberación sostenida) . La Figura 8 es una gráfica que demuestra los perfiles de disolución de cuatro tabletas de liberación sostenida: una tableta que no está en capas, que comprende 1200 mg de formulación de liberación sostenida; otra tableta que es de dos capas, que comprende 600 mg de formulación de liberación sostenida y 600 mg de formulación de liberación inmediata; otra tableta que' es de dos capas, que comprende 800 mg de formulación de liberación sostenida y 400 mg de formulación de liberación inmediata; y todavía otra tableta que es de dos capas que comprenden 1000 mg de formulación de liberación sostenida y 200 mg de formulación de liberación inmediata . La Figura 9 es una gráfica que demuestra la concentración en el plasma de guaifenesina durante un intervalo de 12 horas promediado (tomado de 11 intervalos de doce horas a través de 5.5 días) en voluntarios humanos sanos a partir de una tableta de liberación inmediata y una tableta de liberación modificada de dos capas de la invención. La Figura 10 es una gráfica que demuestra la concentración en el plasma de guaifenesina a través del tiempo (el último intervalo de doce horas en un intervalo de los 11 intervalos descritos en lo anterior) en voluntarios humanos sanos a partir de una tableta de liberación inmediata y una tableta de liberación modificada en dos capas de la invención. La Figura 11 es una gráfica que demuestra la concentración en el plasma promediada de guaifenesina durante un periodo de 16 horas en 27 voluntarios humanos sanos a partir de tabletas de liberación modificada de dos capas de 600 mg de la invención administradas a voluntarios en ayunas, tableta de liberación modificada de dos capas de 1200 mg de la invención administradas a voluntarios en ayunas y tabletas de liberación modificada de dos capas de 1200 mg de la invención administradas a voluntarios quienes se han alimentado con una comida de alto contenido de grasa. La Figura 12 es una gráfica que demuestra el perfil de disolución de dextrometorfano HBr como es medido mediante tres lotes diferentes de una tableta de 1200 mg de guaifenesina - 60 mg de dextrometorfano durante un periodo de 12 horas como es medido por el porcentaje en peso de dextrometorfano HBr disuelto a través del tiempo. La Figura 13 es una gráfica que demuestra la concentración en el plasma de guaifenesina después de la administración de 1200 mg de guaifenesina y 60 mg de dextrometorfano HBr a voluntarios por separado y en formulaciones de la invención. La Figura 14 es una gráfica que demuestra las concentraciones en el plasma de dextrometorfano HBr después de la administración de 1200 mg de guaifenesina y 60 mg de dextrometorfano HBr a voluntarios en tres diferentes formulaciones. La Figura 15 es una gráfica que demuestra las concentraciones en el plasma del metabolito de dextrometorfano después de la administración de 1200 mg de guaifenesina y 60 mg de dextrometorfano HBr a voluntarios en tres formulaciones diferentes. La Figura 16 es una gráfica que demuestra el perfil de disolución de pseudoefedrina HCl en tres diferentes lotes de una formulación de tableta de 1200 mg de guaifenesina -120 mg de pseudoefedrina HCl durante un periodo de 12 horas como es medido por el por ciento de pseudoefedrina HCl disuelto a través del tiempo. La Figura 17 es una gráfica que demuestra la concentración en el plasma de guaifenesina después de la administración de 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de pseudoefedrina HCl a voluntarios por separado y en formulaciones de la invención. La Figura 18 es una gráfica que demuestra la concentración en el plasma de pseudoefedrina HCl después de la administración de 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de pseudoefedrina HCl a voluntarios en tres diferentes formulaciones . La Figura 19 es una gráfica que demuestra la concentración en el plasma de tres diferentes dosificaciones de 1200 mg de guaifenesina en los grupos A, B y C del ejemplo 12. La Figura 20 es una gráfica que demuestra la concentración en el plasma de tres diferentes dosificaciones de. 120 mg de pseudoefedrina en los grupos A, B y C del' ejemplo 12. La Figura 21 es una gráfica que demuestra la concentración en el plasma de tres diferentes dosificaciones de 120 mg de guaifenesina para los tratamientos A, B y C del ejemplo 13. La Figura 20 es una gráfica que demuestra la concentración en el plasma de tres diferentes dosificaciones de 120 mg de pseudoefedrina para los tratamientos ' A, B y C del ejemplo 13. La Figura 21 representa las concentraciones de guaifenesina de varias formulaciones y la concentración de dosificación. La Figura 22 representa las concentraciones en el plasma de pseudoefedrina después de la administración de dos diferentes concentraciones de dosis de pseudoefedrina, asi como, diferentes formulaciones. La Figura 23 representa las concentraciones de guaifenesina después de la administración de 1200 mg de guaifenesina con 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina en dos diferentes formulaciones después de una comida de alto contenido de grasa. La Figura 24 representa concentraciones de pseudoefedrina después de la concentración de 1200 mg de guaifenesina con 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina en dos formulaciones diferentes después de una comida de alto contenido de grasa. La Figura 25 representa concentraciones en el plasma de guaifenesina de estado permanente después de la administración de 11 dosis de 120 mg de pseudoefedrina con 1200 mg de guaifenesina en dos formulaciones diferentes. La Figura 26 representa las concentraciones en el plasma de pseudoefedrina en estado permanente después de la administración de 11 dosis de 120 mg de pseudoefedrina con 1200 mg de guaifenesina en dos formulaciones diferentes. La Figura 27 representa las concentraciones en el plasma de guaifenesina después de la administración de 1200 mg de guaifenesina con y sin la co-administración de 120 mg de pseudoefedrina. La Figura 28 representa las concentraciones en el plasma de pseudoefedrina después de la administración de 120 mg de pseudoefedrina con y sin la co-administración de 1200 mg de guaifenesina. La Figura 29 representa las concentraciones en el plasma de guaifenesina, después de la administración de una formulación experimental de 1200 mg de guaifenesina - 120 mg de pseudoefedrina a voluntarios bajo condiciones alimentadas y en ayunas . La Figura 30 representa las concentraciones en el plasma de pseudoefedrina después de la administración de una formulación experimental de 1200 mg de guaifenesina-120 mg de pseudoefedrina a voluntarios bajo condiciones alimentadas y en ayunas. La Figura 31 representa los perfiles de disolución de guaifenesina para varios lotes asociados con los estudios. La Figura 32 representa los perfiles de disolución de pseudoefedrina para varios lotes asociados con los estudios. La Figura 33 representa las concentraciones en el plasma de guaifenesina después de la administración de 1200 mg de guaifenesina con o sin la co-administración de 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano . La Figura 34 representa las concentraciones en el plasma de dextrometorfano medias después de la administración de bromhidrato de dextrometorfano en diferentes formulaciones, dosis y regímenes de dosificación. La Figura 35 representa las concentraciones de guaifenesina en el plasma después de la administración de 1200 mg de guaifenesina junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano en tres formulaciones diferentes. La Figura 36 representa las concentraciones en el plasma de dextrometorfano después de la administración de 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano en tres diferentes proporciones. La Figura 37 representa las concentraciones de guaifenesina en el plasma después de la administración de 1200 mg de guaifenesina y 60 mg de dextrometorfano en una formulación experimental bajo condiciones alimentadas y en ayunas . La Figura 38 representa las concentraciones de dextrometorfano en el plasma después de la administración de 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 1200 mg de guaifenesina en las condiciones alimentadas y en ayunas. La Figura 39 representa las concentraciones en el plasma en estado permanente de guaifenesina después de la múltiple administración de dosis de 1200 mg de guaifenesina en diferentes formulaciones. La Figura 40 representa los perfiles de concentración en el plasma-tiempo de guaifenesina en estado permanente promedio. La Figura 41 representa las concentraciones en el plasma en estado permanente de dextrometorfano después de la múltiple administración de dosis de 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano en diferentes formulaciones y/o diferentes proporciones de dosificación. La Figura 42 representa las concentraciones en el plasma de dextrometorfano después de la administración de 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano en diferentes formulaciones y proporción de dosificación. La Figura 43 representa un diagrama de flujo del proceso para la fabricación de guaifenesina DC (95%) . La Figura 44 representa un diagrama de flujo del proceso para un producto de guaifenesina/pseudoefedrina, tabletas (1200/120 mg) . La Figura 45 representa un diagrama de flujo del proceso para el producto de guaifenesina/pseudoefedrina, tabletas (600/60 mg) . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención se relaciona a formulaciones de liberación sostenida de guaifenesina. En una modalidad preferida, las formulaciones también comprenden por lo menos un fármaco adicional en forma de liberación inmediata, en forma de liberación sostenida, o en ambas formas. Cada formulación comprende una cantidad especifica de guaifenesina y opcionalmente puede contener por lo menos un fármaco adicional. La formulación de liberación inmediata se formula para disolverse en el medio acidico acuoso, tal como aquel encontrado en el estómago, para proporcionar la liberación rápida de la guaifenesina y opcionalmente el por lo menos un fármaco adicional. En una modalidad preferida, la formulación de liberación sostenida que comprende una combinación de un polímero hidrofílico y un polímero insoluble en agua en un intervalo de relación de aproximadamente uno-a-uno (1:1) a aproximadamente nueve-a-uno (9:1), más de preferencia un intervalo de aproximadamente tres-a-dos (3:2) a aproximadamente seis-a-uno (6:1) y más de preferencia en un intervalo de aproximadamente dos-a-uno (2:1) a aproximadamente cuatro-a-uno (4:1). En una modalidad preferida los polímeros hidrofílicos son seleccionados de acacia, goma de tragacanto, goma de algarroba, goma guar o goma karaya, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropil, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetil-celulosa, agar, pectina, carragenina, alginatos, carboxipolimetileno, gelatina, caseína, zeína, bentonita, silicato de magnesio aluminio, polisacáridos y derivados de almidón modificados. En una modalidad más preferida, los polímeros hidrofílicos son seleccionados de éteres de celulosa. En una modalidad mucho más preferida los polímeros hidrofílicos son seleccionados de hidroxipropil metilcelulosas tal como Methocel (E10M) . Las cantidades totales preferidas del polímero hidrofílico incluyen más de 0.5% y menos de 10% en peso para una tableta de 1200 mg. Más de preferencia, las cantidades de polímero hidrofílico incluyen más de 1.0% y menos de 7.0%, más de 2% y menos de 6.0%. Estas cantidades incluyen el polímero hidrofílico en la guaifenesina DC descrita después. El polímero hidrofílico adicionado por separado para formar la matriz de retardamiento de liberación es de preferencia de aproximadamente 0.5% a 4.0% y más de preferencia de aproximadamente 1.0% a 2.0%. Se debe reconocer que estas cantidades pueden estar proporcionalmente presentes en una tableta de 600 mg o cualquier concentración de formulación deseada. En una modalidad preferida, los polímeros xnsolubles en agua son seleccionados de ácidos poliacrilicos, resinas acrílicas, dispersiones de látex acrílico, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa . En una modalidad más preferida los polímeros insolubles en agua son seleccionados de resinas acrílicas. En una modalidad mucho más preferida los polímeros insolubles en agua son seleccionados de resinas acrílicas Carbomer tal como el Carbomer 934P. Las cantidades preferidas del polímero insoluble en agua incluyen más de aproximadamente 0.5% y menos de aproximadamente 2.5% en peso para una tableta de 1200 mg. Más de preferencia las cantidades de polímero hidrofílico incluyen más de aproximadamente .75% y menos de aproximadamente 1.5% y mucho más de preferencia más de aproximadamente .9% y menos de 1.25%. Se debe reconocer que estas cantidades pueden estar proporcionablemente presentes en una tableta de 600 mg de cualquier concentración de formulación deseada. La invención también se relaciona a preparaciones de liberación sostenida del tipo descrito en lo anterior en la forma de tabletas de dos capas o cápsulas que tienen una combinación de cuentas o gránulos de formulación de liberación inmediata y cuentas o gránulos de formulación de liberación sostenida. Alternativamente, la formulación de liberación sostenida puede comprender un núcleo que es recubierto por una capa de formulación de liberación inmediata para formar una sola tableta. Para propósito de ilustración solamente, la invención será descrita en detalle en el contexto de la modalidad de tableta de dos capas. Cuando la modalidad es una tableta de dos capas, la tableta se hace de dos porciones: una porción que comprende una formulación de liberación sostenida y una segunda porción que comprende una formulación de liberación inmediata. En una modalidad preferida, el por lo menos un fármaco adicional puede estar presente dentro de la formulación de liberación sostenida, la formulación de liberación inmediata, o en ambas, dependiendo del efecto deseado. Por ejemplo, una modalidad preferida de la presente invención tiene los siguientes ingredientes y proporciones en la capa de liberación sostenida (mg/tableta) : 1052.5 mg de Guaifenesina DC (95%) [1000.0 mg de Guaifenesina, USP y 52.6 mg de hidroxipropil metilcelulosa, USP]; 120.0 mg de Pseudoefedrina HCL, USP; 30.0 mg de hidroxipropil metilcelulosa, USP [Methocel E10M, USP] ; 15.0 mg de Carbomer 934P, NF [Carbopol 974P] ; 0.4 mg de laca de aluminio FD&C Rojo #40 (14-16%); y 10.0 mg de estearato de magnesio, NF para un peso de liberación sostenida total de 1228.0 mg. En una modalidad preferida la capa de liberación inmediata tiene las siguientes proporciones: 210.5 mg de Guaifenesina DC (95%) [200.0 mg de. guaifenesina, USP y 10.5 mg de hidroxipropil metilcelulosa, USP]; 117.5 mg de celulosa cristalina, NF [Avicel PH102]; 30.0 mg de almidón glicolato de sodio, NF [EXPLOTAB] ; y 1.0 mg de estearato de magnesio, NF para un peso de liberación inmediata total de 359.0 mg. En otra modalidad preferida una Tableta de 1200 mg de Guaifenesina/120 mg de Pseudoefedrina tiene los siguientes ingredientes y proporciones: Componente Cantidad Lote Lote (mg/tableta) Representativo Representativo (kg) 1 Capa IR (kg) 1 Capa SR Guaifenesina DC (95%)2 1263.1 280.00 947.376 Hidroxipropil metilcelulosa (MethocelMR) 30.0 N/A 27.000 Clorhidrato de pseudoefedrina 120.0 N/A 108.0 Celulosa microcristalina 117.50 156.28 N/A Almidón glicolato de sodio 30.0 39.90 N/A Carbomer 934P 15.0 ¦ N/A 13,500 Estearato de magnesio 11.0 1.33 9.000 Laca de aluminio FD&C Rojo#40 (14-16%) 0.4 N/A 0.360 Agua, purificada N/A3 N/A3 N/A3 Peso total 1587.0 477.51 1105.236 1 Basado en el tamaño de lote de 900,000 tabletas. 2 La guaifenesina de compresión directa usada en el proceso de fabricación consiste de 95% de Guaifenesina, USP, 5% de hidroxipropil celulosa, USP (MethocelMR E10M) granulada con agua Purificada, USP (49.21 Kg) . 3 El agua es retirada durante el procesamiento de la Guaifenesina DC 95%. En otra modalidad preferida una tableta de 600 mg de Guaifenesina/60 mg de Pseudoefedrina tiene los siguientes ingredientes y proporciones: Componente Cantidad Lote Lote (mg/tableta) Representativo Representativo (kg) 1 Capa IR (kg) 1 Capa SR Guaifenesina DC (95%) 2 631.55 280.00 947.376 Hidroxipropil metilcelulosa (MethocelMR) 15.0 N/A 27.000 Clorhidrato de pseudoefedrina, USP 60.0 N/A 108.0 Celulosa microcristalina 58.75 156.28 N/A Almidón glicolato de sodio 15.0 39.90 N/A Carbomer 934P 7.5 N/A 13,500 Estearato de magnesio 5.50 1.33 9.000 ¦ Laca de aluminio D&C Amarillo #6 (15-18%) 0.8 N/A 1.440 Agua, purificada N/A3 N/A3 N/A3 Peso total 794.1 477.51 1106.316 1 Basado en el tamaño de lote de 1,800,000 tabletas. 2 La guaifenesina de compresión directa usada en el proceso de fabricación consiste de 95% de Guaifenesina, USP, 5% de hidroxipropil metilcelulosa, USP (MethocelMR E10M) granulada con agua purificada, USP (49.21 Kg) . 3 El agua es retirada durante el procesamiento de la Guaifenesina DC 95%. En otro ejemplo, una Tableta de 1200 mg de Guaifenesina/120 rug de Pseudoefedrina también puede tener las siguientes propiedades: Descripción Tableta de dos capas de 1200 mg Peso de Tableta Promedio 1587.0 mg ± 3% (1539.4 mg - 1634.6 mg) Espesor de la Tableta 0.321" - 0.341" Dureza de la Tableta 25 - 45 SCU Friabilidad NMT 0.8% Perdida en el Secado NMT 2.0% (humedad) NMT 31.74 mg/dosis unitaria Guaifenesina de Ensayo 1140.0 - 1260.0 mg/tableta (95.0 -105.0%) Clorhidrato de 116.6 a 128.4 mg/tableta Pseudoefedrina de Ensayo (93.0 -107-0%) Guaifenesina El tiempo de retención del pico Identificación A obtenido de la preparación de ensayo corresponde a aquel de la preparación Estándar. Guaifenesina Se produce un rojo cereza intenso (Identificación B) para el propósito del color. Clorhidrato de El tiempo de retención del pico Pseudoefedrina obtenido de la preparación de Identifidación A ensayo corresponde a aquel de la preparación estándar. Clorhidrato de El espectro de IR corresponde a pseudoefedrina aquel del estándar en el intervalo Identificación B de 2510 crrf1 a 2400 cnf1. Uniformidad de Dosis %RSD NMT 6.0% (%RSD NMT 7.8% para el Nivel II) Todos los valores individuales entre 85.0-115.0% (Para el Nivel II, un valor se deja fuera de 85.0-115.0%, pero ninguno fuera de 75.0-125.0%) Disolución: 1 Hora: NMT 45% Guaifenesina 2 Horas: 36-56% 6 Horas: 61.81% 12 Horas: NLT 85% Disolución: 1 Hora: NMT 53% Corhidrato de 2 Horas: 48-68% pseudoefedrina 6 Horas: NLT 75% • 12 Horas: NLT 85% En otro ejemplo, una Tableta de 600 mg de Guaifenesina/60 mg de Pseudoefedrina también puede tener las siguientes propiedades: Descripción Tableta de dos capas de 600 mg Peso de Tableta Promedio 794.1 mg ± 3% (766.4 mg - 821.8 mg Espesor de la Tableta 0.247" - 0.262" Dureza de la Tableta 17 - 32 SCU Friabilidad NMT 0.8% Perdida en el Secado NMT 2.0% (humedad) NMT 15.88 mg/dosis unitaria Guaifenesina de Ensayo 570.0 - 630.0 mg/tableta (95.0 - 105.0%) Clorhidrato de 58.2 a 61.8 mg/tableta Pseudoefedrina de Ensayo (93.0 - 107.0%) Guaifenesina El tiempo de retención del pico Identificación A obtenido de la preparación de ensayo corresponde a aquel de la preparación Estándar. Guaifenesina Se produce un rojo cereza intenso (Identificación B) para el propósito del color. Clorhidrato de El tiempo de retención del pico Pseudoefedrina obtenido de la preparación de Identificación A ensayo corresponde a aquel de la preparación estándar. Clorhidrato de El espectro de IR corresponde a pseudoefedrina aquel del estándar en el intervalo Identificación B de 2510 cm-1 a 2400 cm-1. Uniformidad de Dosis %RSD NMT 6.0% (%RSD NM 7.8% para el Nivel II) Todos los valores individuales entre 85.0-115.0% (Para el Nivel II, un valor se deja fuera de 85.0-115.0%, pero ninguno fuera de 75.0-125.0%) Disolución: 1 Hora: NMT 48% Guaifenesina 2 Horas: 41-61% 6 Horas: 73-93% 12 Horas: NLT 90% Disolución: 1 Hora: NMT 58% Clorhidrato de 2 Horas: 56-76% pseudoefedrina 6 Horas: NLT 80% 12 Horas: NLT 85% En una modalidad, la especificación en peso de 1200/60 mg de guaifenesina/dextrometorfano es de 1530.4 mg. ± 3.0%, correspondiente a un intervalo de 1484.5 - 1576.3 mg.

Para la tableta de 600/30 mg, la especificación en peso es de 765.2 mg + 3.0%, correspondiente a un intervalo de 742.2 -788.2 mg. Este intervalo de especificación de ± 3.0% del peso teórico es similar a la guaifenesina sola en tabletas de. 1200 mg y 600 mg, respectivamente. Las especificaciones propuestas de dureza y espesor para la tableta de 1200/60 mg de guaifenesina/dextrometorfano son 15-65 SCU y 0.310" - 0.340", respectivamente. Las tabletas prensadas a 527 tpm en el parámetro de dureza mínimo (12LB86A) varió de 0.329" - 0.334" y 17-23 SCU. La friabilidad varió de 0.20-0.33%. Las tabletas prensadas a 737 tpm en el parámetro de dureza mínimo (12LB86B) varió de 0.331" - 0.335" y 15.24 SCU. La friabilidad varió de 0.20-0.39%. La prueba de disolución se realizó para cada condición de prueba (527 tpm y 737 tpm) dentro de una hora de compresión. No se observó diferencia significante en el perfil de liberación entre las muestras de prueba y los lotes piloto. Además las tabletas prensadas tan delgadas y tan duras como la prensa permita a velocidades de 527 tpm (12LB86) y 737 tpm (12LB86D) proporcionó un intervalo de espesor de 0.303" - 0.312" con un intervalo de dureza inicial correspondiente de 39-47 SCU a 527 tpm. La friabilidad varió de 0.07-0.13%·. Un intervalo de espesor de 0.304" - 0.313" se obtuvo con un intervalo de dureza inicial correspondiente de 38.47 SCU a 737 tpm. La friabilidad varió de 0.06-0.13%. Históricamente, se ha observado que estas tabletas se endurecen durante los primeros días después de la compresión. Por lo tanto, estas tabletas Muras' se probaron para la disolución al menos 5 días después de la compresión. El intervalo de dureza en el quinto día después de la compresión fue de 52-60 SCU para las tabletas prensadas a 527 tpm. El intervalo de dureza en el quinto día después de la compresión fue de 48-56 SCU para las tabletas prensadas a 737 tpm. Nuevamente, el perfil de disolución para las muestras de prueba correspondió estrechamente con aquel observado en los lotes piloto. Adicionalmente, un intervalo de dureza de tableta de 60-79 SCU se reportó para PB01-H30 en el punto de tiempo de estabilidad de tiempo real de 3 meses. No se observó diferencia significante en el perfil de disolución desde "T0". Las especificaciones propuestas de dureza y espesor para la tableta de 600/30 mg de guaifenesina/dextrometorfano fueron de 15-65 SCU y 0.220" - 0.260" respectivamente. Las tabletas prensadas en el parámetro de dureza mínimo a 527 tpm (12LB85A) varió de 0.257" - 0.260" y 8-13 SCU. La friabilidad varió de 0.13-0.26%. Las tabletas prensadas en el parámetro de dureza mínimo a 840 tpm (12LB85B) varió de 0.258" - 0.261" y 8-13 SCU. La friabilidad varió a 0.13-0.26%. La prueba de disolución se realizó para cada condición de prueba (527 tpm y 840 tpm) dentro de una hora de compresión. No se observó diferencia significante en el perfil de liberación entre las muestras de prueba y los lotes piloto. Las tabletas luego se prensaron tan delgadas y tan duras como la prensa permita. Un intervalo de 0.232" - 0.241" se obtuvo de la compresión con una dureza correspondiente que varia de 25-30 SCU a 527 tpm (12LB85C). La . friabilidad varió de 0.13 a 0.78%. La dureza en el séptimo día después de la compresión varió de 28-34 SCU. Un intervalo de 0.230" -0.241" se obtuvo a la compresión con una dureza correspondiente que varía de 23-30 SCU a 840 tpm (12LB85D) . La friabilidad varió de 0.00-0.13%. La dureza en el séptimo día después de la compresión varió de 28-33 SCU. Nuevamente, el perfil de disolución para las muestras de prueba (siete días después de la compresión) correspondió estrechamente con aquel observado en los lotes piloto. Adicionalmente, un intervalo de dureza de la tableta de 37-51 SCU se reportó para el lote PB01-H54 en el punto de tiempo de estabilidad de tiempo real de 3 meses. No se observó diferencia significante en el perfil de disolución desde "T0". Las tabletas preferidas de 1200 mg de guaifenesina/60 mg de dextrometorfano tienen un espesor de tableta promedio de 0.305" - 0.335", una dureza de tableta promedio de 25-35 SCU (en proceso) , una dureza de tableta promedio de 20 - 79 SCU (en el tiempo de la liberación) .

Las tabletas preferidas de 600 mg de guaifenesina/30 mg de dextrometorfano tienen un espesor de tableta promedio de 0.230" - 0.260", una dureza de tableta promedio de 20 - 30 SCU (en el proceso) y una dureza de tableta promedio de 10 - 51 SCU (en el momento de la liberación hasta la fecha de expiración) . La especificación del ajuste de N T 0.8% para la friabilidad de ambas concentraciones de tableta de guaifenesina/dextrometorfano está basada en el limite establecido con las tabletas de guaifenesina sola. La especificación para la Pérdida en el Secado es comparable a la guaifenesina sola, es decir, NMT 2.0%. El limite de humedad es 2.0% del peso de la tableta teórica total, registrado en mg/dosis unitaria. El intervalo para la especificación de guaifenesina está basado en la cantidad etiquetada, 1200 mg o 600 mg ± 4.0%. Para la tableta de 1200/60 mg de guaifenesina/dextrometorfano, el intervalo de 1152.0 - 1248.0 mg por tableta. Para la tableta de 600/30 mg de guaifenesina/dextropetorfano, el intervalo de 576.0 - 624.0 mg por tableta. El intervalo para la especificación para dextrometorfano HBr está basado en la cantidad etiquetada, 60 mg o 30 mg ± 4.0%. Para la tableta de 1200/60 mg el intervalo es de 57.6 - 62.4 mg por tableta. Para la tableta de 600/30 mg, el intervalo de 28.8-31-2 mg por tableta.

Otras modalidades de la invención, incluyen un SCU que es de preferencia menor que 43, más de preferencia menor que 41, más de preferencia menor que 38, más de preferencia menor que 37 y más de preferencia entre 32 y 35. El SCU también es de preferencia más grande que 21, más de preferencia mayor . que 24, más de preferencia mayor que 28, y más de preferencia "mayor que 31. El peso de 10 tabletas de guaifenesina/pseudo-efedrina de dos capas (1200 mg/120 mg) es de preferencia menor que 16.4 g, más de preferencia menor que 16.35 g, más de preferencia menor que 16.29 g, más de preferencia menor que 16.22 g, más de preferencia menor que 16.16 g, más de preferencia menor que 16.10 g, más de preferencia menor que 16.04 g y más de preferencia entre 15.71 g y 16.03 g. El peso de 10 tabletas de dos capas también es de preferencia mayor que 15.35 g, más de preferencia mayor que 15.40 g, más de preferencia mayor que 15.46 g, mas de preferencia mayor que 15.53 g, más de preferencia mayor que 15.59 g, más de preferencia mayor que 15.65 g. Otras modalidades y características de la invención se describen en detalle adicional enseguida. Formulación de Liberación Sostenida En una modalidad de la invención, una formulación de liberación sostenida comprende guaifenesina y opcionalmente por lo menos un fármaco, ambos mezclados con una combinación polimérica que comprende por lo menos un polímero hidrofilico y por lo menos un polímero insoluble en agua. En una modalidad adicional, la formulación de liberación sostenida puede comprender una combinación de guaifenesina y por lo menos un fármaco adicional, en donde el fármaco adicional puede ser seleccionado de, pero no está limitado a, un antitusivo tal como brom idrato de dextrometorfano, codeína, hidrocodona, un descongestionante tal como clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de fenilpropanolamina, clorhidrato de pseudoefedrina o efedrina, una antihistamina tal como maleato de clorfeniramina, maleato de bromfeniramina, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, citrato de feniltoloxamina, clorhidrato de difenhidramina, prometazina y fumerato de clemastina, un analgésico tal como aspirina, ibuprofeno, naprosin y acetaminofen o combinaciones de los mismos. De preferencia, el fármaco es bromhidrato de dextrometorfan, clorhidrato de pseudoefedrina o una combinación de los mismos. La matriz de liberación sostenida utiliza polímeros como es descrito enseguida para obtener el perfil de liberación retardada requerido in vivo. Para obtener el perfil de liberación se requiere el mezclado y la formulación apropiada. Por ejemplo, demasiado polímero hidrofilico dará por resultado una liberación demasiado rápida y no permitirá el alivio de 12 horas mientras que demasiado polímero hidrofóbico dará por resultado una Cmax inadecuada para el alivio de los síntomas. Por lo tanto, la selección de polímeros, las cantidades utilizadas en total y la cantidad utilizada en comparación entre sí proporcionan una matriz que luego es formulada con acuerdo con los métodos expuestos después para proporcionar el perfil de liberación apropiado. Los polímeros hidrofílicos adecuados para el uso en la formulación de liberación sostenida incluyen: una o más gomas hidrofílicas naturales o parcialmente o totalmente sintéticas, tales como acacia, goma de tragacanto, goma de algarroba, goma guar o goma karaya, sustancias celulósicas modificadas tales metilcelulosa, hidroxometilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa; sustancias proteinasas tales como agar, pectina, carragenina y alginatos; y otros polímeros hidrofílicos tales como carboxipolimetileno, gelatina, caseína, zeína, bentonita, silicato de magnesio aluminio, polisacáridos, derivados de almidón modificados y otros polímeros hidrofílicos conocidos para aquellos expertos en la técnica o una combinación de tales polímeros. Estos polímeros hidrofílicos gelifican y se disuelven lentamente en medios acídicos acuosos permitiendo de esta manera que la guaifenesina y el por lo menos un fármaco se difundan desde el gel al estómago. Cuando el gel alcanza los intestinos, donde la guaifenesina y el fármaco son completamente absorbibles, éste se disuelve en cantidades controladas en el medio de pH más alto para permitir la liberación sostenida de guaifenesina y por lo menos un fármaco por todo el tracto digestivo. Los polímeros hidrofilicos preferidos son las hidroxipropil metilcelulosas tales como aquellas fabricadas por The Dow Chemical Company y conocidas como éteres de Methocel. En una modalidad preferida de una formulación de liberación sostenida, el polímero hidrofilico es un éter de Methocel conocido como Methocel E10M . Los polímeros insolubles en agua, que son adecuados para el uso en la formulación de liberación sostenida, son polímeros que generalmente no se disuelven en soluciones de un pH por debajo de 5, y se disuelven más lentamente en soluciones básicas que el polímero hidrofilico. Debido a que el polímero es insoluble en medios ambientes de bajo pH, tal como aquellos encontrados en el fluido gástrico, éste ayuda a retardar la liberación del fármaco en aquellas regiones. Del mismo modo, debido a que el polímero se disuelve más lentamente en las soluciones de pH más alto que los polímeros hidrofilicos, este ayuda a retardar la liberación del fármaco por todos los intestinos. Esta liberación retardada en conjunto resulta en una concentración en el suero más uniforme de guaifenesina. Los polímeros insolubles en agua adecuados para el uso en esta invención incluyen por ejemplo: ácidos poliacrílicos, resinas acrílicas, dispersiones, de látex acrílico, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y otros polímeros comunes para aquellos expertos en la técnica. En una modalidad preferida, una formulación de liberación sostenida comprende la resina acrílica Carbopol 974P suministrada por BF Goodrich. Una formulación de liberación sostenida de la invención además puede comprender aditivos farmacéuticos que incluyen, pero no limitados a: lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico en polvo, aceites vegetales hidrogenados, talco, polietilenglicol, y aceite mineral; colorantes; aglutinantes tales como sacarosa, lactosa, gelatina, pasta de almidón, acacia, tragacanto, polietilenglicol de povidona, Pullulan y jarabe de maíz; agentes de resbalamiento tales como dióxido de silicio coloidal y talco; agentes activos en la superficie tales como lauril sulfato de sodio, sulfosuccinato sódico de dioctilo, trietanolamina, polioxietilen sorbitan, poloxalcol y sales de amino cuaternarias; preservadores y estabilizantes; excipientes tales como lactosa, manitol, glucosa, fructosa, xilosa, galactosa, sacarosa, maltosa, xilitol, sorbitol, sales de cloruro, sulfato y fosfato de potasio, sodio y magnesio; y/o cualquiera de otros aditivos farmacéuticos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los colorantes incluyen, pero no están limitados a, Laca Verde Esmeralda, FD&C Rojo No. 40, FD&C Amarillo No. 6, D&C Amarillo No. 10, o FD&C Azul No. 1 y otros diversos aditivos, de color certificados (Ver 21 CFR, Parte 74) . En una modalidad preferida, una formulación de liberación sostenida además comprende estearato de magnesio y Laca Verde Esmeralda. En otra modalidad preferida, una formulación de liberación sostenida además comprende estearato de magnesio y Tinte de Laca de Aluminio FD&C Azul No. 1. En otra modalidad, la formulación de liberación modificada comprende por lo menos dos fármacos, uno de los cuales es guaifenesina, por lo menos un polímero hidrofílico, por lo menos un polímero insoluble en agua, y por lo menos un aditivo farmacéutico que permite la disolución de los fármacos en un perfil terapéuticamente efectivo durante un período prolongado de tiempo. Se prefiere que el perfil del fármaco proporcione un perfil terapéuticamente efectivo por mayor que 10 horas, más de preferencia mayor que 12 horas, y mucho más de preferencia mayor que 14 horas. En una modalidad preferida, una formulación de liberación modificada comprende de aproximadamente 75% a aproximadamente 95% de guaifenesina en peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 15% en peso de un fármaco adicional, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% de hidroxipropil metilcelulosa, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2.5% de resina acrilica, de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 1.5% de estearato de magnesio y aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% de colorante en peso. En una modalidad más preferida, una formulación de liberación modificada comprende de aproximadamente 75% a aproximadamente 80% de guaifenesina en peso, de aproximadamente 3% a aproximadamente 10% en peso de un fármaco adicional, de aproximadamente 3% a aproximadamente 6% de hidroxipropil metilcelulosa, de aproximadamente 1% a aproximadamente 1.5% de resina acrilica, de aproximadamente 0.7% a aproximadamente 1% de estearato de magnesio, y de aproximadamente 0.03% a aproximadamente 0.13% de colorante en peso. La formulación de liberación sostenida controla la liberación de la guaifenesina y opcionalmente por lo menos un fármaco adicional en el tracto digestivo durante un periodo prolongado de tiempo dando por resultado un perfil mejorado cuando se compara con las combinaciones de liberación inmediata. La solubilidad de la guaifenesina es afectada por el pH de medio ambiente en el cual está presente (es decir, estómago contra tracto intestinal) . En un medio ambiente más acidico, tal como el estómago, la guaifenesina es menos soluble mientras que en un medio ambiente de pH más alto, tal como los intestinos, la guaifenesina es fácilmente- soluble. Los cambios de pH por todo el tracto digestivo afecta la velocidad de disolución de la guaifenesina y son parcialmente determinantes de las concentraciones de guaifenesina alcanzadas en la sangre y en los tejidos. Para mantener una concentración en la sangre de guaifenesina que proporcione un buen efecto terapéutico, la liberación, o disolución de guaifenesina a partir de una matriz de formulación es de preferencia retardada y/o controlada a través de los intestinos. Los polímeros hidrofilicos e insolubles en agua de la formulación de la liberación sostenida gelifican cuando se exponen a los medios de bajo pH. Esta matriz de gel permite a los fármacos de liberación sostenida, por ejemplo guaifenesina sola o en combinación con un segundo fármaco que se difunda a una velocidad controlada cuando se expone a un medio ambiente de pH más alto. Cuando se usan fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA), la formulación de liberación sostenida puede ser formulada para imitar el perfil en el suero sanguíneo de guaifenesina y opcionalmente el (los) fármaco (s) adicional (es) como es descrito en los documentos clínicos presentados con la FDA como es requerido por la FDA, En otras palabras, la formulación de liberación sostenida libera por lo menos un fármaco adicional a una proporción similar a la formulación comercialmente disponible, para proporcionar de esta manera una cantidad terapéuticamente efectiva de fármaco adicional. En una modalidad preferida, una formulación de liberación sostenida comprende un polímero hidrofílico y un polímero insoluble en agua en una relación de aproximadamente uno-a uno (1:1) a aproximadamente nueve-a-uno (9:1), más de preferencia el intervalo es de aproximadamente tres-a-dos (3:2) a aproximadamente seis-a-uno (6:1) y mucho más de preferencia el intervalo del polímero hidrofílico al polímero insoluble en agua en aproximadamente dos-a-uno (2:1) a aproximadamente cuatro-a-uno (4:1). En otra modalidad, la formulación de liberación sostenida comprende no más de aproximadamente 10% de polímero hidrofílico, de preferencia, no más de 6%, y en una modalidad más preferida, la formulación de liberación sostenida también comprende no más de 2.5% del polímero insoluble en agua en peso. En otra modalidad preferida, el polímero hidrofílico en agua es hidroxipropil metilcelulosa y el polímero insoluble en agua es la resina acrílica. Las relaciones resultan en un perfil de concentración en el suero de guaifenesina en proporción a una concentración terapéutica óptima durante aproximadamente 12 horas. Una formulación de liberación sostenida puede ser fabricada de acuerdo con cualquier método apropiado conocido para aquellos expertos en la técnica de la fabricación farmacéutica. En una modalidad, la guaifenesina y un polímero hidrofílico pueden ser mezclados en una mezcladora con una alícuota de agua para formar una granulación húmeda. La granulación puede ser secada para obtener gránulos de guaifenesina encapsulados en polímero hidrofílico. La granulación resultante puede ser molida, cribada y luego combinada con varios aditivos farmacéuticos, el polímero insoluble en agua y el polímero hidrofílico adicional. La formulación luego puede ser formada en tabletas y además puede ser recubierta de película con un . recubrimiento protector que rápidamente se disuelve y se dispersa en los jugos gástricos. En una modalidad preferida, el método de preparación de una formulación de liberación sostenida comprende cargar aproximadamente 126 kg de guaifenesina y aproximadamente 2 kg de Methocel ElOM en un mezclador de alto esfuerzo cortante. El Methocel ElOM y guaifenesina se pueden mezclar durante aproximadamente siete minutos a una velocidad de mezclado de aproximadamente 150 RPM y una velocidad de desmenuzamiento de aproximadamente 2000 RPM. Las velocidades de mezclado y desmenuzamiento luego se pueden incrementar a aproximadamente 200 RPM y 2000 RPM respectivamente durante aproximadamente cinco minutos mientras que aproximadamente 49 kg de agua se adicionan a los contenidos de la mezcladora. La mezcladora se puede hacer funcionar durante dos minutos adicionales para completar la granulación. En una modalidad preferida adicional, el interruptor de la carga de mezcladora se ajusta a 21 kilowatts. La granulación húmeda se puede vaciar en un tazón de lecho fluido y colocar un secador de lecho fluido ajustado a un flujo de aire de secador de 900 CFM y una temperatura de entrada de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 55 °C hasta que la temperatura de la salida se incremente en una proporción de 1°C por minuto. El flujo de aire luego puede ser bajado a 600 CFM, y la temperatura de la entrada puede ser bajada a 43 °C hasta que la granulación se seca a un contenido de humedad de no más de 0.5%. En otra modalidad preferida, la temperatura de las salida se ajusta a un corte de 48 °C. Todavía en otra modalidad preferida, un agitador en el tazón de lecho fluido se puede hacer funcionar intermitentemente durante el secado. La granulación seca puede ser pasada a través de un molino equipado con un tamaño de criba adecuado de modo que no más de aproximadamente 30% de la granulación resultante entra a través de una criba de malla 100 y no más de aproximadamente 10% de la granulación resultante se retiene sobre una criba de malla 10. En una modalidad preferida, la granulación seca puede ser pasada a través de un molino equipado con una criba de tamaño 0.109" a una velocidad del molino de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 RPM y una velocidad de alimentación del tornillo de aproximadamente 35 a aproximadamente 45 RPM. La granulación^ cribada resultante es aproximadamente 95% guaifenesina y es llamada Guaifenesina DC (Comprimida Directa) en la presente después. La granulación cribada puede ser transferida a una mezcladora en forma de V y 10 pies cúbicos, combinada con aproximadamente otros 0.6 kg de Methocel E10M, aproximadamente 0.3 kg de un colorante tal como la Laca Verde Esmeralda o FD&C AZUL No. 1, aproximadamente 0.7 kg de estearato de magnesio y aproximadamente 1.3 kg de Carbopol 974P. La combinación" puede ser mezclada durante aproximadamente tres minutos. En otra modalidad preferida, el método de preparación de una formulación de liberación sostenida, comprende la carga de aproximadamente 101 kg a aproximadamente 150 kg de guaifenesina, aproximadamente 4.5 kg a aproximadamente 18 kg del fármaco adicional, aproximadamente 4.5 kg a aproximadamente 5 kg de Methocel E10M, aproximadamente 1.5 kg a aproximadamente 2.25 kg de Carbopol® 974 P, y aproximadamente 40 g a aproximadamente 240 g de colorante en una mezcladora de alto esfuerzo cortante. Si en este momento se va a adicionar agua, entonces aproximadamente 1 kg a aproximadamente 1.5 kg de estearato de magnesio se adiciona también. Los ingredientes pueden ser mezclados durante aproximadamente diez a aproximadamente 12 minutos a una velocidad de mezclado de aproximadamente 150 RPM y una velocidad de desmenuzamiento de aproximadamente 2000 RPM. Las velocidades de mezclado y de desmenuzamiento luego pueden ser incrementadas a aproximadamente 200 RPM y 3000 RPM, respectivamente, durante aproximadamente cinco minutos mientras que opcionalmente aproximadamente 29 kg de agua se adicionan a los contenidos de la mezcladora. Si no se adiciona agua, entonces de aproximadamente 1 kg a aproximadamente 1.5 kg de estearato de magnesio se pueden adicionar en este momento. La mezcladora puede ser hecha funcionar durante diez minutos adicionales para completar la granulación. En una modalidad preferida adicional, el interruptor de la carga de la mezcladora se ajusta a 21 kilowatts. La granulación húmeda puede ser vaciada en un tazón de lecho fluido y colocada en un secador de lecho fluido ajustado a un flujo de aire secador de 900 CFM y una temperatura , de entrada de aproximadamente 38 °C a aproximadamente 48 °C hasta que la temperatura de la salida se incrementa a una proporción de 1°C por minuto. El flujo de aire luego puede ser bajado a 600 CFM, y la temperatura de la entrada puede ser bajada a 43 °C hasta que la granulación se seca a un contenido de humedad de no más de 0.5%. En otra modalidad preferida, la temperatura de la salida se ajusta a un corte de 48°C. Todavía en otra modalidad preferida, un agitador en el tazón de lecho fluido se puede hacer funcionar intermitentemente durante el secado. La granulación seca se puede pasar a través de un molino equipado con un tamaño de criba adecuado de modo que no más de aproximadamente 30% de la granulación resultante entre a través de una criba de malla 100 y no más de aproximadamente 10% de la granulación resultante se retiene sobre una criba de malla 10. En una modalidad preferida, la granulación seca se puede pasar a través de un molino equipado con una criba de tamaño de aproximadamente 0.109" a aproximadamente 0.125" a una velocidad del molino de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 RPM y una velocidad de alimentación de tornillo de aproximadamente 35 a aproximadamente 45 RPM. Las formulaciones resultantes además pueden ser comprimidas sobre una máquina compresora de tabletas usando la disposición de herramientas para formar tabletas. Las tabletas pueden ser de cualquier peso, tamaño y forma apropiados dependiendo de la concentración de dosificación deseada de la tableta. En una modalidad, estas tabletas pueden ser además cargadas en una bandeja de recubrimiento y recubiertas de película con Opadry Y-S-3-714 (suministrado por Colorcon, Inc.) y secado con aire en. la charola. En otra modalidad, el método de preparación de una formulación de liberación sostenida comprende la combinación de los fármacos, el polímero hidrofílico, el. polímero insoluble en agua y cualquiera de los aditivos farmacéuticos. La mezcla resultante luego puede ser comprimida en tabletas y, si se desea, recubiertas con película con un recubrimiento protector que rápidamente se disuelve o se dispersa en los jugos gástricos. En una modalidad preferida de tal método, aproximadamente 126 kg de Guaifenesina DC (aproximadamente 95% de pureza), aproximadamente 2.6 kg de Methocel E10.M, aproximadamente 1.3 kg de Carbopol 974P y aproximadamente 0.333 kg de un colorante tal como Laca Verde Esmeralda o FD&C AZUL No. 1 se puede cargar en una mezcladora en forma de V de 10 pies cúbicos. Los ingredientes se pueden combinar durante aproximadamente 20 minutos tiempo en el cual aproximadamente 0.6 kg de estearato de magnesio se pueden adicionar a los ingredientes combinados. Esta mezcla puede ser combinada durante aproximadamente otros 10 minutos. La formulación resultante además puede ser comprimida sobre una máquina compresora de tabletas usando la disposición de herramientas para formar tabletas. Las tabletas pueden ser de cualquier peso, tamaño y forma apropiados dependiendo de la concentración de dosificación deseada de la tableta. Estas tabletas además pueden ser cargadas en una charola de recubrimiento y recubiertas de película con Opadry Y-S-3-714 (suministrado por Colorcon, Inc.) y secadas con aire en la charola.

Una modalidad de la invención usa los . siguientes métodos generales de fabricación. Para hacer la Guaifenesina DC (95%) se conduce una granulación intermedia. El granulador se carga con agua purificada USP. La guaifenesina USP se adiciona en el granulador. Enseguida se adiciona la hidroxipropil metilcelulosa USP ( ethocel El OM) . El intermediario de guaifenesina se seca con la temperatura de entrada del aire ajustada a aproximadamente 5°C, hasta que la temperatura de salida del aire alcanzó aproximadamente 48 °C. Una muestra luego puede ser tomada para la prueba de control en el proceso (análisis de humedad) . Después de que el material alcanza el nivel de humedad objetivo, se descarga la combinación y se procede a la molienda. La granulación se seca y luego se adiciona a la máquina de molienda y se inicia el proceso de molienda. Nuevamente una muestra puede ser tomada para la prueba de control en el proceso (humedad y análisis de tamiz). El material molido se colecta en tambores de fibra destarados, de doble revestimiento con bolsas de plástico y que contiene una bolsa desecante entre las bolsas de plástico interna y externa, luego se transfiere al mezclado. Los lotes se combinan en una mezcladora de 60 pies cúbicos por al menos 10 minutos. Nuevamente, una muestra puede ser tomada para la prueba de control en el proceso (descripción, humedad, ensayo de combinación y análisis de tamiz) . El análisis de tamiz final para la Guaifenesina DC molida de preferencia será como sigue: no más de aproximadamente 2 a 10% retenida en una criba de malla 10 (2.00 mm) , no menos de aproximadamente 50 a 60% retenida en las cribas de malla 20 hasta malla 100 (150 m) , no menos de aproximadamente 4 a 6% pasará a través de una criba de malla 100, y no más de aproximadamente 15-20% pasará a través de una criba de malla 140 (106 µ??) . Cuando por lo menos 50%, y dé preferencia por lo menos 60% de la Guaifenesina DC tiene un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 150 µp?, esto facilita tanto la procesabilidad como el alcance de los perfiles de liberación in vivo deseados para la entidad única y los fármacos de combinación descritos en la presente. La granulación de la Guaifenesina DC final (95%) se colecta en tambores de fibra destarados, revestidos doblemente con bolsas de plástico y que contienen una bolsa desecante entre las bolsas de plástico interna y externa. En una modalidad la capa de liberación inmediata se produce de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Los componentes liberados, Guaifenesina DC (95%) y celulosa microcristalina, NF (Avicel® PH102), se pesan y se combinan en una mezcladora en forma V de PK durante aproximadamente 20 minutos. Luego se adiciona almidón glicolato de sodio, NF (Explotab®) , a la mezcladora y se combinan durante aproximadamente 10 minutos. Enseguida se adiciona estearato de magnesio, NF a la mezcladora y se combina durante aproximadamente 10 minutos adicionales. La muestra luego puede ser tomada para la prueba de control en el proceso (descripción, ensayo de combinación y análisis de tamiz) . En una modalidad, la capa de liberación sostenida se produce de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Los componentes liberados, Guaifenesina DC (95%) y pseudoefedrina HC1, USP, previamente cribados a través de una criba No. 20 se pesan y se combinan durante 10 minutos con hidroxipropil metilcelulosa, USP (Methocel E10M) , Carbomer 934P y el colorante apropiado (tinte de laca de aluminio FC&C Rojo No. 40 para tabletas de 1200 mg de guaifenesina/120 mg de pseudoefedrina o tinte de laca de aluminio FD&C Amarillo No. 6 para tabletas de 600 mg de guaifenesina/60 mg de pseudoefedrina HC1. Enseguida, se adiciona una cantidad adicional de Guaifenesina DC (95%), previamente cribada a través de una criba No. 10, y se combina durante aproximadamente 10 minutos. Luego se adiciona estearato de magnesio, NF, previamente cribado a través de una criba No. 20, y se combina durante aproximadamente 10 minutos. Nuevamente, las muestras pueden ser tomadas para la prueba de control en el proceso de (descripción, análisis de tamiz, y ensayo de combinación tanto para la guaifenesina como para la pseudoefedrina HC1) . La Compresión de la Tableta involucró la carga de cada mezcla ( I R y SR ) en su tolva respectiva sobre el compresor de tabletas de dos capas y luego se comprimió de acuerdo con los parámetros descritos. En otra modalidad se fabrican tabletas de 1200 mg de guaifenesina y 60 mg de dextrometorfano HBr usando el siguiente protocolo. El proceso de fabricación produce 600, 000 tabletas por lote para la tableta de 1200 mg de guaifenesina y 60 mg de dextrometorfano HBr o 1,200,000 tabletas para la tableta de 600 mg de guaifenesina y 30 mg de dextrometorfano HBr. Los componentes para la capa de liberación inmediata (capa IR ) para ambas concentraciones de tabletas son idénticos. Los componentes para la capa de liberación sostenida (capa SR ) para tabletas de ambas concentraciones también son idénticos. Para la capa SR (para tabletas de 1200 mg de guaifenesina y 60 mg dextrometorfano HBr) , la guaifenesina y dextrometorfano HBr (previamente cribado a través de una criba de malla 20) se granulan conjuntamente con Carbomer 934P, hidroxipropil metilcelulosa (Methocel E10M) y la laca de aluminio FC&C azul No. 1 (11-13%) usando agua purificada como el fluido de granulación en una mezcladora Day. La masa húmeda se extiende uniformemente sobre charolas revestidas de papel y se seca en un horno de secado ajustado a 109 ± 10°F durante aproximadamente 25 horas hasta que la humedad promedio no es más que 1.5%. El proceso para la capa SR para tabletas de 600 mg de guaifenesina y 30 mg de dextrometorfano HBr es idéntico al proceso para las tabletas de liberación extendida de 1200 mg de guaifenesina y 60 mg de dextrometorfano de HBr con la excepción del tinte utilizado. El tinte utilizado en la tableta de mediana concentración es la laca de aluminio D&C amarillo #10, (14-18%) mientras que el tinte en la tableta de concentración completa es laca de aluminio FD&C Azul #1, (11-13%) . La granulación seca se muele usando un molino Fitzpatrick equipado con una criba de agujero redondo 0.125", con cuchillas hacia adelante a una velocidad "rápida". La granulación se alimenta en el molino usando un alimentador automático. Los seis sublotes (112.04 kg por subióte, granulados, secados y molidos como es descrito en lo anterior) luego se combinan conjuntamente en una mezcladora de 60 pies cúbicos con estearato de magnesio durante diez minutos. Para la capa IR, la guaifenesina y dextrometorfano HBr (previamente cribado a través de una criba de malla 20) se granulan con untamente con almidón glicolato de sodio (Explotab) , celulosa microcristalina (Avicel PH102), e hidroxipropil metilcelulosa (Methocel E10M) usando agua purificada como el fluido de granulación en una mezcladora Day. La masa húmeda se extiende uniformemente sobre charolas revestidas de papel y se seca en un horno de secado, ajustado a 109 ± 10 °F durante aproximadamente 26 horas hasta que la humedad promedio no es más que 2.0%. El proceso de la capa IR es el mismo para ambas concentraciones de tableta. La granulación seca se pasa a través de un Sweco equipado con criba de malla 10. La granulación retenida en la criba de malla 10 se muele usando un Molino Fitzpatrick equipado con una criba de agujero redondo 0.125", con cuchillas hacia adelante a una velocidad "mediana". La granulación se alimenta en el molino usando un alimentador automático; El material molido se combina después con el material que pasó a través de la criba de malla 10. Los tres sublotes (95.52 kg por subióte, granulados, secados y molidos como es descrito en lo anterior) luego se ' combinan co juntamente en una mezcladora de 60 pies cúbicos con estearato de magnesio durante 10 minutos. Cada combinación luego se carga en sus tolvas respectivas y se comprime en tabletas de dos capas. Las tabletas que comprenden una formulación de liberación sostenida se prepararon y se probaron para las características de liberación tanto in vitro como in vivo como es descrito en los Ejemplos 1, 2 y 3 después. En la prueba in vitro las velocidades de disolución de estas tabletas se compararon contra las tabletas de liberación modificada formuladas sin resina acrílica (Ejemplo 1) y tres tabletas comercialmente disponibles, una que es una formulación de liberación inmediata y las otras dos que son formulaciones de liberación modificada. Las tabletas que comprenden la formulación de liberación sostenida demostraron una liberación más controlada, más lenta de guaifenesina durante un periodo de doce horas que cualquiera de las otras tabletas (ver por ejemplo, los Ejemplos 1 y 2, y las Figuras 4 y 5) . En la prueba in vivo, las concentraciones en el suero de los sujetos que toman tabletas que comprenden la formulación de liberación sostenida se compararon con las concentraciones en el suero de sujetos que toman tabletas de guaifenesina de liberación inmediata y tabletas de guaifenesina de liberación modificada, formuladas sin resina acrilica (ver el Ejemplo 3 y la Figura 6) . Las tabletas que comprenden la formulación de liberación sostenida demostraron liberación sostenida mejorada y concentración terapéutica sobre un periodo de tiempo prolongado comparado con las otras dos formulaciones. Adicionalmente, en los sujetos que toman tabletas que comprenden la formulación de liberación sostenida, tomó más tiempo para la guaifenesina aparecer en la corriente sanguínea y la concentración en el suero de guaifenesina máxima (Cmax) fue menor que la mitad de aquella de sujetos que tomaron las tabletas de liberación inmediata. Formulación de Liberación Modificada Para mejorar la Cmax y la velocidad de aparición de guaifenesina en los pacientes mientras que se mantiene el efecto terapéutico durante aproximadamente 12 horas, . una porción de una formulación de liberación sostenida como es descrito en lo anterior puede ser combinada con una porción con una formulación de liberación inmediata de un producto de liberación modificado. En una modalidad preferida, por lo menos un fármaco adicional puede estar presente dentro de la formulación de liberación sostenida, en la formulación de liberación inmediata o en ambas dependiendo del efecto deseado. Cuando se utilizan fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) , la formulación de liberación sostenida, la formulación de liberación inmediata, o ambas, pueden ser formuladas para imitar el perfil en el suero sanguíneo del fármaco adicional como es descrito en . los documentos clínicos presentados por la FDA o como es requerido por la FDA. En otras palabras, las formulaciones de liberación sostenida y/o inmediata de la formulación de liberación modificada pueden liberar el por lo menos un fármaco adicional a una velocidad similar a la formulación comercialmente disponible, proporcionando de esta manera una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco adicional. La formulación de liberación modificada puede estar en la forma de tableta de dos capas, cápsulas que tienen una combinación de cuentas o gránulos de formulación de liberación inmediata y formulación de liberación sostenida, o una tableta en donde la formulación de liberación sostenida comprende un núcleo que está recubierto por una capa de la formulación de liberación inmediata. Para propósitos de ilustración solamente, la invención será descrita en el contexto de la modalidad de tableta de dos capas. La formulación de liberación inmediata puede comprender guaifenesina y varios aditivos farmacéuticos tales como lubricantes, colorantes, aglutinantes, agentes de deslizamiento, agentes activos en la superficie, preservadores, estabilizadores, como es descrito en lo anterior y cualquiera de otros aditivos farmacéuticos conocidos para aquellos expertos en la técnica. En una modalidad, la capa de liberación inmediata comprende por lo menos- un fármaco. En otra modalidad, la capa de liberación inmediata comprende por lo menos dos fármacos. En una modalidad más preferida, una formulación de liberación inmediata comprende guaifenesina, celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio. En otra modalidad más preferida, una formulación de liberación inmediata comprende guaifenesina, por lo menos un fármaco adicional, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio. En todavía otra modalidad preferida, una formulación de liberación inmediata puede comprender aproximadamente 47% a aproximadamente 58% de guaifenesina, aproximadamente 32% a aproximadamente 42% de celulosa microcristalina, aproximadamente 3% a aproximadamente 8% de almidón glicolato de sodio y aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.5% de estearato de magnesio en peso. En todavía otra modalidad preferida, una formulación de liberación inmediata comprende aproximadamente 47% a aproximadamente 58% de guaifenesina, aproximadamente 3% a aproximadamente 5% de por lo menos un fármaco adicional, aproximadamente 32% a aproximadamente 42% de celulosa microcristalina, aproximadamente 2% a aproximadamente 5% de hidroxipropil metilcelulosa, .aproximadamente 3% a aproximadamente 8% de almidón glicolato de sodio y aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.5% de estearato de magnesio en peso. La tableta de dos capas puede ser fabricada de acuerdo con cualquier método conocido para aquellos expertos en la técnica. La tableta resultante comprende las dos porciones comprimidas una contra la otra, de modo que la cara de cada porción es expuesta como ya sea en la parte superior o la parte de fondo de la tableta, o la tableta resultante puede comprender la porción de- liberación sostenida en el centro recubierta por la porción de liberación inmediata de modo que solamente se expone la porción de liberación inmediata. En una modalidad preferida, una tableta de dos capas comprende las dos porciones comprimidas una contra la otra, de modo que la cara de cada porción es expuesta. En un método preferido de fabricación de las tabletas de dos capas, una formulación de liberación sostenida se prepara de acuerdo con ya sea un método de granulación húmeda o granulación seca como es descrito en lo anterior. La formulación de liberación inmediata se puede preparar al combinar simplemente la guaifenesina con cualquiera de los aditivos farmacéuticos. Si por lo menos un fármaco adicional está presente, entonces se puede adicionar agua a la formulación, como es descrito en lo anterior. En una modalidad preferida adicional, las cantidades apropiadas de Guaifenesina DC, celulosa microcristalina y almidón glicolato de sodio de combinan en una mezcladora de 10 pies cúbicos durante aproximadamente veinte minutos. Una cantidad apropiada de estearato de magnesio luego se adiciona a los ingredientes y se combina durante aproximadamente diez minutos más para hacer una formulación de liberación inmediata. Las porciones de la formulación de liberación sostenida y la formulación de liberación inmediata luego se comprimen mediante una máquina compresora de tabletas capaz de formar tabletas de dos capas. En una modalidad, estas tabletas además pueden ser recubiertas con una película protectora que rápidamente se desintegra o se disuelve en los jugos gástricos. Las tabletas se pueden hacer con cualquier relación de guaifenesina a por lo menos un fármaco adicional que da por resultado un perfil en la sangre que demuestra el efecto terapéutico apropiado durante periodos prolongados de tiempo. Como es discutido en lo anterior, el fármaco adicional puede estar presente en una cantidad suficiente para imitar el perfil en el suero sanguíneo de la formulación comercialmente disponible del fármaco y no exceder la dosis máxima aprobada por la FDA para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una afección o enfermedad particular. En una modalidad, la relación de guaifenesina total al por lo menos un fármaco adicional es de aproximadamente. 1:1 a aproximadamente 30:1, más de preferencia aproximadamente 1:1 a 25:1 y más de preferencia aproximadamente 20:1 en peso. Alternativamente, la relación es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1 en peso, y más de preferencia, la relación de guaifenesina al por lo menos un fármaco adicional es de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 12:1 en peso. Cuando se presenta en la capa de liberación inmediata, la cantidad del por lo menos un fármaco adicional debe ser lo suficiente para corresponder al perfil de liberación de fármaco del fármaco adicional dentro del perfil de liberación sostenida. En una modalidad preferida, las tabletas se hacen con cualquier relación de guaifenesina a pseudoefedrina que resulta en un perfil en la sangre que demuestra el efecto terapéutico apropiado durante períodos de tiempo prolongados. Como es discutido en lo anterior, la pseudoefedrina está presente en una cantidad suficiente para imitar el perfil del suero sanguíneo de la formulación comercialmente disponible del fármaco y no exceder la dosis máxima aprobada por la FDA para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de una afección o enfermedad particular. En una modalidad, la relación de guaifenesina total a la pseudoefedrina es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1, más de preferencia aproximadamente 1:1 a 25:1 y más ' de preferencia aproximadamente 20:1 en peso. Alternativamente, la relación de guaifenesina a pseudoefedrina es de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 12:1 en peso. En otra modalidad, la pseudoefedrina está solamente presente en la capa de liberación inmediata. En una modalidad preferida, las tabletas se hacen con cualquier relación de guaifenesina a dextrometorfano que resulta en un perfil en la sangre que demuestra el efecto terapéutico apropiado durante períodos de tiempo prolongados. Como es discutido en lo anterior, el dextrometorfano está presente en una cantidad suficiente para imitar el perfil en el suero sanguíneo de la formulación comercialmente disponible del fármaco y no exceder la dosis máxima aprobada por la FDA para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de una afección o enfermedad particular. En una modalidad, la relación de guaifenesina total de dextrometorfano es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1, más de preferencia aproximadamente 1:1 a 25:1, y más de preferencia aproximadamente 20:1 en peso. Alternativamente, la relación de guaifenesina a dextrometorfano es de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 12:1 en peso. Las tabletas se pueden hacer con cualquier relación de formulación de liberación sostenida a formulación de liberación inmediata que resulta en un perfil en la sangre que demuestre el efecto terapéutico apropiado sobre periodos de tiempo prolongados. En una modalidad, las tableras de dos capas comprenden guaifenesina distribuida dentro de la formulación de liberación sostenida y la formulación de liberación inmediata en donde la relación de guaifenesina en la SR a la guaifenesina en la IR es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1, más de preferencia aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:15 en peso, de preferencia en las relaciones de aproximadamente 3:2 a aproximadamente 11:1, y más de preferencia, la relación de guaifenesina distribuida dentro de la formulación de liberación sostenida y la formulación de liberación inmediata es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 9:1 en peso, respectivamente. Por ejemplo, en una tableta de guaifenesina de liberación modificada de dos capas de 1200 mg, pueden existir aproximadamente 200 mg de guaifenesina en la capa de liberación inmediata y aproximadamente 1000 mg de guaifenesina en la capa de liberación sostenida. Las tabletas se pueden hacer con por lo menos un fármaco adicional solamente dentro de la formulación de liberación sostenida o con el fármaco adicional solamente en la formulación de liberación inmediata. Opcionalmente, las tabletas se pueden hacer con por lo menos un fármaco adicional distribuido dentro de la formulación de liberación sostenida y la formulación de liberación inmediata. En una modalidad, las tabletas de dos capas comprenden un fármaco adicional distribuido dentro de la formulación de liberación sostenida y en la formulación de liberación inmediata, en donde la relación de fármaco adicional en la SR al fármaco adicional en la IR es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1, más de preferencia aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:15 en peso, de preferencia la relación es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 4:1 en peso, respectivamente. Alternativamente, la relación en peso para el fármaco adicional en la porción de liberación sostenida a la porción de liberación inmediata de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, más de preferencia aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1. En una modalidad preferida de fabricación de una tableta de guaifenesina de liberación sostenida en dos capas de 1200 mgr se adicionan aproximadamente 105 kg de Guaifenesina ÜC, aproximadamente 2.5 kg de ethocel E10M, aproximadamente 1.25 kg de Carbopol 974P y aproximadamente 0.333 kg de Laca Verde Esperalda o FD&C Azul No. 1 en una mezcladora P.K. de 10 pies cúbicos durante aproximadamente veinte minutos. Aproximadamente 0.6 kg de estearato de magnesio luego se pueden adicionar y la combinación se puede continuar por aproximadamente otros 10 minutos para preparar la formulación de liberación sostenida. Aproximadamente 21 kg de- Guaifenesina DC, aproximadamente 11.75 kg de celulosa microcristalina y aproximadamente 3 kg de almidón glicolato de sodio se pueden combinar en una mezcladora P.K. de tres pies cúbicos durante aproximadamente 20 minutos. Aproximadamente 0.1 kg de estearato de magnesio luego se puede adicionar y la combinación se puede continuar durante aproximadamente otros diez minutos para preparar la formulación de liberación inmediata. Las dos formulaciones luego se pueden comprimir para hacer tabletas de dos capas en donde aproximadamente 75% de cada tableta puede ser formulación de liberación sostenida y aproximadamente 25% de cada tableta puede ser formulación de liberación inmediata. Las tabletas pueden ser de cualquier concentración de dosificación, tamaño o forma. En una modalidad preferida, las tabletas de 1200 mg son redondas y de aproximadamente 5/8 pulgadas de diámetro, aproximadamente 0.28 pulgadas - 0.31 pulgadas de espesor, pesan aproximadamente 1.46 gramos y tienen un intervalo de dureza de aproximadamente 15-40 SCU. En otra modalidad preferida, las tabletas de 600 mg son redondas y de aproximadamente 1/2 pulgadas de diámetro, aproximadamente 0.218 pulgada - 0.230 pulgada en espesor, pesan aproximadamente 0.729 gramos y tienen un intervalo de dureza de aproximadamente 12-30 SCÜ. En otra modalidad preferida de fabricación de una tableta de guaifenesina de liberación sostenida de dos capas de 1200 mg, aproximadamente 101 kg de Guaifenesina DC, aproximadamente 4.5 kg de por lo menos un fármaco adicional tal como dextrometorfano, aproximadamente 5 kg de Methocel E10M, aproximadamente 1.5 kg de Carbopol 974P, y aproximadamente 0.04 kg de FD&C Azul No. 1 se mezclan en una mezcladora Day de 10 pies cúbicos durante aproximadamente doce minutos. Después, se adicionan aproximadamente 29 kg de agua y la mezcla se combina durante diez minutos adicionales, seguido por el secado. Aproximadamente 1 kg de estearato luego se puede adicionar y el mezclado se continúa durante aproximadamente otros 10 minutos para preparar la formulación de liberación sostenida. Aproximadamente 45.6 kg de GUAIFENESINA, aproximadamente 3.6 kg de por lo menos un fármaco adicional tal como dextrometorfano, aproximadamente 49.32 kg de celulosa ¦ microcristalina y aproximadamente 3 kg de almidón glicolato de sodio se combinan en una mezcladora Day de 3 pies cúbicos durante aproximadamente 12 minutos. Después, aproximadamente 36 kg de agua se adicionan y la mezcla se combina durante 10 minutos adicionales, seguido por el secado. Aproximadamente 0.48 kg de estearato de magnesio luego se puede adicionar y la combinación se puede continuar durante aproximadamente otros 10 minutos para preparar la formulación de liberación inmediata. Las dos formulaciones luego pueden ser comprimidas para hacer tabletas de dos capas en donde aproximadamente 75% de cada tabléta puede ser de formulación de liberación sostenida y aproximadamente 25% de cada .tableta puede ser de formulación de liberación inmediata. Las tabletas pueden ser de cualquier concentración de dosificación, tamaño o forma. En una modalidad preferida, las tabletas de 1200 mg son redondas y aproximadamente 5/8 pulgadas de diámetro, aproximadamente 0.31 pulgada - 0.34 pulgada de espesor, pesan aproximadamente 15.3 gramos y tienen un intervalo de dureza de aproximadamente 15-35 SCU. En otra modalidad preferida, las tabletas de 600 mg son redondas y de aproximadamente 1/2 pulgada de diámetro, aproximadamente 0.22 pulgada - 0.26 pulgada de espesor, pesan aproximadamente 7.65 gramos y tienen un intervalo de dureza de aproximadamente 15-65 SCU. La porción de liberación inmediata de la tableta de dos capas se formula para disolverse en el medio acuoso de bajo pH, tal como aquel encontrado en el estómago, para liberar rápidamente la guaifenesina contenida dentro de la porción. Ésto resulta en la biodisponibilidad rápida de una alta concentración de guaifenesina. Como es demostrado en el Ejemplo 6 y las Figuras 9 y 10 después, la porción de liberación inmediata de la tableta de dos capas en una concentración en el suero máxima (Cmax) y el tiempo de concentración en el suero máxima (Tmax) equivalente a la Cmax obtenida cuando la primera de tres dosis de la formulación de liberación inmediata estándar que tiene un tercio de la cantidad de guaifenesina es dosificada cada cuatro horas durante un periodo de 12 horas. La porción de liberación obtenida gelifica cuando se expone al medio de bajo pH permitiendo que la porción de liberación sostenida de la tableta sea pasada al tracto intestinal. En los intestinos, la porción de liberación sostenida, gelificada se expone a un medio ambiente de pH más alto, ocasionando que el gel se disuelva lentamente, permitiendo de esta manera que la guaifenesina se difunda y se disuelva fuera de la matriz gelificada. Esto resulta en la biodisponibilidad controlada durante un periodo de tiempo prolongado (es decir ocho a doce o más horas) ocasionando que la tableta proporcione un efecto terapéutico prolongado. Como se muestra en el Ejemplo 6 y las Figuras 9 y 10, la vida media de la tableta de dos capas de liberación modificada se incrementa más de 3 horas y la tableta tiene una AUCinf (el área bajo una curva de concentración en el plasma contra tiempo desde tiempo 0 al infinito) de mayor que 8000 hr-ng/mL. Como se demostró en el Ejemplo 7 y la Figura 11, las tabletas de dos capas de la invención tuvieron un resultado sorprendente adicional en que una tableta de 600 mg tuvo un Tmax equivalente a aquel de una tableta de 1200 mg y una Cmax y AUCinf aproximadamente la mitad de una tableta de 1200 mg. Asi, sin ajustar o cambiar la composición de la formulación de liberación sostenida o la tableta de dos capas, una tableta de guaifenesina de concentración de dosificación menor de la invención muestra un perfil de concentración en el plasma que es aproximadamente directamente proporcional a aquel de una tableta de guaifenesina de concentración de dosificación mayor. Como se muestra adicionalmente en el Ejemplo 7 y la Figura 11, las tabletas de dos capas dieron por resultado que la Cmax y AUCinf de una tableta de 1200 mg administrada a voluntarios quienes han estado en ayunas y la Cmax y la AUCinf de una tableta de 1200 mg administrada a voluntarios quienes han consumido una comida de alto contenido de grasa fueron aproximadamente equivalentes. Asi, una tableta de dos capas de la invención demuestra un efecto del alimento reducido, que es aproximadamente efectivo de manera igual cuando se administra a un paciente en un estómago vacio o lleno. Resultados similares se obtuvieron para las formulaciones de combinación por ejemplo como es descrito en los Ejemplos 8-21. Varias formulaciones de combinación también se compararon con los fármacos comerciales para la biodisponibilidad. Por ilustración, el Ejemplo 8 muestra 3 lotes de las tabletas de 1200 mg de guaifenesina/60 mg de dextrometorfano HBr que se disolvieron para determinar la cantidad de dextrometorfano HBr liberado a través del tiempo. Generalmente, las formulaciones tuvieron 1200 mg de guaifenesina y 60 mg de dextrometorfano HBr y se estudiaron durante un periodo de 12 horas. La cantidad liberada de dextrometorfano HBr se determinó como un por ciento en peso de dextrometorfano disuelto en contraste al peso total de dextrometorfano antes de la disolución. Después de una 1 hora, aproximadamente 46% a 47% de dextrometorfano se ha disuelto. Después de 2 horas aproximadamente 59% a 60% se ha disuelto, después de 6 horas 73% a 76% se ha disuelto, y después de 12 horas aproximadamente 86% a 89% en peso del dextrometorfano se ha disuelto. Asi, las formulaciones de la invención reproductiblemente liberan dextrometorfano a través del tiempo (ver la Figura 12) . Mientras que, el Ejemplo 9, por ilustración demuestra la biodisponibilidad in vivo de una guaifenesina de liberación sostenida con dextrometorfano. Varias composiciones de combinación de guaifenesina/pseudoefedrina también se examinaron para determinar sus velocidades de disolución y biodisponibilidad. Los Ejemplos 10 y 11, proporcionan formulaciones de guaifenesina y pseudoefedrina en la porción de liberación sostenida de una tableta de dos capas. Los resultados demostraron que la combinación de los fármacos en una sola tableta de acuerdo con los métodos de la invención no afectó su perfil de disolución o su perfil de liberación in vivo. Los dos lotes prototipo del Ejemplo 12 mostraron liberación in vitro similar a MucinexMR y Sudafed® del mercado. En particular, la Formulación B (lote PB01-K61) produjo biodisponibilidad óptima tanto para la guaifenesina y la pseudoefedrina y por lo tanto se usó en los estudios de biodisponibilidad subsecuentes. El Ejemplo 13 comparó los productos de combinación para la guaifenesina/pseudoefedrina HCL) de concentración de 1200/120 mg, la Formulación B (lote PB01-M65A2) y de 600/60 mg de concentración, Formulación C (lote PB01-A12A) a MucinexMR y Sudafed® 12 Horas comerciales. La concentración de 1200/120 mg mostró bioequivalencia para las relaciones de tanto Cmax como AUCinf con un intervalo de confidencia del 90%, que está contenido en el intervalo de 80-125%. Además, la concentración de 600/60 mg demostró una farmacocinética de dosificación proporcional. El Ejemplo 14 comparó el MucinexMR y Sudafed® 12 Horas de referencia a una formulación de prueba de concentración de 1200/120 mg (lote PB01-M65A3) para la biodisponibilidad en estado permanente en un régimen de dosis de dos veces al dia en 11 días. La formulación de prueba fue bioequivalente (dentro del intervalo de 80-125% con un intervalo de confidencia de 90%), cuando se comparó con la formulación de referencia. Por lo tanto, para la guaifenesina como la pseudoefedrina el estado permanente para Cmax y AUCS3 fueron bioequivalentes . Los Ejemplos 15 y 17 compararon el efecto de una comida de alto contenido de grasa para ambas formulaciones de referenciaj y las formulaciones de combinación de la invención. La formulación de prueba (lote PB01- 65) no fue bioéquivalente con respecto a para guaifenesina pero fue bioéquivalente para la porción de pseudoefedrina cuando se comparó con la referencia. Sin embargo, la AUCinf fue bioéquivalente tanto para la guaifenesina como para la pseudoefedrina dentro del intervalo de 80-125%. El Ejemplo 16 comparó la biodisponibilidad relativa de la dosis individual y el potencial de interacción de la guaifenesina y la pseudoefedrina administradas como MucinexMR y Sudafed© 12 Horas solos o en combinación. Los resultados demuestran que las farmacocinéticas de guaifenesina y pseudoefedrina no son afectadas con respecto a tanto AÜCinf y Cmax en la presencia o ausencia de uno al otro (relaciones dentro de 80-125%). Esto además confirma los resultados ¦ de los otros ejemplos que demuestran bioequivalencia para las formulaciones de combinación de la invención. El Ejemplo 18 comparó la biodisponibilidad de guaifenesina y dextrometorfano a partir de una formulación experimental que contiene tanto guaifenesina como dextrometorfano como es comparado con la guaifenesina y dextrometorfano de referencia. Las farmacocinéticas de guaifenesina y dextrometorfano no fueron afectadas por la presencia del otro componente y las farmacocinéticas del dextrometorfano fueron lineales sobre el intervalo estudiado. El Ejemplo 19 comparó la biodisponibilidad relativa de guaifenesina y dextrometorfano a partir de una formulación experimental, que contiene tanto guaifenesina como dextrometorfano, como es comparado con la guaifenesina y dextrometorfano de referencia. La guaifenesina en la tableta experimental fue claramente bioequivalente a aquella de la Referencia, ucinex, en términos de Cmax/ AUCo-t o AUCinf. El brcmhidrato de dextrometorfano en la tableta experimental también se encontró que es bioequivalente a tanto 30 g de bromhidrato de dextrometorfano cada 6 horas como 20 mg cada 4 horas, en términos de Cmax, AUCo-t o AUCinf. El Ejemplo 20 comparó la biodisponibilidad relativa de la guaifenesina y dextrometorfano a partir de una formulación experimental que contiene tanto guaifenesina como dextrometorfano después del consumo de una comida de alto contenido de grasa como es comparado con lo siguiente de un ayuno durante la noche. No hubo efecto del alimento sobre la absorción de guaifenesina a partir de la tableta experimental. Hubo- un efecto del alimento en la velocidad de absorción de dextrometorfano a partir de la formulación de tableta experimental (un pequeño incremento en la velocidad de absorción) pero no en el grado de absorción. El Ejemplo 21 comparó la biodisponíbilidad relativa de guaifenesina y dextrometorfano a partir de una formulación experimental que contiene tanto guaifenesina como dextrometorfano, como es comparado con los productos de guaifenesina y dextrometorfano de referencia. La guaifenesina en la tableta experimental fue · bioequivalente a aquella de la Referencia, ucinex, en términos de Cmax y AUCSS dentro de 80% a 125%. El bromhidrato de dextrometorfano en la tableta experimental fue bioequivalente a tanto 30 mg de bromhidrato dextrometorfano cada 6 horas como 20 mg cada 4 horas, en términos de Cmax y AUCSS dentro de 80% a 125%. Estos estudios demuestran que las composiciones de la invención proporcionan niveles sistémicos del fármaco durante un período de 12 horas. Adicionalmente, los estudios demuestran la bioequivalencia de las formulaciones de combinación . Comparación con Fármacos Aprobados por la FDA Cuando se utilizan fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA), la formulación de liberación sostenida sola o en combinación con un componente de liberación inmediata puede ser formulada para imitar el perfil en el suero sanguíneo de guaifenesina y opcionalraente el (los) fármaco (s) adicional ( es ) como es descrito en los documentos clínicos presentados con la FDA o como es requerido por la FDA. Esta información puede ser encontrada en http: //www. fda.gov/cder/foi/nda/2002/21-282_Mucinex.htm que es incorporada en la preente por referencia en su totalidad. Por ejemplo, una sola dosis de la tableta de liberación inmediata de 400 mg tiene una Cmax de 2,463 ± 1033, un Tmax de .5, una AUC0-i2 de 8, 382 ± 3,282, una AUCinf de 8,529 ± 3, 362 y un Ti/2 de 0.78 ± 0.09. Alternativamente, dosis múltiples de una tableta de 400 mg tiene una Cmax de 2, 278 ± 791, un Tmax de .5, una AUC0.12 de 7,751 ± 2, 697, C^o de 112 ± 52 y una Cmini2 de 137 ± 98. De preferencia, las formulaciones resultan en una concentración en el suero máxima (Cmax) y/o tiempo de concentración en el suero máximo (Tmax) equivalente a la Cmax obtenida cuando la primera de las tres dosis de una formulación de liberación inmediata estándar que tiene un tercio de la cantidad de guaifenesina es dosificada cada cuatro horas durante un periodo de 12 horas. En otras palabras, la formulación de liberación sostenida libera tanto la guaifenesina como el por lo menos un fármaco adicional a una velocidad . similar a la formulación comercialmente disponible, proporcionando de esta manera una cantidad terapéuticamente efectiva de ambos fármacos.

Alternativamente, los parámetros se pueden calcular a través de cualquiera de lo siguiente o combinacines de los mismos: max , Cmin, Tmax, AUCinf / AUC0-t , AUCSS y ?1/2. A menos que se especifique de otra manera, toda la referencia a AUCo-t en la especificación y en las reivindicaciones se referirán a datos que corresponden a un tiempo (t) de 2 4 horas. Los parámetros también pueden ser calculados a partir de estudios in vivo tales como aquellos presentados en la presente, donde la equivalencia es determinada desde el término medio y un intervalo de 80-125% con un nivel de confidencia de 90% y/o una desviación estándar desde el término medio. Alternativamente, los parámetros también pueden ser calculados a partir de estudios in vivo tales como aquellos presentados en la presente, donde la equivalencia es determinada desde el intermedio y un intervalo de 80-125% con un nivel de confidencia de 90% y/o una desviación estándar desde el intermedio. Debido a la variabilidad extrema para el dextrometorfano, como es reconocido por la FDA y la variabilidad inherente de la medición de. los niveles en el suero de plasma al nivel de picogramo, la equivalencia es determinada desde el término medio y en un intervalo de 50-150%, más de preferencia la equivalencia es determinada desde el término . medio y un intervalo de 60-140%, y más de preferencia la equivalencia es determinada desde el término medio y. un intervalo de 80-125% con un nivel de confidencia de 90%. Las Figuras .31 y 32 demuestran los intervalos de especificación para varias composiciones de lotes de la invención . Adicionalmente, la Cmax ya sea para guaifenesina, el'(los) fármaco (s) adicional (es ) o ambos está de preferencia entre 80% y 125% del término medio aprobado por la FDA, más de preferencia entre 90% y 115% y mucho más de preferencia entre 95% y 115%. Estos intervalos no tienen que ajustarse proporcionadamente, es decir, el término medio puede estar por ejemplo, de preferencia entre 90% y 125% del término medio de la FDA dependiendo de la formulación. Alternativamente, el extremo inferior de la C-,ax para guiafenesina es de preferencia mayor que 640 ng/mL, más de preferencia 700 ng/mL, más de preferencia 800 ng/mL, más de preferencia 900 ng/mL, más de preferencia 1000 ng/mL, más de preferencia 1100 ng/mL, y mucho más de preferencia de 1250 ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la Cmax para guaifenesina es de preferencia menor que 3750 ng/mL, más de preferencia 3500 ng/mL, más de preferencia 3250 ng/mL, más de preferencia 3000 ng/mL, más de preferencia 2750 ng/mL y mucho más de preferencia 2500 ng/mL dependiendo de la formulación. Para una tableta de 1200 mg el intervalo está de preferencia entre 1000 ng/mL y 3750 ng/mL, 1200 ng/mL y 3500 ng/mL, 1350 ng/mL y 3000 ng/mL, y 1450 ng/mL y 2750 ng/mL. Para una tableta de 600 mg el intervalo está de preferencia entre 320 ng/mL y 1875 ng/mL, 400 ng/mL y 1500 ng/mL, 500 ng/mL y 1375 ng/mL, y 625 ng/mL y 1250 ng/mL.

Alternativamente, el extremo inferior de la Cmax para pseudoefedrina de preferencia es mayor que 150 ng/mL, más de preferencia 175 ng/mL, más de preferencia 200 ng/mL, y mucho más de preferencia 250 ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la Cmax para pseudoefedrina es de preferencia menor que 500 ng/mL, más de preferencia 450 ng/mL, más de preferencia 400 ng/mL, y mucho más de preferencia 375 ng/mL dependiendo de la formulación. Para una tableta de 120 mg el intervalo está de preferencia entre 150 ng/mL y 500 ng/mL, 175 ng/mL y 500 ng/mL, 200 ng/mL y 450 ng/mL, 250 ng/mL y 400 ng/mL, y 300 ng/mL y 375 ng/mL. Para una tableta de 60 mg el intervalo está de preferencia entre 75 ng/mL y 250 ng/mL, 88 ng/mL y 250 ng/mL, 100 ng/mL y 225 ng/mL, 125 ng/mL y 200 ng/mL y 150 ng/mL y 188 ng/mL. Alternativamente, el extremo inferior de la Cmax para dextrometorfano es de preferencia mayor que 3840 pg/mL, más de preferencia 5,500 pg/mL, más de preferencia 6,600 pg/mL, más de preferencia 7,000 pg/mL, más de preferencia 7,700 pg/mL, más de preferencia 8,000 pg/mL, más de preferencia 8,800 pg/mL, más de preferencia 9,900 pg/mL, y mucho más de preferencia 10,000 pg/mL, dependiendo de. la formulación. El extremo superior de la Cmax para dextrometorfano es de preferencia menor que 22,500 pg/mL, más de preferencia,. 16,500 pg/mL, más de preferencia 15,400 pg/mL, más de preferencia 14,300 pg/mL, más de preferencia 13,200 pg/mL, y mucho más de preferencia 12,100 pg/mL dependiendo de la formulación. Para una tableta de 60 mg el intervalo está de preferencia entre 9,600 pg/mL y 15,000 pg/mL, 10,800 pg/mL y 13,500 pg/mL, 10,800 pg/mL y 12,000 pg/mL, y 12,000 pg/mL y 13,500 pg/mL. Para una tableta de 30 mg el intervalo está de preferencia entre 7,200 pg/mL y 11,250 pg/mL, 8,100 pg/mL y 10,125 pg/mL, 8,100 pg/mL y 9,000 pg/mL, y 9,000 pg/mL y 10,125 pg/mL. En una modalidad alternativa el extremo inferior de la Cmax para dextrometorfano es de preferencia mayor que 1300 pg/mL, más de preferencia 1,550 pg/mL, más de preferencia 1,860 pg/mL, más de preferencia 2,170 pg/mL, más de preferencia 2,480 pg/mL y mucho más de preferencia 2,790 pg/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la Cmax para dextrometorfano es de preferencia menor que 5,400 pg/mL, más de preferencia 4,650 pg/mL, más de preferencia 4,350 pg/mL, más de preferencia 4,000 pg/mL, más de preferencia 3,750 pg/mL y mucho más de preferencia 3,400 pg/mL dependiendo de la formulación. La Cmin es otro aspecto que frecuentemente no es encontrado por varios fármacos de liberación prolongada encontrados en el mercado. Las formulaciones de la invención proporcionan una Cmin que mantiene su efectividad terapéutica durante un periodo de por lo menos 10 horas, más de preferencia 12 horas y mucho más de preferencia 14 o más horas. Adicionalmente la Cmin para ya sea guaifenesina, el (los) fármaco (s) adicional ( es ) o ambos está de preferencia entre 80% y 125% del término medio aprobado por la EDA, más de preferencia entre 90% y 115%, y mucho más de preferencia entre 95% y 115%. Estos intervalos no tienen que ajustarse proporcionandamente, es decir el término medio puede estar, por ejemplo de preferencia entre 90% y 125% del término medio de la FDA dependiendo de la formulación. Alternativamente, el extremo inferior de la Cmin para guaifenesina es de preferencia mayor que 40 ng/mL, más de preferencia 50 ng/mL, más de preferencia 60 ng/mL y mucho más de preferencia 70 ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la min para guaifenesina es de preferencia menor que el 200 ng/mL, más de preferencia 175 ng/mL, más de preferencia 150 ng/mL, y mucho más de preferencia 125 ng/mL dependiendo de la formulación. El intervalo de C^n para ya sea una tableta de 1200 o 600 mg puede ser seleccionado de 50 ng/mL y 150 ng/mL, 50 ng/mL y 125 ng/mL, 60 ng/mL y 125 ng/mL, 70 ng/mL y 125 ng/mL, 80 ng/mL y 125 ng/mL, entre 35 ng/mL y 75 ng/mL, 40 ng/mL y 70 ng/mL, 45 ng/mL y 65 ng/mL, y 50 ng/mL y 60 ng/mL. Alternativamente, el extremo inferior de la Cmin para pseudoefedrina es de preferencia mayor que 75 ng/mL, más de preferencia 100 ng/mL, más de preferencia 125 ng/mL y mucho más de preferencia 150 ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la Cmin para pseudoefedrina es de preferencia menor que 300 ng/mL, más de prferencia 250 ng/mL, más de preferencia 225 ng/mL y mucho más de preferencia 200 ng/mL dependiendo de la formulación. El intervalo de Cmin para ya sea una tableta de 120 mg o de- 60 mg puede ser seleccionado de 75 ng/mL y 300 ng/mL, 100 ng/mL y 250 ng/mL, 125 ng/mL y 225 ng/mL, 150 ng/mL y 200 ng/mL. Alternativamente, el extremo inferior de la Cmin para dextrometorfano es de preferencia mayor que 1,250 pg/mL, más de preferencia 1,500 pg/mL, más de preferencia 1,700 pg/mL, más de preferencia 2,000 pg/mL y mucho más de preferencia 2,250 pg/mL. Alternativamente, el . extremo superior de la Cmin para dextrometorfano es de preferencia menor que 3,750 pg/mL, más de preferencia 3,500 pg/mL, más de preferencia 3,250 pg/mL, más de preferencia 3,000 pg/mL y mucho más de preferencia 2,750 pg/mL dependiendo de la formulación. Alternativamente, el intervalo de Cmin para una tableta de 60 mg puede ser seleccionado de 7,200 pg/mL y 11,250 pg/mL, 8,100 pg/mL y 10,125 pg/mL, 8,100 pg/mL y 9,000 pg/mL, y 9,000 pg/mL y 10,125 pg/mL. El intervalo de C^n para una tableta de 30 mg puede sr seleccionado de 5, 400 pg/mL y 8,400 pg/mL, 6,075 pg/mL y 7, 600 pg/mL, 6,075 pg/mL y 6,750 pg/mL, y 6,750 pg/mL y 7,600 pg/mL. En otra modalidad, el extremo inferior de la Cm n para dextrometorfano es de preferencia mayor que 1,050 pg/mL, más de preferencia 1,250 pg/mL, más de preferencia 1,450 pg/mL, más de preferencia 1,650 pg/mL y mucho más de preferencia 1,850 pg/mL. El extremo superior de la Cmin para dextrometorfano es de preferencia menor que 3,150 pg/mL, más de preferencia 2,950 pg/mL, más de preferencia 2,700 pg/mL, más de preferencia 2,500 pg/mL y mucho más de preferencia 2,300 pg/mL dependiendo de la formulación. Las formulaciones de la invención proporcionan un Tmax para ya sea guaifenesina, el (los) fármaco (s) adicional (es ) o ambos que de preferencia está entre 80% y 125% del término medio aprobado por la FDA, más de preferencia entre 90% y 115% y mucho más de preferencia entre 95% y 115%. Estos intervalos no tienen que ajustarse proporcionadamente, es decir, el término medio puede estar, por ejemplo, de preferencia entre 90% y 125% del término medio de la FDA dependiendo de la formulación. Alternativamente, el extremo inferior del Tmax para guaifenesina es de preferencia mayor que 0.6 horas, más de preferencia 0.8 horas, más de preferencia 0.9 horas, más de preferencia 1.0 horas y mucho más de preferencia 1.1 horas dependiendo de la formulación. El extremo superior del Tmax para guaifenesina es de preferencia menor que 3.0 horas, más de preferencia 2.5 horas, más de preferencia 2.25 horas y mucho más de preferencia 2 horas dependiendo de la formulación. El intervalo de Tmax también puede ser seleccionado de entre 0.6 horas y 3.0 horas, 0.8 horas y 2.5 horas, 0.9 horas y 2.25 horas, 1.0 horas y 2 horas y 1.1 horas y 2 horas. Alternativamente, el extremo inferior del Tmax para pseudcefedrina es de preferencia mayor que 3.75 horas, más de preferencia 4.0 horas, más de preferencia 4.25 horas, más de preferencia 4.5 horas y mucho más de preferencia 4.75 horas dependiendo de la formulación. El extremo superior del Tmax para pseudoefedrina es de preferencia menor que 9.0 horas, más de preferencia 8.5 horas, más de preferencia 8.0 horas y mucho más de preferencia 7.5 horas . dependiendo de la formulación. El intervalo de Tmax también puede ser seleccionado de entre 3.75 horas y 9.0 horas, 4.0 horas y 8.5 horas, 4.25 horas y 8.0 horas, 4.5 horas y 7.5 horas, y 4.75 horas y 7.5 horas. Alternativamente, el extremo inferior del Tmax para dextrometorfano es de preferencia mayor que 3.3 horas, más de preferencia 3.9 horas, más de preferencia 4.6 horas, más de preferencia 5.2 horas, y mucho más de preferencia 5.85 horas dependiendo de la formulación. El extremo superior del Tmax para dextrometorfano es de preferencia menor que 10.6 horas, más de preferencia 9.8 horas, más de preferencia 9.1 horas, más de preferencia 8.8 horas, más de preferencia 8.5 horas, más de preferencia 7.8 horas y mucho más de preferencia 7.2 horas dependiendo de. la formulación. El intervalo de Tmax también puede ser seleccionado de entre 6.2 horas y 9.7 horas, 6. 7 horas y 8 . 8 horas, 6 . 7 horas y 7 . 75 horas, y 7 . 75 horas y 8 . 8 horas para una tableta de 60 mg. El intervalo de Traax también puede ser seleccionado de entre 4.6 horas y 7 . 25 horas, 5 . 2 horas y .6. 5 horas, 5 . 2 horas y 5 . 8 horas, y 5 . 8 horas y 6. 5 horas para una tableta de 30 mg. Las formulaciones de la invención proporcionan una AUCinf para ya sea guaifenesina, el (los) fármaco (s) adiconal(es) o ambos, que de preferencia está entre 8 0 % y 125 % del término medio aprobado por la FDA, más de preferencia entre 90% y 115%, y mucho más de preferencia entre 95% y 115%. Estos intervalos no tienen que ajustarse proporcionadamente, es decir, el término medio por ejemplo de preferencia puede estar entre 90% y 125% del término medio de la FDA dependiendo de la formulación. Alternativamente, el extremo inferior de la AUCinf para guaifenesina es de preferencia mayor que 4,000 hr-ng/mL, más de preferencia 5,000 hr-ng/mL, más de preferencia 5,500 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 6,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la AUCinf para guaifenesina es de preferencia menor que 12,500 hr-ng/mL, más de preferencia 10,000 hr-ng/mL, más de preferencia 9,500 hr-ng/mL, y mucho más de preferencia 9,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. Para una tableta de 1200 mg el intervalo de AUCinf puede ser seleccionado de entre 4,000 hr-ng/mL y 12,500 hr-ng/mL, 5000 hr-ng/mL y 10,000 hr-ng/mL, 5,500 hr-ng/mL y 9,500 hr-ng/mL, y 6,000 hr-ng/mL y 9,000 hr-ng/mL. Para una tableta de 600 mg el intervalo de AUCinf puede ser seleccionado de entre 2,000 hr-ng/mL y 6,250 hr-ng/mL, 2,500 hr-ng/mL y 5,000 hr-ng/mL, 2,250 hr-ng/mL y 4,750 hr-ng/mL, y 3,000 hr-ng/mL y 4,500 hr-ng/mL. Alternativamente, el extremo inferior de la AUCinf para pseudoefedrina es de preferencia mayor que 2,500 hr-ng/mL, más de preferencia 2,800 hr-ng/mL, más de preferencia 3,500 hr-ng/mL, y mucho más de preferencia 3,750 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la UCinf para pseudoefedrina es de preferencia menor que 6,000 hr-ng/mL, más de preferencia 5,800 hr-ng/mL, más de preferencia 5,500 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 5,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. Para una tableta de 120 mg la AÜCinf puede ser seleccionada de entre 2, 500 hr-ng/mL y 6,000 hr-ng/mL, 2,800 hr-ng/mL y 5,800 hr-ng/mL, 3500 hr-ng/mL y 5,500 hr-ng/mL, y 3,750 hr-ng/mL y 5,000 hr-ng/mL. Para una tableta de 60 mg la AUCinf puede ser seleccionada de entre 1,250 hr-ng/mL y 3,000 hr-ng/mL, 1400 hr-ng/mL y 2,900 hr-ng/mL, 1,750 hr-ng/mL y 2,750 hr-ng/mL, y 1,875 hr-ng/mL y 2, 500 hr-ng/mL. . Alternativamente, el extremo inferior de la UCinf para dextrometorfano es de preferencia mayor que 55,200 hr-ng/mL, más de preferencia 145,000 hr-ng/mL, más de preferencia 174,000 hr-ng/mL, más de preferencia 192,000 hr-ng/mL, más de preferencia 203,000 hr-ng/mL, más de preferencia 216,000 hr-ng/mL, más de preferencia 232,000 hr-ng/mL, más de preferencia 240,000 hr-ng/mL, y mucho más de preferencia 261,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la AUCj.nf para dextrometorfano es de preferencia menor que 587,500 hr-ng/mL, más de preferencia 435,000 hr-ng/mL, más de preferencia 405,000 hr-ng/mL, más de preferencia 400,000 hr-ng/mL, más de preferencia 377,000 hr-ng/mL, más de preferencia 360,000 hr-ng/mL, más de preferencia 348,000 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 320,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. Para una tableta de 60 mg la AUCinf puede ser seleccionada de 256, 000 hr-ng/mL y 400,000 hr-ng/mL, 288,000 hr-ng/mL y 360,000 hr-ng/mL, 288,000 pg/mL y 320,000 hr-ng/mL, y 320,000 hr-ng/mL y 360, 000 hr-ng/mL. Para una tableta de 30 mg la AUCinf puede ser seleccionada de entre 192,000 hr-ng/mL y 300,000 hr-ng/mL, 216,000 hr-ng/mL y 270,000 hr-ng/mL, 216,000 hr-ng/mL y 240,000 hr-ng/mL, y 240,000 hr-ng/mL y 270,000 hr-ng/mL. En otra modalidad el extremo inferior de la AUCinf para dextrometorfano es de preferencia mayor que 15,000 hr-ng/mL, más de preferencia 18,000 hr-ng/mL, más de preferencia 21,000 hr-ng/mL, más de preferencia 24,000 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 27,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la AUCinf para dextrometorfano es de preferencia menor que 46,900 hr-ng/mL, más de preferencia 45,000 hr-ng/mL, más de preferencia 42,000 hr-ng/mL, más de preferencia 39,000 hr-ng/mL, más de preferencia 36,000 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 33,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. Las formulaciones de la invención proporcionan una AUCo-t para ya sea guaifenesina, el (los) fármaco (s) adicional (es) o ambos que de preferencia está entre 80% y 125% del término medio aprobado por la FDA, más de preferencia entre 90% y 115%, y mucho más de preferencia entre 95% y 115%. Estos intervalos no tienen que ajustarse proporcionadamente, es decir, el término medio puede estar, por ejemplo de preferencia entre 90% y 125% del término medio de la FDA dependiendo de la formulación. Alternativamente, el extremo inferior de la AUC0-t para guaifenesina es de preferencia mayor que 3,200 hr-ng/mL, más de preferencia 3,700 hr-ng/mL, más de preferencia 4,000 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 4,500 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la AUCo-t para guaifenesina es de preferencia menor que 11,250 hr-ng/mL, más de preferencia 10,500 hr-ng/mL, más de preferencia 9,500 hr-ng/mL, más de preferencia 9,000 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 8,500 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. Para una tableta de 1200 mg la AUC0-t puede ser seleccionada de entre 3,200 hr-ng/mL y 11,250 hr-ng/mL, 3,700 hr-ng/mL y 10,500 hr-ng/mL, 4,000 hr-ng/mL y 9,500 hr-ng/mL, 4,250 hr-ng/mL y 9,000 hr- ng/mL, y 4,500 hr-ng/mL u 8,500 hr-ng/mL. Para una tableta de 600 mg la AUC0-tP ede ser seleccionada de entre 1,600 hr-ng/mL y 5,625 hr-ng/mL, 1,850 hr-ng/mL y 5,250 hr-ng/mL, 2,000 hr-¦ ng/mL y 4,750 hr-ng/mL, 2,125 hr-ng/mL y 4,500 hr-ng/mL, y 2,250 hr-ng/mL y 4 , 25s hr-ng/mL . Alternativamente, el extremo inferior de la AUC0-t para pseudoefedrina es de preferencia mayor que 2,000 hr- ng/mL, más de preferencia 2,200 hr-ng/mL, más de preferencia 2,500 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 2,800 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la AUCo-t para pseudoefedrina es de preferencia menor que 6,000 hr-ng/mL, más de preferencia 5,750 hr-ng/mL, más de preferencia 5,500 hr-ng/mL, más de preferencia 5,250 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 5,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. Para' una tableta de 120 mg la AUC0-t puede ser seleccionada de entre 2,000 hr-ng/mL y 6,000 hr-ng/mL, 2,200 hr-ng/mL y 5,750 hr-ng/mL, 2,500 hr-ng/mL y 5,500 hr-ng/mL, 2,700 hr-ng/mL y 5,250 hr-ng/mL, y 2,800 hr-ng/mL y 5,000 hr- ng/mL. Para una . tableta de 60 mg la AUCo-t puede . ser seleccionada de entre 1,000 hr-ng/mL y 3,000 hr-ng/mL, 1,100 hr-ng/mL y 2,875 hr-ng/mL, 1,250 hr-ng/mL y 2,750 hr-ng/mL, 1,350 hr-ng/mL y 2,625 hr-ng/mL y 1,400 hr-ng/mL y 2,500 hr- ng/mL . Alternativamente, el extremo inferior de la AUC0-t para dextrometorfano es de preferencia mayor que 59,000 hr-ng/mL, más de preferencia 119,000 hr-ng/mL, más de preferencia, 143,000 hr-ng/mL, más de preferencia 162,000 hr-ng/mL, más de preferencia 166,000 hr-ng/mL, más de preferencia 182,000 hr-ng/mL, más de preferencia 190,000 hr-ng/mL, más de preferencia 202,000 hr-ng/mL, y mucho más de preferencia 214,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la AUCo-t para dextrometorfano es de preferencia menor que 475,000 hr-ng/mL, más de preferencia 360,000 hr-ng/mL, más de preferencia 337,500 hr-ng/mL, más de preferencia 333,000 hr-ng/mL, más de preferencia 309,000 hr-ng/mL, más de preferencia 300,000 hr-ng/mL, más de preferencia 286,000 hr-ng/mL, más de preferencia 270,000 hr-ng/mL, y mucho más de preferencia 262,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. Para una tableta de 60 mg la AUCo-t puede ser seleccionada de entre 216, 000 hr-ng/mL y 337,500 hr-ng/mL, 243,000 hr-ng/mL y 300,000 hr-ng/mL, 243,000 hr-ng/mL y 270,000 hr-ng/mL, y 270,000 hr-ng/mL y 300, 000 hr-ng/mL. Para una tableta de 30 mg la AUC0-t puede ser seleccionada de entre 162,000 hr-ng/mL y 250,000 hr-ng/mL, 182,000 hr-ng/mL y 230,000 hr-ng/mL, 182,000 hr-ng/mL y 202,000 hr-ng/mL, y 202,000 hr-ng/mL y 230,000 hr-ng/mL. En otra modalidad el extremo inferior de la AUC0-t para dextrometorfano es de preferencia mayor que 15,000 hr-ng/mL, más de preferencia 18,000 hr-ng/mL, más de preferencia '21, 000 hr-ng/mL, más de preferencia 24,000 hr-ng/mL, y mucho más de preferencia 27,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la AUCo-t para dextrometorfano es de preferencia menor que 47,300 hr-ng/mL, más de preferencia 45,000 hr-ng/mL, más de preferencia 42,000 hr-ng/mL, más de preferencia 39,000 hr-ng/mL, más de preferencia 36,000 hr-ng/mL, y mucho más de preferencia 33,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. Las formulaciones de la invención proporcionan una AUCS3 para ya sea guaifenesina, el (los) fármaco (s) adicional (es) o ambos que de preferencia está entre 80% y 125% del término medio aprobado por la FDA, más de preferencia entre 90% y 115% y mucho más de preferencia entre 95% y 115%. Estos intervalos no tienen que ajustarse proporcionadamente, es decir, el término medio puede estar, por ejemplo de preferencia entre 90% y 125% del término medio de la FDA dependiendo de la formulación. Alternativamente, el extremo inferior de la AÜCSS para guaifenesina es de preferencia mayor que 5000 hr-ng/mL, más de preferencia 5600 hr-ng/mL, más de preferencia 6000 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 6500 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la AUCSS para guaifenesina es de preferencia menor que 9000 hr-ng/mL, más de preferencia 8750 hr-ng/mL, más de preferencia 8250 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 8000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. La AUCgs para una tableta de 1200 mg puede ser seleccionada de entre 5000 hr-ng/mL y 9000 hr-ng/mL, 5600 hr-ng/mL y 8750 hr-ng/mL, 6000 hr-ng/mL y 8000 hr-ng/mL, y 6500 hr-ng/mL y 8250 hr-ng/mL. La AUCSS para una tableta de 600 mg puede ser seleccionada de entre 2,500 hr-ng/mL y 4500 hr-ng/mL, 2,800 hr-ng/mL y 4,375 hr-ng/mL, 3000 hr-ng/mL y 4,000 hr-ng/mL y 3,250 hr-ng/mL y 4,125 hr-ng/mL. Alternativamente, el extremo inferior de la AUCSS para pseudoefedrina es de preferencia mayor que 2, 100 hr-ng/mL, más de preferencia 2,400 hr-ng/mL, más de preferencia 2,650 hr-ng/mL, y mucho más de preferencia 2,800 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la AUCSS para pseudoefedrina es de preferencia menor que 5, 500 hr-ng/mL, más de preferencia 5,000 hr-ng/mL, más de preferencia 4,500 y mucho más de preferencia 4,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. La AUCSS para una tableta de 120 mg puede ser seleccionada de entre 2,100 hr-ng/mL y 5,500 hr-ng/mL, 2,400 hr-ng/mL y 5,000 hr-ng/mL, 2,650 hr-ng/mL y 4,500 hr-ng/mL, y 2,800 hr-ng/mL 4,000 hr-ng/mL, 2,650 hr-ng/mL y 4,500 hr-ng/mL, y 2,800 hr-ng/mL y 4,000 hr-ng/mL. La AUCSS para una tableta de 60 mg puede ser seleccionada de entre 1,050 hr-ng/mL y 2,250 hr-ng/mL, 1,200 hr-ng/mL y 2,500 hr-ng/mL, 1,325 hr-ng/mL y 2,250 hr-ng/mL, y 1,400 hr-ng/mL y 2,000 hr-ng/mL. Alternativamente, el extremo inferior de la AUC33 para dextrometorfano es de preferencia mayor que 87,750 hr-ng/mL, más de preferencia 105,000 hr-ng/mL, más de preferencia 120,000 hr-ng/mL, más de preferencia 132,000 hr-ng/mL, más de preferencia 140,000 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 158,000 hr-ng/mL, dependiendo de la formulación. El extremo superior de la AUCSS para dextrometorfano es de preferencia menor que 263,000 hr-ng/mL, más de preferencia 245,000 hr-ng/mL, más de preferencia 228,000 hr-ng/mL, más de preferencia 220,000 hr-ng/mL, más de preferencia 210,000 hr-ng/mL, más de preferencia 197,000 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 193,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. La AUGss para una tableta de 60 mg puede ser seleccionada de entre 140,000 hr-ng/mL y 220,000 hr-ng/mL, 157,500 hr-ng/mL y 197,000 hr-ng/mL, 157,500 hr-ng/mL y 175,000 hr-ng/mL, y 175,000 hr-ng/mL y 197,000 hr-ng/mL. La AUCSS para una tableta de 30 mg puede ser seleccionada de entre 105,000 hr-ng/mL y 165,000 hr-ng/mL, 120,000 hr-ng/mL y 149,000 hr-ng/mL, 120,000 hr-ng/mL y 132,000 hr-ng/mL, y 132,000 hr-ng/mL. y 149,000 hr-ng/mL. En otra modalidad el extremo inferior de la AUCSS para dextrometorfano es de preferencia mayor que 19,000 hr-ng/mL, más de preferencia 22,800, más de preferencia, 26,600 hr-ng/mL, más de preferencia 30,500 hr-ng/mL, y mucho más de preferencia 34,000 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. El extremo superior de la AUCSS para dextrometorfano es de preferencia menor que 57,000 hr-ng/mL, más de preferencia 53,000 hr-ng/mL, más de preferencia 49,500 hr-ng/mL, más de preferencia 45,500 hr-ng/mL y mucho más de preferencia 41,800 hr-ng/mL dependiendo de la formulación. Las formulaciones de la invención proporcionan un Ti/2 para ya sea ' guaifenesina, el (los) fármaco (s) adicional (es) o ambos que de preferencia está entre 80% y 125% del término medio aprobado por la FDA, más de preferencia entre 90% y 115% y mucho más de preferencia entre 95% y 115%. Estos intervalos no tienen que ajustarse proporcionadamente, es decir, el término medio puede estar, por ejemplo de preferencia entre 90% y 125% del término medio de la FDA dependiendo de la formulación. Alternativamente, el extremo inferior del ??/2 para guaifenesina es de preferencia mayor que 0.7 horas, más de preferencia 0.9 horas, más de preferencia 1.1 horas, más de preferencia 1.3 horas y mucho más de preferencia 1.4 horas dependiendo de la formulación. El extremo superior de T1 2 para guaifenesina es de preferencia menor que 7.25 horas, más de preferencia 6.0 horas, más de preferencia 5.0 horas, y mucho más de preferencia 3.5 horas dependiendo de la formulación. El T1/2 para una tableta de 1200 mg puede ser seleccionado de entre 0.7 horas y 7.25 horas, 0.9 horas y 6.0 horas, 1.1 horas y 5.0 horas, 1.3 horas y 3.5 horas, y 1.4 horas y 3.5 horas. El Ti/2 para una tableta de 600 mg puede ser seleccionado de entre 0.35 horas y 3.63 horas, 0.45 horas y 3.0 horas, .55 horas y 2.5 horas, .65 horas y 1.75 horas, y .70 horas y 1.75 horas. Alternativamente, el extremo inferior del ??/2 para pseudoefedrina es de preferencia mayor que 3.2 horas, más de preferencia 3.6 horas, más de preferencia 4.0 horas, más de preferencia 4.2 horas y mucho más de preferencia 4.5 horas dependiendo de la formulación. El extremo superior del Ti/2 para pseudoefedrina es de preferencia menor que 8.0 horas, más de preferencia 7.5 horas, más de preferencia 7.0 horas y mucho más de preferencia 6:25 horas dependiendo de la formulación. El Tx/2 para una tableta de 120 mg puede ser seleccionado de entre 3.2 horas y 8.0 horas, 3.6 horas y 7.5 horas, 4.0 horas y 7.0 horas, 4.2 horas y 6.25 horas, y 4.5 horas y 6.25 horas. El Ti/2 para una tableta de 60 mg puede ser seleccionado de entre 1.60 horas y 4.0 horas, 1.80 horas y 3.75 horas, 2.0 horas y 3.5 horas, 2.1 horas y 3.13 horas, y 2.25 horas y 3.13 horas. Alternativamente, el extremo inferior del Ti/2 para dextrometorfano es de preferencia mayor que 4.6 horas, más de preferencia 5.6 horas, más de preferencia 6.5 horas, más de preferencia 7.0 horas, más de preferencia 7.4 horas, más de preferencia 7.9 horas, más de preferencia 8.4 horas y mucho más de preferencia 8.8 horas dependiendo de la formulación. El extremo superior del Ti/2 para dextrometorfano es de preferencia menor que 15.75 horas, 14.7 horas, más de preferencia 13.0 horas, más de preferencia 13.0 horas , más de preferencia 12.1 horas, más de preferencia 11.75 horas, más de preferencia 11.2 horas y mucho más de preferencia 10.2 horas dependiendo de la formulación. El Ti/2 para una tableta de 60 mg puede ser seleccionado de entre 9.4 horas y 14.7 horas, 10.6 horas y 13.2 horas, 10.6 horas y 11.75 horas, y 11.75 horas y 13.2 horas. El T /2 para una tableta de 60 mg puede ser seleccionado de entre 7.0 horas y 11.0 horas, 7.9 horas y 9.9 horas, 7.9 horas y 8.8 horas, y 8.8 horas y 9.9 horas . Ejemplos de otras formulaciones de liberación sostenida/liberación inmediata con y sin fármacos adicionales se discuten adicionalmente en los ejemplos que siguen: EJEMPLOS La invención además es definida por referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle las composiciones y métodos de la invención. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que muchas modificaciones, tanto para los materiales y los métodos, pueden ser practicadas sin apartarse del propósito e interés de esta invención. Para .las porciones de estudio in vivo, los siguientes procedimientos generales se utilizaron para el análisis de muestra a menos que se indique de otra manera. Muestras de sangre (5-10 mLs con herapina sódica como anticoagulante) se tomaron antes de la dosificación y en intervalos específicos después de la dosificación. Todas las muestras de sangre se enfriaron y se centrifugaron dentro de 30 minutos de ser retiradas. El plasma se separó, se transfirió a un tubo de polipropileno, se congeló a -20°C o más baja y se almacenó congelado hasta que es enviado para el análisis de fármaco. Las muestras de plasma luego se analizaron mediante un método de HPLC completamente validado. Estos datos resultantes de concentración en el plasma contra tiempo se sometieron al análisis farmacocinético usando el análisis no de compartimiento con Winnonlin 1.5. Cuando es necesario, a los voluntarios luego se les dio por lo menos un periodo de purificación de siete días (donde no se administró guaifenesina a estos bajo el estudio) antes de ser relacionados con el siguiente grupo de tratamiento. Generalmente, los sujetos pesaron dentro de 15% de su Peso de Cuerpo Ideal como es definido por el diagrama de Metropolitan Life de 1983. Ejemplo 1 Un lote de tabletas de guaifenesina de liberación sostenida, Lote No. 7LB-31FC, con la siguiente composición se preparó : Componentes Peso por Tableta Guaifenesina DC 1260 mg Methocei E10M 30 mg Laca Verde Esmeralda 4 mg Estearato de Magnesio 6.8 mg Opadry Y-S-3-7413 13.01 mg Otro lote de tabletas de guaifenesina de liberación sostenida, Lote No. 7LB-32FC, con la siguiente composición se preparó: Componentes Peso por Tableta Guaifenesina DC 1260 mg Methocel E10M 30 mg Carbopol 974P 15 mg Laca Verde Esmeralda 4 mg Estearato de Magnesio 6.8 mg Opadry Y-S-3-7413 13.16 mg tabletas del Lote 7LB-31FC y seis tabletas del lote 7LB-32FC se probaron para la liberación de guaifenesina in vitro usando una disolución de Acido/Base (Liberación de Fármaco por <711> para USP 23/NF 18 ligeramente modificado usando el Aparato 2) . Seis recipientes de disolución de un baño de disolución Hanson calibrado USP, se equiparon con ejes y paletas, y se llenaron con 675 mL de ácido clorhídrico 0.1 N a 37.0°C. El baño y los recipientes se mantuvieron a una temperatura de 37.0 ± 0.5°C por toda la prueba de disolución de 12 horas. Las paletas se ajustaron para girar a 50 RPM y lentamente se bajaron en los recipientes. Una tableta del lote 7LB-31 luego se dejó caer en cada recipiente.

En los intervalos de una hora y dos horas de prueba, muestras de 5 mL de la solución de disolución se retiraron de cada recipiente y se filtraron a través de un filtro de polietileno de 10 mieras en frasquitos de HPLC de vidrio. Inmediatamente después de que las muetras de dos horas se retiraron, 225 mL de fostato de sodio 0.2 M tribásico se adicionó a cada recipiente para incrementar el pH de la solución a aproximadamente 6.8. La disolución se realizó durante 10 horas adicionales, muestras de 2.0 mL que son retiradas de cada recipiente en los intervalos de cuatro, ocho, 10 y 12 horas. Las muestras filtradas luego se corrieron en una HPLC para determinar el por ciento de guaifenesina liberada. El mismo procedimiento de prueba de disolución se realizó para el lote 7LB-32 FC. Los lotes dieron los perfiles de disolución mostrados enseguida y representados en la Figura 4. Lote 7LB-31 Recipiente 1 hr. 2 hr. 4 hr. 8 hr. 10 hr. 12 hr. No. 1 26 38 55 77 84 88 2 27 . 39 54 75 81 86 3 22 37 50 73 78 85 4 23 33 47 64 73 79 5 25 36 52 75 81 86 !O l Ambas formulaciones demostraron liberación sostenida de guaifenesina durante un periodo de 12 horas. El Lote 7LB-32FC demostró propiedades de liberación idénticas al Lote 7LB-31FC in HCl 0.1 N. En solución regulada, sin embargo, el lote 7LB-32FC, el lote que comprende una relación 2:1 de Methocel E10M a Carbopol 974P, demostró una liberación estadísticamente más lenta que el Lote 7LB-31FC, que comprende Methocel E10M y nada de Carbopol 974P. Una velocidad de liberación más lenta in vitro se traduce a una liberación más controlada, más lenta con la acción del fármaco por más tiempo in vivo - una característica favorable para productos farmacéuticos que contienen una alta concentración de un ingrediente activo con una vida media corta (por ejemplo, guaifenesina) . Ejemplo 2 Un estudio de disolución se realizó para 'comparar los perfiles de disolución de los lotes 7LB-32FC y 7LB-31FC con las formas de dosificación de guaifenesina actualmente disponibles. Una tableta de liberación inmediata, ORGANIDIN NR, y dos tabletas de liberación sostenida, HUMIBID L.A. Y DURATUSS, se sometieron al mismo estudio de disolución como es descrito para los . lotes 7LB-31FC y 7LB-32FC en el Ejemplo 1 anterior. Lo siguiente es un resumen de los resultados que también se representan en la Figura'- 5.

El Organidin de liberación inmediata liberó 100% del contenido de guaifenesina dentro de la primera hora de disolución. Las dos formas de dosificación de liberación sostenida comerciales demostraron una liberación más lenta de guaifenesina. Sin embargo, tanto el Humibid LA como el Duratuss liberaron guaifenesina más rápidamente que cualquier Lote 7LB-31FC o 7LB-32FC, particularmente después del intervalo de ocho horas. Tanto Humibid LA como Duratuss por lo tanto exhibirían una velocidad más rápida de liberación y así un efecto terapéutico de vida más corta in vivo. Ejemplo 3 El comportamiento in vivo de las tabletas de liberación sostenida del Lote 7LB-31FC y el Lote 7LB-32FC del Ejemplo 1 se compararon con el comportamiento in vivo de una formulación de liberación inmediata (Organidin NR) . El etudio de etiqueta abierta implicó 9 voluntarios sanos que promedian 38 + 11.01 años de edad con un intervalo de 23 años a 55 años de edad. Los sujetos pesaron 175.56 ± 24.22 lbs. con un intervalo de 143 a 210 lbs. Un sujeto fue mujer y el resto fueron hombres. Cada sujeto recibió ya sea una dosis de 1200 mg de 7LB-31FC, 7LB-32FC o una tableta de liberación inmediata de 400 mg comercial (cada cuatro horas por 3 dosis) . Los resultados del análisis de parámetros farmacocinéticos se describen enseguida y se representan en la Figura 6. Suj eto Formulación Tmax Cmax AUCo-12 Tl/2 AUCinf (hr.) (ng/mL) (hr- (hrs. ) (hr- ng/mL) ng/mL) 1 7LB-31FC 2.00 827.02 4817.20 4.64 6339.25 2 7LB-31FC 1.50 834.65 4695.89 2.71 5291.71 3 7LB-31FC 1.50 802.44 4142.14 3.44 4728.33 4 7LB-32FC 0.75 625.48 3034.31 5.78 55134.35 7LB-32FC 1.00 1052.00 5872.46 5.99 8298.33 6 7LB-32FC 2.00 1372.0 7924.35 5.53 9557.78 7 Organidin 0.50 2140.00 6921.94 0.86 7009.68 NR 8 Organidin 4.25 18.17.00 6598.26 0.73 6674.65 NR 9 Organidin 0.50 2831.00 9389.76 0.81 9570.91 NR Medio 7LB-31FC 1.67 821.37 4551.74 3.59 5453.10 Medio 7LB-32FC 1.25 1016.49 5610.37 5.77 7663.49 Medio Organidin 1.75 2262.67 7636.65 0.80 7751.74 NR Relación 7LB-31FC/IR 95.43 36.30 56.60 448.27 70.35 (%) Relación 7LB-32FC/IR 71.43 44.92 73.47 718.92 98.86 (%) Sujetos que se les dio la formulación de 1200 mg de 7LB-32FC alcanzaron concentraciones de guaifenesina en el plasma máximas de 1016 ng/mL en 1.25 horas y tuvieron una AUCinf de 7663 hr-ng/mL. Los sujetos que se les dio la formulación 7LB-31FC alcanzaron concentraciones de guaifenesina en el plasma máximas de 821 ng/mL en 1.67 horas y tuvieron una AUCinf de 5453 hr-ng/mL. Los sujetos que se les dio la formulación de liberación inmediata, Organidin NR, alcanzaron concentraciones de guaifenesina en el plasma máximas de 2263 ng/mL en 1.75 horas (2 sujetos alcanzaron el máximo en 0.5 horas después de la primera dosis y el tercero alcanzó el máximo en 0.25 horas después de la segunda dosis en 4 horas) y tuvieron una AUCinf de 7752 hr-ng/mL. Las dos formulaciones de liberación controlada demostraron liberación sostenida en que sus vidas medias fueron más largas, 5.77 horas para el 7LB-32FC y 3.59 horas para el 7LB-31FC comparado con 0.8 horas para la formulación de liberación inmediata, Organidin NR. Ambas formulaciones 7LB-32FC (con tanto Methocel E10M como Carbopol 974P) y 7LB-31FC (con Methocel E10M solamente) controlan la liberación de guaifenesina desde la tableta comparada al Organidin NR de liberación inmediata. La formulación 7LB-32FC, la formulación que contiene una relación 6:1 de Methocel E10M a Carbopol 974P, tuvo una vida media más larga en 5.77 horas con la AUCinf más grande entre las dos formulaciones de liberación sostenida. Sin embargo, ambas formulaciones de liberación sostenida tienen una Cmax menor que . la mitad de la Cmax del Organidin NR de liberación inmediata . Ejemplo 4 Tres diferentes lotes de tabletas de liberación sostenida de guaifenesina sola se prepararon: i) Formulación I - 1200 mg SR; ii) Formulación II - 400 mg IR y 800 mg SR; y iii) Formulación III - 600 mg IR y 600 mg SR Tableta Sin Capas (liberación sostenida) Formulación I Tabletas de Dos Capas (liberación sostenida y liberación inmediata) Capa de liberación inmediata Formulación II Formulación I Componentes Peso por Tableta Peso por Tableta Guaifenesina DC 421 mg 630.8 mg Celulosa 40 mg 353 mg Microcristali a (Avicel) Almidón Glicolato de 60 mg 90.1 mg Sodio (Explotab) Estearatato de Magnesio 2 mg 3 mg Capa de liberación sostenida El comportamiento in vivo de cada una de las tres tabletas de liberación sostenida y una formulación de liberación inmediata comercial (Organidin NR) se comparó. El estudio de etiqueta abierta implicó 15 voluntarios sanos que promedian 31.67 ± 11.89 años de edad con un intervalo de 20 años a 51 años de edad. Los sujetos pesaron 162.00 ± 25.05 lbs . con un intervalo de 123 a 212 lbs. A todos los 15 sujetos se les administró 400 mg de la formulación de liberación inmediata cada 4 horas por un total de 12 horas en un dia. En otro dia, a 5 sujetos se les administró la Formulación I Sostenida, otros 5 sujetos se les administró la Formulación II Sostenida, y todavía otros 5 sujetos se les administró la Formulación III Sostenida. Los resultados del análisis de los parámetros farmacocinéticos se describen enseguida y se representan en la Figura 7. Formulación Tmax Cmax AÜCo-12 Tl/2 AüCinf (hr. ) (ng/mL) (hr- (hrs . ) (hr- ng/mL) ng/mL) Medio Organidina NR 0.90 2609.40 8768.40 1.28 9082.78 Medio Formulación I 2.30 1631.40 549.30 2.88 6044.93 Medio Formulación II 2.30 2415.40 7304.38 1.48 7509.78 Medio Formulación III 1.95 2938.00 8904.62 2.05 9161.03 Las Formulaciones II y III Sostenidas mostraron una Cmax más comparable a la formulación de liberación inmediata y una AUCinf incrementada de aquella de la Formulación I Sostenida que no está en capas. Las vidas medias de ambas formulaciones II y III Sostenidas se redujeron desde la vida media de la Formulación I Sostenida. Estas tabletas de dos capas, sin embargo, mostraron una concentración en el suero mejorada de guaifenesina y una concentración total incrementada con el tiempo. Ejemplo 5 Un estudio de disolución se realizó para comparar los perfiles de disolución de la Formulación I, Formulación II y la Formulación III preparadas como es definido en el Ejemplo 4 anterior, y la Formulación IV, un lote de tabletas de dos capas con 200 mg IR y 1000 mg SR preparadas con la siguiente composición: Capa de liberación inmediata Guaifenesina DC 211 mg Celulosa Microcristalina 118 mg (Avicel) Almidón Glicolato de 30 mg Sodio (Explotab) Estearato de Magnesio 1 mg liberación sostenida Formulación IV Componentes Peso por Tableta Guaifenesina DC 1053 mg Methocel E10M 25 mg Carbopol 97 P 12.5 mg Laca Verde Esmeralda 3.3 mg Estearato de Magnesio 5.7 mg Lo siguiente es un resumen de los resultados que también se representan en la Figura 8.

Formulación I Formulación II Formulación Formulación % liberada % liberada III IV % liberada % liberada 1 hr. 22 45 38 29 2 hr. 34 54 46 38 4 hr. 43 65 56 48 6 hr. 50 70 61 53 8 hr. 58 73 66 60 10 hr. 62 78 70 66 12 hr. 66 81 75 71 La Formulación I, la tableta que no es de dos capas, demostró la liberación más lenta de guaifenesina . La Formulación II y la Formulación III tuvieron las velocidades más rápidas de liberación y por lo tanto exhibirían una velocidad más rápida de liberación y así un efecto terapéutico de vida más corta in vivo. La Formulación IV tiene una velocidad de liberación que fue más rápida que . la formulación III, que no comprende la combinación de liberación inmediata, pero más lenta que la Formulación II y la Formulación III, ambas que comprenden más combinación de liberación inmediata que la Formulación IV. Ejemplo 6 El comportamiento in vivo de las tabletas de dos capas de la Formulación IV, preparadas como es descrito anteriormente en el Ejemplo 5, se comparó con una formulación de liberación inmediata (Organidin NR) . El estudio de etiqueta abierta, de dosis múltiple, aleatorizado, cruzado de 2 vías implicó 26 voluntarios sanos que promedian 31.31 ± 9.81 años de edad con un intervalo de 19 años a 50 años de edad. Los sujetos pesaron 166.77 + 29.83 lbs . Los sujetos se colocaron en uno de los dos grupos de tratamiento. El Grupo 1 recibió la tableta de la Formulación IV con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche cada 12 horas por 5 días ni y una sola dosis en el día 6. El grupo 2 recibió 400 mg de Organidin MR (2 x tabletas de 200 mg) con 240 mL de agua cada 4 horas durante 5 días y una dosis de 400 mg cada cuatro horas por un total de 3 dosis en el día 6. uestras de sangre (5 mL con heparina sódica como anticoagulante) se tomaron antes de la dosificación en los días 1, 4, 5 y 6. En el Día 1, muestras de sangre adicionales (5 mL con heparina sódica como anticoagulante) también se obtuvieron en 0.5, 0.75, 1, l.ó, 2, 3, 4, 4.5, 4.75, 4, 5.5, 6, 7, 8, 8.5, 8.75, 9, 9.5, 10, 11 y 12 horas después de la dosis inicial. En el día 6, muestras de sangre adicionales (5 mL con heparina sódica como anticoagulente ) también se obtuvieron en 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.5, 4.75, 5, 5.5, 6, 7, 8, 8.5, 8.75, 9, 9.5, 10, 11, 12, 14, 16 y 24 horas después de la dosis inicial. Los resultados del análisis de parámetros farmacocinéticos se muestran enseguida. Prueba Promediada - 11 Intervalos de Doce Horas Formulación Tmax C-max AUCo-12 Tl/2 AUCinf (hr.) (ng/mL) (hr- (hrs. ) (hr- ng/mL) ng/mL) Medio Organidin 1.69 2463.20 8381.93 0.78 8528.51 NR Medio Formulación 1.05 2111.38 7875.68 3.31 8686.08 IV Los resultados de la prueba se representan en la Figura 9. Prueba en Estado Permanente Los resultados de la prueba se representan en la Figura 10. La tableta de dos capas de 200/1000 mg mostró una max y una AUCinf equivalente a aquella de la combinación de liberación inmediata, un max corto y una vida media prolongada. Así, una tableta de dos capas con 200 mg de guaifenesina en la formulación de liberación inmediata y 1000 mg de guaifenesina en la formulación de liberación sostenida da por resultado una tableta que suministra una alta concentración en el suero en un período corto de tiempo, pero mantiene una concentración efectiva de guaifenesina en la corriente sanguínea para un total de doce horas. Ejemplo 7 Se realizó un estudio para examinar la biodisponibilidad relativa de dos concentraciones de dosificación diferentes de formulaciones de guaifenesina de liberación modificada de la invención, asi como el efecto del alimento sobre la biodisponibilidad relativa de una formulación de guaifenesina de la invención en voluntarios masculinos y femeninos sanos, normales. Dos lotes de tabletas de dos capas de guaifenesina, una de 600 mg y una de 1200 mg, se prepararon. Capa de liberación inmediata Tableta de 600 mg Tableta de 1200 Componentes Peso por 200, 000 Peso por 100, 000 Tabletas Tabletas . Guaifenesina DC 21.05 kg 21.05 kg Celulosa 11.75 kg 11.75 k Microcristaliña (Avicel PH102) Almidón Glicolato 3.00 kg 3.00 kg de Sodio (Explotab) Estearato de 0.10 kg 0.10 kg agnesio Capa de liberación sostenida Tableta de 600 mg Tableta de 200 mg Componentes Peso por 200,000 Peso por 100, 000 Tabletas Tabletas Guaifenesina DC 105.27 kg 105.27 kg Hidroxipropil 2.50 kg 2.50 kg Metilcelulosa ( ethocel EIOM) Carbómero (Carbopol 1.25 kg 1.25 kg 974P) Tinte de Laca de 0.33 kg 0.33 kg Aluminio FD&C Azul No. 1 Estearato de 0.57 kg 0.57 kg Magnesio Las tabletas de 600 mg y de 1200 mg se prepararon de manera similar, con la excepción del número de tabletas producidas de la cantidad de materiales utilizados. Los comportamientos in vivo de una tableta de 600 mg administrada a voluntarios en el estado en ayunas (aproximadamente 10 horas de predosis hasta aproximadamente 4 horas después de la dosificación) , la tableta de 1200 mg administrada a voluntarios en el estado en ayunas (aproximadamente 10 horas de predosis hasta aproximadamente 4 horas después de la dosificación) y la tableta de 1200 mg administrada a voluntarios después de una comida de alto contenido de grasa (consumida dentro de 30 minutos de la dosificación) se compararon. El estudio de etiqueta abierta implicó 27 voluntarios sanos entre las edades de 18 y 55. Los 27 voluntarios se dividieron en 3 grupos de tratamiento, 9 que reciben la tableta de 600 mg, 9 que reciben la tableta de 1200 mg mientras que están en ayunas, y 9 que reciben una tableta dé 1200 mg después de consumir una comida de alto contenido de grasa durante el Periodo 1 del ensayo. Después de la terminación del Periodo 1, los voluntarios se cruzaron para el periodo II (por ejemplo, de modo que los nuevos voluntarios quienes han estado recibiendo la tableta de 600 mg en el período 1 recibieron la tableta de 1200 mg mientras que están en ayunas en el período 2) . Después de la terminación del Período 2, los voluntarios se cruzaron nuevamente en su tercero y grupo de tratamiento final .(es decir, los 9 voluntarios quienes recibieron la tableta de 1200 mg mientras que están en ayunas en el Periodo 2 y la tableta de 600 mg mientras que está en ayunas en el Periodo 1 recibieron la tableta de 1200 mg después del consumo de una comida de alto contenido de grasa en el Periodo 3) . A cada voluntario se le administró una dosis de la tableta apropiada y luego se inspeccionó durante un período de 16 horas. Se tomaron muestras de sangre aproximadamente una hora antes de la dosificación y en intervalos específicos hasta 16 horas después de la dosificación (en 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5 , 2 , 3 , 4, 6, 8, 10, 12, 14 y 16 horas). Los resultados del análisis de parámetros farmacocinéticos se describen enseguida y en la Figura 11. Formulación Tmax Cmax AUC0_12 Tl/2 AOCinf (hr.) (ng/mL) (hr- (hrs. ) (hr- ng/mL) ng/mL) Medio 600 mg en 0.81 1074.26 3623.03 2.33 3676.23 Ayunas Medio 1200 mg en 0.94 1948.62 7483.20 3.33 7912.61 Ayunas Medio 1200 mg 2.18 1988.08 7424.20 0.91 7425.29 Alimentado La tableta de 600 mg demostró un perfil en el suero de manera aproximada directamente proporcional al perfil en el suero de la tableta de 1200 mg. La Cmax de la tableta de 600 mg fue de aproximadamente 55% a aquella de la tableta de 1200 mg. La AUC0-i2 de la tableta de 600 mg fue aproximadamente 48% aquella de la tableta de 1200 mg y la AUCinf de la tableta de 600 mg fue aproximadamente 46% aquella de la tableta de 1200 mg. De acuerdo con una concentración mejorada de la guaifenesina y una concentración total incrementada con el tiempo, se comprometió su vida media. La tableta de 1200 mg demostró que las tabletas de dos capas de la invención grandemente reducen el efecto de la recomida en la biodisponibilidad y la concentración en el suero de guaifenesina. La Cmax de la tableta de 1200 mg administrada después de una comida de alto contenido de grasa (tableta con alimentos) fue aproximadamente 102% de la Cmax de la tableta de 1200 mg administrada después del estado en ayunas (tableta en ayunas) . La AUC0-12. de la tableta con alimento de 1200 mg fue de aproximadamente 99% que de la tableta en ayunas y la AUCinf de la tableta alimentada de 1200 mg fue de aproximadamente 94% que de la tableta en ayunas. Ejemplo 8 En un ejemplo de una formulación de fármaco de combinación, se prepararon dos lotes de tabletas de dos capas de guaifenesina/dext rometorfano HBr: i) 600 mg/30 mg de dextrometorfano y ii) 1200 mg/60 mg. En la tableta de 30 mg de dextrometorfano 7.5 mg estuvieron dentro de la capa de liberación inmediata y 22.5 mg dentro de la capa de liberación sostenida. La tableta de 60 mg de dextrometorfano comprendió el doble de dextrometorfano respectivamente . Capa de liberación sostenida 600 mg/30 mg 1200 mq/60 mg Componentes Peso por 200,000 Peso por 100,000 tabletas (kg) tabletas (kg) Guaifenesina USP 101.00 101.00 Dextrometorfano HBr 4.50 4.50 Carbopol 974P, NF 1.50 5.00 Celulosa Microcristalina 5.00 1.50 (Methocel E10M) . Laca de Aluminio D&C 0.04 0.04 Amarillo No. 10 (14.18%) Estearato de Magnesio 1.00 1.0 Capa de liberación inmediata 600 mg/30 mg 1200 m /60 m Lo siguiente es un resumen de la Velocidad de Disolución de 1200mg de guaifenesina/60 mg de dextrometorfano HBr para tres lotes diferentes, también representado en la Figura 12.

El comportamiento ín vivo de la tableta de 1200 mg de guaifenesina 60 mg se estudió al medir la concentración en el plasma de guaifenesina, dextrometorfano HBr y el metabolito dextrorfano. Las Figuras 13-15 ilustran la concentración en el plasma de cada fármaco o metabolito en dos formulaciones, Formulación B y Formulación C, durante un periodo de 24 horas. Inmediatamente después de la administración, la concentración en el plasma de guaifenesina alcanza un máximo en aproximadamente una hora, seguido por una disminución de concentración en el plasma gradual durante 24 horas. Inmediatamente después de la administración, la concentración en el plasma de guaifenesina nunca disminuyó a menos de 200 mg/roL durante 12 horas. Después, la concentración en el plasma de guaifenesina gradualmente disminuyó durante las siguientes 12 horas. La concentración en el plasma de dextrometorfano HBr alcanza un máximo en aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 ng/mL y la concentración es mantenida por las siguientes 19 horas. Las formulaciones B y C de la Figura 13, mostraron perfiles de liberación de guaifenesina similares a la formulación de referencia. La formulación de referencia para la Figura 13 fue la Formulación IV del Ejemplo 5. La Formulación B comprendió 77% en peso de guaifenesina, 3.8% en peso de dextrometorfano, 9.1% en peso de celulosa microcristalina, 1.9% en peso de Methocel E10 , y 0.9% de Carbopol® 974P. La Formulación C comprendió 76.5% en peso de guaifenesina, 3.8% en peso de dextrometorfano, 9.7% en peso de celulosa microcristalina, 1.9% en peso de Methocel E10M y 0.9% en peso de Carbopol© 974P. Las Formulaciones B y C mostraron comportamiento similar y tuvieron un perfil de liberación de guaifenesina similar a la formulación de referencia. Por consiguiente, las formulaciones de combinación de la invención no interfirieron con la liberación de guaifenesina. En particular, después de 12 horas la formulación C liberó una dosis más grande de guaifenesina que la formulación de referencia. Las Formulaciones B y C de la Figura 13 se compararon contra una referencia que consiste de una formulación de liberación prolongada de dextrometorfano comercialmente disponible bajo el nombre Delsym vendido por Celltech. La comparación se llevó a cabo para determinar el comportamiento de las formulaciones de guaifenesina-dextrometorfano de la invención como es comparado con las formulaciones de combinación administradas por separado de dextrometorfano. Las Formulaciones B y C tuvieron perfiles de liberación de dextrometorfano más prolongados que la referencia, como es mostrado en la Figura 14. Adicionalmente, las formulaciones combinadas de la invención no tuvieron efecto perjudicial en el perfil de liberación de dextrometorfano. Otro método para inspeccionar las concentraciones en el plasma de dextrometorfano es medir la concentración en el plasma del metabolito dextrorfano. La concentración en el plasma del metabolito dextrorfano de la formulación de referencia y las Formulaciones B y C de la Figura 14 se graficaron en la Figura 15. Generalmente, las formulaciones mostraron concentraciones de dextrorfano similares, con la Fórmula C que muestra la concentración de dextrorfano más alta después de 12 horas. La Figura 15 demuestra que las formulaciones de la invención que contienen guaifenesina no inhiben la liberación de dextrometorfano como es determinado al medir la presencia del metabolito dextrorfano. Ejemplo 9 Se realizó un estudio para examinar la biodisponibilidad relativa de una formulación de guaifenesina con dextrometorfano de liberación sostenida de la invención con voluntarios masculinos y/o femeninos sanos, normales. Un lote de tabletas de dos capas de guaifenesina y dextrometorfano, 1200 mg, se preparó de acuerdo con la composición descrita en lo anterior para el Ejemplo 8. Los comportamientos in vivo de la tableta de 1200 mg administrada a voluntarios en el' estado en ayunas (aproximadamente 10 horas de predosis hasta aproximadamente 4 horas después de la dosificación) se determinaron. El estudio de etiqueta abierta implicó 29 voluntarios sanos entre las edades de 18 y 55. Los 29 voluntarios de dividieron en dos grupos de tratamiento, la mitad que recibe la tableta de 1200 mg mientras que están en ayunas para el Periodo 1 del ensayo. Cada voluntario se le administró una dosis de la tableta apropiada y luego se inspeccionó durante un periodo de 16 horas. Muestras de sangre (7 mL con heparina sódica como anticoagulante) se tomaron aproximadamente una hora antes de la dosificación y en intervalos específicos hasta 16 horas después de la dosificación (en 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14 y 16 horas) . Los resultados del análisis de parámetros farmacocinéticos para guaifenesina incluyen un Tmax de 1.48 hr, Cmax (ng/mL) de 2196, AUC0.i2 (hr-ng/mL) de 8702, Ti2 de 1.32 hrs. y una AÜCinf (hr-ng/mL) de 8732.5. Los resultados del análisis de parámetros farmacocinéticos para dextrometorfano incluyen un Tmax de 5.0 horas. Cmax (pg/mL) de 5157, AUCo-12 (hr-pg/mL) de 74209, T1 2 de 7.93 hrs. y un AUCinf (hr-pg/mL) de 75016. Ejemplo 10 En otro ejemplo de una formulación de combinación, dos lotes de tabletas de dos capas de guaifenesina-pseudoefedrina HC1, una de 600 mg y una de 1200 mg, se prepararon en las siguientes cantidades. Capa de liberación sostenida mg/60 mg 1200 mg/120 mg Componentes Peso por 300,000 Peso por 150,000 tabletas (kg) tabletas (kg) Guaifenesina DC(95%) 157.90 157.89 Pseudoefedrina HCl 18.0 18.00 Hidroxipropil 4.50 4.50 Metilcelulosa (Methocel E10M) Carbopol 974P, NF 2.25 2.25 Laca de Aluminio FD&C 0.24 0.06 Amarillo No. 6 (15-18%) Estearato de Magnesio 1.50 1.50 Capa de liberación inmediata 600 mq/60 mg 1200 mg/120 mq Lo siguiente es un resumen de las velocidades de disolución de 1200 mg de guaifenesina/120 mg de pseudoefedrina, también representadas en la Figura 16. PB01-M65 PB01-M68 PB01-M71 ( lote clínico) % liberado % liberado % liberado 1 hr 45 44 43 2 hr 60 59 58 6 hr 89 87 82 12 hr 97 98 96 El comportamiento in vivo de la tableta de 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de pseudoefedrina se estudió al medir la concentración en el plasma de guaifenesina, y pseudoefedrina HCl. Los tres lotes de la formulación de 1200 mg de guaifenesina/120 mg de pseudoefedrina HCl se disolvieron para determinar la cantidad de pseudoefedrina HCl liberada a través del tiempo. Generalmente, las formulaciones tuvieron 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de pseudoefedrina HCl y se estudiaron durante un periodo de 12 horas. La cantidad liberada de pseudoefedrina HCl se determinó como un por ciento en peso de pseudoefedrina HCl disuelta en contraste al peso total de pseudoefedrina HCl antes de la disolución. Después de 1 hora aproximadamente 43% a 45% de la pseudoefedrina HCl se ha disuelto. Después de 2 horas aproximadamente 58% a 60% se ha disuelto, después de 6 horas 82% a 89% se ha disuelto, y después de 12 horas aproximadamente 96% a 97% en peso de la pseudoefedrina HCl se ha disuelto. (Ver la Figura 16) . Tres formulaciones de guaifenesina, dos que contienen un fármaco adicional, pseudoefedrina, se compararon para determinar si un fármaco adicional afecta el perfil de liberación de la guaifenesina . Las Figuras 17-18 ilustran la concentración en el plasma de cada fármaco (Formulación B y Formulación C) durante un período de 24 horas. Inmediatamente después de la administración, la concentración en el plasma de guaifenesina alcanza un máximo en aproximadamente una hora, seguido por una disminución de concentración en el plasma gradual durante 24 horas. Inmediatamente después de la administración, la concentración en el plasma de guaifenesina nunca disminuyó por debajo de 200 ng/mL durante 12 horas. Después, la concentración en el plasma de guaifenesina gradualmente disminuyó durante las siguientes 12 horas. La concentración en el plasma de pseudoefedrina HC1 alcanzó un pico en aproximadamente 6 horas y gradualmente disminuyó durante las siguientes 18 horas. La concentración en el plasma de pseudoefedrina HC1 nunca disminuyó a menos de 50 ng/mL después de 30 minutos de la administración. En la Figura 17, la formulación de referencia incluyó la formulación IV del Ejemplo 5 y una formulación de Sudafed® 12 horas separada disponible de Pfize Inc. 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey, 07950. La formulación de referencia se comparó con la Formulación B y la Formulación C de la invención. La Formulación B comprendió una formulación de liberación sostenida que tiene 86% en peso de Guaifenesina DC, 9.8% en peso de pseudoefedrina HC1, 2.4% en peso de hidroxipropil metilcelulosa y 1.2% en peso de Carbopol® 974P, y una formulación de liberación inmediata que tiene 52% en peso de Guaifenesina DC y 39% en peso de celulosa microcristalina. La Formulación C comprendió 77% en peso de Guaifenesina DC, 7.7% en peso de pseudoefedrina, 9% en peso de celulosa mcirocristalina, 1.8% en peso de Methocel E10M y 0.9% en peso de Carbopol® 974P. Las Formulaciones B y C mostraron comportamiento similar a las formulaciones administradas por separado, demostrando de esta manera que las formulaciones de la invención no interfirieron con el perfil de liberación de la pseudoefedrina . La concentración en el plasma para la pseudoefedrina HC1 se estudió para determinar si las formulaciones de la invención interfirieron con el perfil de liberación de pseudoefedrina . Las concentraciones en el plasma de pseudoefedrina para las formulaciones de la Figura 17 se graficaron durante un periodo de 24 horas. Como es ilustrado en la Figura 18, las Formulaciones B y C de la Figura 17 mostraron concentraciones de pseudoefedrina más altas que la formulación de referencia. Asi, las formulaciones combinadas de la invención liberan pseudoefedrina en perfiles de liberación comparables o mejores que las formulaciones que contienen solamente pseudoefedrina.

Ejemplo 11 Se realizó un estudio para examinar la biodisponibilidad relativa de la guaifenesina de liberación sostenida con formulaciones de pseudoefedrina de la invención en voluntarios normales. Un lote de tabletas de dos capas de guaifenesina y pseudoefedrina, 1200 mg, se preparó de acuerdo con la composición descrita en lo anterior para el Ejemplo 10. Los comportamientos in vivo de una tableta de 1200 mg administrada a voluntarios en el estado en ayunas (aproximadamente 10 horas de predosis hasta aproximadamente 4 horas después de la dosificación) se compararon. El estudio de etiqueta abierta implicó 29 voluntarios sanos entre las edades de 18 a 55. Los 29 voluntarios se dividieron en dos grupos de tratamiento, la mitad que recibe la tableta de 1200 mg mientras que está en ayunas . durante un Periodo 1 del ensayo. Cada voluntario se le administró una dosis de la tableta apropiada y luego se inspeccionó durante un periodo de 16 horas. Muestras de sangre (7 mL con heparina sódica como anticoagulante) se tomaron aproximadamente una hora antes de la dosificación y en intervalos específicos de hasta 16 horas después de la dosificación (en 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14 y 16 horas) . Los resultados del análisis de parámetros farmacocinéticos para guaifenesina incluyen un Tmax de 1.48 hr, Cmax (ng/mL) de 2196, AUC0-i2 (hr-ng/mL) de 8:702, Ti/2 de 1.32 hrs. y una AUCinf (hr-ng/mL) de 8732.5. Los resultados del análisis de parámetros farmacocinéticos para pseudoefedrina incluye un Tmax de 6 hrs, Cmax (ng/mL) de 300, AUCo-12 (hr-ng/mL) de 4201, ?? de 5.908 hrs. y una AUCinf (h-ng/mL) de 4709. Ejemplo 12 Formulaciones de liberación sostenida de guaifenesina y pseudoefedrina se compararon con productos de guaifenesina y pseudoefedrina de liberación controlada, comerciales, en voluntarios sanos en un estudio de etiqueta abierta, de dosis individual, aleatorizado, cruzado de 3 vías en 15 sujetos. Los sujetos se aleatorizaron y se colocaron en uno de los tres grupos de tratamiento. El Grupo A recibió la Eormulación A, un producto de guaifenesina de liberación controlada de 1200 mg (Mucinex) -más un producto de clorhidrato de pseudoefedrina de liberación controlada 120 mg (Sudafed - 12 Horas) con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche. El Grupo B recibió la Formulación B (lote ??01-?61) , una tableta de liberación controlada experimental que contiene 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche. El Grupo C recibió la Eormulación C (lote CB00-01A) , otra_ tableta de liberación controlada experimental que contiene 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche. Hubo por lo menos una purificación de 7 días entre las dosis. Los voluntarios promediaron 26.4 ± 10.57 años de edad (Media ± Desviación Estándar) con un intervalo de 18 años a 50 años de edad. Ellos fueron de 66.93 ±4.37 pulgadas de alto con un intervalo de 60 a 74 pulgadas. Ellos pesaron 160.87 ± 26.22 libras con un intervalo de 118 a 222 libras. Siete fueron hombres (47%) y ocho mujeres (53%). Diez (67%) de los sujetos tuvieron un tamaño de cuerpo grande, tres (20%) tuvieron un cuerpo mediano y dos (13%) tuvieron un cuerpo pequeño. Trece voluntarios (87%) fueron Caucásicos y dos (13%) fueron de diversas razas. La sangre (10 mL, heparina sódica anticoagulante) se obtuvo en los siguientes tiempos: Predosis, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 y 24 horas después de la dosis. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como guaifenesina ER (referencia) alcanzaron una Cmax de 1847 ng/mL en 0.78 horas y tuvieron una AüCinf de 7302 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Formulación B alcanzaron una Cmax de 1784 ng/ml (103% de aquella de la referencia) 'en 0.82 horas (113% de aquella de la referencia) y tuvieron una AUCinf de 7602 hr-ng/mL (109% de aquella de la referencia) . Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como la Formulación C alcanzaron una Cmax de 1154 ng/mL (65% de aquella de la referencia) en 1.22 horas (179%' de aquella de la referencia) y tuvieron una AUCinf de 7128 hr-ng/mL (100% de aquella de la referencia) . Sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como Sudafed-12 horas (referencia) alcanzaron una Cmax de 300 ng/mL (media ± desviación estándar) en 6 horas y tuvieron una AUCinf de 4710 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como la Formulación B alcanzaron una Cmax de 285 ng/mL (99% de aquella de la referencia) en 6 horas (101% de aquella de la referencia) y tuvieron una AUCinf de 4449 hr-ng/mL. (100% de aquella de la referencia) . Sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como la Formulación C alcanzaron una Cmax de 256 ng/mL (86% de aquella de la referencia) en 8 horas (151% de aquellas de las referencias) y tuvieron una AUCinf de 4444 hr-ng/mL (97% de aquella de la preferencia) . Las concentraciones en el plasma de guaifenesina se representan en la Figura 19. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 1 hasta 4. Las concentraciones en el plasma máxima de guaifenesina después de una dosis oral de 1200 mg como Mucinex fueron de 1847 ± 686.6 ng/mL y ocurrieron en 0.78 ± 0.28horas. El área resultante bajo la curva de concentración en el plasma contra tiempo (AUCinf fue 7302 ± 2866.4 hr-ng/mL). Las concentraciones en el plasma máximas de guaifenesina después de una dosis oral de 1200 mg como Formulación B fueron de 1784 ± 549.9 ng/mL (102.93% ± 36.57% de aquella de la formulación de referencia) y ocurrieron en 0.82 + 0.27 horas (112.78% ± 43.29% de aquella de la formulación de referencia). La AUCinf resultante fue de 7602 ±2492.8 hr-ng/mL (108.67% ± 23.93% de aquella de formulación de referencia). Las concentraciones en el plasma máximo de. guaifenesina después de una dosis oral de 1200 mg como Formulación C fueron 1154 ± 523.3 ng/mL (64.56% ± 28.03% de aquella de la formulación de referencia) y ocurrieron en 1.22 ± 0.45 horas (178.9% ± 100.64% de aquella de la formulación de referencia). La AUCinf resultante fue de 7128 + 3166.0 hr ng/mL (99.81% + 34.23% de la formulación de referencia) i Tabla 1. Variables Farmacocinéticas de Guaifenesina después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina como Mucinex junto con Sudafed 12 Horas a Voluntarios Normales Suj eto AUC0-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- Media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 1847 0.78 7143 7302 3.60 188.98 Intermedio 1530 0.75 5776 5863 3.21 204.68 Desviación 686.63 0.28 2793.41 2866.39 2.05 74.55 Estándar Error 183.51 0.08 746.57 766.08 0.55 19.92 Estándar % CV 37.18 35.92 39.11 39.26 56.94 39.45 Máximo 1847 0.78 7143 7302 3.60* 188.98 Mínimo 1530 0.75 5776 5863 3.21 20 .68 Tabla 2. Variables Farmacocinéticas de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina como la Formulación B a Voluntarios Normales Suj eto T AUC0-t AuCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- Media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 1784 0.82 7557 7602 1.59 172.56 Intermedio 1730 0.75 7297 7349 1.35 163.30 Desviación 549.90 0.27 2487.33 2492.75 0.59 49.59 Estándar Error 146.97 0.07 664.77 666.22 0.16 13.23 Estándar % CV 30.82 33.67 32.91 32.79 37.09 28.68 Máximo 1800 0.75 5818 5842 1.35 205.42 Mínimo 1120 0.5 4952 4979 1.14 241.01 Tabla 3. Variables Farmacocinéticas de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina como la Formulación C a Voluntarios Normales Sujeto AUCo AUCint Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- Media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 1154 1.22 6989 7128 2.40 202.57 Intermedio 1050 1.00 6291 6314 2.38 190.05 Desviación 523.29 0.45 3078.23 3165.98 1.06 89.63 Estándar Error 139.86 0.12 822.69 846.14 0.28 23.96 Estándar % CV 45.35 37.14 44.04 44. 1 44.30 44.25 Máximo 612 0.75 3157 3205 1.25 374.38 Mínimo 781 0.75 4902 4949 2.49 242.46 Tabla 4. Relación de Variables Farmacocinéticas de Guaifenesina después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefeorina como Formulación B Comparada con aquella de la Formulación de Referencia a Voluntarios Normales (%) Tmax AUC0-C AUCin£ Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- Media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 102.93 112.78 110.31 108.67 66.51 95.42 Intermedio 90.59 100.00 102.28 100.45 50.76 99.55 Desviación 36.57 43.29 23.94 23.93 65.61 16.90 Estándar Error 9.77 11.57 6.40 6.40 17.53 4.52 Estándar % cv 35.53 38.38 21.70 22.02 98.64 17.72 Máximo 165.14 75 122.87 121.60 83.97 82.24 Mínimo 80 50 87.60 84.93 17.70 117.75 Las concentraciones en el plasma de pseudoefedrina se representan en la Figura 20. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 5 hasta 9. Las concentraciones en el plasma máxima de pseudoefedrina después de una dosis oral de 120 mg como Sudafed-12 Horas (referencia) fueron 300.3 ± 91.44 ng/mL y ocurrieron en 6 ± 1.69 horas. La AUCinf resultante fue de 4710 ± 1394.5 r-ng/mL. Las concentraciones en el plasma máximas de pseudoefedrina después de una dosis oral de 120 mg como la Formulació B fueron 285.3 ± 53.28 ng/mL (99.31% + 20.39% de aquella de la formulación de referencia) y ocurrieron en 5.80 ± 2.40 horas (101.11% ± 41.77% de aquella de la formulación de referencia). La AUCinf resultante fue de 4449 ± 10.79.6 hr-ng/mL (99.87% ± 26.40% de aquella de la formulación de referencia) . Las concentraciones en el plasma máximas de pseudoefedrina después de una dosis oral de 120 mg como la Formulación C fueron 256.4 ± 80.7 ng/mL (86.37% ± 14.38% de aquella de la formulación de referencia) y ocurrieron en 8.27 ± 2.71 horas (51.11% + 73.25% de aquella de la formulación de referencia). La AUCinf resultante fue 4444 ± 1212.1 hr-ng/mL (96.78% + 17.90% de aquella de la formulación de referencia).

Tabla 5. Variables Farmacocinéticas de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina como Sudafed-12 Horas junto con 1200 mg de Guaifenesina como Mucinex a Voluntarios Normales. Sujeto C T ? max AUCo-t AUCin£ Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- Media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 300.27 6.00 4201.62 4709.88 5.98 22.93 Intermedio 287.00 6.00 4042.53 4601.31 5.19 21.37 Desviación 91.44 1.69 1182.92 1394.49 1.68 7.77 Estándar Error 24.44 0.45 316.15 372.69 0.45 2.08 Estándar % CV 30.45 28.17 28.15 29.61 28.01 33.87 Máximo 523 8 6518.45 7137.33 10.18 38.94 Mínimo 183 4 2419.97 2524.37 4.29 13.77 Tabla 6. Variables Farmacocinéticas de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg de Guaifenesina como Formulación B a Voluntarios Normales Sujeto c T 1max AUCo-c AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- Media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 285.33 5.80 4080.27 4448.85 5.40 23.41 Intermedio 269.00 6.0 3985.05 4463.18 5.21 22.03 Desviación 53.28 2.4 946.92 1079.61 1.01 6.06 Estándar Error 14.24 0.64 253.07 28.54 0.27 1.62 Estándar % CV 18.67 41.32 23.21 24.27 18.64 25.88 Máximo 387 10 6003.14 6799.07 7.44 37.40 Mínimo 215 2 2381.18 2628.19 3.85 14.46 Tabla 7. Variables Farmacocinéticas de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg de Guafenesina como Formulación C a Voluntarios Normales. Suj eto Cma Tmax AUCo-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- Media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 256.40 8.27 4008.32 4444.09 5.39 23.85 Intermedio 226.00 10.00 3888.93 4266.92 5.15 23.04 Desviación 80.71 2.71 1084.90 1212.13 1.10 7.16 Estándar Error 21.57 0.72 289.95 323.96 0.29 1.91 Estándar % CV 31.48 32.80 27.07 27.28 20.41 30.03 Máximo 448 10 6200.18 67.56.67 8.66 40.05 Mínimo 162 2 2360.01 2454.79 4.09 14.55 Tabla 8 . Relación de las Variables Farmacocinéticas de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg de Guaifenesina como Formulación B comparada con aquella de la Formulación de Referencia a Voluntarios Normales (%) Sujeto c ^max T AUC0_t AUCin£ Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- Media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio · 99.31 101.11 101.58 99.87 93.38 109.24 Intermedio 94.74 100.00 104.95 101.63 90.66 98.40 Desviación 20.39 41.77 24.96 26.40 17.54 40.60 Estándar Error 5.45 11.16 6.67 7.06 4.69 10.85 Estándar % CV 20.53 41.31 24.57 26.44 18.79 37.13 Máximo 140.40 200 139.07 144.72 120.84 234.43 Mínimo 65.97 25 50.46 42.66 60.12 69.10 Tabla 9 . Relación de Variables Farmacocinéticas de Pseudoefedrina Después de la Administración de 12 0 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg de Guaifenesina como Formulación C Comparada con Aquella de la Formulación de Referencia a Voluntarios Normales (%) Suj eto r °max Tmax AUCo-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- Media (L/hr) . ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 8 6 . 37 15 1 . 1 1 96 . 7 9 96 . 7 8 93 . 98 107 . 04 Intermedio 85.66 133.33 98.75 . 99.37 96.77 100.63 Desviación 14.38 73.25 14.24 17.90 21.06 22.01 Estándar Error 3.84 19.58 3.80 4.78 5.63 5.88 Estándar % CV 16.65 48.48 14.71 18.49 22.41 20.56 Máximo 115.30 250 126.82 132.10 129.45 153.94 Mínimo 62.60 50 75.98 64.97 51.20 75.70 Los datos indican que ambas formulaciones producen biodisponibilidad de guaifenesin óptima (aunque la Formulación B aparece que corresponde más estrechamente a la referencia) y la Formulación B produce biodisponibilidad de pseudoefedrina óptima. Ejemplo 13 La biodisponibilidad de una formulación de combinación de liberación sostenida de 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina se utilizó para examinar la proporcionalidad de dosis de Pseudoefedrina a voluntarios normales comparada con la guaifenesina y Clorhidrato de Pseudoefedrina de referencia en un estudio de etiqueta abierta, dosis individual, aleatorizado, cruzado de 3 vías con 36 sujetos. El ejemplo también demuestra la proporcionalidad de dosis de pseudoefedrina . Los sujetos se aleatorizaron y se colocaron en uno de tres grupos de tratamiento. El Grupo 1 recibió el Tratamiento A, un producto de guaifenesina de liberación controlada de 1200 mg (Mucinex) más un producto de pseudoefedrina de liberación controlada de 120 mg (Sudafed® 12 Horas) con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche (Referencia) . El grupo 2 recibió el tratamiento de B (PB01- 65A2) , una formulación de liberación controlada experimental que contiene 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche (prueba) . El grupo 3 recibió el tratamiento C ( PB01-A12A) , una formulación de liberación controlada experimental que contiene 600 mg de guaifenesina y 60 mg de pseudoefedrina con 240 mi de agua después de un ayuno durante la noche. Los voluntarios promediaron 23.06 ± 7.05 años de edad (Media ± Desviación Estándar) con un intervalo de 18 años a 48 años de edad. Ellos fueron de 70.58 ± 3.08 pulgadas de alto con un intervalo de 64 a 75 pulgadas. Ellos pesaron 167.42 ± 26.14 libras son un intervalo de 114 a 229 libras. Veinticuatro fueron hombres (67%) y doce mujeres (33%) . Dieciséis (44%) de los sujetos tuvieron un tamaño de cuerpo grande, trece (36%) tuvieron un cuerpo mediano y siete (19%) tuvieron un cuerpo pequeño. Treinta y dos voluntarios (89%) fueron Caucásicos, tres (8%) fueron negros y uno (3) de diversa raza. La sangre (10 mL, heparina sódica anticoagulante) se obtuvo en los siguientes tiempos: Predosis, 0-5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 y 24 horas después de la dosis (la pérdida de sangre total para el análisis de guaifenesina y pseudoefedrina será de 450 mL) . Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas (Tratamiento A, Referencia) alcanzaron una Cmax de 1940 ng/mL en 0.77 horas y tuvieron una AUCinf de 8061 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como el Tratamiento B (Prueba) alcanzaron una Cmax de 1813 ng/ l (98% de aquella de la referencia) en 1.04 horas (140% de aquella de la referencia) y tuvieron una AUC0- de 8124 hr-ng/mL (101% de aquella de la referencia). Sujetos que se les dio 600 mg de guaifenesina y 60 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como Tratamiento C alcanzaron una Cmax de 920 ng/mL (54% de aquella de la referencia) en 0.99 horas (116% de aquella de la referencia) y tuvieron una AUCinf de 3565 hr-ng/mL (46% de aquella de la referencia) . Sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas y 1200 mg de guaifenesina como Mucinex (Tratamiento A, Referencia) alcanzaron una Cmax media de 250 ng/mL en 6 horas y tuvieron una AUCinf de 3847 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 120 mg de pseudoefedrina y 1200 mg de guaifenesina como una formulación experimental (Tratamiento B, Prueba) alcanzaron una Cmax de 263 ng/mL (107% de aquella de la referencia) en 5 horas (85% de aquella de la referencia) y tuvieron una AUCinf de 3884 hr-ng/mL (103% de aquella de la referencia) . Sujetos que se les dio 60 mg de clorhidrato de pseudoefedrina y 600 mg de guaifenesina en una formulación experimental (Tratamiento C) alcanzaron una Cmax de 141 ng/mL (54% de aquella de la Formulación B) en 5 horas (100% de. aquella de la Formulación B) y tuvieron una AUCinf de 1968 hr-ng/mL (50% de aquella de la Formulación B) . La sangre (10 MI, heparina sódica como anticoagulante) se obtuvo en los siguientes tiempos: Predosis, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 y 24 horas después de la dosis. La bioequivalencia se examinó entre la prueba (Tratamiento B- formulación experimental de guaifenesina o clorhidrato de pseudoefedrina) y los grupos de referencia (Tratamiento A - formulaciones de referencia de guaifenesina o clorhidrato de pseudoefedrina) . La relación de respuesta a la dosis también se examinó entre la prueba (Tratamiento B - formulación experimental de guaifenesina o clorhidrato de pseudoefedrina) y los grupos de referencia (Tratamiento C - formulaciones de referencia de guaifenesina o clorhidrato de pseudoefedrina) . Las concentraciones en el plasma de guaifenesina se representan en la Figura 21. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 10 hasta 14. Las concentraciones en el plasma máximas de guaifenesina después de una dosis oral de 1200 mg como Mucinex y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas fueron 1240 + 889 ng/mL y ocurrieron en 0.77 ± 0.22 horas. El área resultante bajo la curva de concentración en el plasma contra tiempo (AUCinf fue 8061 ± 3329 hr-ng/mL) . Las concentraciones en el plasma máximas de guaifenesina después de una dosis oral de 1200 mg como el tratamiento B fueron 1813 + 900 ng/mL (98.1% + 35.8% de aquella de la formulación de referencia) y ocurrieron en 1.04 ± 0.49 horas (140% ± 65.3% de aquella de la formulación de referencia) . La AUCinf resultante fue 8124 ± 3677 hr-ng/mL (101% ± 19.3% de aquella de la formulación de referencia) . Las concentraciones en el plasma máximas de guaifenesina después de una dosis oral de 600 mg como el Tratamiento C fueron 920 ± 481 ng/mL (54.3% ± 20.2% de aquella de la formulación de referencia) y ocurrieron en 0.99 ± 0.46 horas (116% ± 78.7% de aquella de la formulación de referencia) . La AUCinf resultante fue 3565 + 1442 hr-ng/mL (45.6% ± 10.2% de aquella de la formulación de referencia).

Tabla 10. Variables Farmacocinéticas de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina como Mucinex junto con Sudafed 12 Horas a Voluntarios Normales (%) max AUC0-t AUCinf Vida (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 1847 0.78 7143 7302 3.60 188.98 Intermedio 1530 0.75 5776 5863 3.21 20 .68 Desviación 686.63 0.28 2793.41 2866.39 2.05 74.55 Estándar Error 183.51 0.08 746.57 766.08 0.55 19.92 Estándar % CV 37.18 35.92 39.11 39.26 56.94 39.45 Máximo 1847 0.78 7143 7302 3.60. 188.98 Mínimo 1530 0.75 5776 5863 3.21 204.68 Tabla 11. Variables Farmacocinéticas de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina Como Una Formulación Experimental a Voluntarios Normales (Tratamiento B, Prueba) Sujeto Tmax AUC0-t AUCinf Vida .Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 1813 1.04 8002 8124 2.21 175 Intermedio 1530 0.75 7036 7083 1.99 169 Desviación 900 0.49 3677 . 3677 1.19 68.2 Estándar Error 154 0.08 631 631 0.20 11.7 Estándar % cv 49.6 46.9 45.9 45.3 53.9 38.9 Tabla 13. Relación de las Variables Farmacocinéticas de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina como la Formulación B Comparada con Aquella de la Formulación de Referencia (Tratamiento A) a Voluntarios Normales (%) Suj eto Gma ^max AUC0-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 98.1 140 104 101 66.2 103 Intermedio 96.8 133 106 100 53.1 99.5 Desviación 35.8 65.3 20.3 19.3 42.0 24.2 Estándar Error 6.14 11.2 3.48 3.31 7.20 4.16 Estándar % CV 36.5 46.5 19.5 19.1 63.4 23.5 concentraciones en el plasma de pseudoefedrina se representan en la Figura 22. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 15 hasta 19. Las concentraciones en el plasma máximas de pseudoefedrina después de una dosis oral de 120 mg como Sudafed® 12 Horas y 1200 mg de guaifenesina como Mucinex (Tratamiento A, Referencia) fueron 250 + 53.4 ng/mL y ocurrieron en 6.29 + 1.76 horas. La AUCinf fue de 3847 + 910 hr-ng/mL. Las concentraciones en el plasma máximas de pseudoefedrina después de una dosis oral de 120 mg como una formulación experimental (Tratamiento B) fueron 263 + 58.5 ng/mL (107% + 18.9% de aquella de la formulación de referencia) y ocurrieron en 5.11 + 1.78 horas (85.2% + 31.5% de aquel de la formulación de referencia) . La AUCinf resultante fue de 3884 + 911 hr-ng/mL (103% + 20.2% de aquella de la formulación de referencia) . Las concentraciones en el plasma máximas de pseudoefedrina después de una dosis oral de 60 mg como una formulación experimental (Tratamiento C) fueron de 141 + 30.3 ng/mL (53.5% + 6.52% de aquella de la Formulación B) y ocurrió en 4.94 + 1.60 horas (99.5% + 25.9% de aquel de la Formulación B) . La AUCinf resultante fue de 1968 + 477 hr-ng/mL (50.5% + 8.77% de aquel de la Formulación B) .

Tabla 15. Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas y 1200 mg de Guaifenesina como Mucinex a Voluntarios Normales (Tratamiento A) Sujeto c x max AUCo-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 250 .6.29 3479 3847 5.75 27.1 Intermedio 252 6 3381 3652 5.42 26.9 Desviación 53.4 1.76 805 910 1.02 7.11 Estándar Error 9.16 0.30 138 156 0.18 1.22 Estándar % CV 21.3 28.0 23.2 23.7 17.8 26.2 Tabla 16. Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg de Guaifenesina en una Formulación Experimental a Voluntarios Normales (Tratamiento B) Sujeto r ^max Tmax AUCo-t AUCint Vida Evacuación (ng/mL) ( r) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 263 5.11 3591 3884 5.22 26.7 Intermedio 257 4.00 3507 3824 5.19 25.7 Desviación 58.5 1.78 824 911 0.89 6.23 Estándar Error 10.0 0.31 141 156 0.15 1.07 Estándar ' % CV 22.3 34.8 23.0 23.5 16.9 23.3 Tabla 17. Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de la Administración de 60 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 600 mg de Guaifenesina en una Formulación Experimental a Voluntarios Normales (Tratamiento C) Suj eto Cmax T ^ max AUC0-t AUClnf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 141 4.94 1781 1968 5.57 26.5 Intermedio 134 4.00 1696 1855 5.38 26.5 Desviación 30.3 1.60 445 477 1.02 6.58 Estándar Error 5.12 0.27 75.1 80.6 0.17 1.11 Estándar % CV 21.5 32.4 25.0 24.2 18.4 24.9 Tabla 18. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg de Guaifenesina Como una Formulación Experimental (Tratamiento B) Comparada con Aquella Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas y 1200 mg de Guaifenesina como Mucinex (Tratamiento A)(%) Sujeto max T max AUC0-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 107 85.2 105 103 92.1 101 Intermedio 106 75.0 102 101 93.7 98.7 Desviación 18.9 31.5 19.39 20.16 15.19 22.03 Estándar Error 3.24 5.41 3.33 3.46 2.61 3.78 Estándar % CV 17.7 37.0 18.4 19.5 ' 16.5 21.8 Tabla 19. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de la Administración de 60 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 600 mg de Guaifenesina Como una Formulación Experimental (Tratamiento C) con Relación a Aquella Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg de Guaifenesina en una Formulación Experimental (Tratamiento B) (%) Sujeto c T AUCo-t AÜCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 53.5 99.5 49.1 50.5 108 102 Intermedio 52.6 100 46.7 48.0 105 104 Desviación 6.52 25.9 7.80 8.77 17.4 16.2 Estándar Error 1.12 4.44 1.34 1.50 2.98 2.78 Estándar % CV 12.2 26.0 15.9 17.4 16.2 15.9 conclusión, la formulación experimental que contiene 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina es bioequivalente a las formulaciones de Referencia dadas en dosis separadas. Además, los parámetros farmacocinéticos de guaifenesina y pseudoefedrina son lineales sobre el intervalo estudiado. Ejemplo 14 Los efectos de una comida de alto contenido de grasa sobre la biodisponibilidad de una formulación de combinación se probaron. La biodisponibilidad de una formulación de 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina a voluntarios se comparó con la biodisponibilidad del fármaco de referencia en un estudio de etiqueta abierta, de una sola dosis, aleatorizado, cruzado de 2 vías usando 36 sujetos. Los sujetos son aleatorizaron y se colocaron en uno de los dos grupos de tratamiento. El grupo 1 recibió un producto de guaifenesina de liberación controlada de 1200 mg (Mucinex) y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina (Sudafed® 12 Horas) con 240 mL de agua, 30 minutos después del inicio del consumo de un desayuno de alto contenido de grasa (Referencia) . El grupo 2 recibió una formulación experimental que contiene 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina con 240 mL de agua, 30 minutos después del inicio del consumo de un desayuno de alto contenido de grasa (Prueba) (PB01-M65A3) .

La sangre (10 mL, anticoagulante de heparina sódica) se obtuvo en los siguientes tiempos: Pre dosis, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 y 24 horas después de la dosis (la pérdida de sangre total para el análisis de guaifenesina y pseudoefedrina fue de 300 mL) . Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex (Referencia) alcanzaron una Cmax de 2207 ng/mL en 1.85 horas y tuvieron una AUCinf de 8067 hr-/ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como una formulación experimental (Tratamiento B) alcanzaron una Cmax de 1649 ng/mL (79% de aquella de la Referencia) en 1.84 horas (118% de aquel de la Referencia) y tuvieron una AUCinf de 7663 hr-ng/mL (93% de aquella de la Referencia). Sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas (Referencia) alcanzaron una Cmax de 268 ng/mL en 6.38 horas y tuvieron ' una AUCinf de 3636 hr-/ng/mL. Sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como una formulación experimental (Tratamiento B) alcanzaron una Cmax de 274 ng/mL (103% de aquella de la Referencia) en 4.80 horas (76.5% de aquel de la Referencia) y tuvieron una AUCinf de 3528 hr-ng/mL (96.5% de aquella de la Referencia) . Adicionalmente, los datos de bioequivalencia se examinaron entre el grupo de Prueba (Tratamiento B - 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como una formulación experimental) y el grupo de Referencia (Tratamiento A - las formulaciones de Referencia de 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina) . Las concentraciones en el plasma de guaifenesina se representan en la Figura 23. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 20 hasta 22. Las concentraciones en el plasma máximas de guaifenesina después de una dosis oral de 1200 mg como Mucinex fueron de 2207 + 952 ng/mL y ocurrieron en 1.85 + 1.06 horas. El área resultante bajo la curva de concentración en el plasma contra tiempo (AUCinf fue de 8067 + 2663 hr-ng/mL) . Las concentraciones en el plasma máximas de guaifenesina después de una dosis oral de 1200 mg como una formulación experimental (Tratamiento B) fue de 1649 + 690 ng/mL (79% + 31.5% de la formulación de Referencia) y ocurrieron en 1.84 + 0.818 horas (118% + 68.8% de la formulación de Referencia). La AUCinf resultante fue de 7663 + 2864 hr-ng/mL (93% + 17.6% de aquella de la formulación de Referencia) .

Tabla 20. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina como Mucinex Junto con 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas a Voluntarios Normales Después del Consumo de una Comida de Alto Contenido de Grasa (Tratamiento A, Referencia) Sujeto AUCn- AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 2207 1.85 80.49 8067 1.22 168 Intermedio 2140 1.50 8160 8196 0.983 146 Desviación 952 1.06 2666 2663 0.621 64.4 Estándar Error 166 0.184 464 464 0.108 11.2 Estándar % CV 43.2 57.2 33.1 33.0 51.1 38.3 Tabla 21. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina en una Formulación Experimental a Voluntarios Normales Después del Consumo de una Comida de Alto Contenido de Grasa (Tratamiento B, Prueba) Suj eto c AUCo-t AUCSnf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 1649 1.84 7611 7663 1.40 181 Intermedio 1580 2.00 7474 7485 1.07 160 Desviación 690 0.818 2816 2864 0.793 77.6 Estándar Error 118 0.140 483 491 0.136 13.3 Estándar % CV 41. 44.4 ¦ 37.0 37.4 56.6 42.9 Tabla 22. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina en una Formulación Experimental Comparados con Aquellos del Tratamiento A (Referencia) a Voluntarios Normales Después del Consumo de una Comida de Alto Contenido de Grasa ( ) Suj eto Cmax T AUC0-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 79 118 93 93 135 109.9 Intermedio 73 100 91 91 99 109.8 Desviación 31.5 68.8 17.5 17.6 97.1 16.8 Estándar Error 5.57 12.2 3.09 3.12 17.2 2.96 Estándar % CV 39.8 58.3 18.8 18.9 72.0 15.3 Las concentraciones en el plasma de pseudoefedrina se representan en la Figura 24. Los datos farmacocinéticos resultante se muestran en las Tablas 23 hasta 25. Las concentraciones en el plasma máximas de pseudoefedrina después de una dosis oral de 120 mg como Sudafed® 12 Horas (Referencia) fueron de 268 + 69.7 ng/mL y ocurrieron en 6.38 + 1.26 horas. La AUCinf resultante fue de 3636 + 940 hr-ng/mL. Las concentraciones en el plasma máximas de pseudoefedrina después de una dosis oral de 120 mg como una formulación experimental (Tratamiento B) fue de 274 + 72.3 ng/mL (103% + 10.3% de aquella de la formulación de Referencia) y ocurrió en 4.80 + 1.28 horas (76.5% + 23.1% de aquel de la formulación de Referencia) . La AÜCinf resultante fue de 3528 + 962 hr-ng/mL (96.5% + 11.7% de aquella de la formulación de Referencia) . Tabla 23 . Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina Como Sudafed® 12 Horas junto con 1200 mg de Guaifenesina como Mucinex a Voluntarios Normales Después del Consumo de una Comida de Alto Contenido de Grasa (Tratamiento A, Referencia) Sujeto Cmax ^max AUC0.t AUCin£ Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 260 6.38 3362 3636 5.28 28.8 Intermedio 249 6.00 3238 3545 4.97 27.7 Desviación 69.7 1.26 ' 847 940 1.08 7.55 Estándar Error 12.1 0.219 147 164 0.188 1.31 Estándar % CV 26.03 19.67 25.18 25.86 20.42 26.19 Tabla 24. Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg Guaifenesina en una Formulación Experimental a Voluntarios Nórmale Después del Consumo de una Comida de Alto Contenido de Grasa (Tratamiento B, Prueba) Sujeto c T AUCo AUCin£ Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/raL) ng/mL) (hr) Medio 274 4.80 3273 3528 5.26 30.0 Intermedio 2GS 4.00 3198 3448 5.31 28.5 Desviación 72.3 1.28 876 962 1.02 8.48 Estándar Error 12.2 0.216 148 163 0.172 1.43 Estándar % CV 26.4 26.6 26.8 27.3 19.4 28.3 Tabla 25. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg de Guaifenesina en una Formulación Experimental Comparados con Aquellos del Tratamiento A (Referencia) a Voluntarios Normales Después del Consumo de una Comida de Alto Contenido de Grasa (%) Suj eto c T AUCo-t AUCin£ Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 103 76.5 96.5 96.5 101 105 Intermedio 103 66.7 95.7 94.2 99.5 106 Desviación 10.3 23.1 10.6 11.7 17.9 12.6 Estándar Error 1.82 4.09 1.88 2.06 3.17 2.23 Estándar % CV 10.0 30.3 11.0 12.1 17.7 12.0 La proporción de absorción de guaifenesina de la formulación experimental, como es estimada mediante la Cmax no es bioequivalente a la formulación de prueba en la presencia de una comida de alto contenido de grasa con un 95% de intervalo de confidencia entre 67.9% y 81.8%. El grado de absorción de guaifenesina de la tableta experimental, como es estimada por AÜCinf es equivalente a la formulación de prueba en la presencia de una comida de alto contenido de grasa. En conclusión, la velocidad de absorción de guaifenesina de la formulación experimental no es bioequivalente a las formulaciones de Referencia; mientras que el grado de absorción de guaifenesina es bioequivalente a la formación de Referencia en la presencia de comida de alto contenido de grasa. La velocidad y el grado de absorción de pseudoefedrina a partir de la formulación experimental son bioequivalent.es a la formulación de Referencia en la presencia de una comida de alto contenido de grasa. Ejemplo 15 Una formulación de combinación de guaifenesina y Pseudoefedrina se probó para la farmacocinética en estado permanente como es comparado con las referencias en un estudio de etiqueta abierta, de dosis múltiple, aleatorizado, cruzado de 2 vías, usando 36 sujetos. Los sujetos se colocaron aleatoriamente en uno de los dos grupos de tratamiento. El Grupo I recibió un producto de guaifenesina de liberación controlada de 1200 mg (Mucinex) más un producto de pseudoefedrina de liberación controlada de 120 mg (Sudafed® 12 Horas) con 240 mL después de un ayuno durante la noche y nuevamente 12 horas después por 11 dosis (Referencia) . El Grupo 2 recibió una formulación de liberación controlada experimental que comprende 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche y nuevamente 12 horas después por 11 dosis (Prueba) (PB01-M65) . La sangre (10 mL, anticoagulante de heparina sódica) se obtuvo en los siguientes tiempos: Muestra de sangre de pre dosis antes de la dosis de AM en los dias 1, 4, 5 y 6. En el día 6 también se obtuvieron muestras de sangre adicionales (5 mL, anticoagulante de heparina sódica) en 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6~ 8, 10, 12, 14, 16 y 24 horas después de la última dosis (la pérdida de sangre total para la determinación de guaifenesina fue de 380 mL) . Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex cada 12 horas por 11 dosis, alcanzaron una concentración de guaifenesina en el plasma de estado permanente máxima de 1960 ng/mL en 0.81 horas después de la última dosis (120.81 horas después de la primera dosis). La AUCSS promedio fue de 7209 hr-ng/mL y la Cmin promedio fue de 52 ng/mL. Aquellos sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina, como una formulación experimental cada 12 horas por 11 dosis, alcanzaron una concentración de guaifenesina en el plasma en estado permanente máxima de 1983 ng/mL (103% de la formulación de Referencia) en 0.96 horas después de la última dosis (120.96 horas después de la primera dosis, 100% de aquella de la formulación de Referencia) . La AUCSS media fue de 8183 hr-ng/mL (114% de aquella de la formulación de Referencia) y la Cmin media fue de 117 ng/mL. En estado permanente los sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas por 11 dosis, alcanzaron una concentración de pseudoefedrina en el plasma máxima en estado permanente de 361 ng/mL en 4.89 horas después de la última dosis (124.89 horas después de la primera dosis) . La AUCSS media fue de 3528 hr-ng/mL y la Cmin media fue de 182 ng/mL. Aquellos sujetos, cuando se les dio 1200 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como una formulación experimental, alcanzaron una concentración de pseudoefedrina en el plasma máxima en estado permanente de 365 ng/mL (103% de aquella de la Referencia) 4.10 horas después de la última dosis (124.10 horas después de la primera dosis, 99.4% de aquella de la formulación de Referencia) . La AUCSS media fue de 3550 hr-ng/mL (102% de aquella de la Referencia) y la Cmin media fue de 173 ng/mL. Las concentraciones en el plasma medias de guaifenesina se representan en la Figura 25. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 26 hasta 28. En estado permanente, los sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina cada 12 horas, como Mucinex de Referencia, por 11 dosis, alcanzaron una concentración de guaifenesina en el plasma máxima en estado permanente de 1960 + 859 ng/mL (Media + Desviación Estándar) en 0.81 horas después + 0.305 horas después de la última dosis (120.81 horas después de la primera dosis) y la AUC en estado permanente (AUCSS) fue de 7209 + 3746 hr-ng/mL. En estado permanente, los sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina cada 12 horas, como una formulación de tableta experimental por 11 dosis, alcanzaron una concentración de guaifenesina en el plasma máxima en estado permanente de 1983 + 1019 ng/mL (103% + 29.6% del Mucinex de Referencia) en 0.96 horas + 0.645 horas después de la última dosis (120.96 horas después de la primera dosis, 100% + 0.494%). La AUCSS fue de 8183 + 5141 hr-ng/mL (114% + 27.0%).

Tabla 26. Parámetros Farmacocinéticos en Estado Permanente de Guaifenesina Después de la Administración de 11 Dosis de 1200 mg de Guaifenesina como Mucinex y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas a Voluntarios Normales Tratamiento A (Referencia) Suj eto AUCSS Cmin Cmax Tmax CPROMEDIO (hr-ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) (hr) (ng/mL) .

Medio 7209 52.0 1960 120.81 604 Intermedio 6554 28.3 1850 120.75 547 Desviación 3746 48.1 859 0.305 311 Estándar Error 633 8.13 145 0.052 52.6 Estándar % CV 52.0 92.5 43.8 0.253 51.5 Tabla 27. Parámetros Farmacocinéticos en Estado Permanente de Guaifenesina Después de la Administración de 11 Dosis de 1200 mg de Guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina en una Formulación Experimental a Voluntarios Normales - Tratamiento B (Prueba) Sujeto AUCss Cmin Cmax ma CROMEDIO (hr-ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) (hr) (ng/mL) Medio 8183 117 1983 120.96 686 Intermedio 6769 100 1750 120.75 564 Desviación 5141 87.2 1019 0.645 431 Estándar Error 869 14.7 172 0.109 72.8 Estándar % CV 62.8 74.5 51.4 0.533 62.7 concentración en el plasma media de pseudoefedrina se muestra en la Figura 26. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 29 hasta 31. En estado permanente, los sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato pseudoefedrina, como Sudafed® 12 Horas, cada 12 horas por 11 dosis, alcanzaron una concentración de pseudoefedrina en el plasma máxima en estado permanente de 361 + 77.7 ng/mL en 4.89 + 2.14 horas después de la última dosis (124.89 horas después de la primera dosis). La AUCSS fue de 3528 + 862 hr-ng/mL. En estado permanente, los sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina cada 12 horas, como una formulación de tableta experimental por 11 dosis, alcanzaron una concentración de pseudoefedrina en el plasma máxima en estado permanente de 365 + 83.3 ng/mL (103% + 2.4% del Sudafed 12 Horas de Referencia) en 4.10 horas + 1.85 horas después de la última dosis (124.10 horas después de la primera dosis, 99.4% + 2.09%). La AUGS S fue de 3550 + 898 hr-ng/mL (.102% + 19.6%).

Tabla 29. Parámetros Farmacocinéticos en Estado Permanente de Pseudoefedrina Después de la Administración de 11 Dosis de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas y 120 mg de Guaifenesina como ucinex a Voluntarios Normales - Tratamiento A (Referencia) Su eto AUCSS Gmin Cmax Tmax CPROMEDIO (hr-ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) (hr) (ng/mL) Medio 3528 • 182 361 124.89 294 Intermedio 3462 164 362 124.00 288 Desviación 862 66.4 77.7 2.14 71.9 . Estándar Error 146 11.2 13.1 0.361 12.1 Estándar % CV 24.4 36.5 21.5 1.71 24.4 Tabla 31. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos en Estado Permanente de Pseudoefedrina Después de la Administración de 11 Dosis de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg de Guaifenesina en una Formulación Experimental Comparada con las Formulaciones de Referencia a Voluntarios Normales (%) Sujeto AUCSS Cmin . Cmax Tmax CpROMEDIO Medio 102 100 103 99.4 102 Intermedio 99.6 102 100 99.2 100 Desviación 19.6 28.0 21.4 2.09 19.6 Estándar Error 3.31 4.73 3.62 0.354 3.31 Estándar % CV 19.1 27.9 20.8 2.11 19.1 En conclusión, la formulación de tableta experimental fue bioequivalente a las formulaciones de Referencia en estado permanente. La formulación experimental es bioequivalente a las formulaciones de Referencia en términos de tanto Cmax y AUCSS para guaifenesina y clorhidrato de pseudoefedrina . Ejemplo 16 En otro estudio, se examinó el potencial de interacción del fármaco para fármacos en combinación. El potencial de interacción para 1200 mg de guaifenesina y 120 mg clorhidrato de pseudoefedrina se comparó con referencia en un estudio de etiqueta abierta, de dosis individual, aleatorizado, cruzado de tres vias usando 36 sujetos . Los sujetos son aleatorizaron y se colocaron en uno de los tres grupos de tratamiento. El grupo A recibió un producto de guaifenesina de liberación controlada de 1200 mg (Mucinex) con 240 mL de agua a temperatura ambiente después de un ayuno durante la noche. El grupo B recibió un producto de pseudoefedrina de liberación controlada de 120 mg (Sudafed® 12 Horas) con 240 mL de agua a temperatura ambiente después de un ayuno durante la noche. El grupo C recibió un producto de guaifenesina de 1200 mg (Mucinex) y clorhidrato de pseudoefedrina de 120 mg (Sudafed® 12 Horas) con 240 mi de agua a temperatura ambiente después de un ayuno durante la noche. La sangre (10 mL, anticoagulante de heparina sódica) se obtuvo en los siguientes tiempos: Pre dosis, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 y 24 horas después de la dosis (la pérdida de sangre total para el análisis de guaifenesina y pseudoefedrina fue de 450 mL) . Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex (Tratamiento A, Referencia) alcanzaron una Cmax de 2209 ng/mL en 0.89 horas y tuvieron una AUCinf de 8138 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex junto con 120 mg de clorhidrato de Pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas (Tratamiento C, Prueba) alcanzaron una Cmax de 1989 ng/mL (102% de aquella de la Referencia) en 0.84 horas (104% de aquella de la Referencia) y tuvieron una AUCinf de 8052 hr-/ng/mL (100% de aquella de la Referencia) . Sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas (Tratamiento B, Referencia) alcanzaron una Cmax de 296 ng/mL en 6 horas y tuvieron una AUCinf de 4505 hr ng/mL. Sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como Sudafed® 12 Horas junto con 1200 mg de guaifenesina como Mucinex (Tratamiento C, Prueba) alcanzaron una C de 289 ng/mL (98% de aquella 'de la Referencia) en 6 horas (101% de aquella de la Referencia) y tuvieron una AUCinf de 4396 hr-/ng/mL (98% de aquella de la Referencia) . Las concentraciones en el plasma de guaifenesina se representan en la Figura 27. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 38 hasta 41. Las concentraciones en el plasma máximas de guaifenesina después de una dosis oral de 1200 mg como Mucinex (Tratamiento A, Referencia) fueron de 2209 + 819.2 ng/mL y ocurrieron en 0.89 + 0.42 horas. El área resultante bajo la curva de concentración en el plasma contra tiempo (AUCinf fue de 8138 + 3253 hr-ng/mL) . Las concentraciones en el plasma máximas de guaifenesina después de una dosis oral de 1200 mg como Mucinex junto con 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina (tratamiento C, Prueba) fueron de 1989 + 863 ng/mL (102.33% + 31.40% de aquella de la formulación de referencia) y ocurrieron en 0.84 + 0.31 horas (103.94% + 35.38% de aquella de la formulación de referencia) . La AUCinf resultante fue de 8052 + 3344 hr-/ng/mL (100.06% + 18.09% de aquella de la formulación de referencia) .

Tabla 38. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina a Voluntarios Normales (Tratamiento A) Suj eto c T L max AUC0-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) ( r) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 2009 0.89 7921 8138 4.00 172.13 Intermedio 1695 0.75 7063.8 7284.17 2.82 164.87 Desviación 819.22 0.42 3196.53 3253.39 5.58 70.19 Estándar Error 138.47 0.07 540.31 549.92 0.94 11.87 Estándar % CV 40.77 46.79 40.35 39.98 139.48 40.78 Tabla 39. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina Junto con 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina a Voluntarios Normales (Tratamiento C) Sujeto Cmax AUCo-t AÜFinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 1989 0.84 7923 8052 3.41 175.45 Intermedio 1770 0.75 6689 6745 3.33 177.93 Desviación 863.36 0.31 3337 3344 1.72 71.07 estándar Error 145. 3 0.05 564.04 565.25 0.29 12.01 Estándar % CV 43.41 36.37 42.12 41.53 50.56 40.51 Tabla 41. Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina a Voluntarios Normales (Tratamiento B) Sujeto Cmax AUC0-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) Las concentraciones en el plasma de pseudoefedrina se representan en la Figura 28.- Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 42 hasta 43. Las concentraciones en el plasma máximas de pseudoefedrina después de una dosis oral de 120 mg como Sudafed® 12 Horas (Tratamiento B, Referencia) fueron 295.8 + 73.25 ng/mL y ocurrieron en 6.17 + 1.92 horas. La AUCinf resultante fue de 4505 + 1250 hr-ng/mL. Las concentraciones en el plasma máximas de pseudoefedrina después de una dosis oral de 120 mg como Sudafed® 12 Horas junto con 1200 mg como Mucinex (tratamiento C, Prueba) fueron de 289.3 + 77.61 ng/mL (98.41% + 12.77% de aquella de la formulación de referencia) y ocurrieron en 5.75 + 1.54 horas (100.74% + 38.65% de aquella de la formulación de referencia) . La AÜCinf resultante fue de 4396 + 1347 hr-ng/mL (98.40% + 15.24% de aquella de la formulación de referencia) .

Tabla 42. Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina junto con 1200 mg de Guaifenesina a Voluntarios Normales (Tratamiento C) Suj eto c AUC0-t AUClnf Vida Evacuación (ng/mL) ( r) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 289.33 5.75 3925 4396 6.04 24.30 Intermedio 286 6 3932 4247 5.63 23.16 Desviación 77.61 1.54 1089 1347 1.38 6.95 estándar Error 13.12 0.26 184 228 0.23 1.17 Estándar % CV 26.82 26.74 27.75 30.65 22.79 28.60 Tabla 43. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg junto con 1200 mg de Clorhidrato de Guaifenesina Comparado con 120 mg de Pseudoefedrina sola a Voluntarios Normales (%) Sujeto Cmax 1max AUC0-C AUFinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 98.41 100.74 98.22 98.40 103.30 103.99 Intermedio 98.40 100 96.90 97.91 · 97.46 102.14 Desviación 12.77 38.65 13.15 15.24 30.44 15.96 Estándar Error 2.16 6.53 2.22 2.58 5.14 2.70 Estándar % CV 12.97 38.36 13.39 15.49 29.47 15.35 En conclusión, las farmacocinéticas de la guaifenesina y clorhidrato de pseudoefedrina no son afectadas por la presencia o ausencia de una a la otra. Ejemplo 17 En otro experimento el efecto de una comida de alto contenido grasa sobre la biodisponibilidad de la combinación de 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina a voluntarios sanos normales se comparó nuevamente con el fármaco de referencia en un estudio de etiqueta abierta, dosis individual, aleatorizado, cruzado de 2 vias usando 36 sujetos. Los sujetos se aleatorizaron y se colocaron en uno de los dos grupos de tratamiento. Cada grupo de tratamiento estuvo en ayunas durante la noche. El tratamiento A recibió una formulación experimental que contiene 120 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina con 240 mL de agua (Referencia) . El tratamiento B recibió una formulación de liberación controlada experimental que contiene 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina con 240 mL de agua, 30 minutos después del comienzo del consumo de un desayuno de alto contenido de grasa (Prueba) .

La sangre (10 mL, anticoagulante de heparina sódica) se obtuvo en los siguientes tiempos: Pre dosis, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 y 24 horas después de la dosis (la pérdida de sangre total para el análisis de guaifenesina y pseudoefedrina fue de 300 mL) . Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como una formulación experimental después de un ayuno durante la noche (Tratamiento A, Referencia) alcanzaron una C^* de guaifenesina en el plasma de 1847 ng/mL en 1.06 horas y tuvieron una AUCinf de 8142 hr-/ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como una formulación experimental después del consumo de una comida de alto contenido de grasa (Tratamiento B, Prueba) alcanzaron una Cmax de guaifenesina en el plasma de 1364 ng/mL (79.3% de aquella de la Referencia) en 2.06 horas (238% de aquella de la Referencia) y tuvieron una AUCinf de 7469 hr-/ng/mL (94.1% de aquella de la Referencia). Sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como una formulación experimental después de un ayuno durante la noche (Tratamiento A, Referencia) alcanzaron una Cmax de 283 ng/mL en 4.6 horas y tuvieron una AUCinf de 3746 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como una formulación experimental después del consumo de una comida de alto contenido de grasa (Tratamiento B) alcanzaron una Cmax de pseudoefedrina en el plasma de 301 ng/mL (108% de aquella de la Referencia) en 5.77 horas (137% de aquella de la Referencia) y tuvieron una AUCinf de 3660 hr-ng/mL (99% de aquella de la Referencia) . Las concentraciones en el plasma de guaifenesina se representan en la Figura 29. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 44 hasta 46. Las concentraciones en el plasma máximas de guaifenesina después de 1200 mg de guaifenesina y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina después de un ayuno durante la noche fueron de 1857 + 838 ng/mL (Media + Desviación Estándar) y ocurrieron en 1.06 + 0.582 horas. El área resultante bajo la curva de concentración en el plasma contra tiempo (AUCinf fue de 8142 + 3500 hr-ng/mL) . Las concentraciones en el plasma máximas de guaifenesina después de 1200 mg de guaifenesina oral y 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como una formulación experimental después del consumo de una comida de alto contenido de grasa (Tratamiento B, Prueba) , fueron 1364 + 691 ng/mL (79.3% + 34.7% de aquella de la formulación de Referencia) y ocurrieron en 2.06 + 1.16 horas (238% + 157% de aquella de la formulación de Referencia) . La AUCinf resultante fue de 7469 + 3217 hr-ng/mL (94.1% + 23.1% de aquella de la formulación de Referencia) .

Tabla 44. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina en una Formulación Experimental a Voluntarios Normales Después de un Ayuno Durante la Noche (Tratamiento A, Referencia) Suj eto Cmax ^max AUCo-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 1857 1.06 8091 8142 1.82 18.0 Intermedio 1830 0.750 8228 8244 1.68 14.6 Desviación 838 0.582 3501 3500 0.702 8.46 Estándar Error 144 0.100 600 600 0.120 1.45 Estándar % CV ' 45 55.0 43.3 43.0 38.6 47.0 Tabla 45. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina en una Formulación Experimental a . Voluntarios Normales Después del Consumo de una Comida de Alto Contenido de Grasa (Tratamiento B, Referencia) Suj eto Cmax ^ max AUCo-t AUFinf , Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 1364 2.06 7403 7469 1.39 18.9 Intermedio 1190 2.00 6842 6857. 1.12 17.5 Desviación 691 1.16 3185 3217 0.833 7.80 Estándar Error 119 0.200 546 552 0.143 1.34 Estándar % CV 50.7 56.6 43.0 43.1 60.0 41.2 Las concentraciones en el plasma de pseudoefedrina se representan en la Figura 45. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 47 hasta 49. Las concentraciones en el plasma máximas de pseudoefedrina después de una dosis oral de 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina y 1200 mg de guaifenesina, en una formulación experimental después de un ayuno durante la noche (Tratamiento A, Referencia), fueron 283 + 79.6 ng/mL y ocurrieron en 4.60 + 1.56 horas. La AUCinf resultante fue de 3746 + 997 hr-ng/mL. Las concentraciones en el plasma máximas de pseudoefedrina después de 120 mg clorhidrato de pseudoefedrina y 1200 mg de gaifenesina, en una formulación experimental después del consumo de una comida de alto contenido de grasa (Tratamiento B, Prueba), fueron de 301 + 80.4 ng/mL (108% + 18.5% de aquella de la formulación de Referencia) y ocurrieron en 5.77 + 1.78 horas (137% + 61.9% de aquella de la formulación de Referencia). La AUCinf resultante fue de 3660 + 963 hr-ng/mL (99.0% + 20.1% de aquella de la formulación de Referencia) .

Tabla 47. Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg de Guaifenesina en una Formulación Experimental a Voluntarios Normales Después de un Ayuno Durante la Noche (Tratamiento A, Referencia) Sujeto Cma Tmax AUCo-c AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 283 4.60 3477 3746 5.01 28.2 Intermedio 266 4.00 3374 3552 4.94 27.7 Desviación 79.6 1.56 884 997 1.06 8.03 Estándar Error 13.7 0.267 152 171 0.182 1.38 Estándar % CV 28.2 33.8 25.4 26.6 21.2 28.5 Tabla 48. Parámetros Farmacocinéticós de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg de Guaifenesina en una Formulación Experimental a Voluntarios Normales Después del Consumo de una Comida de Alto Contenido de Grasa (Tratamiento B, Prueba) Sujeto r ^max max AUC0-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 301 5.77 3403 3660 4.64 28.8 Intermedio 292 6.00 3152 3455 4.45 28.5 Desviación 80.4 1.78 915 963 1.05 7.91 Estándar Error 13.8 0.306 157 165 0.180 1.36 Estándar % CV 26.7 30.9 26.9 26.3 22.6 27.5 Tabla 49. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Pseudoefedrina Después de la Administración de 120 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina y 1200 mg de Guaifenesina en una Formulación Experimental Después del Consumo de una Comida de Alto Contenido de Grasa (Tratamiento B, Prueba) Comparados con Aquellos Después de un Ayuno Durante la Noche (Tratamiento A, Referencia) a Voluntarios Normales (%) Suj eto r L max AUC0_t AUFinf Vida Evacuación (ng/mL) ( r) (hr- (hr- media (L/hr) ng/mL) ng/mL) (hr) Medio 108 137 98.9 99.0 93.7 105 Intermedio 109 133 96.9 95.9 88.4 104 Desviación 18.5 61.9 20.8 20.1 17.1 20.2 Estándar Error 3.22 10.8 3.62 3.50 2.97 3.52 Estándar % CV 17.1 45.2 21.0 20.3 18.2 19.3 La velocidad de absorción de guaifenesina de formulación experimental, como es estimada mediante la Cmax no es bioequivalente en la formulación de prueba en la presencia de una comida de alto contenido de grasa. El grado de absorción de guaifenesina de la tableta experimental, como es estimada por AUCinf, es equivalente a la formulación de prueba en la presencia de una comida de alto contenido de grasa. La velocidad y el grado absorción de pseudoefedrina desde la formulación experimental fue bioequivalente a la formulación de Referencia en la presencia de comida de alto contenido de grasa. En conclusión, la velocidad de absorción de guaifenesina desde la formulación experimental no es bioequivalente a la formulación de Referencia; mientras que el grado de absorción de guaifenesina es bioequivalente a la formulación de Referencia en la presencia de una comida alto contenido de grasa. La velocidad y el grado de absorción de pseudoefedrina desde la formulación experimental son bioequivalentes a la formulación de Referencia en la presencia de una comida de alto contenido de grasa. Ejemplo 18 En otro experimento, la biodisponibilidad relativa de guaifenesina y dextrometorfano desde una formulación de liberación modificada experimental que contiene tanto guaifenesina como dextrometorfano se comparó con los productos de referencia de guaifenesina y dextrometorfano en voluntarios normales, la cual se determinó en un estudio de 36 sujetos de etiqueta abierta, aleatorizado, cruzado de 4 vías. Los sujetos se aleatorizaron y se colocaron en uno de cuatro grupos de tratamiento. El grupo 1 recibió una tableta de combinación experimental que contiene 1200' mg de guaifenesina de liberación controlada y 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano de liberación controlada (Tratamiento A) con 240 mL de agua, después de un ayuno durante la noche. El grupo 2 recibió una tableta de libración controlada de referencia que contiene 1200 mg de guaifenesina (Mucinex, Tratamiento B) con 240 mL de agua, después de un ayuno durante la noche. El grupo 3 recibió 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano en una formulación liquida de liberación inmediata de referencia de acuerdo con 2 regímenes de dosificación diferentes (la mitad de los voluntarios recibió 30 mg de dextrometorfano y una segunda dosis de 30 mg 6 horas después [Tratamiento C] , mientras que la otra mitad recibió 20 mg de dextrometorfano cada 4 horas por tres dosis [Tratamiento D] ) con 240 mL de agua, después de un ayuno durante la noche. El Grupo 4 recibió 30 mg de bromhidrato de dextrometorfano en una formulación líquida de liberación inmediata de referencia acuerdo con 2 regímenes de dosificación diferentes (una mitad de los voluntarios recibió 15 mg de dextrometorfano y una segunda dosis de 15 mg 6 horas después [Tratamiento E] , mientras que la otra mitad recibió 10 mg de dextrometorfano cada 4 horas por tres dosis [Tratamiento F] ) con 240 mL de agua, después de un ayuno durante la noche. Aquellos sujetos que recibieron 30 mg de bromhidrato de dextrometorfano en un período de tratamiento recibieron 15 mg de dextrometorfano en otro período de tratamiento; de manera similar, aquellos que recibieron 20 mg de dextrometorfano en un período de tratamiento recibieron 10 mg de dextrometorfano en otro periodo de tratamiento subsecuente. En este experimento, hubo una purificación de 14 dias entre las dosis. La sangre (7 mL, anticoagulante de heparina sódica) se obtuvo en los siguientes tiempos: Pre dosis, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosis (la pérdida de sangre total para el análisis de guaifenesina y dextrometorfano fue de 644 mL) . Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex (Referencia, Tratamiento B) alcanzaron una Cmax media de 2145 ng/mL en 0.9 horas y tuvieron una AÜCinf media de 8953 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como una formulación experimental, que también contiene 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano (Tratamiento A) , alcanzaron una Cmax de guaifenesina media de 2176 ng/mL en 1.4 horas y tuvieron una AUCinf media de 8766 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano junto con 1200 mg de guaifenesina en una formulación experimental (Tratamiento A) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 4834 pg/mL en 5 horas y tuvieron una AÜCinf media de 68851 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como 30 mg cada 6 horas (Tratamiento C) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 4711 pg/mL en 8.3 horas y tuvieron una AUCj.nf media de 82655 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano- como 20 mg cada 4 horas (Tratamiento D) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 3344 pg/mL en 7 horas y tuvieron una AUCinf media de 44683 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 30 mg de bromhidrato de dextrometorfano como 15 mg cada 6 horas (Tratamiento E) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 2180 pg/mL en 8 horas y tuvieron una AUCinf media de 40324 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 30 mg de bromhidrato de dextrometorfano como 10 mg cada 4 horas (Tratamiento F) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 1286 pg/mL en 7.5 horas y tuvieron una AUCinf media de 20114 hr-pg/mL. Las concentraciones en el plasma de guaifenesina se representan en la. Figura 33. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 50 hasta la 52. Sujetos que se les dio 1200 mg guaifenesina como Mucinex (Tratamiento B) alcanzaron una Cmax media de 2145 + 997 ng/mL (Media + Desviación Estándar) en 0.91 + 0.5 horas y tuvieron una AUCinf de 8953 + 4272 hr-ng/mL) . Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como una formulación experimental que también contiene 60 mg de dextrometorfano (Tratamiento A ) alcanzaron una Cmax de guaifenesina media de 2176 + 1320 ng/mL (101.36% + 29.88% de aquella de Mucinex) en 1.44 + 0.67 horas (178.57% + 82.70% de aquella de Mucinex) y tuvieron una AUCinf de 8761 + 4755 hr-ng/mL (99.57% + 24.27% de aquella de Mucinex). Estos s parámetros farmacocinéticos afectados por la presencia Tabla 50. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina Junto con 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano a Voluntarios Normales - Tratamiento A Sujeto r ^max T AUCo-t AUFinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr*ng/mL) (hr*ng/mL) media {L/hr) (hr) Medio 2176 1.44 8732 8761 1.31 179 Intermedio 1830 1.50 7579 7734 1.08 155 Desviación 1320 0.67 4761 4755 1.12 93.93 Estándar Error 237.15 0.12 855 854 0.20 16.87 Estándar % CV 60.67 46.88 54.52 54.27 85.67 52.59 Tabla 51. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina Sola a Voluntarios Normales - Tratamiento B Sujeto Gma max AUCo-t AUFin£ Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr*ng/mL) (hr*ng/mL) media (L/hr) (hr) Medio 2145 0.91 8657 8953 4.79 171 Intermedio 1915 0.75 8346 8826 3.03 136 Desviación 997 0.50 4268 4272 4.85 94.28 Estándar Error 179 0.09 766 767 0.87 16.93 Estándar % CV 46.49 54.97 49.29 47.71 101.41 55.17 Tabla 52. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina en una Tableta Experimental Junto con 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Comparados con la Guaifenesina Sola (%) Suj eto AUCo AUCin£ Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr*ng/mL) (hr*ng/mL) media (L/hr) (hr) Medio 101.36 178.57 102.78 99.57 47.71 106.07 Intermedie 100.00 200.00 98.64 95.57 34.50 104.64 Desviación 29.88 82.70 23.27 24.27 39.04 25.35 Estándar Error 5.46 15.10 4.25 4.43 7.13 4.63 Estándar % CV 29.48 46.31 22.64 24.37 81.33 23.90 Las concentraciones en el plasma de dextrometorfano se muestran en la Figura 34. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 53 hasta 61. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como una formulación experimental que también contiene 1200 mg de guaifenesina (Tratamiento A) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 4834 + 6182 pg/mL en 5.06 + 0.93 horas y tuvieron una AUCinf de 68851 + 112906 hr-pg/mL. Sujetos proporcionados con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como 30 mg cada 6 horas (Tratamiento C) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 4711 + 6124 pg/mL (141.85% + 82.73% de aquella de la tableta experimental, Tratamiento A) en 8.31 + 1.58 horas (62.07% + 23.12% de aquella del Tratamiento A) y tuvieron una AUCinf de 82655 + 123509 hr-pg/mL (108% + 44.44% de aquella del Tratamiento A) . Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como 20 mg cada 4 horas (Tratamiento D) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 3130 + 2355 pg/mL (100.31% + 37.06% de aquella de la Referencia) en 7.01 + 1.93 horas (80.02% + 22.83% de aquella del Tratamiento A) y tuvieron una AUCinf de 44683 + 37119 hr-pg/mL (82.77% + 22.93% de aquella del Tratamiento A) . Estos resultados indican que la tableta no es bioequivalente a ya sea el régimen de dosificación de dextrometorfano, pero es equivalente al intervalo generado por estos dos regímenes de dosificación. Estos datos también indican que las farmacocinéticas de dextrometorfano no son afectadas por la presencia de guaifenesina . Sujetos que se les dio 30 mg de bromhidrato de : dextrometorfano como 15 mg cada 6 horas (Tratamiento E ) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 2180 + 2650 pg/mL (53.89% + 17.62% de aquella del Tratamiento C) en 8.03 + 2.52 horas (96.08% + 24.88% de aquella del Tratamiento C) y tuvieron una AUCinf de 50324 + 62644 hr-pg/mL (51.73% + 16.77% de aquella del Tratamiento C) . Sujetos proporcionados con 40 mg de bromhidrato de dextrometorfano como 10 mg cada 4 horas (Tratamiento F) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 1286 + 903 pg/mL (53.41% + 12.82% de aquella del Tratamiento D) en 7.73 + 2.43 horas (142.42% + 67.86% de aquella del Tratamiento D) y tuvieron una AUCinE de 69463 + 16158 hr-pg/mL (54.32% + 16.37% de aquella del Tratamiento D) . Estos datos sugieren que las farmacocinéticas de dextrometorfano son lineales sobre el intervalo estudiado.

Tabla 53. Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de una Formulación de Tableta Experimental que contiene 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano y 1200 mg de Guaifenesina a Voluntarios Normales - Tratamiento A Suj eto T AUCo-t AUFinf Vida Evacuación (pg/mL) (hr) (hr*pg/mL) (hr*pg/mL) media (L/hr) (hr) Medio 4834 5.06 68189 68851 7.73 1697 Intermedio 2550 5.00 27821 28088 6.94 1088 Desviación 6182 0.929 112242 112906 1.78 1585 Estándar Error 1129 0.170 20493 20614 0.33 289 Estándar % CV 127.88 18.34 164.61 163.99 23.04 93.39 Tabla 54. Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Dos Dosis de 30 mg Seis Horas Aparte a Voluntarios Normales - Tratamiento C Suj eto cnax ¦¦¦max AÜCo-t AUFin£ Vida Evacuación (pg/mL) (hr) (hr*pg/mL) (hr*pg/mL) media (L/hr) (hr) Medio 4711 8.31 82279 82655 7.46 1291 Intermedio 1665 8.50 23483 23860 6.76 999 Desviación 6124 1.58 123157 123509 1.94 1078 Estándar Error 1581 0.41 31799 31890 0.50 278 Estándar % CV 129.99 19.01 149.68 149.43 25.97 83.45 Tabla 55. Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Tres Dosis de 20 mg Cuatro Horas Apárte a Voluntarios Normales - Tratamiento D Sujeto Tmax AUC0-t AUFinf Vida Evacuación (pg/mL) (hr) (hr*pg/mL) (hr*pg/mL) media (L/hr) (hr) Medio 3130 7.01 44287 44683 7.04 1335 Intermedio 2720 6.00 26142 26321 6.60 1124 Desviación 2355 1.93 36759 37119 1.57 1098 Estándar Error 630 0.515 9824 9920 0.44 293 Estándar % CV 75.26 27.50 83.00 83.07 22.32 82.26 Tabla 56. Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de 30 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Dos Dosis de 15 mg Seis Horas Aparte a Voluntarios Normales - Tratamiento E Tabla 57. Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de lí Administración de 30 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Tres Dos de 10 mg Cuatro Horas Aparte a Voluntarios Normales - Tratamiento F Sujeto C, T, AUCo-t AUCirni Vida Evacuación (pg/mL) (hr) (hr*pg/mL) (hr*pg/mL) media (L/hr) (hr) Medio 1286 7.73 19833 20114 7.44 3894 Intermedio 795 6.00 12940 13170 6.95 2860 Desviación 903 2.43 16162 16158 2.02 3274 Estándar Error 241 0.650 4319 4318 0.54 875 Estándar % CV 70.19 31.47 81.49 80.33 27.18 84.09 Tabla 58. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como el Tratamiento A Comparados con Dos Dosis de 30 mg Seis Horas Aparte (Tratamiento C) en Voluntarios Normales % Sujeto c AUCo-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr*ng/mL) (hr*ng/mL) media (L/hr) (hr) Medio 141.85 6207 106.81 108.00 107.71 122.40 Intermedio 121.79 59.03 95.92 96.02 108.89 107.97 Desviación 82.73 23.12 43.92 44.44 9.65 60.31 Estándar Error 21.36 5.97 11.34 11.47 2.49 15.57 Estándar % CV 58.32 37.25 41.12 41.15 8.96 49.28 Tabla 59. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como el Tratamiento A Comparados con Tres Dosis de 20 mg Cuatro Horas Aparte (Tratamiento D) .en Voluntarios Normales % Sujeto nax T i max AUC0,t AUFiaf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr*ng/mL) (hr*ng/mL) media (L/hr) (hr) Medio 100.31 80.02 83.01 82.77 107.26 164.60 Intermedio 94.35 83.33 77.49 77.84 101.62 158.65 Desviación 37.06 22.83 23.49 22.93 '"16.71 88.09 Estándar Error 10.70 6.59 6.75 6.62 4.82 25.43 Estándar % CV 36.94 28.53 28.18 27.71 15.57 53.52 Tabla 60. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de 30 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Dos Dosis de 15 mg Seis Horas Aparte (Tratamiento E) Comparados con 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Dos Dosis de 30 mg Seis Horas Aparte (Tratamiento C) (%) Sujeto r ^max Tmax AUC0_C AUCin£ Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr*ng/mL) (hr*ng/mL) media (L/hr) (hr) Medio 53.89 96.08 51.83 51.73 98.33 278.94 Intermedio 57.20 100.00 50.70 50.64 103.29 214.90 Desviación 17.62 24.88 16.64 16.77 14.88 172.08 Estándar Error 4.55 6.42 4.30 4.33 3.84 44.43 Estándar % CV 32.70 25.89 32.40 32.42 15.14 61.69 Tabla 61. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de 30 mg de Bromhidrato de Dextroraetorfano Como Tres Dosis de 10 mg Cuatro Horas Aparte (Tratamiento F) Comparados con 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Tres Dosis de 20 mg Cuatro Horas Aparte (Tratamiento D) (%) Sujeto Cmax T Amax AUCo-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr*ng/mL) (hr*ng/mL) media (L/hr) (hr) Medio 53.41 142.42 54.28 54.32 103.46 313.85 Intermedio 56.73 166.67 52.75 52.23- 89.13 255.28 Desviación 12.82 67.87 16.26 16.37 35.81 143.22 Estándar Error 6.41 33.93 8.13 8.19 17.91 71.61 Estándar % CV 24.00 47.65 29.95 30.14 34.62 45.63 En conclusión, las farmacocinéticas de guaifenesina y dextrometorfano no son afectadas por la presencia del otro componente y las farmacocinéticas de dextrometorfano son lineales sobre el intervalo estudiado.

Ejemplo 19 En otro experimento, la biodisponibilidad relativa de guaifenesina y dextrometorfano desde una formulación de liberación modificada experimental, que contiene tanto guaifenesina como dextrometorfano se comparó con la guaifenesina y dextrometorfano de referencia, la cual se determinó en voluntarios normales en un estudio de 36 sujetos, de etiqueta abierta, de dosis individual, aleatorizado, cruzado de 3 vias. Los sujetos son aleatorizaron y se colocaron en uno de tres grupos de tratamiento. El grupo 1 recibió 1200 mg de producto de guaifenesina de liberación controlada ( ucinex) más 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano (administrado como 30 mg cada 6 horas), con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche (Referencia) . El grupo 2 recibió un producto de guaifenesina de libración controlada de 1200 mg (Mucinex) más 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano (administrado como 20 mg cada 4 horas) , con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche (Referencia) . El grupo 3 recibió una tableta de liberación controlada experimental que contiene 1200 mg de guaifenesina y 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano, con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche (Prueba). En este experimento hubo una purificación de 14 días entre las dosis. La sangre (7 mL, anticoagulante de heparina sódica) se obtuvo en los siguientes tiempos: Pre dosis, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.5, 4.75, 5, 5.5, 6, 6.5, 6.75, 7, 7.5, 8, 9, , 11, 12, 14, 16, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosis (la pérdida de sangre total para el análisis de guaifenesina y dextrometorfano fue de 609 mL) . Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como ucinex junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano, como dos dosis de 30 mg 6 horas aparte (Tratamiento A, Referencia) , alcanzaron una Cmax de guaifenesina en el plasma promedio de 1743 ng/mL en 1.25 horas y tuvieron una AUCinf promedio de 7836 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex, junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como tres dosis de 20 mg 4 horas aparte (Tratamiento B, Referencia) , alcanzaron una Cmax de guaifenesina en el plasma media de 1783 ng/mL en 1.27 horas y tuvieron una AUCinf de 7616 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg. de guaifenesina como una formulación experimental que también contiene 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano (Tratamiento C, Prueba) , alcanzaron una Cmax de guaifenesina en el plasma media de 1710 ng/mL en 1.55 horas y tuvieron una AÜCinf de 7102 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex, junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como Medicina para la Tos Fórmula 44 de Vick de 30 mg y una segunda dosis de 30 mg de bromhidrato de dextrometorfano 6 horas después, (Tratamiento A, Referencia), alcanzaron una Cmax de dextrometorfano en el plasma media de 7946 pg/mL en 8.32 horas y tuvieron una AUCinf de 294267 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex, junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como Medicina para la Tos Fórmula 44 de Vick de 20 mg, una segunda dosis de bromhidrato de dextrometorfano de 20 mg 4 horas después y una tercera dosis de bromhidrato de dextrometorfano de 20 mg 4 horas después de esa (Tratamiento B, Referencia), alcanzaron una Cmax de dextrometorfano en el plasma media de 8598 pg/mL en 8.90 horas y tuvieron una AUCinf promedio de 339447 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano en una formulación experimental (Tratamiento C, Prueba) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano en el plasma media de 7483 pg/mL en 6.30 horas y tuvieron una AUCinf promedio de 3.16592 hr-pg/mL. Las concentraciones en el plasma de guaifenesina se muestran en la Figura 35. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 62 hasta 64. Sujetos que se les dio 1200 mg guaifenesina como Mucinex, junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como dos dosis de 30 mg seis horas aparte (Tratamiento A, Referencia) , alcanzaron una Cmax de guaifenesina en el plasma media de 1743 + 903 ng/mL (Media + Desviación Estándar) en 1.25 + 0.660 horas y tuvieron una AUCinf de 7836 + 3616 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex, junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como tres dosis de 20 mg 4 horas aparte (Tratamiento B, Referencia) , alcanzaron una Cmax de guaifenesina en el plasma media de 1783 + 808 ng/mL en 1.27 + 0.833 horas y tuvieron una AUCinf de 7616 + 3398 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como una formulación experimental, que también contiene 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano (Tratamiento C, Prueba) alcanzaron una Cmax de guaifenesina en el plasma media de 1710 + 807 ng/mL en 1.55 + 0.789 horas y tuvieron una AUCinf de 7102 + 2807 hr-ng/mL.

Tabla 62. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina Como Mucinex junto con 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Medicina para la Tos Fórmula 44 de Vick de 30 mg y una Segunda Dosis de Bromhidrato de Dextrometorfano de 30 mg 6 Horas Después a Voluntarios Normales - Tratamiento A (Referencia.) Suj eto C ^max AUCo-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) ( r) (hr*ng/mL) (hr*ng/mL) media (L/hr) (hr) Medio 1743 1.25 7730 7836 2.60 192 Intermedio 1545 1.00 6854 6956 2.27 173 Desviación 903 0.660 3578 3616 1.37 109 Estándar Error 147 0.107 580 587 0.221 17.7 Estándar % CV 51.8 52.7 46.3 46.1 52.4 57.0 Tabla 63. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina Como Mucinex junto con 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Medicina Para la Tos de Formula 44 de Vick de 20 mg, una Segunda Dosis de Bromhidrato de Dextrometorfano de 20 mg 4 Horas Después y una Tercera Dosis Bromhidrato de Dextrometorfano de 20 mg 4 Horas Después de Eso a Voluntarios Normales - Tratamiento B (Referencia) Sujeto Cmax T AÜCo-t AUFinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr*ng/mL) (hr*ng/mL) media (L/hr) (hr) Medio 1783 1.27 7477 7616 3.19 191 Intermedio 1615 1.00 6948 7268 2.77 165 Desviación 808 0.833 3369 3398 1.81 90.1 Estándar Error 137 0.141 570 574 0.307 15.2 Estándar % CV 45.3 65.5 45.1 44.6 56.9 47.2 Tabla 64. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina junto con 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano en una Formulación Experimental a Voluntarios Normales - Tratamiento C (Prueba) Sujeto r AUCo-t AUCln£ Vida Evacuación (ng/mL (hr) (hr*ng/mL) (hr*ng/mL) media (L/hr) (hr) Medio 1710 1.55 7082 7102 1.24 201 Intermedio 1525 1.50 6847 6899 1.05 174 Desviación 807 0.789 2805 2807 0.501 100 Estándar Error 141 0.137 488 489 0.087 17.4 Estándar % CV 47.2 51.0 39.6 39.5 40.5 49.8 Las concentraciones en el plasma de dextrometorfano se muestran en la Figura 36. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 65 hasta 67. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex, junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como Medicina para la Tos de Fórmula 44 de Vick de 30 mg y una segunda dosis de bromhidrato de dextrometorfano de 30 mg 6 horas después, (Tratamiento A, Referencia) , alcanzaron una Cmax de dextrometorfano en el plasma media de 7946 + 12386 pg/mL en 8.32 + 2.88 horas y tuvieron una AüCinf de 294267 + 724235 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex, junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como Medicina para la Tos de Fórmula 44 de Vick 20 mg, una segunda dosis de bromhidrato de dextrometorfano de 20 mg 4 horas después y una tercera dosis de bromhidrato de dextrometorfano de 20 mg 4 horas después de eso (Tratamiento B, Referencia) , alcanzaron una Cmax de dextrometorfano en el plasma media de 8598 + 13559 pg/mL en 8.90 + 3.62 horas y tuvieron una AUCinf de 339447 + 850232 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano junto con 1200 mg de guaifenesina en una formulación experimental (Tratamiento C, Prueba) , alcanzaron una Cmax de dextrometorfano en el plasma media de 7483 + 12332 pg/mL en 6.30 + 2.64 horas y tuvieron una AUCinf de 316592 + 796975 hr-pg/mL.

Tabla 65. Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina Como Mucinex junto con 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Medicina Para la Tos de Formula 44 de Vick de 30 mg y una Segunda Dosis de Bromhidrato de Dextrometorfano de 30 mg 6 Horas Después a Voluntarios Normales - Tratamiento A (Referencia) Sujeto max ? AUCo-t AUCinf Vida Evacuación (pg/mL) (hr) (hr*pg/mL) (hr*pg/mL) media (L/hr) (hr) Medio 7946 8.32 248123 294267 10.9 2044 Intermedio 2375 8.00 31290 31544 7.57 1394 Desviación 12386 2.88 575122 724235 9.42 2153 Estándar Error 2009 0.468 93297 117486 1.53 349 Estándar % CV 156 34.7 232 246 86.2 105 Tabla 66. Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina Como Mucinex junto con 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Medicina Para la Tos de Formula 44 de Vick de 20 mg y una Segunda Dosis de Bromhidrato de Dextrometorfano de 20 mg 4 Horas Después y una Tercera Dosis de Bromhidrato de Dextrometorfano de 20 mg 4 Horas Después de Eso a Voluntarios Normales - Tratamiento B (Referencia) Suj eto Cmax T AUC0-t AUCinf Vida Evacuación (pg/mL) (hr) (hr*pg/mL) (hr*pg/mL) media (L/hr) (hr) Medio 8598 8.90 271074 339447 11.3 1920 Intermedio 2470 7.75 31698 31978 7.11 1374 Desviación 13559 3.62 641451 850232 11.4 1655 Estándar Error 2292 0.612 108425 143715 1.93 280 Estándar % CV 158 40.7 237 250 101 86.2 Tabla 67. Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano en una Formulación Experimental a Voluntarios Normales - Tratamiento C (Prueba) Suj eto c Tmax AUC0-t AUCinf Vida Evacuación (pg/mL) (hr) (hr*pg/mL) (hr*pg/mL) media (L/hr) (hr) Medio 7483 6.30 253196 316592 12.6 2756 Intermedio 2550 5.50 24730 24981 8.64 1760 Desviación 12332 2.64 604557 796975 11.5 3530 Estándar Error 2115 0.453 105240 138735 2.00 614 Estándar % CV 165 42.00 239 252 91.7 128 bromhidrato de dextrometorfano es ampliamente reconocido como un fármaco altamente variable y por lo tanto se puede considerar el ancho de intervalo de confidencia de 70% a 143% como bioequivalente antes que el intervalo de 80% a 125% clásico. En conclusión, la guaifenesina en la tableta experimental es claramente bioequivalente a aquella de la referencia, Mucinex, en términos de Cmax, AUC0-t o AUCinf ya que los intervalos de confidencia del 90% todos son contenidos dentro de 80% a 125%. El bromhidrato de dextrometorfano en la tableta experimental se puede considerar bioequivalente a tanto el bromhidrato de dextrometorfano de 30 mg cada 6 horas y 20 mg cada 4 horas, en términos de Craax/ AUC0-t o AUCinf ya que los intervalos de confidencia del 90% están contenidos dentro de 70% a 143%. Ejemplo 20 Para determinar la biodisponibilidad relativa de la guaifenesina y el dextrometorfano a partir de una formulación de liberación modificada experimental que contiene tanto guaifenesina y dextrometorfano después del consumo de una comida de alto contenido de grasa, se comparó después de un ayuno durante la noche en voluntarios normales y se condujo un estudio de etiqueta abierta, . de una sola dosis, aleatorizado, cruzado de 2 vías, en 36 sujetos. Los sujetos son aleatorizaron y se colocaron en uno de los dos grupos de tratamiento. El Tratamiento A recibió 1200 mg de guaifenesina y junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche (Referencia) . El Tratamiento B recibió una tableta experimental de 1200 mg de guaifenesina y bromhidrato de dextrometorfano con 240 mL de agua dentro de 30 minutos después del comienzo del consumo de una comida de alto contenido de grasa (Prueba) . Hubo una purificación de 14 días entre las dosis. La sangre (7 mL, anticoagulante de heparina sódica) se obtuvo en los siguientes tiempos: Pre dosis, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosis (la pérdida de sangre total para el análisis de guaifenesina y dextrometorfano fue de 280 mL) . Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina y 60 mg bromhidrato de dextrometorfano en una formulación experimental después de un ayuno durante la noche (Tratamiento A, Referencia) alcanzaron una Cmax media de 2030 ng/mL en 1.61 horas y tuvieron una AUCinf de 8128 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina y 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano después del consumo de una comida de alto contenido de grasa (Tratamiento B, Prueba) , alcanzaron una Cmax media de 1825 ng/mL (98.0% de aquella del tratamiento A) en 2.93 horas (248% de aquella del tratamiento A) y tuvieron una AUCinf de 7093 hr-ng/mL (92.9% de aquella del tratamiento A) . Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 1200 mg de guaifenesina en una formulación experimental después de un ayuno durante la noche (Tratamiento A, Referencia) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 10722 pg/mL en 6.23 horas y tuvieron una AUCinf de 466518 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 1200 mg de guaifenesina en una formulación experimental después del consumo de una comida de alto contenido de grasa (Tratamiento B, Prueba) , alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 12757 pg/mL (132% de aquella del tratamiento A) en 5.74 horas (104% de aquella del tratamiento A) y tuvieron una AUCinf de 472064 hr-pg/mL (117% de aquella del tratamiento A) . Las concentraciones en el plasma de guaifenesina se mustran en la Figura 37. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 68 hasta 70. Sujetos que se les dio 1200 mg guaifenesina y 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano en una formulación experimental después de un ayuno durante la noche (Tratamiento A, Referencia) alcanzaron una Cmax media de 2030 + 882 ng/mL (Media + Desviación Estándar) en 1.61 + 1.15 horas y tuvieron una AUCinf de 8128 + 3497 hr-ng/mL) . Sujetos que se les dio 1200 mg guaifenesina y 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano en una formulación experimental después del consumo de una comida de alto contenido de grasa (Tratamiento B, prueba) alcanzaron una Cmax media de 1825 + 789 ng/mL (98.0% + 40.3% de aquella del Tratamiento A) en 2.93 + 1.44 horas (248% + 164% de aquella del Tratamiento A) y tuvieron una AUCinf de 7093 + 2787 hr-ng/mL (92.9% + 23.6% de aquella del Tratamiento A) .

Tabla 68. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 60.mg de Bromhidrato de Dextrometorfano en una Formulación Experimental a Voluntarios Normales Después de un Ayuno Durante la Noche - Tratamiento A (Referencia) Sujeto c T AUCo-t AUCinf Vida Evacuación (ng/mL) (hr) (hr*ng/mL) (hr*ng/mL) media (L/ r) (hr) Medio 2030 1.61 8107 8128 1.15 172 Intermedio 1760 1.5 777 7789 1.04 154 Desviación 882 1.15 3485 3497 0.356 65.7 Estándar Error 151 0.198 598 600 0.0611 11.3 Estándar % CV 43. 71.4 43.0 43.0 30.97 38.1 Tabla 70. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Después del Consumo de una Comida de Alto Contenido de Grasa Comparados con Aquellos Después de un Ayuno Durante la Noche (%) Sujeto c , UCúitima AUCtotal tmedio Evacuación Medio 98.0 248 92.9 92.9 79.5 114 Intermedio 89.8 250 88.9 88.3 79.5 113 Desviación 40.3 163.7 23.7 23.6 19.4 26.8 Estándar Error 6.92 28.1 4.07 4.05 3.33 4.60 Estándar % CV 41.1 66.0 25.6 25.4 ' 24.4 23.5 Las concentraciones en el plasma de dextrometorfano se muestran en la Figura 38. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 71 a 73. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 1200 mg de guaifenesina en una formulación experimental después de un ayuno durante la noche (Tratamiento A, Referencia) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 10722 + 15966 pg/mL en 6.23 + 3.55 horas y tuvieron una AUCinf de 466518 + 987204 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 1200 mg de guaifenesina en una formulación experimental después del consumo de una comida de alto contenido de grasa (Tratamiento B, Prueba) alcanzaron una Cmax de dextrometorfano media de 12757 + 17914 pg/mL (132% + 69.8% de aquella del Tratamiento A) en 5.74 + 2.27 horas (104% + 43.4% de aquella del Tratamiento A) y tuvieron una AUCinf de 472064 + 977485 hr-pg/mL (117% + 61.5% de aquella del Tratamiento A) .

Tabla 72. Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano 1200 mg de Guaifenesina a" Voluntarios Normales Después del Consumo de una Comida de Alto Contenido de Grasa - Tratamiento B (Prueba) Suj eto AUC0_t AUFinf Vida Evacuación (pg/mL) (hr) (hr*pg/mL) (hr*pg/mL) media (L/hr) (hr) Medio 12757 5.74 381391 472064 13.5 2246 Intermedio 3470 5 37515 37808 7.98 1174 Desviación 17914 2.27 753249 977485 13.3 2905 Estándar Error 3028 0.384 127322 165225 2.3 491 Estándar % CV 140 39.6 198 207 98.5 129 Tabla 73. Relación de los Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano Después de la Administración de 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano y 1200 mg de Guaifenesina Después del Consumo de una Comida de Alto Contenido de Grasa Comparados con Aquellos Después de un Ayuno Durante la Noche (%) Suj eto nax ^ma AUCo-t AUCinf Vida Evacuación media Medio 132 104 118 117 98.6 100 Intermedio 124 100 106 106 100 94.4 Desviación 69.8 43.4 62.2 61.5 18.8 35.6 Estándar Error 12.0 7.5 10.7 10.5 3.22 6.10 Estándar % CV 52.8 41.9 . 52.8 52.6 19.0 35.7 En conclusión, no hay efecto del alimento en la absorción de guaifenesina a partir de la tableta experimental. Hay un efecto del alimento sobre la velocidad de absorción del dextrometorfano a partir de la formulación de tableta experimental (un pequeño incremento en la velocidad de absorción) pero no sobre el grado de la absorción. Ejemplo 21 Para determinar la biodisponibilidad relativa de la guaifenesina y el dextrometorfano a partir de una formulación de liberación modificada experimental que contiene tanto guaifenesina como dextrometorfano se comparó con productos de guaifenesina y dextrometorfano de referencia en voluntarios normales y se condujo un estudio de etiqueta abierta, de dosis múltiple, aleatorizado, cruzado de 3 vías, en 36 sujetos . Los sujetos se aleatorizaron y se colocaron en uno de los tres grupos de tratamiento. El Grupo 1 recibió un producto de guaifenesina de liberación controlada de 1200 mg ( ucinex) más 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano (administrado como 20 mg cada 4 horas) con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche, y nuevamente 12 horas después por 11 periodos de dosificación de doce horas (Tratamiento B, Referencia) . El Grupo 3 recibió una tableta de liberación controlada experimental que contiene 1200 mg y 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano con 240 mL de agua después de un ayuno durante la noche, y nuevamente 12 horas después por 11 períodos de dosificación de doce horas (Tratamiento C, Prueba) . Hubo una purificación de 14 días entre las dosis. La sangre (7 mL, anticoagulante de heparina sódica) se obtuvo en los siguientes tiempos: Día 1 Pre-dosis AM, Día 4 Pre-dosis AM, y Día 5 Pre-dosis para todos los tres grupos de tratamiento. En el Día 6 los sujetos del Tratamiento A se sangraron en: Pre-Dosis, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 6.5, 6.75, 7, 7.5, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosis. Los sujetos del Tratamiento B se sangraron en: Pre-Dosis, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.5, 4.75, 5, 5.5, 6, 7, 8, 8.5, 8.75, 9, 9,5, 10, 11, 12, 14, 16, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosis. En el Día 6, los sujetos del Tratamiento C se sangraron en: Pre-Dosis, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosis (la pérdida de sangre total para el análisis de guaifenesina y dextrometorfano fue de 588 mL) . Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como Mucinex, junto con 60 mg bromhidrato de dextrometorfano como dos dosis de 30 mg 6 horas aparte (Tratamiento A, Referencia) alcanzaron una Cmax de guaifenesina en el plasma en estado permanente media de 1935 ng/mL en 1.27 horas después de la última' dosis (121 horas después de la primera dosis); tuvieron una AUCINF de 75.5 ng/mL, una CPROM de 631 ng/mL y una AUCEst.ado permanente de 7540 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como ucinex, junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como tres dosis de 20 mg 4 horas aparte (Tratamiento B, Referencia) , alcanzaron una Cmax de guaifenesina en el plasma en estado permanente media de 1938 ng/mL en 0.850 horas después de la última dosis (121 horas después de la primea dosis), tuvieron una Cmin de 59.6 ng/mL, una CPROM de 618 ng/mL y una AUCESTADO Permanente de 7403 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg de guaifenesina como una formulación experimental que también contiene 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano (Tratamiento C, Prueba) , alcanzaron una AUCMAX de guaifenesina en el plasma de estado permanente media de 1780 ng/mL en 1.35 horas después de la última dosis (121 horas después de la primera dosis), tuvieron una Cmin de 18.2 ng/mL y una CPROM de 601 ng/mL y una AUCEstado permanente de 7138 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como Medicina para la Tos de Fórmula 44 de Vick de 30 mg junto con 1200 mg de guaifenesina como Mucinex y una segunda dosis de bromhidrato de dextrometorfano de 30 mg, .6 horas después, (Tratamiento A, Referencia), alcanzaron una Cmax de dextrometorfano en el plasma de estado permanente media de 17960 pg/mL en 5.03 horas después de la última dosis (125 horas después de la primera dosis), tuvieron una Cmin de 11949 pg/mL, una CPR0M de 15167 pg/mL y una AUCEstad0 Permanente de 181904 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como tres dosis de 20 mg de Medicina para la Tos de Fórmula 44 de Vick cuatro horas aparte, junto con 1200 mg de guaifenesina como Mucinex (Tratamiento B, Referencia) , alcanzaron una Cmax de dextrometorfano en el plasma en estado permanente media 17251 pg/mL en 5.91 horas después de la última dosis (126 horas después de la primera dosis), tuvieron una AUCmin de 11018 pg/mL, una CPR0M de 14097 pg/mL y una AUCEstad0 Permanente de 169160 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 1200 mg de guaifenesina como una formulación experimental (Tratamiento C, Prueba) , alcanzaron una Cmax de dextrometorfano en el plasma de estado permanente media de 17213 pg/mL en 5.10 horas después de la última dosis (125 horas después de la primera dosis) , tuvieron una Cmin de 10978 pg/mL, una CPROM de 14609 pg/mL y una AUCEstado Permanente de 175309 hr-pg/mL. Las concentraciones en el plasma de guaifenesina se muestran en las Figuras 39 y 40. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 74 hasta 76. Los sujetos que se les dio 1200 mg guaifenesina como Mucinex, junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como dos dosis de 30 mg 6 horas aparte (Tratamiento A, Referencia), alcanzaron una Cmax media guaifenesina en el plasma de estado permanente media de 1935 + 746 ng/mL en 1.21 + 0.854 horas después de la primera dosis (1.27 horas después de la última dosis), tuvieron una Cmin de 75.5 + 73.9 ng/mL, una CPR0M de 631 + 212 ng/mL y una AUCEstado permanente de 17540 + 2570 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg guaifenesina como Mucinex, junto con 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como tres dosis de 20 mg 4 horas aparte (Tratamiento B, Referencia) , alcanzaron una Cmax de guaifenesina en el plasma de estado permanente media de 1938 + 638 ng/mL en 121 + 0.463 horas después de la primera dosis (0.850 horas después de la última dosis), tuvieron una Cmin de 59.6 + 51.9 ng/mL, una CPROM de 618 + 205 ng/mL y una AUCEstado permanente de 7403 + 2474 hr-ng/mL. Sujetos que se les dio 1200 mg guaifenesina como una formulación experimental, que también contiene 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano (Tratamiento C, Prueba), alcanzaron una Cmax de guaifenesina en el plasma de estado permanente media de 1780 + 633 ng/mL en 1.21 + 0.864 horas después de la primera dosis (1.35 horas después de la última dosis), tuvieron una Cmin de 18.2 + 18.3 ng/mL, una CPROM de 601 + 189 ng/mL y una AUCEstado permanente de 7138 + 2268 hr-ng/mL.

Tabla 74. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina De Estado Permanente Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina Como Mucinex Cada 12 Horas por 11 Dosis y 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Fórmula 44 de Vick de 30 mg Cada 6 Horas por 22 Dosis a Voluntarios Normales (Tratamiento A, Referencia) Sujeto AUCSS Cmi„ %Ptf %S ing Lz (hr- (ng/mL) (ng/mL) (hr) (ng/mL) {%) (%) (hr"1) (hr) ng/mL) Medio 7540 75.5 1935 122 631 296 5828 0.270 3.11 Intermedio 7366 59.0 1910 121 614 297 2962 0.226 3.07 Desviación 2570 73.9 746 0.854 212 56.2 6702 0.151 1.26 Estándar Error 441 12.7 128 0.146 36.4 9.64 1149 0.026 0.217 Estándar % CV 34.1 97.9 38.6 0.704 33.7 19.0 115 55.8 40.6 Tabla 75. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina De Estado Permanente Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina Como Mucinex Cada 12 Horas por 11 Dosis y 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Fórmula 44 de ick de 20 mg Cada 4 Horas por 22 Dosis a Voluntarios Normales (Tratamiento B, Referencia) Sujeto AUC3S C %Ptf %Swing (hr- (ng/mL) (ng/mL) (hr) (ng/mL) (%) (%) (hr"1) (hr) ng/mL) Medio 7403 59.6 1938 121 618 313 7215 0.269 3.22 Intermedio 7230 36.1 1910 121. 603 294 3173 0.227 3.05 Desviación 2474 51.9 637 0.463 205 72 8948 0.164 1.36 Estándar Error 424 8.90 109 0.079 35.2 12.4 1535 0.028 0.232 Estándar % CV 33.4 87.1 32.9 0.383 33.2 23.2 124 61.0 42.1 Tabla 76. Parámetros Farmacocinéticos de Guaifenesina De Estado Permanente Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano En una Formulación Experimental Cada 12 Horas por 11 Dosis a Voluntarios Normales (Tratamiento Referencia) Su eto AUCSS %Ptf %Swing Lz (hr- (ng/mL) {ng/mL) (hr) (ng/mL) (%) (%) (hr"1) (hr) ng/mL) Medio 7138 18.2 1780 121 601 292 14215 0.431 1.91 Intermedio 6992 13.7 1770 121 583 291 10240 0.414 1.67 Desviación 2268 18.3 633 0.864 189 45.2 11362 0.177 0.832 Estándar Error 395 3.18 110 0.150 32.8 7.88 1978 0.031 0.145 Estándar % CV 31.8 101 35.6 0.712 31.4 15.5 79.9 41.1 43.6 Las concentraciones en el plasma de dextrometorfano se muestran en las Figuras 41 y 42. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en las Tablas 77 hasta 79. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como Medicina para la Tos de Fórmula 44 de Vick de 30 mg, junto con 1200 mg guaifenesina como Mucinex, y una segunda dosis de bromhidrato de dextrometorfano de 30 mg 6 horas después (Tratamiento A, Referencia), alcanzaron una Cmax de dextrometorfano en el plasma de estado permanente media de 17960 + 37537 pg/mL en 1.25 + 2.95 horas después de la primera dosis (5.03 horas después de la última dosis), tuvieron una Cmin de 11949 + 28101 pg/mL, una CPR0M de 15167 + 33349 pg/mL y una AUCEstado Permanente de 181904 + 400226 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano como tres dosis de 20 mg como Medicina para la Tos de Fórmula 44 de Vick 4 horas aparte, junto con 1200 mg guaifenesina como Mucinex (Tratamiento B, Referencia) , alcanzaron una Cmax de dextrometorfano en el plasma de estado permanente media de 17251 + 39562 pg/mL en 126 + 1.73 horas después de la primera dosis (5.91 horas después de la última dosis), tuvieron una Cmin de 11018 + 26007 pg/mL, una CpRQM de 14097 + 33537 pg/mL y una AUCEstado permanente de 169160 + 402449 hr-pg/mL. Sujetos que se les dio 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 1200 mg guaifenesina como una formulación experimental (Tratamiento C, Prueba) , alcanzaron una Cmax de dextrometorfano en el plasma de estado permanente media de 17213 + 33703 pg/mL en 1.25 + 1.62 horas (5.10 horas después de la última dosis), tuvieron una CMIN de 10978 + 24713 pg/mL, una CPROM de 14609 + 30804 pg/mL y una AUCEstado Permanente de 175309 + 369653 hr-pg/mL.

Tabla 77. Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano De Estado Permanente Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina Como Mucinex Cada 12 Horas por 11 Dosis y 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Fórmula 44 de Vick de 30 mg Cada 6 Horas por 22 Dosis a Voluntarios Normales (Tratamiento A, Referencia) Suj eto AUCSS %Ptf %Swing (hr- (pg/mL) (pg/mL) (hr) (pg/mL) (%) (%) íhr"1) (hr) pg/mL) Medio 181904 11949 17960 125 15167 56.4 50.0 0.108 8.61 Intermedio 39400 2270 4100 124 3312 53.1 73.1 0.113 6.13 Desviación 400226 28101 37537 2.94 33349 19.7 37.7 0.045 9.50 Estándar Error 68638 4819 6438 0.503 5719 3.38 6.47 0.008 1.46 Estándar % CV 220 235 209 2.35 220 35.0 47.2 41.1 98.1 Tabla 78. Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano De Estado Permanente Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina Como Mucinex Cada 12 Horas por 11 Dosis y 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano Como Fórmula 44 de Vick de 20 mg Cada 4 Horas por 22 Dosis a Voluntarios Normales (Tratamiento B, Referencia) Sujeto %Ptf %S ing (hr- (pg/mL) (pg/mL) (hr) (pg/mL) (%) (%) (hr"1) (hr) pg/mL) Medio 169160 11018 17251 126 14097 57.2 78.4 0.090 11.8 Intermedio 36778 2280 4250 126 3065 58.7 75.6 0.075 9.27 Desviación 402449 26007 39562 1.73 33537 19.0 32.1 0.054 9.54 Estándar Error 69019 4460 6785 0.297 5752 3.26 5.51 0.009 1.64 Estándar % CV 238 236 229 1.38 238 33.2 41.0 59.7 80.9 Tabla 79. Parámetros Farmacocinéticos de Dextrometorfano De Estado Permanente Después de la Administración de 1200 mg de Guaifenesina y 60 mg de Bromhidrato de Dextrometorfano en una Formulación Experimental Cada 12 Horas por 11 Dosis a Voluntarios Normales (Tratamiento C, Referencia) Sujeto AUCSS %Ptf %Swing (hr- (pg/mL) (pg/mL) (hr) (pg/mL) (%) (%) (hr"1) (hr) pg/mL) Medio 175309 10978 17213 125 14609 74.0 129 0.112 7.84 Intermedio 37663 1850 4355 125 3139 73.4 126 0.113 6.12 Desviación 369653 24713 33703 1.62 30804 23.2 56.3 0.042 5.71 Estándar Error 64348 4302 5867 0.282 5362 4.04 9.80 0.O07 0.994 Estándar % CV 211 225 196 1.30 211 31.4 43.6 37.6 72.8 En conclusión, la guaifenesina en la tableta experimental es bioequivalente a aquella de la referencia, Mucinex, en términos de Cmax y AUCSS, ya que los intervalos de confidencia de 90% todos están contenidos dentro de 80% a 125%. El bromhidrato de dextrometorfano en la tableta experimental es bioequivalente a tanto 30 mg de dextrometorfano cada 6 horas como 20 mg cada 4 horas, en términos de Cmax y AUCSS, ya que los intervalos de confidencia de 90% están contenidos dentro de 80% a 125%. Otras modalidades y usos de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la especificación y la práctica de la invención descrita en la presente. La especificación y los ejemplos deben ser considerados ejemplares solamente con el alcance y espíritu real de la invención indicado por las siguientes reivindicaciones. Como será fácilmente entendido por aquellos expertos en la técnica, las variaciones y modificaciones de cada una de las modalidades descritas se pueden hacer fácilmente dentro del alcance de esta invención como es definido por las siguientes reivindicaciones.

Claims (54)

1. REIVINDICACIONES 1- Un sistema de suministro de fármaco, caracterizado en que una forma de dosis unitaria comprende una porción de liberación sostenida que comprende guaifenesina, y opcionalmente un segundo fármaco y una matriz de retardamiento de liberación que comprende un polímero hidrofílico y un polímero insoluble en agua; una porción de liberación inmediata que comprende guaifenesina; en donde la guaifenesina está biodisponible a un nivel terapéuticamente efectivo por al menos 12 horas después de una sola dosis.
2. 2. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco opcional · se selecciona de dextrometorfano y pseudoefedrina .
3. 3. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el fármaco opcional está solamente en la porción de liberación sostenida .
4. 4. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el fármaco opcional está solamente en la porción de liberación inmediata.
5. 5. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el fármaco opcional está tanto en la porción de liberación inmediata como en la porción de liberación sostenida.
6. 6. El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la matriz de retardamiento de liberación comprende polímero hidrofílico y polímero insoluble en agua en una relación en peso seleccionada de 1:1 a aproximadamente 9:1, 3:2 a aproximadamente 6:1, y 2:1 a aproximadamente 4:1.
7. 7. El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la cantidad total de guaifenesina está entre 500 mg y 1300 mg.
8. 8. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la cantidad total de guaifenesina en la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1200 mg.
9. 9. El sistema de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la forma de dosis unitaria tiene una Cmax para guaifenesina que es equivalente a la Cmax especificada por la FDA para una tableta de liberación de guaifenesina inmediata de un tercio de la concentración de dosis.
10. 10. El sistema de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la forma de dosis unitaria contiene 1200 mg de guaifenesina.
11. 11. El sistema de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la Cmax para guaifenesina se selecciona de entre 1,000 ng/mL y 3,750 ng/mL, 1,200 ng/mL y 3,500 ng/mL, 1,350 ng/mL y 3,000 ng/mL, y 1,450 ng/mL y 2,750 ng/mL .
12. 12. El sistema de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la forma de dosis unitaria contiene 600 mg de guaifenesina.
13. 13. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la Cmax para guaifenesina se selecciona de entre 320 ng/mL y 1875 ng/mL, 400 ng/mL y 1500 ng/mL, 500 ng/mL y 1375 ng/mL, y 625 ng/mL y 1250 ng/mL.
14. 14. El sistema de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el nivel terapéuticamente efectivo es medido de acuerdo con la Cmin.
15. 15. El sistema de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la forma de dosis unitaria tiene una Cmin para guaifenesina que es bioequivalente a la Cmin especificada por la FDA para una tableta de guaifenesina de liberación inmediata que contiene 400 mg de guaifenesina.
16. 16. El sistema de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la Cmin para guaifenesina se selecciona de entre 35 ng/mL y 75 ng/mL, 40 ng/mL y 70 ng/mL, 45 ng/mL y 65 ng/mL, y 50 ng/mL y 60 ng/mL.
17. 17. El sistema de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el nivel terapéuticamente efectivo es medido de acuerdo con la AUCinf.
18. 18. El sistema de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la forma de dosis unitaria contiene 1200 mg de guaifenesina .
19. 19. El sistema de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la AUCinf para guaifenesina se selecciona de entre 4,000 hr-ng/mL y 12 , 500 hr-ng/mL, 5,000 hr-ng/mL y 10,000 hr-ng/mL, 5,500 hr-ng/mL y 9,500 hr-ng/mL, y 6,000 hr-ng/mL y 9,000 hr-ng/mL.
20. 20. El sistema de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la forma de dosis unitaria contiene 600 mg de guaifenesina .
21. 21. El sistema de conformidad con la reivindicación. 20, caracterizado porque la AUCinf para guaifenesina se selecciona de entre 2,000 hr-ng/mL y 6,250 hr-ng/mL, 2,500 ' hr-ng/mL y 5,000 hr-ng/mL, 2,250 hr-ng/mL y 4,750 hr-ng/mL, y 3,000 hr-ng/mL y 4,500 hr-ng/mL.
22. 22. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la porción de liberación inmediata además comprende celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio .
23. 23. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la relación de la cantidad total de guaifenesina al dextrometorfano es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1 en peso.
24. 24. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque la relación de la cantidad total de guaifenesina al dextrometorfano es de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 12:1 en peso.
25. 25. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la relación de la cantidad total de guaifenesina a la pseudoefedrina es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1 en peso.
26. 26. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la relación de la cantidad total de guaifenesina a la pseudoefedrina es de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 12:1 en peso.
27. 27. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación de la cantidad de liberación inmediata de guaifenesina a la cantidad de liberación sostenida de guaifenesina es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:15 en peso.
28. 28. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación de la cantidad de liberación inmediata de guaifenesina a la cantidad de liberación sostenida de guaifenesina es de aproximadamente 2:3 a aproximadamente 1:11.
29. 29. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos aproximadamente 60% de las partículas de guaifenesina usadas para hacer la forma de dosis unitaria tienen un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 150 µ?? a 2.0 MI.
30. 30. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una forma de dosis unitaria tiene una Cmax para guaifenesina de por lo menos aproximadamente 1900 ng/mL y una AUCinf para guaifenesina de por lo menos 7,000 hr-ng/mL.
31. 31. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una forma de dosis unitaria tiene una Cmax para guaifenesina de por lo menos 1000 ng/mL y una AUCinf para guaifenesina de por lo menos 3500 hr-ng/mL.
32. 32. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una forma de dosis unitaria tiene una vida media de por lo menos 3 horas como es determinado mediante el análisis del suero.
33. 33. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción de liberación sostenida comprende aproximadamente 75% a aproximadamente 95% en peso de guaifenesina, de aproximadamente 1% a aproximadamente 15% en peso de dextrometorfano, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% del polímero hidrofílico y aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2.5% de polímero insoluble en agua, en peso.
34. 34. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de dosis unitaria comprende porciones de liberación inmediata y de liberación sostenida cada una que comprende capas sustancialmente planas colindantes que forman una tableta de dos capas.
35. 35. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el dextrometorfano está biodisponible a un nivel terapéuticamente efectivo de por lo menos doce horas después de una sola dosis.
36. 36. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción de liberación sostenida comprende de aproximadamente 75% a 80% en peso de guaifenesina, de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso de dextrometorfano, de aproximadamente 3% a aproximadamente 6% de la hidroxipropil celulosa y de aproximadamente 1% a aproximadamente 1.5% en peso de una resina acrílica.
37. 37. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una forma de dosis unitaria, tiene una Cmax para guaifenesina de aproximadamente 1600 a 2500 ng/mL y una AUCinf para guaifenesina de aproximadamente 5600 a 8750 hr-ng/mL.
38. 38. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una forma de dosis unitaria tiene una Cmax para guaifenesina de aproximadamente 800 a 1250 ng/mL y una AUCinf para guaifenesina de aproximadamente 2800 a 4375 hr-ng/mL.
39. 39. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de dosis unitaria- comprende una cápsula que contiene porciones de liberación inmediata y de liberación sostenida discretas o asociadas.
40. 40. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es de manera aproximada igualmente efectivo cuando se administra a un paciente en un estómago vacio o lleno.
41. 41. El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la forma de dosis unitaria tiene el perfil de concentración en el suero de guaifenesina de la Figura 10.
42. 42. Un producto de fármaco, caracterizado porque comprende una porción de liberación inmediata que comprende una guaifenesina y opcionalmente un segundo fármaco en donde la guaifenesina puede estar biodisponible en el estómago del sujeto; y una porción de liberación sostenida que comprende guaifenesina y un segundo fármaco en donde la relación de la guaifenesina de liberación inmediata a la guaifenesina de liberación sostenida es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:15, el producto proporciona una Cmax de guaifenesina en un sujeto humano equivalente a la Cmax obtenida cuando la primera de tres dosis de una formulación de liberación inmediata especificada por la FDA que tiene un tercio de la cantidad de guaifenesina es dosificada cada cuatros horas durante un periodo de 12 horas, y el producto proporciona una guaifenesina biodisponible terapéuticamente efectiva por al menos doce horas después de una sola dosis en un sujeto humano de acuerdo con el análisis del suero.
43. 43. El producto de fármaco de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el segundo fármaco se selecciona de dextrometorfano y pseudoefedrina .
44. 44. El producto de fármaco de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque las porciones de liberación inmediata y de liberación sostenida cada una comprende capas sustancialmente planas colindantes que forman una tableta de dos capas.
45. 45. El producto de fármaco de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la porción de liberación sostenida está recubierta por una capa de la porción de liberación inmediata.
46. 46. El producto de fármaco de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el producto comprende una cápsula que contiene porciones de liberación inmediata y de liberación sostenida.
47. 47. Un método para tratar a un sujeto en necesidad de alivio temporal de la acumulación de moco bronquial, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 2.
48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el sistema de suministro de fármaco se administra oralmente.
49. 49. Un método para tratar a un sujeto en necesidad de alivio temporal del moco bronquial y de la tos, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto de fármaco de liberación modificada que comprende guaifenesina y dextrometorfano en una formulación de liberación inmediata, en donde la guaifenesina puede estar disponible en el estómago del sujeto; y una porción de liberación sostenida que comprende una guaifenesina, dextrometorfano y una matriz de retardamiento de liberación, en donde la matriz de retardamiento de liberación comprende un polímero hidrofílico y un polímero insoluble en agua en una relación en peso de polímero hidrofílico a polímero insoluble en agua de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1, en donde la guaifenesina tienen una Cmax en un sujeto humano equivalente a la Cmax obtenida cuando la primera de tres dosis de una formulación de liberación inmediata especificada por la FDA que tiene un tercio de la cantidad de guaifenesina es dosificada cada cuatros horas durante un periodo de doce horas, y libera la dosis de guaifenesina biodisponible terapéuticamente efectiva por al menos doce horas después de una sola dosis en un sujeto humano de acuerdo con el análisis del suero.
50. 50. Un método para tratar a un sujeto en necesidad de alivio temporal del moco bronquial y la congestión nasal, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto de fármaco de liberación modificada que comprende guaifenesina en una formulación de liberación inmediata, en donde la guaifenesina puede estar biodisponible en el estómago del sujeto; y una porción de liberación sostenida que comprende una guaifenesina, pseudoefedrina, y una matriz de retardamiento de liberación, en donde la matriz de retardamiento de liberación comprende un polímero hidrofilico y un polímero insoluble en agua en una relación en peso de polímero hidrofilico a polímero insoluble en agua de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1, en donde la guaifenesina tienen una Cmax en un sujeto humano equivalente a la Cmax obtenida cuando la primera de tres dosis de una formulación de liberación inmediata especificada por la FDA que tiene un tercio de la cantidad de guaifenesina es dosificada cada cuatros horas durante un período de 12 horas, y libera la dosis de guaifenesina biodisponible terapéuticamente efectiva por al menos doce horas después de una sola dosis en un sujeto humano de acuerdo con el análisis del suero.
51. 51. Un sistema de suministro de fármaco, caracterizado porque comprende una porción de liberación sostenida que comprende guaifenesina, dextrometorfano y una matriz de retardamiento de liberación que comprende un polímero hidrofilico y un polímero insoluble en agua; y una porción de liberación inmediata que comprende guaifenesina y dextrometorfano; en donde la guaifenesina está biodisponible a un nivel terapéuticamente efectivo por al menos doce horas de acuerdo con el análisis del suero después de una sola dosis y en donde una forma de dosis unitaria demuestra una Cmax en un sujeto humano arriba de 640 ng/mL con un Tmax dentro de .8 horas y mantiene una Cmin arriba de 80 ng/mL durante un período de 12 horas o más.
52. 52. Un sistema de suministro de fármaco, caracterizado porque comprende una porción de liberación sostenida que comprende guaifenesina, pseudoefedrina y una matriz de retardamiento de liberación que comprende un polímero hidrofilico y un polímero insoluble en agua; y una porción de liberación inmediata que comprende guaifenesina; en donde la guaifenesina está biodisponible a un nivel terapéuticamente efectivo por al menos doce horas de acuerdo con el análisis del suero después de una sola dosis y en donde una forma de dosis unitaria demuestra una Cmax en un sujeto humano arriba de 640 ng/mL con un Tmax dentro de .8 horas y mantiene una Cmin arriba de 80 ng/mL durante un período de 12 horas o más.
53. 53. Un sistema de suministro de fármaco, caracterizado en que una forma de dosis unitaria comprende una porción de liberación sostenida que comprende guaifenesina, pseudoefedrina y una matriz de retardamiento de liberación que comprende un polímero hidrofilico y un polímero insoluble en agua; y una porción de liberación inmediata que comprende guaifenesina; en donde la guaifenesina está biodisponible a un nivel terapéuticamente efectivo por al menos doce horas después de una sola dosis.
54. 54. Un sistema de suministro de fármaco, caracterizado en que una forma de dosis unitaria comprende una porción de liberación sostenida que comprende guaifenesina, dextrometorfano y una matriz de retardamiento de liberación que comprende un polímero hidrofilico y un polímero insoluble en agua; una porción de liberación inmediata que comprende guaifenesina y dextrometorfano; en donde la guaifenesina está biodisponible a un nivel terapéuticamente efectivo por al menos doce horas después de una sola dosis. RESUMEN DE LA INVENCION La invención se relaciona a una formulación de guaifenesina de liberación modificada, farmacéutica, novedosa, y opcionalmente un segundo fármaco que de preferencia es seleccionado de dextrometorfano y pseudoefedrina. La formulación puede comprender un polímero hidrofílico, de preferencia una hidroxipropil metilcelulosa, y un polímero insoluble en agua, de preferencia una resina acrílica, en un intervalo de relación de aproximadamente uno-a-uno (1:1) a aproximadamente nueve-a-uno (9:1), más de preferencia un intervalo de aproximadamente tres-a-dos (3:2) a aproximadamente seis-a-uno (6:1), y mucho más de preferencia en un intervalo de aproximadamente dos-a-uno (2:1) a aproximadamente cuatro-a-uno (4:1) en peso. Esta formulación es capaz de proporcionar biodisponibilidad terapéuticamente efectiva de la guaifenesina por al menos doce horas después la dosificación en un sujeto humano. La invención también se relaciona a un producto de liberación modificada que tiene dos porciones: una primera porción que tiene una formulación guaifenesina de liberación inmediata y una segunda porción que tiene una formulación de guaifenesina de liberación sostenida, en donde una o ambas porciones además comprende dextrometorfano . El producto de liberación modificado tiene una concentración en el suero de guaifenesina máxima equivalente a aquella de una tableta de guaifenesina de liberación inmediata, y es capaz de proporcionar biodisponibilidad terapéuticamente efectiva de la guaifenesina por al menos 12 horas después de la dosificación en un sujeto humano.