HU230830B1 - Módosított hatóanyag-leadású tamszulozin tabletták - Google Patents

Módosított hatóanyag-leadású tamszulozin tabletták Download PDF

Info

Publication number
HU230830B1
HU230830B1 HU0402004A HUP0402004A HU230830B1 HU 230830 B1 HU230830 B1 HU 230830B1 HU 0402004 A HU0402004 A HU 0402004A HU P0402004 A HUP0402004 A HU P0402004A HU 230830 B1 HU230830 B1 HU 230830B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tablet
tamsulosin
tamulosin
released
hours
Prior art date
Application number
HU0402004A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacobus Maria Lemmens
Johannes Jan Platteeuw
Frans Van Dalen
Arturo Siles Ortega
Juan Cucala Escoi
Original Assignee
Synthon B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23292437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230830(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthon B.V. filed Critical Synthon B.V.
Publication of HUP0402004A2 publication Critical patent/HUP0402004A2/hu
Publication of HUP0402004A3 publication Critical patent/HUP0402004A3/hu
Publication of HU230830B1 publication Critical patent/HU230830B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A vegyületet az EP 34 432 számé és a US 4 731 478 számú szabadalmi leírásban Ismertetik gyógyászatllag hatásos anyagként, amelynek «-aörenerg blokkelő hatása van, és amely szívelégtelenségek és jóindulaté prosztata hlperplázia kezelésére használható.
Az (R)-tamszolozin-hidroklondol különböző védjegyzed nevekor·, többek között FLOMAXÍ?' néven (Boehringer Ingelhesm) az Amenkai Egyesült Államokban,
KÁRNÁL' néven (Vamgnouchí)' Japánban és ÖMNíCC néven (Yamanouchí) Európában, jóindulatú proszfáta hiperplázla (benign prostatic hyperptasia, 8PH) tüneteinek, például vizelettérfogati és gyakorisági problémák kezelésére hozzák forgalomba. Az engedélyezett gyógyszertermékek között van olyan kapszula dözísforma orális adagolásra, amely 0,4 mg tamszuíozimhidrokíoddot tartalmaz:. A kapszula a íamszulozínt szabályozottan adja le, és egy napi egyszer beveendő dőzlsforma, bár szükség esetén két kapszula Is használható, azaz a naponta egyszer beveendő maximális mennyiség (5,8 mg.
A kereskedelemben kapható, szabályozott vagy módosított hatóanyagleadásö kapszula forma hátránya, hogy Food effecL-ef mutat. A !ifood effecf egy gyógyszer biológiai felszívódása vagy biológiai hasznosíthatósága vonatkozásában arra a különbségre utal, amely abból származik, hogy a gyógyszert egy páciensnek éhgyomorra (üres gyomor) vagy táplálkozás után (étel van a gyomorban) adják be. A kereskedelemben kapható kapszula Food efteof-je meglehetősen kifejezett. A FLÖMAX^ esetében például a címkén az az információ található, hogy éhgyomorra történő bevétel esetében a Tmax 4-5 óra, míg étkezés után történő bevétel esetén 8-7 óra. Az éhgyomorra bevett kapszulák biológia: hasznosíthatóságában (ÁUC) 38 %~os növekedés, és a csúoskoncenfráciökban (Cmaxi 48 % - 70 % növekedés mutatkozik az étkezés után bevett kapszulákéhoz viszonyítva, ily módon, étkezés után bevéve, a Famszulozin maximális vérplazma·· koncentrációja alacsonyabb; és ez a csúcs hosszabb idő alatt érhető el. Ennek megfelelően az étkezés utáni beadás egy laposabb és szabályozottabb bafóanyagieadású vérplazma profilt eredményez az éhgyomorra való beadáshoz viszonyítva, jóllehet a biológiai hasznosíthatóságban veszteség mutatkozik
A kereskedelemben kapható kapszula címkéje az. étkezés után való adagolásra vonatkozóan a következő utasítást adja: étkezés után (Japán), reggeli után (Európa) és 38 perccel ugyanazon étkezés után minden nap (Amerikai Egyesült Államok), Azt gondoljuk, hogy ezt az adagolást azért ajánlják, mert stabilabb eredményeket biztosit és kövesebb mellékhatást vált ki. Valóban, még ha a famszulozin Felszívódása éhgyomorra történő bevétel esetén jobb is (98+%). mint étkezés után való bevétel esetén, az engedélyezett alkalmazás úgy intézkedik, hogy a tamszulozin kapszulát étkezés után kell bevenni.
A kereskedelemben kapható, kapszula Formájú tamszulozinról úgy gondoljuk, hogy a US 4 772 475 számú szabadalmi leírásnak (az EP 194 838 számú és az EP 533 297 számú szabadalmi leírásnak) felei meg. A. US 4 772 475 számú szabadalmi leírásban szabályozót hatóanyagleadású gyógyászati: dózisformákat ismertetnek, amelyek több granulált egységet foglalnak magukban, amely egységek tamszulozint, mikrokristályos cellulózt és hatóanyag·felszabadulást szabályozó szert tartalmaznak. A granulátum fokozatosan adja le a tamszulozint a granulátum mátrixbői. Nem tárgyalják, a fifood effeot” kérdését,
A kereskedelemben kapható tamszuten kapszula termék esetében · food effecf-j® miatt - egy olyan páciensnél, aki éhgyomorra (étkezés nélkül) veszi be a kapszulát, potenciálisan nagyobb a valószínűsége annak,, hogy nemkívánatos mellékhatásokat, így pl szédülést, orrnyálkahártya-gyuiíadást és/vagy abnormális ejakulációt vált ki. Előnyös lenne olyan tamszulozín gyógyászati dózisforma előállítása, amely csökkent, kicsi vagy akár semmilyen food efíeef-eí nem mutat. Ily módon a dózistorma biztonságosabb lenne; azaz, még ha éhgyomorra veszik Is be, a mellékhatások veszélye kisebb lenne. Bár a kereskedelmi tamszulozín kapszula food effect-je jól dokumentált, ezldeig a “food effeot problémára nem adtak megoldást.
Azt találtuk, hogy elő lehet állítani olyan módosított batőanyag-leadásá tamszulozín tablettát, amelynek csökkentett mértékű a ’rtood-effocf-je. Ennek megfelelően a találmány egyik megközelítése olyan gyógyszer tablettára (gyógyászati tablettára) vonatkozik, amely tartalmaz tabletta-mátrixot és abban dlszpergált 0,1-10 mg tamszulozint vagy gyógyászatiig elfogadható lamszulozlnsőt és adott esetben a mátrix enteráfe bevonattaf van ellátva, A tabletta egy módosított hatóanyag-leadású tabletta, és olyan oldódási profilt mutat, amely szerint a tabletta az SiF, FaSSIF és a FeSSIF közegek mindegyikében, amelyeket a későbbiekben határozunk meg, a tamszulozinnak nem több. mint 60 %-át adja le 2 óra alatt egy USF 2 típusú készülékben, 500 ml közeg és 50-100 fordulat/perc keverési sebesség alkalmazása esetén, A tabletta előnyösen a tamszulozín legalább 20 %-át adja le 2 óra eltelte alatt szintén mind a három közegben, A közegek az fo Uvo bélkörölmények, az FaSSIF közeg az éhomí állapot és az FeSSIF közeg az étkezés utáni állapot fo vfoo modelljeként szolgáinak. Az a tény, hogy a tablettából 60 %-náí kevesebb tamszulozín: szabadul tél 2 óra alatt a szimulált körülmények mindegyike esetében:, azt mutatja, hogy sem az étkezés utáni, sem az éhes gyomornak megfelelő körülmények nem befolyásolják a gyógyszer-termék módosított, hatóanyag-leadásának természetét.
A találmány másik megközelítése monolitikus gyógyászati tablettára vonatkozik, amely tartalmaz 0,1-10 mg tamszulozint vagy gyógyászatilag elfogadható tamszulozinsót és 10 iömeg% 90 törneg% hidroxiprepii-metil· cellulózt, és a tabletta teljes tömege 10 · 300 mg. A tablettának előnyösen csökkent mértékű !’food-effeot-je van, és előnyösebben felel meg az előzőekben leírt, az oldódási profillal szemben támasztott követelményeknek.
Ezen megvalósítási módok mindegyikében a tabletták önmagukban, adott esetben enteráhs bevonattal, de előnyösen enteráüs bevonat nélkül adhatók be, vagy agy vagy több tabletta kapszulába foglalható és egy vagy több kapszulaként adható be. Á találmány egy további megközelítése jóindulatú prosztata hiperplázia tüneteinek kezelésére szolgáló eljárásra vonatkozik, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő páciensnek egy vagy több fonti tablettát adunk be
A rajzok rövid leírása
1. ábra. a Yamanoucbi Europe cég által gyártott tamszulozin kapszulák hatöanyagteadásl görbéi a négy leírt közegben:,
2. ábra' a G. sarzs szerintii tamszulozin tabletták hatóanyagleadási görbéi a négy leírt közegben.
ábra: a; H. sarzs szerinti tamszulozin 'tabletták hatóanyag leadási görbéi a négy leírt közegben.
ábra: a G. sarzs szerinti, enterális bevonattal ellátott tamszulozin tabletták haíöanyagteadásí görbéi á négy leírt közegben.
ábra: a H. sarzs szerinti, enterális bevonattal ellátott tamszulozin tabletták haíóanyagleadási görbéi a négy leírt közegben.
6. ábra. az H. sarzs szerinti, bevonat nélküli és bevont tamszulozin tabletták hatóanyagleadásí görbéi kiválasztott közegekben.
A jelen: találmány tehát módosított hatóanyag-leadású tamszulozin tablettákra és az azokat tartalmazó kapszulákra vonatkozik A '‘módosított hatóanyagleadás!! a jelen leírásban: tág értelemben: véve bármilyen dőzisformát jelent, amely nem azonnali hatóanyag-leadása dőzisforma: azaz nem olyan: dőzisforma, amely egy standard oldódási vizsgálatban (azaz a USP 2 készülékben, 50 fordulat/perc sebességgel végzett keverés közben, 500 ml SGF közegben 37 *C~on végzett vizsgálat során) az első 30 percen belül leadja a tamszulozin legalább 75 %-át A. tablettáknak ősökként médékü a “focd edecb-je a kereskedelemben kapható tamszulozin kapszulákéhoz viszonyítva. Ezektől a kapszuláktól eltérően, a Jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy a tamszulozin vagy annak gyógyászatig elfogadható sója szabályozható food etted” tulajdonságokat mutató tablettákká formuiázható.
A tamszuíozln tabletták oldódást profitja előnyösen olyan, hogy az StF. FaSStF és FeSSIF közegek mindegyikében .2 óra alatt nem több, mint 60 %5 előnyösen 20 % - 60 % tamszuiozin szabadat fel. Az oldódási vizsgálatot 50-100 feídatat/perc, előnyösen 100 forduiaőperc sebességgel végzett keverés közben, ÜSP 2 készülékben, 600 mi közeg alkalmazásával végezzük. Bizonyos megvalósítási módokban, különösen amelyek a bevonattan tablettákra vonatkoznak, az oldódási profilra még az is jellemző, hogy 60 %-nál nem több, előnyösen 20 % - 60 % tamszuiozin szabadat fel 600 ml SGF közegben 2 óra alatt egy ÜSP 2 készülékben, öÖ~W0, előnyösen 10Ö forduiat/perc sebességgel végzett keverés közben, A jelen találmány céljaira a hatóanyag-leadási profit meghatározására végzett összes oldódást vizsgálatban az alkalmazott közeg hőmérséklete 37 X. 500 ml közeget használunk, feltéve, hogy egy tablettái helyezünk a készülékbe, mivel ügy gondoljak, hogy így pontosabban tudjak modeiíezni/etöre meghatározni az /.n v.Vo eredményeket.
A jelen találmány céljaira végzett oldódást vizsgálathoz használt közegek a következők:
SGF (ÜSP Simataied Gaslde Fiald, szimulált gyomornedv gépszín nélkül);
HCi gs pH 1,2
MaCi 0,2 %
Víz gs 1000 ml
StF (ÜSP Srmatated tntesttnal Fiald, szimulált béinedv pankreatln nélkül);
KH2PO< 6,8 g
NaÖH gs? pH 6,8
Víz gs 1000 mi
FeSSIF (Simataied Intésénél Fiald, szimulált béinedv étkezés utáni állapotban)
Ecetsav
MaOH
Ma-taurokoiát tecinn
KCi
Desztillált víz
0,144 M qs pH 5 mM 4 mM 0,19 M qs íööö ml pH n 5 ozmoiarltás ~ 485-635 mOsm puáer-kapacitás ~ 75±2 mEQ/liter/pH
FaSSIF (Símuiated Intestlnal fluid, szimulált bélnedv, éhemi állapotban):
KHjPCé
NaOH
IMa-taurokolát
Leóéin
KCi
Desztillált víz
0,029 y qs pH 8,8 my 1,5 mM 0,22 y qs ÍÖÖÖ mi pH - 0.8 ozmolaritás ~ 280-310 mOsm puffer-kapacitás ~ 1Ö-L2 mEQ/lifer/pH
Az: SGF standard gyomor-állapotot képvisel. Az SÍP standard bél-állapotot képvisel. A FeSSt.F úgy van összeállítva. hogy jobban képviselje az étkezés utáni állapotot, míg az faSSIf úgy van összeállítva, hogy jobban képviselje az éhomi állapotot. Megjegyezzük, hogy nemcsak a pH-k eltérőek, hanem ugyanilyen fontosságú, hogy az ezmolaritásek is eltérőek, Az FaSSIF és az feSSlF közegeket általában az azonnali hatóanyag-leadású llpofil, vízben rosszul oldódó hatóanyagok (azaz ketokonazol, danazol, atövakvon, troglrtazon, mefenaminsavj ér véro · /0 vfvo összefüggéseinek leírására használták, de a korábbi tanulmányok egyike sem ajánlotta az említett közegeknek módosítóit hatóanyag-leadású, kis dózisé készítmény és oldható hatóanyag, például tamszulozin-hldrokioud (18 mg:
feloldásához egyik vizes közegből sem kellett 500 ml-nél nagyobb térfogat), vagy egy módosított hatóanyag-leadásé (ezen belül szabályozott nyújtott vagy késleltetett hatóanyag-leadása) készítmény esetében való alkalmazását,
Amint, az a következő referencia példában látható, a Yamanouchi Eorope eég áltat gyártott, kereskedelemben kapható kapszulákból 2 óra eltelte után a tamszulozln kővetkező mennyiségei szabadulnak tel; az SIF közegben több, mint 80 %, az. FaSSIF közegben több, mint 75 %, míg az FeSSIF közegben kevesebb, mint 40 % és az 8GF közegben kevesebb, mint 20 % (lásd az 1. ábrát)'. Az eredményeknek; a négy közegben mutatott; ilyen eltérése, hogy túl gyors a hatőanyagfeaöás pH 5,8 mellett és túl lassú (késleltetett hatóanyag-felszabadulás) pH 1,2 mellett, a tamszulozln plazmakoncentrációjában mutatkozó különbözőségek egy lehetséges okára., például az eltérő gyomor-kiürülésre és/vagy a gaszfroínfesztináfe pH változására utal. Ez az. FaSSIF közegben való gyorsabb hatőanyagleadás természetesen jó- összhangban van azzal, hogy az in vivő megfigyelt Tmax: rövldebb és -Cmax magasabb éhoml állapotban az étkezés utáni állapothoz viszonyítva, Ennek megfelelően, a jelen találmány szerinti előnyös tablettáknak, amelyekből az SIF, FaSSIF és az FeSSIF, valamint előnyösen az SGF közegben is, 60 % -nái nem több tamszulozln szabadul fel jobb a ”feod etteof-jük, azaz az éhes gyomor állapota és az étkezés utáni állapot között kisebb a különbség,, mint a kereskedelmi kapszulák esetében,
A tamszutozin tabletták; előnyösen 20 % - 88 % tamszulozlnt adnak le az SIF, FaSSIF és az FeSSIF közegekkel végzett oldódási vizsgálat első két órájában. A tamszutozin FeSSIF közegben 2 óra alatt felszabadult mennyisége előnyösebben legalább 40 %-a, előnyösebben legalább 50 %-a, és még előnyösebben legalább 80 %~a annak a tamszulozln mennységnek, amely 2 óra alatt az FaSSIF közegben felszabadul azonos, előnyösen 108 fordulat/pero keverési sebesség alkalmazásával vizsgálva. A tabletta előnyösen egy napi egyszer beveendő dózisé tabletta, amelynek SIF közegben mutatott oldódási profilja a következő faftömányokban van;
< 48 % 38 perc alatt,
20-60 % 2 óra alatt, > 75 % 8 óra alatt,
MSP 2 készülék és 100 fördulat/pere keverési sebesség alkalmazásával meghatározva. A tabletta előnyösebben az FaSSIF és FeSSIF közegek legalább egyikében, és legelőnyösebben mindegyikében is egy fenti tartományokon belüli profik mutat. Néhány megvalósítási módban a tabletta SGF közegben is a fenti tartományokon: belüli profilt mutat. Nyilvánvaló, hogy a fenti tartományoknak való megfeleléskor az oldódási profiloknak nőm keli egymással azonosaknak lenniük, noha ez az eset is a találmány egyik megvalósítási módját képezi.
Az érthetőség kedvéért, a meghatározott Időpontban felszabadult tamszulozin mennyisége vagy %-a a tablettából az oldódási, vizsgálat kezdetétől a meghatározott időpontig tartó időszakban felszabadult tamszulozin kumulatív összes mennyiségére utal. A felszabadult mennyiséget hat vizsgálat eredményeinek átlagolásával határoztuk meg; például hat tablettát vizsgáltunk mindegyik közeg; vagy körülmény esetében, Noha a 2-es készüléket és a különböző· körülményeket pontosan megadtuk, ez nem jelenti azt, hogy azonos vagy hasonló hatóanyag-leadási proilok nem kaphatók más készülékkel, például a ÖSP 1 készülékkel (kosár), vagy eltérő körülmények között, így több vagy kevesebb közeg alkalmazásával sfb, A fentebb meghatározott készülék és körülmények inkább egy kényelmes módot jelentenek a találmány szerinti tabletták tulajdonságainak jellemzésére.
Az, hogy jobb “food effeef érhető el, meglepő a kereskedelemben kapható kapszuíátormék teljesítményének Ismeretében. A 'food effeef mértékét általában a hatóanyag típusa és oldhatósága, a hatóanyag mennyisége/konoenfrációja, a polimer típusa és konoentráelőja,. és a készítmény teljes tömege határozza meg. Az azonban váratlan, hogy módosított hatóanyag-leadású, kis dóziső femszulozi» tabletta, amely polimer mátrixot tartalmaz, csökkent mértékű food effeef-tel formuiázhafó. különösen; bevonat nélkül.
A tabteftában jelenlevő tamszulozin rendszerint a tamszulozin (R)enanbomerje, de az (Sí-enanhomer, valamint a kél enanfiomer változó arányú keveréke, ezen belül ekvimoiáns keveréke vagy raoém elegye szintén a tamszulozin vagy gyogyászatiíag elfogadható sója fogalom által meghatározott körbe fertőzik.. A tamszulozin alkalmazható, gyögyászaöiag elfogadható sói főbbek között a íamszulozin-hidroklorid, femszulozin-hidrobromíd, tamszulözlnmefánszulfonát, tamszufozin-tozliát, tamszulozín-bezíláf, tamszulozin-aoetát tamszuiozin-maíeát tamszulozin-fartarát és a femszuiozin-citrát Jellemzően a hidrokloridsóf alkalmazzak.
A tablettában jelenlevő tamszulezin hatóanyag mpnnyísógé aránylag kicsi, általában 5 Témái kisebb. jellemzően 0,1 - 1,5 %., A jelen leírásban a % a tabletta teljes tömegére vonatkoztatott tomeg%rot jelenti bármilyen felvitt bevonat figyelembe vétele nélkül, amennyiben másképpen nem határozzuk meg, A tamszulözin hatóanyag mennyisége jellemzően 0,1 ~ 1,2: %, jellemzőbben 0,2 - 4,0 %, előnyösen 0,2 · 0,8 %, és számos megvalósítási módban 0,3 - 0,6 %. Abszolút értelemben a temszulozln hatóanyag mennyisége a 0,1 · 10 mg, általában a 0,1 1,2 mg, jellemzően a 0,3 ·· 1,2 mg, és előnyösen a 0,3 - 0,8 mg tartományban van a szabad bázis mennyiségében kifejezve. A 0,4 mg famszulozin-hidrokiorid például, amely egy előnyös tamszulozin mennyiség, 0,367 mg tamszulözín szabad bázisnak felet meg. A jelen találmány egyik előnyös megvalósítási módja 0,4 mg ± 0,04 tamszulozírt’hidrokioridot vagy ennek többszörösed tartalmazza; azaz 0,2 mg vagy 0,8 mg tamezulozln-hidroklohdot foglal magában.
A jelen találmány szerinti tabletták egy polimer mátrixot is tartalmaznak, A megfelelő polimer anyagokra speciális példaként a vízben duzzadó cellulőzszármazékökaf, Így pl, a hjdroxipropii-metilceíluiőzt (HPMC-t). karboxlmetlicellulózt, eefluiőz-acebátot, bidroxleíll cellulózt, hidroxipropil-celluiőzt; a nátnumaigináfüt; az ákhláfokat, mefakhláfokat és azok különböző segédmonomerekkel alkotott köpolimerjeit; és a peil(vinilpir;rolldön)-okat említjük.
Közelebbről, meglepő módon; azt találtok, hogy míg az ekrüátok és metakhlátek, pl. az EudragiE'-mk (Rohm}, valamint a cellulózok pH-töl független hatóanyag-felszabadulást tehetnek lehetővé, a cellulózok általában jobb ’íood effeof tulajdonságokat biztosítanak. A hidrexietll-cöllulőz, hldroxipropibceliulőz, cetiulóz-ecetát, rmtrlum-algtnát:, karbbxtmettl-cettulőz és a hidroxípropíh metilceliuiőz (HRblC) előnyös, és a HFMC a legelőnyösebb. A HPMG mennyisége általában 10 - SÖ jellemzően 20 - 60 %·, előnyösen 25 - 40 %, előnyösebben 30 - 40 %, még előnyösebben 30 - 35 % a tabletta teljes tömegére vonatkoztatva.
A tabletták jellemzően további, gyógyászatllag elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, ilyenek például a hígíföanyagok, kötőanyagok, kenőanyagok, gördütékenységet növelő anyagok, színezőanyagok, tartósítószerek, pH-beáliííő anyagok és mások. A segédanyagot a végső forma kívánt fizikai tulajdonságaitól, a hatóanyagnak a készítményből a bevétel utáni kívánt felszabadulási arányától és az előállítás könnyüségétöl/költségétől függően választjuk meg. A jelen találmány szerinti tabletták általában a polimer mátrix mellett legalább egy lö szénhidrátot és/vagy kompresszibflls hlgltóanyagot foglalnak magukban A szénhidrátokra példaként a laktőzt, mannltcf, maltodexfrint, ciklodexthneket, dextrátokaf és a. dexthnt említjük A kompressziblfis hlgilóanyag bármilyen győgyászatiíag elfogadható hígftóanyag lehet:, amely közvetlen préselésre megfelelő, Ilyenek különösen a kalcium-foszfátok, például a kalcium-ftidregén·· foszfát-dihidráf és a vízmentes formák.
A jelen találmány egy előnyös megvalósítási módjában a tabletta HPMC-t és kalcium-foszfátot, igy pl. dikaioium-foszfát-anhldrátct tartalmaz. Ez a megvalósítási mód előnyösen még egy szénhidrátét, például vízmentes Iakfozt is magában foglal. Előnyösen egy kenőanyagot, például magnéz>um-szfearátot is foglalunk a készítménybe. Ά relatív mennyiségek különösképpen nincsenek korlátozva, de előnyös, ha ezen két vagy három segédanyag (cellulóz-polimer, higííóanyag és kenőanyag) a segédanyagok nagy részét, például 95 vagy nagyobb %-áf alkotja. A tabletták például 2:5-45 % HPMC-t, 0-50 % kalciumfoszfátot (vagy más nem oldható blg kőanyagot} és 0~5Ö Tó laktózt (vagy más oldható hlgltóanyagot) tartalmazhatnak A következő mennyiségek előnyösek: 2540 % HPMC, 25-40 % kalcium-foszfát:, és 25-49 % laktóz.. A tabletta előnyösebben 39-49 % H:PM€~f tartalmaz. Egy különösen előnyös megvalósítási: módban a HPMC. a kalcium-foszfát és a laktóz lényegében azonos mennyiségben, azaz mindegyikből kb. 39-35 % van jelen, ami 90-99,9 % összesen. További segédanyagok, így például kenőanyag, szintén jelen lehetnek. Az előnyős tabletta készítmény általában az előzőekben leírt előnyös oldódási profilokat mutatja.
A találmány szerinti tabletta előnyösen: egy monolitikus tabletta, azaz olyan tabletta, amely nem esik szét bevétel után sok kis részecskére, amelyekből a hatóanyag végül felszabadul. Ehelyett a termék a testben eredéi és/vagy a gyógyszer a polimer gélen: keresztül diffondálva adja le a hatóanyagot. Ily módon egy monolitikus tabletta megvalósítási módban az előállítási eljárásban alkalmazott segédanyagok egyike sem szolgái szétesést elősegítő anyagként.
A tabletták bármelyike bevonható, például enterális bevonattal, vagy egyszerűen szinezési vagy stabilitási okokbél, Terápiás célokra a tamszulozin festnedvekhe való biológiai felszívódásának előnyösen a vékonybélben kell végbemennie. Ennek megfelelően, a találmány szerinti tablettákat alkalmas gyomor-rezisztens bevonatokkal Is védhetjük, amelyek késleltetik a tabletta11 .mátrixból a hatóanyag felszabadulásának megkezdődését a gyomorba vaíö' jutás alatt, de ez nem feltétlenül szükséges a kívánt profilok eléréséhez. Az ilyen gyomor-reziszfens bevonatok készítésére megfelelő anyagra példa a eellulózaceíát-ftalát (CAP) (Aquaeoaf CPOW), az együtt feldolgozott, pöiivmiií-acetátr-ftalát (PVAP) (Surefetic™). a oeliulóz-aceiát-trimeilitát (CAT), ez Eudragit típusú polimerek {ákhlsav-metákrilsáv kopolímerek), e hlőroproplhmetil-eeiíulöz-acetátszukcíhát (HPMCAS),
A bevonat hatóanyag-leadási tulajdonságát is a bevonatién tabletták oldódási vizsgálatánál alkalmazott körülmények között határozhatjuk meg:. A bevont tabletták előnyös tulajdonságai például a következők:
- a dozisforma oldódása SGF közégben, maximálisan a tamszulözin 20 %a szabadul fel 2 óra alatt.
~ a többi közegben a bevont tablettáknak ugyanolyan: oldódási profilt kell mutatniuk, mint amilyeneket az előzőekben leírtunk,
A jelen találmány szenntí tablettákat alkalmazhatjuk közvetlenül egységdózis formaként, bevonattal vagy bevonat nélkül, vagy két vagy több tablettát tartalmazó kapszuia-egységdózís formájában. Az egységdózis forma a taraszuiozinnak a betegség, a BPH-t kísérő tünetek és/vagy betegaégáíiapotök, vagy pangásos szívelégtelenség kezelése szempontjából hatásos mennyiségét, általában 0,01-10,0 mg, előnyösen 0,1-1 mg mennyiségét tartalmazza szabad bázisként kifejezve. Az előnyős egységdózisok önmagukban 0,2, 0,4 vagy 0,8 mg tamszuiozin-hidrökloridöt tartalmaznak. Egy egységdézlst rendszerint 1-3 alkalommal vesznek be naponta, előnyösen napi egy alkalommal amint azt az: előzőekben említettük. A kapszulában megfelelő számú tabletta van jelen a tablettákban levő íamszulozm koncentrációját figyelembe véve. hogy a kapszula hatásos mennyiséget tartalmazzon.
A tamszufozín szokásos terápiás dózisát tekintve egy tabletta teljes tömege nem több, mint 400 mg, és rendszerint a 10 - 300 mg tömeget részesítjük előnyben. Mivel a tamszulözin terápiás dózisa aránylag kicsi, a tabletta össztömegét előnyösen a lehető legalacsonyabban tartjuk. A kis össztömegű tabletta növeli a tablettában levő tamszulözin relatív tartalmát, és igy javítja a fadalom egyenletességét. Ezen túlmenően, egy kis tablettának a granulált termékéhez hasonló gyomor-bél-áthaladási sebessége lesz; így az ín víőo oldódási vizsgálatokból kapott eredmények jobban előre jelzik a tényleges bioekvivaleocíét a piacon tevő, sok részecskéből álló termékkel Ebből a szempontból a találmány -szerinti előnyös tablettatömeg 25 - 250 mg,, előnyösebben 40 -- 2ÖÖ mg, noha nincs korlátozva erre a tartományra. A legelőnyösebb tábléttátőmeg 80 - löö mg,, különösen megközelítőleg 100 mg.
Az előzőekkel összhangban, a találmány szerkói tabletták lehetnek kisebbek, ahol - amikor kör alakban készülnek - az átlagos átmérőjük kb. 1,5 · 2,5 mm, vagy tehetnek normál tabletták, amelyek: átlagos átmérője 2,5 - 15 mm, gyakrabban 2,5 - 10 mm. A kör alakon kívül a 'íamszulozín készítmény ovális, kerek bikonvex, ötszög köré Irt kör vagy más alkalmas lablettaaíakra préselhető,
A találmány szerinti tabletták, amelyek a famszolozín egységóőzss mennyiségét tartalmazzák, azonnali felhasználásra megfelelő csomagolási egységben szerelhetők ki, amelyek előnyösen 5-100 tablettát foglalnak magokban. Az ilyen csomag: lehet egy felísztercsomag, amely előnyösen 10, 14, 20, 28 vagy 30 tablettát, vagy műanyagból vagy üvegből készült tartály/üveg, amely ugyanolyan mennyiségű (5-100) tablettát tartalmaz. Bármilyen: gyögyászatilag elfogadható csomagolóanyag használható a csomag-egység előállítására.
A jelen találmány szerinti tabletták bármilyen alkalmas iabíettázási eljárással előállíthatok. A tabletták példán! nedves granuiálással készíthetők, ahol a szemcséket először formuláljok, majd adott esetbéri további segédanyagok hozzáadásával tablettává préseljek Más esetben a tablettákat száraz eljárásokkal, Így pl, közvetlen préseléssel vagy száraz granuiálással állíthatjuk elő, az utóbbira esetenként száraz tömörítésként Is utalnak. A tablettákat előnyösen: száraz technikával készítjük az előállítás egyszerűsége és gazdaságossága miatt. A tablettában jelen tevő tamszulozin kis mennyisége miatt előnyös, ha többszöri keverési és/vagy őrlési lépést végzünk bármelyik száraz eljárás során.
A találmány szerinti, a tamszulozin orális adagolására alkalmas tablettákat a szsmptómás jóindulatú prosztata hipertrófía vagy hiperpiázia (BPH) vagy más, tamszulozlonal kezelhető rendellenességek (a Rendellenességek} kézbentartására vagy funkcionális kezelésére használhatjuk. Ennek megfelelően a jelen találmány eljárásra is vonatkozik jéindulatú prosztata hiperpiázia tüneteinek kezelésére, amelyre jellemző, hogy egy ilyen kezelést igénylő páciensnek az előzőekben leírt bármelyik tablettából egyet vagy többet adagolunk. A tablettákat egyetlen kapszulában is beadhatjuk.
A találmány szerintii tabletta készítményeket más szerekkel kombinációban is használhatjuk gyógyászati alkalmazásokban. A kombinációt egyetlen kombmádös készítmény vagy a fenti hatóanyagokat külön-külön készítményben tartalmazó gyógyszerek adagolásával Is megvalósíthatjuk.
A találmányt a továbbiakban a következő, nem-korlátozó példákkal szemléltetjük.
Referencia példa
Kereskedelemben kapható tamezulozin-hidrokloríd kapszulákat szereztünk be Európában és oldódási vizsgálatnak vetettünk alá, hat kísérletet végeztünk az SGF. SIF, FaSSIF és FeSSlF közeg mindegyikében, 500 ml közegtérfogatban; WO föfenlatfoem sebességgel végzett keverés közben, USP 2 készülékben, 37 *C~on, és az eredményeket: átlagotok.. A felszabadult hatóanyag mennyiségét HPLC eljárással, HPtC Agilent TWO rendszer alkalmazásával határoztuk meg, A detektálást ÖV fényben, 230 nm-en végeztük. Az eredmények, amelyek az 1. ábrán láthatók, arra utalnak, hogy 2 óra elteltével az SGF közegben a temszulozln 20 %-a, az SIF közegben a tamszuiozin több, mint 60 %~ay az FaSSIF közegben a tamszuiozin több, mint 75 %~a, és az FeSSlF közegben a tamszuiozin kevesebb, mint 4ö %-a szabadul tel.
Három sarzs monolitikus tablettát állítottunk elő progresszív keveréssel és közvetlen préseléssel, amelyeknek jellemzői a következők.
a) A tabletták összetételé
(%)
i Tamszulézlmhidroklond 0,4 mg 0 5
Ϊ Lakióz, vízmentes 26,4 mg 33,0
í ülkatoum-íoszfát, vízmentes 26.4 mg 33,0
i Hipromeíöz. (HPMC) 26,4 mg o3,u
Magnézium-sztearát 0,4 mg 0,5
Összesen: 80 mg 1ÖÖ
A sarasok csak a választott hipromeloz viszkozitás! értékében különböztek; az A. saíZs METHÖCEL K4M CR PREMlUM-ot tartalmazott; a 8. sarzs METHOCEL KI SM CR PREMlUM-ol tartalmazott; a C. sarzs METHOCEL K100M CR PREMIUM-öt tartalmazott.
b) Az előállítás módja
Tamszutozmmidmklorídol és vízmentes laktózí 1:9 arányban (10 % hatóanyag) (15 percig) kevertünk, (15 másodpercig) őröltünk és (5 percig) ismét kevertünk. Ezt az előkeveréket ezután a iaktóz maradékával, a dikalclumdöszfátial és a hlpromelőzza) (10 percig) kevertük, és végül a magnézium-sztearátot is hozzáadtuk, és a komponensekét (5 percig) tovább kevertük, így egy tablettázandö keveréket kaptunk. Ezzel a progresszív keverési rendszerrel az eiőkeverékben 97,2-106,4 9» és a íablettázandó keverékben 08,1-98,8 % tamszuiozin-homogenltást értünk el. A tahlettázást egy Körseb ERŐ présen, standard: sebességgel és nyomáson végeztük.
c) Az előállított tabletták jellemzése
Sarzs Tömeg (mg) Reménység (N) Magasság (mm) Átmérő (mm) Tartalom (%)
A 82,8 52 2,63 5.98 93,6
B 83,5 38 2,69 5.99 88,1
C 81,8 52 2.65 5,99 98,8
d) Oldódási vizsgálatok
Az oldódási vizsgálatokat standard USP 2 készülékben, 50 fördulat/perc keverési sebesség mellett, 500 ml S1E közegben végeztük. A felszabadült hatóanyagot HPLC eljárással határoztuk meg egy HPLC Agilent 1100 nándszer alkalmazásával. Az analízist egy védőoszloppal ás egy Cíg analitikai oszloppal végeztük, amihez egy Izokratikos eluáiásl módot, és élüalőszerkent 6,5 pH~jú foszfát puííeracetomíril -· 65:35 térfogatarányú elegyet használtunk, A kimutatást UV fényben, 230 nm~en végeztük. Az eredmények a következő jellemzőknek felelnek meg:
<40 % 30 pere alatt,
20-60 % 2 óra alatt.
>75 % 6 éra alatt.
2, példa
Három sarzs monoi íkus tablettát állítottunk elő progresszív keveréssel és közvetlen préseléssel, amelyeknek a jellemzői a következők:
a) A. tabletták összetétele
O E F
Tamszulozrn-hldroklond 0,4 mg 0,4 mg 0,4 mg
Lakréz. vízmentes 35,2 mg; 30,8 mg 22,0 mg
Dlkalcmm-foszfát, vízmentes 35,2 mg: 30,8 mg 22,0 mg
Hlpromelóz (HPMC) 8,8 mg 17,6 mg 35,2 mg
Magnézium-sztearát 0,4 mg 0,4 mg 0,4 mg
összesen 80 mg 80 mg 80 mg
A sarzsök csak az alkalmazott hlpromelóz koncentrációjában különböztek: a D. sarzs 11 % METHOCEL K100M CR PRÉMIUM tartalmazott; az E. sarzs 22 % METHOCEL K100M GR PREMlUM-of tartalmazott; az F. sarzs 44 % METHOCEL K10ÖM GR PREMIUM-ot tartalmazott.
b) Az előállítás módja:
Tamszuloz:in--hidroklohdol és vízmentes laktézt 1:9 arányban (10 %· hatóanyag) 15 percig kevertünk, 15 másodpercig öröllünk és 5 percig Ismét kevertünk. Ezt ez elókeveréket ezután e láktóz maradékával, a dikalcium-foszfáttal és a hipromelózzal 10 percig kevertük, és végűi a magnézium-sztearátot is hozzáadtuk, és a korttpönenseket 5 percig tovább Kevertük, így egy tablettázandő keveréket kaptunk. A tabfoftázss! egy Korseb EKO présen végeztük.
c) Az előállított tabletták jellemzése
Sarzs Tömeg (mg) Keménység W) Magasság (mm) Átmérő (mm) Tartalom (%)
ΓΒ........................... 60,5 (.................19.................. 2.65 6.0 91.9
HE 80,4 22 274 6,0 94,1
F 60,3 22 2,97 6,6 90,5
d) Oldódási vizsgálatok
Az oldódási vizsgálatokat standard USP 1 kosaras készülékben 100 íordulat/pem keverési sebesség mehet!, és USP 2 készülékben 50 fordulat/pero keverési sebesség mellett, 500 ml S1F közegben végeztük. A felszabadult hatóanyag mennyiségét HPtC eljárással határoztuk meg egy HPLC Ágiién! 11ÖÖ rendszer alkalmazásával. Az analízist egy védöoszloppal és egy Cm analitikai oszloppal végeztük, amihez egy ízokratikus eluálási módot, és eluáloszerként 6,5 pH-jó foszfát pufferaeetonllrH ~ 65:35 férfogatarányú elegye! használtunk. A kimutatást ÖV fényben, 230 nm~en végeztük.
Az eredmények a HPMC koncentráció szerint változnak, és minden egyes körülmény esetén a görbék széles tartománya létezik, amely a tervezett specifikációnak megfelel. Ezek az eredmények más foioreleváns oldódási körülményekre extrapolái hatók.
Két sarzs monolitikus tablettát állítottunk elő progresszív keveréssel és közvetlen: tablettázássai, amelyek jellemzői a következők:
a) A tabletta összetétele
(%)
Tamszulozin-hidrokiorid 0,4 mg 0,5
Laktöz, vízmentes 25,6 mg 32.Ö
Dika Icl o m-foszfát, vI zm enles 25,8 mg 32,0
Hipromelöz (HPMC) 28,0 mg 35,0
Mag nézi am - sztearát 0.4 mg 0,5
Összesen 80 mg 100
A két saras között az eltérés főként a léptéknöveiésöen, a keverési Időkben és a fizikai paraméterekben volt.
A G. sarzsot 20 000 egységre növeltük,.
A H. sarasét 40 OOÖ egységre növeltük.
o) Az előállítás módja lamezniozin-hidrektoddot és vízmentes lakfőzt
1:0 arányban (10 % hatóanyag) IS percig ^Tcrbula) kevertünk, 30 másodpercig (IKA) őröltünk és S percig ismét kevertünk (Turbuia). Ezt az etőkeveréket ezután a laktöz maradékával, a dikalcium-foszfáttai és a hipromelőzzal (Bohle LM40) kevertük össze. Három progresszív keverési időt. (15f 3Ö és 45 perc) értékeltünk a ö. saras esetében, és a homogenitás mindegyik esetben kiváló volt {tamszulozin-tartaiom: 101,2% ül * % és 102,1 %). Az E, sarzsot csak 10 percig kevertük, és szintén elfogadható homogenitást kaptunk, A száraz keverékeket és a segédanyagokat szükséges esetben szitáltak a homogenitás elérése érdekében. Végül a magnéziem-sztearátot szitáltok, hozzáadtuk a fenti keverékhez és azzal összekevertük (Boble LM40; § perc). A tahletlázandó keverékeket vagy egy excenteres Korsch EKÖ présen vagy egy rotációs Korseb XL 100 présen tablettákká préseltük (kb, 15 000-30 000 tabletta). A táhlettázást egy Korsch XL.1Ö0 típusú rotációs présen végeztük nagy sebességgel, standard előkomprimálás és nyomás alkalmazásával. A tabletta-keménységet a két sarasban változtattok az oldódási viselkedés vizsgálatához.
Sarzs Tömeg (mg) Keménység P) Magasság (mm) Átmérő (mm) Tartalom {%)
G 80,9 85 2,55 6,0 103,2
H 76,4 38 2,38 5,87 98,2
d) Oldódási vizsgálatok
Az oldódási vizsgálatokat standard USF 2 készülékben,, 100 fordulat/perc keverési sebesség mellett, 500 ml SGF, SIF, FaSSIF és FeSSIF közegben végeztük. A felszabadult hatóanyag mennyiségét HPLC eljárással határoztok meg egy HPLC Agilent 1100 rendszer alkalmazásával. Az analízist egy védőoszioppai és egy C;.« analitikai oszloppal végeztük, amihez egy izokratikus eluáláss módot, és elnálószerként 6,5 pH-jő foszfát portenacelonifhl ~ 65:35 férfogataráriyú efegyet használtunk A kimutatást UV fényben, 238 nm-en végeztük A megfeleld görbék a 2. (G) és 3. (H) ábrán láthatók. Az SGF és SIF közegben kapott eredmények a kővetkező jellemzőknek felelnek meg:
<40 % 30 pere alatt,
20-68 % 2 óra alatt, >75 % 6 óra alatt
Ezeket a tablettákat egy enterális polimerrel (C típusú pohmetakriiát), amelynek alapiál: az Eudragit L30D55 alkotta, és amely adalékanyagokat, többek között tnetil-citrátet és taikumot tartalmazott, vagy Acryl-Eze© anyaggal vontak be (amely a Colomon cégtől szerezhető be).
f) Oldódási vizsgálatok
A bevont sarasok oldódási vizsgálatait standard USP 2 készülékben, 186 fordulat/pere keverési sebesség mellett, 590 ml SGF, SIF, FaSSÍF és FeSSIF közegben végeztük. A felszabadult hatóanyag mennyiségét HPLC eljárással határoztuk mag egy HPLC Agilent 1100 rendszer alkalmazásával Az analízist egy yédööszioppaí és egy Cm analitikai oszloppal végeztük, amihez egy Izekraflkus eluálásl módot, és etuátészerként 8,5 pH-jű foszfát puffén acélon líril ~ 85:35 térfogatarányú elegyet: használtunk. A kimutatást ÖV fényben, 230 nm~en végeztük, A megfelelő görbék a 4. (bevont G) és 5, (bevont H> ábrán láthatok. Az SIF közegben kapott eredmények: a következő jellemzőknek felelnek meg:::
<40 % 30 pere alatt:,
20-80 % 2: óra alatt, >75 % 8 óra alatt.
4, példa
Két saras tablettát állítottunk elő száraz tömörítést, őrlést, keverést és tabíettázásí magéban foglaló eljárással.
a) A tabletta összetétele
1 J
T amszulozin · hidnoklorid 0.4 mg 0,4 mg
Laktóz, vízmentes 85,6 mg 215,8 mg
Hlpromelóz (HPMC) 33.0 mg 33,0 mg
Magnézium-sztearát 1.0 mg 1,0 mg
Összesen 100 mg 250 mg
I. sarzs: monolitikus tabletta, átmérője 8 mm; 33,0 % HRMÜ K15M P-t tartalmaz.
J, sarzs; monolitikus tabletta, átmérője 9 mm; 13,2 % HPMC K15M P-t tartalmaz,
b) Az. előállítás módja
Tamszulözlnf és vízmentes laktózt 1:9 aranyban (10 % hatóanyag) 15 percig kevertünk, 15 másodpercig őröltünk és ismét 5 percig kevertünk. Ezt az eiőkeveréket ezután a laktőz maradékával, a hlpromelőzzal és a magnézsumsztearát 25 %~ával 10 percig kevertük, majd egy Chiisonafor (Fitz-Pafrick) készülékben tömorhetíuk. és egy Fltz-Míh (Fstz·Pairlck) malomban őröltük, végül a magnézium-sztoarát megmaradó 75 %-át hozzáadtuk és a komponenseket 15 percig kevertük. A tablettázást egy Korsoh EKO présen, standard sebességgel és nyomáson végeztük.
o> .Az előállított tabletták jellemzése
Sarzs Tömeg ÓW) Keménység cm Magasság (mm) Átmérő (mm) Tartalom B) i
1 103,3 31 3,42 6.0 98,4
J 251,6 42 3,71 9,0 100
5.
Ida
Két sarzs tablettát állítottunk elő kütőnbözö hatőanyag-kencentrác tabletta-geometriával és teljes tömeggel.
a) A tabletták összetétele óval
K L M
Tamszuíozln-hidröklorld 0,4 mg 0,2 mg 0,2 mg
Laktóz, vízmentes 25,5 mg 12,9 mg 129,0 mg
Dlkalclum-foszfát, vízmentes .25.6 mg 12,7 mg 128,8 mg
Hípromelóz (HPMC) 28,0 mg 14,0 mg 140,0 mg
Magnézlum-sztearát 0,4 mg 0,2 mg 2,0 mg
Összesen 80 mg 40 mg 400 mg
b) Az előállítás módja
Míkronlzált tamszulozint vízmentes íaktőzzat progresszlven kevertünk. Ezt az előkeveréket ezután a laktóz maradékával és a hlpromslőzzaí, majd a magnézlum-sztearáttai kevertük össze úgy, hogy minden esetben megfelelő homogenitást kapjunk. A tablettázást egy Korsód EKO présen,, standard sebesség és nyomás alkalmazásává! végeztük.
c) Az előállított tabletták jellemzése
Sarzs Tömeg (mg) Keménység (H) Magasság (mm) Átmérő (mm) Tartalom (%)
K (speciális alak) 84.1 53 2,65 n.e. 90,5
L 40,6 36 2.01 5.00 04,1
M 398,1 132 4,57 10,05 90,5
Egy sarzs monolitikus tablettát, állítottunk ele az oldódási jellemzők ellenőrzésére.
a) A tabletta összetétele.
(%)
Tsmszulozmmidroklond 0,4 mg 0,5
Lakióz, vízmentes 31,6 mg 39,5
Dikalcium-foszfát, vízmentes 31,6 mg 39,5
Hlpromeióz (HPMC-) 16,0 20,0
Magnézium-sztearát 0,4 mg 0,5
Összesen 80 mg 100
Az N, sarzs léptéknövelését mikronizall hatóanyagba! és kevesebb keverési lépéssel végeztük. 40 000 egységet állítottunk elő.
b) Az előállítás módja
Mlkronizálf tamszuiozin-hldföklorldot hipromelteal kevertünk (Bohle LM4Ö; lő pereg Ezt az elökeveréket ezután laktózzal és dikaicium-íoszfáttai kevertük össze (Bohle LM4Ö: 15 perc), A száraz keveréket és segédanyagokat szükség szerint szitáltuk a homogenitás elérése céljából, Végűi a magnézium-sztearáfet szitáltuk, a keverékhez adtuk, és a komponenseket két. alkalommal (Bohle LM40; 5 és lő percig) kevertük.
A tabiettázandó keverékeket préseltük· A préselést egy Korsch XL100 típusú rotációs tablettaprésen végeztük nagy sebességgel és standard elokomprimálás és nyomás alkalmazásával,
A tabletták jellemzői a következők:
c) Az előállított tabletták jellemzése.
Sarzs Tömeg img) Keménység M Magasság (mm) Átmérő (mm) Tartalom (%)
N 30,7 47 2,50 05 100,4
d) Bevonás
Ezeket a tablettákat ezután egy enterálls polimerrel vontuk be (AcryhBze®, a Colomon cégtől szerezhető be).
e) Oldódási vizsgálatok
A bevont sarzsok oldódási vizsgálatait standard USP 2 készülékben. 10Ö íordulat/perc keverési sebesség mellett. 500 ml SGF. SIF. FaSSiF és FeSSIF közegben végeztük. A felszabadult hatóanyag mennyiségét HPLC eljárással határoztok rneg egy HPLC AgHent 1100 rendszer alkalmazásával. Az. analízist egy védöoszloppal és egy analitikai oszloppal végeztük, amihez egy izokratikus eluálási módot, és eluálószerként 6.5 pH-jú foszfát puífer:ace!onilril 65:35 térfogafarányú elegye! használtunk, A kimutatást UV fényben, 230 nm-éó végeztük, A megfelelő görbék a 6, ábrán láthatók.
Az összes közegben kapott eredmények a kővetkező jellemzőknek felelnek meg:
<40 % 30 perc alatt,
20-80 % 2 óra: alatt, >75 % 6 óra alatt.
A találmányt leírtuk: a szakember számára nyilvánvaló, hogy további változtatások és módosítások könnyen végezhetők vagy kitalálhatok a találmány gyakorlati: alkalmazása során az itt leírt elképzelések és kiviteli módok tényleges megvalésttásaifeam anélkül· hogy a következő igénypontokkal meghatározott találmány szellemétől és körétől eltérnénk.

Claims (35)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Tamszuiozin alkalmazásá jóthdulátú prosztata htperplázia állapotának kezelésére vagy enyhítésére alkalmas gyógyszedaöleíta előállításában, amelynél a tabletta ehomi állapotban kerül bevételre, a tabletta tartalmaz íabtettamátdxot, abban dlezpergáit 0,1-1() mg: famszuiozint vagy gyögyászáhlag elfogadható sóját, amely tamszuíozln a tamszuiozin (R) enantiomeqe; és adott esetben a mátrixon enferáks bevonatot, ahol a tabletta módosított hatóanyag-felszabadulásé tabletta, és oldódási profilja olyan, hogy a tablettából az StF, az. FaSStF és az. FeSSIF közegek mindegyikében 2 óra alatt a tamszuiozinnak nem több. mint 60 %-a szabadul fel USP 2 készülékben, 508-500 mi közeg és 68-100 forduiat/pere keverési sebesség alkalmazásakor.
  2. 2, Tamszuiozin alkalmazása az 1, igénypont szerző 100 forduiat/perc keverés* sebesség alkalmazásával határozzuk az oldódási profilt meg..
  3. 3. Tamszuiozin alkalmazása az 1. vagy 2. igénypont szerint, ahol az oldódási profit mindegyik közegben 2 óra alatt legalább 20 % hatoanyagfelszabadulást mutat.
  4. 4. Tamszuiozin alkalmazása az 1-3. igénypontok bármelyike szerint, ahol. a tabletta oldódási profilja olyan, hogy az FeSSIF közegben '2 óra alatt felszabadult tamszuiozin mennyisége legalább 50 %-a annak a mennyiségnek, amely 2 óra alatt az FaSSIF közegben felszabadul.
  5. 5. Tamszuiozin alkalmazása a 4. igénypont szerint, ahol az FeSSIF közegben 2 óra alatt felszabadult famszuiözin mennyisége legalább 60 %~a annak a mennyiségnek, amely 2 óra citált az FaSSiF közegben felszabadul.
  6. 6. Tamszuiozin alkalmazása az 1-5. Igénypontok bármelyike szerint, ahol a tabletta oldódási profilja olyan, hogy a tablettából 2 óra alatt a tamszuiozinnak nem több, mint 50 %-a szabadul fel USP 2 készülékben, 500 ml SGF közeg és 100 íordutabpere keverési sebesség alkalmazásakor.
  7. 7, Tamszulozsn alkalmazása az 1-8 Igénypontok bármelyike szerint, ahol az oldódási profil olyan, amelynek megfelelően a tamszulozinnak kevesebb, mint 48 %-a szabadul fal 30 perc alatt a tamszuiozin 20-80- %-a szabadul fel 2 éra alatt, és a tamszulozinnak több, mint 75 %-a szabadul fél 8 óra .alatt USP 2 készülékben, 500 mi SlF közeg és 100 fordulat/perc keverési sebesség alkalmazásakor.
  8. 8 Tamszuiozin alkalmazása az 1-7, igénypontok bármelyike szerint, almi az oldódási profil olyan, hogy a tamszulozinnak kevesebb, mint 40 %-a szabadul fél 30 perc alatt, a famszulozló 28-88 %-a szabadul fel 2 óra alatt, és a tamszulozinnak több, mint 7b %-a szabadul fel 6 óra alatt USP 2 készülékben, 588 mi SGF közeg és 100 fordulaf/pero keverési sebesség alkalmazásakor,
  9. 9. Tamszuiozin alkalmazása az 1-8. igénypontok bármelyike szerint, ahol a tablettának van enterális bevonata,
  10. 10 Tamszuiozin alkalmazása az 14). igénypontok bármelyike szerint, ahol a bevonat anyaga tartalmaz legalább egy olyan Összetevőt, amelyet a cellulózaeeíát-ftálát (GAP) (Áquaeoat CPDm), együtt feldolgozott poiivinll-acefát-flalát íPVAP) (Sureteno^), oeiluiőz-acetát-trlmellitát (CAT), Padragit I'ipusü polimerek (aknisav-metaknlsav kopolimerek), bldroxipropll-metii-oeilulőz-aoetát-szukoinát (HPMCAS) által alkotóit csoportból választunk.
  11. 11. Tamszuiozin alkalmazása az 1 -8. igénypontok bármelyike szerint, ahol a tablettának nincs enterális bevonata,
  12. 12. Tamszuiozin alkalmazása a 11. igénypont szennt ahol a tabletta, bevonat nélküli.
  13. 13, Tamszuiozin alkalmazása az 1-12. igénypontok bármelyike szennt, ahol a fahletlarnálnx tartalmaz polimer-mátrixot,
  14. 14, Tamszuiozin alkalmazása az T-T3. Igénypontok bármelyike szennt, ahol a málnxkomponensl a vízben duzzadó oellulózszármazékokaf. nátriurn-alginátot', akrilafokat metakhlátokat és ezek különféle komonomerekkel képezett köpoiimegelL és poli(vinll-plrroildonok)at tartalmadé csoportból választjuk,
  15. 16, Ysroszulözln alkalmazása a 14. igénypont szerint, ahol a vízben duzzadó cellulőzszármazék hidroxiproptl·metlieeilulőz (HPMC), karboxiroeíil·· cellulóz, cellulóz-acelát, hidroxietii-cellulóz vagy ludroxipropibcelluloz
    16. Tarnszulozin alkalmazása a 15. igénypont szerint ahol a fahietíaroatnx tartalmaz hidroxIpropiknetíMulózt.
  16. 17. Tamszglözin alkalmazása a 15. vagy 16, Igénypont szerint ahol a tabletta a hidroxlpropil-metlioeilulözt a 10 fpmegOí - 90 tőmeg% tartományban lévő mennyiségben tartalmazza.
  17. 18. Tamszuiozsn alkalmazása a 17 igénypont szénné ahol a tabletta a blrtroxlpropii-metileellulőzt a 25 töroegSt· - 40 íÓroeg% tartományban lévő menny isegben tartalmazza.
  18. 19. Tarnszulozin alkalmazása a 18. igénypont szerint ahol a tabletta a hidroxlpropíkmetilceiiulózt a 29 tömegét · 35 fömeg% tartományba eső mennyiségben tartalmazza
  19. 20. Tarnszulozin alkalmazása az 1-19. igénypontok bármelyike szerint ahol a tabletta a tarnszulozin (Rj enantiomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját 0,2 - 1,0 % mennyiségben tartalmazza.
  20. 21 Tarnszulozin alkalmazása a 20. igénypont sz.er.mt. ebei a tabletta a tarnszulozin (R) enantiomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját 0;2 - 0,8 % mennyiségben tartalmazza.
  21. 22, Tarnszulözlrt alkalmazása az 1-21.. igénypontok bármelyike szerint: ahol a tamszulözin (RT enárttlomerje vagy gyógyászatilag elfogadható sója tamszulozinhidröklorid, és a tablettában a támszulözin-hidroklgrid mennyisége 0,4 ± 0,04 mg.
  22. 23. Tamszutozin alkalmazása az 1-22, igénypontokbármelyike szerint, ahol a tabletta továbbá tartalmaz legalább egy, a szénhidrátok és kompresszibiils higitéanyagek által alkotott csoportból választott, gyógyászatiig; elfbgadhatö segédanyagot.
  23. 24. Tamszulözin alkalmazása a 23. Igénypont szedni, ahol a tabletta továbbá tartalmaz laktözt.
  24. 25. Tamszulozln alkalmazása- a 23, vagy 24, igénypont szerint, .ahol; a tabletta tartalmaz egy kaleium-foszfátot,
  25. 26. Tamszulozln alkalmazása az 1-25, igénypontok bármelyike -szerint, ahol a tabletta tartalmaz laktézt, HPMC-t, egy kalcium-foszfátot és magnézium» sztearátet.
  26. 27, Tamszulozln alkalmazása az 1-26, igénypontok bármelyike: szerint,. adói a tabletta napi egyszeri beadáshoz való dózist tartalmazó tabletta.
    26, Tamszulozln alkalmazása az 1-27, igénypontok bármelyike szerint, ahol a tabletta monolitikus tabletta, amely nem tartalmaz szétesést elősegítő anyagot,
  27. 29. Tamszulozln alkalmazása jóindulatú prosztata hlperplázia állapotának kezelésére vagy enyhítésére alkalmas monolitikus gyögyszertabietta előállításában, amelynél a tabletta éhoml állapotban kerül bevételre, a tabletta tartalmaz 0,1-10 mg tamszulozlnt vagy gyögyászatilag elfogadható sóját, amely tamszulozln a tamszulozln (R) enantiomerje, és 10 iörneg% 90 tömeg0/* hidroxIpropiS-metdcellutözt, és a tabletta teljes tömege 10-300 mg.
  28. 30. Tamszulozln alkalmazása a 29, igénypont szervé, ahol a tabletta teljes tömege a 25 mg - 250 mg tartományban van.
  29. 31. Tamszulözin alkalmazása a 30. igénypont szennt, ahol a tabletta teljes tömege a 30 mg -100 mg tartományban van.
  30. 32. l'amszuiozin alkalmazása a 29-31. Igénypontok bármelyike szerint, ahol a tabletta a bldroxlpropli-metilceiiolézt a 25 lömeg% - 40 tómeg% tartományban lévő mennyiségben tartalmazza.
  31. 33, Tamszulozin alkalmazása a 29-32. igénypontok bármelyike szerint,. ahol a tabletta a hlrtrexipropikmefiidellulozt a 36 tömeg% - 40 tómeg% tartományban lévé mennyiségben tartalmazza.
  32. 34 Tamszulozin alkalmazása a 23-33. igénypontok bármelyike szerint, ahol a tabletta a htoroxlpröplhmetileeiidlőzt a 30 tőmeg% - 35 tömogói tartományban lévő mennyiségben tartalmazza.
  33. 35. Tamszulozin alkalmazása a 29-34. igénypontok bármelyike ezerint, ahol a tabletta továbbá tartalmaz egy kalcium-foszfátot, laktózt, mannitot vagy ezek kombinációját,
  34. 36. Tamszulozin alkalmazása a 35. igénypont szerint, ahol a tabletta tartalmaz vízmentes, kétbázisó kalcium-foszfátot
  35. 37. Tamszulozin alkalmazása a 29-36 igénypontok bármelyike szerint, ahol a: tabletta nem tartalmaz onterális bevon utol,
    A meghatalmazott
HU0402004A 2001-11-07 2002-11-06 Módosított hatóanyag-leadású tamszulozin tabletták HU230830B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33105501P 2001-11-07 2001-11-07
US60/331,055 2001-11-07
PCT/NL2002/000710 WO2003039531A1 (en) 2001-11-07 2002-11-06 Modified release tamsulosin tablets

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0402004A2 HUP0402004A2 (hu) 2005-01-28
HUP0402004A3 HUP0402004A3 (en) 2008-08-28
HU230830B1 true HU230830B1 (hu) 2018-07-30

Family

ID=23292437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401978A HUP0401978A3 (en) 2001-11-07 2002-11-01 Tamsulosin tablets
HU0402004A HU230830B1 (hu) 2001-11-07 2002-11-06 Módosított hatóanyag-leadású tamszulozin tabletták

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401978A HUP0401978A3 (en) 2001-11-07 2002-11-01 Tamsulosin tablets

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20030147950A1 (hu)
EP (3) EP1443917B1 (hu)
JP (3) JP2005512997A (hu)
CN (3) CN1298317C (hu)
AT (3) ATE321544T1 (hu)
AU (1) AU2002301845B2 (hu)
CA (2) CA2465110A1 (hu)
CZ (3) CZ16813U1 (hu)
DE (4) DE20220415U1 (hu)
DK (3) DK1443917T3 (hu)
ES (2) ES2256544T3 (hu)
HU (2) HUP0401978A3 (hu)
IL (4) IL161491A0 (hu)
NL (2) NL1021822C2 (hu)
NO (2) NO20042374L (hu)
NZ (2) NZ532589A (hu)
PT (2) PT1443917E (hu)
RU (2) RU2311903C2 (hu)
SI (2) SI1443917T1 (hu)
WO (2) WO2003039530A1 (hu)
ZA (2) ZA200403281B (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0401978A3 (en) * 2001-11-07 2008-07-28 Synthon Bv Tamsulosin tablets
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
IN192381B (hu) * 2002-12-20 2004-04-10 Ranbaxy Lab
US20040253309A1 (en) * 2003-01-27 2004-12-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Enteric sustained-release fine particles of tamsulosin and its salt and manufacturing method thereof
US20060147531A1 (en) * 2003-07-01 2006-07-06 Mojca Segula Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyfinylacetate
EP1673073A4 (en) * 2003-09-29 2012-03-21 Cj Cheiljedang Corp SLOW RELEASE FORMULATIONS
KR100762846B1 (ko) * 2003-09-29 2007-10-04 씨제이 주식회사 서방성 제제
JP2005104914A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 塩基性薬剤含有製剤
JP2005162736A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
US8197846B2 (en) * 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US8128958B2 (en) * 2003-11-10 2012-03-06 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
JP2005162737A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
WO2005053659A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation
SI21702A (en) * 2004-01-29 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Preparation of amorphous form of tamsulosin
JP4603803B2 (ja) * 2004-01-30 2010-12-22 大洋薬品工業株式会社 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤
PL204079B1 (pl) * 2004-08-12 2009-12-31 Inst Farmaceutyczny Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania
WO2006055659A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Smithkline Beecham Corporation Fixed dose combination op dutasteride and tamsulosin
US20060160852A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20060159753A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
EP1830886B1 (en) 2004-12-27 2016-04-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
KR100678421B1 (ko) * 2005-02-11 2007-02-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
CN101166543B (zh) * 2005-04-28 2014-07-16 卫材R&D管理有限公司 含抗痴呆药物的组合物
CN1895241B (zh) * 2005-07-12 2010-05-12 可隆制药株式会社 盐酸坦洛新的口服长效性小药丸组成物及其制造方法
WO2007017253A1 (de) * 2005-08-10 2007-02-15 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales präparat mit kontrollierter freisetzung eines benzolsulfonamids
KR20070021806A (ko) * 2005-08-19 2007-02-23 (주)아모레퍼시픽 α1-수용체 차단제의 서방형 펠렛제제 및 이의 제조 방법
KR20070044911A (ko) * 2005-10-26 2007-05-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
EP2026766A1 (en) * 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US20090004284A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
EP2042169A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-01 LEK Pharmaceuticals D.D. Controlled release tamsulosin hydrochloride tablets and a process of making them
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
PL2554168T3 (pl) 2010-03-29 2018-05-30 Astellas Pharma Inc. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania
EP2564837B1 (en) 2010-04-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Enteric tablet
ES2671926T3 (es) * 2011-05-25 2018-06-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Comprimido recubierto en seco que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico
CN102579392A (zh) * 2012-03-30 2012-07-18 重庆科瑞制药(集团)有限公司 一种含有盐酸坦索罗辛的缓释制剂及其制备方法
US10543174B2 (en) 2016-04-25 2020-01-28 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
EP3292864A1 (en) 2017-10-12 2018-03-14 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
WO2019072404A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Synthon B.V. MODIFIED RELEASE COMPRESSED COMPOSITION COMPRISING MIRABEGRON
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
EP4035660A1 (en) 2017-10-17 2022-08-03 Synthon B.V. Tablets comprising tamsulosin and solifenacin

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
EP0205336B1 (en) * 1985-06-11 1991-09-11 Teijin Limited Oral sustained release pharmaceutical preparation
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
IE60311B1 (en) * 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
AU5546194A (en) * 1992-11-04 1994-05-24 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (+) doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia and atherosclerosis
IL109460A (en) * 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
AU7085194A (en) * 1993-07-14 1995-02-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for urination disorder accompanying prostatic hypertrophy
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
JPH09323926A (ja) * 1996-03-15 1997-12-16 Nikken Chem Co Ltd バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤
JP2001507359A (ja) * 1997-01-03 2001-06-05 エラン コーポレーション ピーエルシー 徐放性シサプリドミニ錠剤製剤
US5843472A (en) * 1997-02-28 1998-12-01 Cygnus, Inc. Transdermal drug delivery sytem for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use
JP4221068B2 (ja) * 1997-12-17 2009-02-12 興和創薬株式会社 テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
TW536402B (en) * 1998-06-26 2003-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for the therapy of voiding dysfunction
JP2000080032A (ja) * 1998-06-26 2000-03-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 排出障害治療剤
JP2000128774A (ja) * 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1169024B1 (en) * 1999-03-31 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
RU2275191C2 (ru) * 1999-05-20 2006-04-27 Элан Корпорейшн, Плс Состоящие из множества частиц фармацевтические составы с контролируемым высвобождением избирательного ингибитора повторного поглощения серотонина
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
JP3154710B1 (ja) * 1999-08-09 2001-04-09 山之内製薬株式会社 下部尿路症治療剤
MXPA01012794A (es) * 1999-08-09 2002-09-02 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composicion farmaceutica para la terapia de sintomas del tracto urinario inferior.
GB9924020D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
GB0008332D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Pfizer Ltd Treament
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
RU2245136C2 (ru) * 2001-07-27 2005-01-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД Композиция, включающая тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, и способ ее получения
HUP0401978A3 (en) † 2001-11-07 2008-07-28 Synthon Bv Tamsulosin tablets

Also Published As

Publication number Publication date
EP1595538A2 (en) 2005-11-16
IL161525A0 (en) 2004-09-27
HUP0402004A3 (en) 2008-08-28
PT1443917E (pt) 2006-06-30
SI1441713T1 (sl) 2007-10-31
CA2464689A1 (en) 2003-05-15
NZ532592A (en) 2005-02-25
US20030147955A1 (en) 2003-08-07
JP5536610B2 (ja) 2014-07-02
HUP0401978A2 (hu) 2005-01-28
AT9978U1 (de) 2008-07-15
PT1441713E (pt) 2007-08-28
DE20221486U1 (de) 2006-02-02
HUP0402004A2 (hu) 2005-01-28
IL161525A (en) 2012-12-31
NO20042374L (no) 2004-08-09
US20030147950A1 (en) 2003-08-07
ES2287333T3 (es) 2007-12-16
CZ16813U1 (cs) 2006-08-28
AU2002301845B2 (en) 2008-06-05
CN1298317C (zh) 2007-02-07
CZ16814U1 (cs) 2006-08-28
NO340960B1 (no) 2017-07-31
ES2256544T3 (es) 2006-07-16
JP2005512997A (ja) 2005-05-12
DE60210315T2 (de) 2006-11-02
CA2465110A1 (en) 2003-05-15
ATE369128T2 (de) 2007-08-15
JP2011051995A (ja) 2011-03-17
ES2287333T5 (es) 2019-04-29
HUP0401978A3 (en) 2008-07-28
RU2004117080A (ru) 2005-04-10
CZ16809U1 (cs) 2006-08-28
CN1589139A (zh) 2005-03-02
EP1441713A1 (en) 2004-08-04
DE60221691T2 (de) 2008-04-30
ZA200403281B (en) 2005-12-13
EP1441713B2 (en) 2018-11-14
EP1595538A3 (en) 2006-02-22
IL161491A0 (en) 2004-09-27
RU2335280C2 (ru) 2008-10-10
DE60210315D1 (de) 2006-05-18
NL1021857C2 (nl) 2004-01-09
DK1441713T4 (en) 2019-02-18
NL1021822C2 (nl) 2003-07-15
JP2005511591A (ja) 2005-04-28
DE20220415U1 (de) 2003-10-09
RU2004117081A (ru) 2005-03-20
ATE321544T1 (de) 2006-04-15
DK1443917T3 (da) 2006-07-17
NO20042375L (no) 2004-08-09
SI1443917T1 (sl) 2006-06-30
WO2003039531A1 (en) 2003-05-15
NL1021822A1 (nl) 2003-05-08
DK200500297U3 (da) 2006-03-10
WO2003039530A1 (en) 2003-05-15
CN1652760A (zh) 2005-08-10
EP1443917B1 (en) 2006-03-29
DE60221691D1 (de) 2007-09-20
NZ532589A (en) 2005-02-25
DE60221691T3 (de) 2019-04-04
ZA200403430B (en) 2006-02-22
SI1441713T2 (sl) 2019-03-29
DK1441713T3 (da) 2007-12-17
RU2311903C2 (ru) 2007-12-10
IL161491A (en) 2009-07-20
EP1441713B1 (en) 2007-08-08
NL1021857A1 (nl) 2003-05-08
CN102327250A (zh) 2012-01-25
EP1443917A1 (en) 2004-08-11
CA2464689C (en) 2011-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230830B1 (hu) Módosított hatóanyag-leadású tamszulozin tabletták
JP3893058B2 (ja) 高度に可溶性の薬物のための徐放性マトリックス系
TWI590835B (zh) 含有氫嗎啡酮（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）和納洛酮（ｎａｌｏｘｏｎｅ）之藥學組成物
JP2023513249A (ja) オメカムチブメカルビル製剤
MXPA04010225A (es) Liberacion sostenida de la combinacion de guaifenesina con farmacos.
AU2013366023B2 (en) Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl] benzamide
RU2773029C2 (ru) Галеновые композиции органических соединений
CA3226799A1 (en) Multiparticulate pharmaceutical composition
CN108721241A (zh) 一种包含缬沙坦和氨氯地平的固体组合物及其制备方法
OA16241A (en) Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone.