NO340960B1 - Modifiserte frigivende tamsulosintabletter - Google Patents

Modifiserte frigivende tamsulosintabletter Download PDF

Info

Publication number
NO340960B1
NO340960B1 NO20042375A NO20042375A NO340960B1 NO 340960 B1 NO340960 B1 NO 340960B1 NO 20042375 A NO20042375 A NO 20042375A NO 20042375 A NO20042375 A NO 20042375A NO 340960 B1 NO340960 B1 NO 340960B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tamsulosin
tablet
weight
hours
amount
Prior art date
Application number
NO20042375A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042375L (no
Inventor
Juan Cuala Escoi
Jacobus Maria Lemmens
Frans Van Dalen
Johannes Jan Platteeuw
Arturo Siles Ortega
Original Assignee
Synthon Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23292437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO340960(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthon Bv filed Critical Synthon Bv
Publication of NO20042375L publication Critical patent/NO20042375L/no
Publication of NO340960B1 publication Critical patent/NO340960B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av tamsulosin for fremstilling av tabletter med modifisert frigivning som angitt i krav 1.
Tamsulosin er trivialnavnet for 5-[2-[[2-(2-etoksyfenoksy)etyl]amino]propyl]-2-metoksybenzensulfonamid med formel (1).
Det beskrives i EP 34432 og US 4731478 å være en farmasøytisk aktiv substans som har alfa-adrenergisk blokkerende aktivitet som er nyttig for behandling av hjertesvikt og godartet prostatahyperplasi.
(R)-Tamsulosinhydroklorid markedsføres under forskjellige handelsbetegnelser, bl.a. "FLOMAX" (Boehringer Ingelheim) i U.S.A., "HARNAL" (Yamanouchi) i Japan og "OMNIC" (Yamanouchi) i Europa, for behandling av symptomer på godartet prostatahyperplasi (også kjent som BPH) såsom problemer med urineringsvolumet og -hyppigheten. De godkjente legemiddelprodukter omfatter en kapseldoseringsform for oral administrasjon som omfatter 0,4 mg tamsulosinhydroklorid. Kapselen tilveiebringer en regulert frigivning av tamsulosinet, og er en én-gang-daglig-doseringsform, selv om også to kapsler kan brukes ved behov, dvs. en maksimal enkelt daglig administrasjon av 0,8 mg.
Den solgte kapselform med regulert eller modifisert frigivning har en ulempe i at den oppviser en mateffekt. En mateffekt viser til forskjellen i bioabsorpsjonen eller biotilgjengeligheten av et legemiddel som opptrer ved administrasjon til en fastende pasient (på tom mage) mot en pasient som har spist (mat i magen). For den markedsførte kapsel er mateffekten nokså utpreget. Foreksempel beskrives det i pakningsvedlegget av "FLOMAX" at under fastende betingelser er Tmax 4-5 timer, men Tmax etter matinntak er 6-7 timer. Hvis man tar kapslene under fastende betingelser, fører dette til en 30% hevet biotilgjengelighet (AUC) og 40-70% hevet toppkonsentrasjon (Cmax) sammenlignet med hvis de inntas etter spising. Når tamsulosinet inntas etter et måltid, oppnår tamsulosinet dermed en lavere maksimal blodplasmakonsentrasjon, og denne topp oppnås på et senere tidspunkt. Ad ministrasjon etter et måltid gir dermed en flatere og mer regulert blodplasmaprofil sammenlignet med administrasjon under fastende betingelser, dog med en nedsatt biotilgjengelighet.
Pakningsvedlegget til de handelstilgjengelige kapsler anviser at administrasjonen skal foregå med mat i magen: etter et måltid (Japan), etter frokost (Europa) og 30 minutter etter samme måltid hver dag (U.S.A.)- Man tror at denne dosering er å anbefale fordi den gir mer enhetlige resultater og færre bivirkninger. Selv om ab-sorpsjonen av tamsulosinet er bedre under fastende betingelser (90+%) enn etter et måltid, anviser den godkjente bruk faktisk at tamsulosinkapslen skal administreres etter et måltid.
Den handelstilgjengelige kapselform for tamsulosin antas å tilsvare US 4.772.475 (EP 194838, EP 533297). US 4.772.475 beskriver farmasøytiske doseringsformer med regulert frigivning omfattende et flertall granulatenheter som inneholder tamsulosin, mikrokrystallinsk cellulose og et frigivningsregulerende middel. Granulatet frigir tamsulosin gradvis fra granulatmatrisen. Mateffekt-temaet diskuteres ikke.
På grunn av mateffekten i det handelstilgjengelige tamsulosinkapselprodukt vil en pasient som inntar kapselen på fastende mage (uten noe måltid), potensielt mer sannsynlig oppleve uønskelige bivirkninger så som svimmelhet, rhinitt og/eller ab-normal ejakulasjon. Det ville derfor være fordelaktig å fremstille en farmasøytisk tamsulosin-doseringsform som oppviser nedsatt, liten eller t.o.m. ingen mateffekt. På denne måte ville doseringsformen være sikrere; dvs. at selv hvis den inntas under fastende betingelser, er faren for bivirkninger mindre. Selv om mateffekten av den handelstilgjengelige tamsulosinkapsel er veldokumentert, er det hittil ikke blitt tilveiebrakt noen løsning på mateffekt-problemet.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Man har nå oppdaget at det er mulig å fremstille en tamsulosintablett med modifisert frigivning som har nedsatt mateffekt. Følgelig kan tamsulosin anvendes ved fremstilling av en farmasøytisk tablett som omfatter en tablettmatrise som har 0,1 til 10 mg tamsulosin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav dispergert i seg, og som valgfritt har et enterisk belegg over matrisen. Tabletten er en tablett med modifisert frigivning og oppviser en oppløsningsprofil som er slik at i hvert av mediene SIF, FaSSIF og FeSSIF, som hver skal defineres i det følgende, frigir tabletten ikke mer enn 60% av tamsulosinet i løpet av 2 timer tilbrakt i et USP 2-apparat ved bruk av 500 ml av mediet ved 50-100 rpm skovlhastighet. Fortrinnsvis frigir tabletten minst 20% av tamsulosinet før 2-timers-punktet, igjen i hvert av de tre medier. Mediene tjener som in Wtro-modell for tarmbetingelsene som opptrer in vivo, hvor FaSSIF tilsvarer en fastende tilstand og FeSSIF tilsvarer en tilstand med mat i magen. Ved at mindre enn 60% av tamsulosinet frigis i løpet av 2 timer under hver av de simulerte betingelser, demonstrerer tabletten at det ikke er sannsynlig at en fastende tilstand eller en tilstand med mat i magen vil nedsette legemiddelproduktets modifisert frigivende natur.
Ved slik anvendelse kan det således fremstilles en monolitisk farmasøytisk tablett, omfattende 0,1 til 10 mg tamsulosin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 10 vekt% - 90 vekt% hydroksypropylmetylcellulose og en samlet tablettvekt fra 10 til 300 mg. Tabletten oppviser fortrinnsvis en nedsatt mateffekt, og oppfyller mer foretrukket de ovenfor beskrevne krav til oppløsningsprofilen.
I hvert av disse aspekter kan tablettene administreres perse, valgfritt med et enterisk belegg, men fortrinnsvis uten noe enterisk belegg, eller én eller flere tabletter kan innkapsles og administreres som én eller flere kapsler.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Fig. 1 er frigivningskurvene for tamsulosinkapsler fremstilt av Yamanouchi Europe, i de fire beskrevne medier. Fig. 2 er frigivningskurvene for tamsulosintabletter (batch G) i de fire beskrevne medier. Fig. 3 er frigivningskurvene for tamsulosintabletter (batch H) i de fire beskrevne medier. Fig. 4 er frigivningskurvene for enterisk belagte tamsulosintabletter (batch G) i de fire beskrevne medier. Fig. 5 er frigivningskurvene for enterisk belagte tamsulosintabletter (batch H) i de fire beskrevne medier. Fig. 6 er frigivningskurvene for ubelagte og belagte tamsulosintabletter (batch N) i utvalgte medier.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av tamsulosin som angitt i krav 1,
ved fremstilling av tamsulosintabletter med modifisert frigivning. "Modifisert frigivning" brukes her i bred forstand, og betyr hvilken som helst doseringsform som ik-ke er en doseringsform med umiddelbar frigivning; dvs. ikke en doseringsform som i en oppløsningstest frigir minst 75% av tamsulosinet i løpet av de første 30 minut-tene i en standard oppløsningstest (dvs. USP-apparat 2, skovlhastighet 50 rpm, med 500 ml SGF ved 37°C). Tablettene oppviser en nedsatt mateffekt sammenlignet med de handelstilgjengelige tamsulosinkapsler. Til forskjell fra disse kapsler ba-serer seg foreliggende oppfinnelse på oppdagelsen at tamsulosin eller dets farma-søytisk akseptable salt kan formuleres til en tablett som har regulerbare mateffekt-egenskaper.
Tamsulosintablettene oppviser fortrinnsvis en slik oppløsningsprofil at i SIF, FaSSIF og FeSSIF, frigis ikke mer enn 60%, fortrinnsvis fra 20% til 60%, av tamsulosinet i løpet av 2 timer. Oppløsningstesten utføres med skovlhastighet 50-100 rpm, fortrinnsvis 100 rpm, i et USP-apparat 2 ved bruk av 500 ml av mediet som testen utføres i. I visse utførelser, spesielt slike som omfatter ubelagte tabletter, omfatter oppløsningsprofilen videre at ikke mer enn 60%, fortrinnsvis fra 20% til 60%, av tamsulosinet frigis i 500 ml SGF i løpet av 2 timer i et USP-apparat 2, skovlhastighet 50-100 rpm, fortrinnsvis 100 rpm. I alle oppløsningstestene for å bestemme frigivningsprofilen for formålene med foreliggende oppfinnelse, har mediet tempe-raturen 37°C. 500 ml medium brukes, idet man antar at én tablett plasseres i appa-ratet, ettersom man antar at dette vil tilveiebringe en mer nøyaktig modelle-ring/forutsigelse av in vivo-resultatet.
Oppløsningsmediene som brukes for formålene med foreliggende oppfinnelse, defineres som følger:
SGF representerer en standard magetilstand. SIF representerer en standard tarm-tilstand. FeSSIF er skreddersydd til å bedre representere tilstanden etter et måltid, mens FaSSIF er skreddersydd til å bedre representere en fastende tilstand. Merk at ikke bare er pH-verdien forskjellig, men like viktig, er også osmolariteten forskjellig. FaSSIF- og FeSSIF-medier er generelt blitt brukt til å beskrive in vitro/ in vivo-korrelasjoner for umiddelbart frigivende lipofile, dårlig vannløselige legemidler (dvs. ketokonazol, danazol, atovaquon, troglitazon, mefenaminsyre), men ingen av de tidligere undersøkelser antyder anvendelse på en lavdosert sammensetning med modifisert frigivning, og løselig legemiddel såsom tamsulosin-HCI (volumet av hvilket som helst vandig medium som er nødvendig for å løse opp opptil 10 mg, er ikke mer enn 500 ml), eller på en formulering med modifisert frigivning (omfattende regulert, forlenget eller sinket frigivning).
Slik det fremgår fra det følgende referanseeksempel, oppviser de handelstilgjengelige kapsler som fremstilles av Yamanouchi Europe, den følgende frigivning av tamsulosin etter at 2 timer har gått: mer enn 60% frigivning i SIF, mer enn 75% frigivning i FaSSIF mens mindre enn 40% frigis i FeSSIF og mindre enn 20% frigis i SGF (se fig. 1). Disse forskjellige resultater i de fire medier, idet frigivningen er for rask ved pH 6,8 og for langsom (sinket frigivning) ved pH 1,2, tyder på en mulig årsak til variabiliteten i plasmakonsentrasjonen av tamsulosin som ble nevnt ovenfor; f.eks. på grunn av forskjellig magetømming og/eller endring av den gastro-intestinale pH. Denne raskere frigivning i FaSSIF tilsvarer såklart også godt in vivo-observasjonene av en raskere Tmax og høyere Cmax i fastende tilstand enn etter et måltid. Følgelig har foretrukne tabletter fremstilt ved anvendelse av tamsulosin ifølge foreliggende oppfinnelse og som oppviser ikke mer enn 60% tamsulosin-frigivning i hvert av SIF, FaSSIF og FeSSIF, fortrinnsvis også i SGF, en bedre mateffekt, dvs. mindre forskjell mellom fastende tilstand og etter et måltid, enn de handelstilgjengelige kapsler.
Tamsulosintablettene frigir fortrinnsvis 20% til 60% av tamsulosinet i løpet av de første 2 timer av oppløsningstesten i hvert av SIF, FaSSIF og FeSSIF. Mer foretrukket er mengden tamsulosin som frigis i løpet av 2 timer i FeSSIF, minst 40%, mer foretrukket minst 50%, enda mer foretrukket minst 60% av mengden tamsulosin som frigis i løpet av 2 timer i FaSSIF, ved lik skovlhastighet, fortrinnsvis ved 100 rpm. Tabletten er fortrinnsvis en én-gang-daglig-tablett som oppviseren oppløs-ningsprofil i SIF innen de følgende områder:
<40% i løpet av 30 minutter
20-60% i løpet av 2 timer
>75% i løpet av 6 timer
ved bruk av et USP-apparat 2, skovlhastighet 100 rpm. Mer foretrukket oppviser
tabletten også en profil innen de ovennevnte områder i minst ett av FaSSIF og FeSSIF, og fortrinnsvis i begge deler. I enkelte utførelser oppviser tabletten også en profil innen de ovennevnte områder i SGF. Det bør forstås at for å ligge innen de ovennevnte områder, trenger oppløsningsprofilene i hvert medium ikke å være identiske med hverandre.
For klarhetens skyld viser mengden eller prosentdelen tamsulosin som er blitt frigitt på et bestemt tidspunkt, til den kumulative samlede mengde tamsulosin som er blitt frigitt fra tabletten fra starten av oppløsningstesten frem til det angitte tidspunkt. Den frigitte mengde bestemmes som gjennomsnittet av resultatene fra 6 forsøk; dvs. 6 tabletter, for hvert medium eller hver betingelse. Mens apparat 2 og forskjellige betingelser er blitt oppgitt, skal dette ikke bety at man ikke kunne oppnå samme eller lignende frigivningsprofiler ved bruk av forskjellige apparater, såsom et USP-apparat 1 (kurv), eller forskjellige betingelser, såsom mer eller mindre medium osv. De ovenfor angitte apparater og betingelser tjener heller som en be-kvem måte å karakterisere de iboende egenskaper av tablettene.
At man kunne oppnå en forbedret mateffekt, er overraskende i betraktning av ytel-sen av det handelstilgjengelige kapselprodukt. Generelt styres graden av mateffekt av typen og løseligheten av det aktive stoff, mengden/konsentrasjonen av det aktive stoff, typen og konsentrasjonen av polymer, og sammensetningens samlede masse. Det var uventet at det gikk å formulere en lavdosert tamsulosintablett med modifisert frigivning som har en polymer matrise, med nedsatt mateffekt, spesielt uten noe belegg.
Tamsulosinet som foreligger i tabletten, er (R)-enantiomeren av tamsulosin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Eksempler på nyttige farmasøytisk akseptable tamsulosinsalter omfatter tamsulosinhydroklorid, tamsulosinhydrobromid, tamsulo-sinmetansulfonat, tamsulosintosylat, tamsulosinbesylat, tamsulosinacetat, tamsulo-sinmaleat, tamsulosintartrat og tamsulosincitrat. Vanligvis brukes hydrokloridsaltet.
Mengden av aktivt tamsulosinmateriale som foreligger i tabletten, er relativt lav, generelt mindre enn 5%, vanligvis 0,1 til 1,5%. Anvendt heri viser alle prosentdeler til vektprosent beregnet på hele vekten av tabletten, uten at det tas hensyn til et eventuelt belegg derpå, hvis intet annet er nevnt. Vanligvis er mengden av aktivt tamsulosinmateriale i området fra 0,1 til 1,2%, mer typisk 0,2 til 1,0%, fortrinnsvis 0,2 til 0,8%, og i mange utførelser 0,3 til 0,6%. Absolutt er mengden aktivt tamsulosinmateriale i området fra 0,1 til 10 mg, generelt innen området fra 0,1 til 1,2 mg, typisk 0,3 til 1,2 mg og fortrinnsvis 0,3 til 0,8 mg, uttrykt med hensyn til mengden fri base. F.eks. er 0,4 mg tamsulosin-HCI en foretrukken mengde tamsu losin, som tilsvarer 0,367 mg tamsulosin fri base. En foretrukken utførelse av tabletter inneholder 0,4 ± 0,04 mg tamsulosin-HCI eller flerdoblinger derav, dvs. 0,2 eller 0,8 mg tamsulosin-HCI.
Tablettene fremstilt ved anvendelse av tamsulosin ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder videre en polymermatrise. Bestemte eksempler på egnede polymere materialer omfatter vannoppsvulmende cellulosederivater såsom hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), karboksymetylcellulose, celluloseacetat, hydroksyetylcellu-lose, hydroksypropylcellulose, natriumalginat, akrylater, metakrylater og kopolymerer derav med forskjellige ko-monomerer, og polyvinylpyrrolidoner.
Spesielt har man overraskende funnet at selv om akrylater og metakrylater såsom "Eudragit"-typer (Rohm) samt celluloser kan tilveiebringe en pH-uavhengig frigivning, tilveiebringer cellulosene generelt bedre mateffekt-egenskaper. Hydroksyetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, celluloseacetat, natriumalginat, karboksymetylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) er foretrukne, idet HPMC er mest foretrukket. Mengden av HPMC er generelt innen området fra 10 til 90%, typisk fra 20 til 60%, fortrinnsvis 25 til 40%, mer foretrukket 30 til 40%, enda mer foretrukket 30 til 35%, beregnet på tablettens samlede vekt.
Tablettene inneholder vanligvis ytterligere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, såsom fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler, glidemidler, fargestoffer, kon-serveringsstoffer, pH-justerende midler osv. Hjelpestoffene velges på grunnlag av de ønskede fysikalske aspekter av den endelige form, den ønskede frigivningshas-tighet av den aktive substans fra sammensetningen etter inntak, og I ett heten/kost-nadene av produksjonen. Generelt inneholder tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse, i tillegg til polymermatrisen, minst ett karbohydrat og/eller komprimerbart
fortynningsmiddel. Karbohydrater omfatter laktose, mannitol, maltodekstrin, cyklo-dekstriner, dekstrater og dekstrin. Komprimerbare fortynningsmidler omfatter hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel som er egnet for direkte komprimering, spesielt kalsiumfosfater såsom kalsiumhydrogenfosfatdihydrat- og
-anhydratformer.
I en foretrukken utførelse omfatter tabletten HPMC og et kalsiumfosfat såsom di-kalsiumfosfatanhydrat. Denne utførelse inneholder fortrinnsvis i tillegg et karbohydrat såsom laktoseanhydrat. Et smøremiddel såsom magnesiumstearat er fortrinnsvis også innlemmet. De relative mengder er ikke spesielt begrenset, men man fore-trekker at disse to eller tre hjelpestoffer (cellulosepolymer, fortynningsmidler og smøremiddel) utgjør hovedparten av hjelpestoffene, såsom 95% eller mer. For eksempel kan tabletter omfatte 25-45% HPMC, 0-50% kalsiumfosfat (eller et annet uoppløselig fortynningsmiddel) og 0-50% laktose (eller et annet løselig fortynningsmiddel). De følgende mengder foretrekkes: 25-40% HPMC, 25-40% kalsiumfosfat og 25-40% laktose. Mer foretrukket inneholder tabletten ca. 30-40% HPMC. I det vesentlige like mengder HPMC, kalsiumfosfat og laktose, dvs. rundt 30-35% av hver for tilsammen 90-99,9%, er en spesielt foretrukken utførelse. Ytterligere hjelpestoffer, omfattende smøremiddel osv., kan også foreligge. Denne foretrukne tab-lettformulering oppviser generelt de foretrukne oppløsningsprofiler som ble beskre-vet ovenfor.
Tabletten er fortrinnsvis en monolitisk tablett, dvs. en tablett som ikke spaltes etter inntak for å danne et flertall mindre partikler som den aktive bestanddel til slutt frigis fra. Istedenfor eroderer produktet i kroppen og/eller legemidlet sprer seg gjennom polymergelen som frigir den aktive substans. I en monolitisk tablettutførelse bør dermed ingen av hjelpestoffene som brukes i produksjonsprosessen, tjene som desintegrasjonsmiddel.
Hvilke som helst av tablettene kan være belagt, f.eks. med et enterisk belegg eller helt enkelt for fargens eller stabilitetens skyld. For terapeutiske formål bør bioabsorpsjonen av tamsulosin i kroppsvæskene fortrinnsvis foregå i tynntarmen. Følge-lig kan tablettene også beskyttes med et egnet gastro-resistent belegg som sinker starten av frigivningen av aktiv komponent fra tablettmatrisen under dens passasje gjennom magen, men dette er ikke nødvendig for å oppnå de ønskede profiler. Eksempler på egnede materialer for gastro-resistente belegg er celluloseacetatftalat (CAP) ("Aquacoat CPD"), ko-prosessert polyvinylacetatftalat (PVAP) ("Suretetic"), celluloseacetattrimellitat (CAT), polymerer av Eudragit-type (akryl-metakrylsyre-kopolymerer), hydropropylmetylcelluloseacetatsuksinat (HPMCAS).
Frigivningsegenskapene av belegget kan også testes ved bruk av de samme opp-løsningstester som for de ubelagte tabletter. De foretrukne egenskaper av en belagt tablett er f.eks.: Oppløsning av doseringsformen i SGF, maksimalt 20% av tamsulosinet frigis i løpet av 2 timer.
I de andre medier bør de belagte tabletter overholde den samme oppløs-ningsprofil som ble oppgitt ovenfor.
Tablettene kan brukes direkte som enhetsdoseringsform, med eller uten belegg, eller to eller flere tabletter kan slås sammen, såsom i en kapsel, for å danne en enhetsdose. Enhetsdoseringsformen inneholder en virksom mengde tamsulosin for å behandle eller lindre sykdommen, symptomene og/eller tilstandene forbundet med BPH, hypertensjon eller kongestiv hjertesvikt, generelt fra 0,01 til 10,0 mg, fortrinnsvis 0,1 til 1 mg, beregnet på den frie base. Foretrukne er enhetsdoser omfattende 0,2, 0,4 eller 0,8 mg tamsulosinhydroklorid perse. En enhetsdose tas normalt fra 1 til 3 ganger daglig, fortrinnsvis én gang daglig, slik det ble nevnt ovenfor. I tilfellet av en kapsel, tilveiebringes et tilstrekkelig antall tabletter beregnet på konsentrasjonen av aktivt tamsulosinmateriale deri, for å tilveiebringe en virksom mengde.
I betraktning av den vanlige terapeutiske dose av tamsulosin, foretrekkes en tablett med en samlet masse på ikke mer enn 400 mg, og normalt mellom 10 og 300 mg. Ettersom den terapeutiske dose av tamsulosin er relativt lav, holdes den samlede vekt av tabletten med fordel så lav som mulig. En lav samlet vekt av en tablett he-ver det relative innhold av tamsulosin i tabletten og forbedrer dermed innholdsen-hetligheten. Videre vil en liten tablett ha en lignende hastighet av mage-tarm-transit som det granulerte produkt; dermed kan resultatene erholdt fra in vitro-oppløsningstestene bedre forutsi den faktiske bioekvivalens med det markedsførte multipartikkelformede produkt. Fra dette ståsted er en foretrukken tablettvekt fra 25 til 250 mg, mer foretrukket 40 til 200 mg. Den mest foretrukne tablettvekt er i området fra 80 til 100, spesielt ca. 100 mg.
Følgelig kan tablettene enten være små, hvorved når de er produsert i rund form, den midlere diameter derav er fra ca. 1,5 til ca. 2,5 mm, eller de kan produseres som normale tabletter, med en midlere diameter mellom 2,5 og 15 mm, mer vanlig 2,5 til 10 mm. I tillegg til en rund form, kan tamsulosinsammensetninger komprimeres i oval, rund bikonveks, pentagonal omskreven sirkel eller en annen egnet
tablettform.
Tabletter som omfatter en enhetsdoseringsmengde av tamsulosin, kan leveres for umiddelbar bruk i en egnet forpakningsenhet, som med fordel omfatter fra 5 til 100 tabletter. En slik forpakning kan omfatte en blisterpakning omfattende med fordel 10, 14, 20, 28 eller 30 tabletter, eller en plast- eller glassbeholder/flaske som inneholder den samme mengde (5 til 100) tabletter. Hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt forpakningsmateriale kan brukes ved fremstilling av forpakningsenheten. Tablettene kan fremstilles ved bruk av hvilken som helst egnet tabletteringspro-sess. Foreksempel kan tablettene fremstilles ved våtgranulering, hvorved granule-ne først dannes og deretter, valgfritt under tilsetning av ytterligere hjelpestoff(er), komprimeres til en tablett. Alternativt kan tablettene fremstilles ved bruk av tørre prosesser såsom direkte komprimering eller tørrgranulering, hvor det sistnevnte iblant benevnes tørrkom pakte ring. Fortrinnsvis fremstilles tablettene ved bruk av en tørr teknikk, i betraktning av produksjonens enkelthet og kostnader. På grunn av den lille mengde tamsulosin som foreligger i tabletten, er det å foretrekke at det utføres flere blande- og/eller maletrinn i en eventuell tørr prosess. Tabletter for oral administrasjon av tamsulosin kan brukes ved håndteringen av en funksjonell behandling av symptomatisk godartet prostatahypertrofi eller -hyperplasi (BPH) eller andre forstyrrelser som kan behandles med tamsulosin ("Forstyr-relsene"). Tablettene kan administreres i én enkelt kapsel. Tablettsammensetninger kan også brukes i medisinske anvendelser i kombinasjon med andre midler. Kombinasjonen kan realiseres i form av ett enkelt kombina-sjonspreparat eller ved adskilt administrasjon av legemidler som inneholder de ovennevnte midler.
Oppfinnelsen skal illustreres ytterligere ved hjelp av de følgende eksempler.
Refe ranseeksempel
Handelstilgjengelige tamsulosinhydroklorid-kapsler ble ervervet i Europa og under-kastet oppløsningstesting, gjennomsnittet av 6 forsøk, i hver av SGF, SIF, FaSSIF og FeSSIF i 500 ml av hvert enkelt medium med en skovlhastighet på 100 rpm i et USP-apparat 2 ved 37°C. Mengden av legemiddel som ble frigitt, ble bestemt ved bruk av en HPLC-metode ved bruk av et HPLC Agilent 1100-system. Påvisningen ble utført med UV ved 230 nm. Resultatene, som vises på fig. 1, viser at etter 2 timer forløpt tid frigis under 20% av tamsulosinet i SGF, over 60% av tamsulosinet frigis i SIF, over 75% av tamsulosinet frigis i FaSSIF og mindre enn 40% av tamsulosinet frigis i FeSSIF.
Eksempel 1
Tre batcher av monolitiske tabletter ble fremstilt ved progressiv blanding og direkte komprimering med de følgende karakteristikker:
a) Tablettsammensetninq
Forskjellen mellom batchene lå kun i viskositetsverdien av hypromelosen som ble
valgt:
Batch A inneholdt METHOCEL K4M CR PREMIUM
Batch B inneholdt METHOCEL K15M CR PREMIUM
Batch C inneholdt METHOCEL K100M CR PREMIUM
b) Fremgangsmåte
Tamsulosinhydroklorid ble blandet (15 min) med vannfri laktose i forholdet 1:9
(10% aktiv substans), malt (15 sekunder) og blandet igjen (5 min). Denne forblanding ble deretter blandet med resten av laktosen, di kalsiumfosfat og hypromelose (10 min), og til slutt tilsatte man magnesiumstearat og blandet (5 min) for å danne for-komprimeringsblandingen. Dette progressive blandesystem tilveiebrakte en tamsulosinhomogenisitet i forblandingen fra 97,2-100,4%, og i for-komprimeringsblandingen fra 88,1-98,6%. Komprimeringen ble utført i en Korsch EKO-presse ved standard hastighet og trykk.
c) Karakterisering av de dannede tabletter
d) Oppløsninqsundersøkelser
Oppløsningstester ble utført ved bruk av et standard USP-apparat 2, skovlhastighet 50 rpm i 500 ml SIF. Legemidlet som ble frigitt, ble bestemt ved bruk av en HPLC-metode ved bruk av et HPLC Agilent 1100-system. Analysen ble utført med en kontrollkolonne og en C18-analytisk kolonne, ved bruk av en isokratisk elueringsmodus, med fosfatbuffer pH 6,5 og acetonitril (65:35) som elueringsmidler. Påvisningen ble utført med UV ved 230 nm. Resultatene oppfyller de følgende krav:
<40% i løpet av 30 minutter
20-60% i løpet av 2 timer
>75% i løpet av 6 timer
Eksempel 2
Tre batcher av monolitiske tabletter ble fremstilt ved progressiv blanding og direkte komprimering, med de følgende karakteristikker.
a) Tablettsammensetnina
Forskjellen mellom batchene lå kun i viskositetsverdien av hypromelosen som ble
valgt:
Batch D inneholdt 11% METHOCEL K100M CR PREMIUM
Batch E inneholdt 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM
Batch F inneholdt 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM
b) Fremgangsmåte
Tamsulosinhydroklorid ble blandet (15 min) med vannfri laktose i forholdet 1:9
(10% aktiv substans), malt (15 sekunder) og blandet igjen (5 min). Denne forblanding ble deretter blandet med resten av laktosen, dikalsiumfosfat og hypromelose (10 min), og til slutt tilsatte man magnesiumstearat og blandet (5 min). Komprimeringen ble utført i en Korsch EKO-presse.
c) Karakterisering av de dannede tabletter
d) Oppløsningsstudier
Oppløsningstester ble utført ved bruk av et USP-apparat 1, kurvhastighet 100 rpm,
og et USP-apparat 2, skovlhastighet 50 rpm, begge i 500 ml SIF. Legemidlet som ble frigitt, ble bestemt ved bruk av en HPLC-metode ved bruk av et HPLC Agilent 1100-system. Analysen ble utført med en kontrollkolonne og en C18-analytisk kolonne, ved bruk av en isokratisk elueringsmodus, med fosfatbuffer pH 6,5 og acetonitril (65:35) som elueringsmidler. Påvisningen ble utført med UV ved 230 nm.
Resultatene varierer med HPMC-konsentrasjonen, og i hver betingelse finnes et bredt spekter av kurver som oppfyller de tenkte trav. Disse resultater kan ekstra-poleres til andre biorelevante oppløsningstilstander.
Eksempel 3
To batcher av monolitiske tabletter ble fremstilt ved progressiv blanding og direkte kompresjon med de følgende karakteristikker:
a) Tablettsammensetninq
Forskjellene mellom de to batchene var hovedsaklig oppskaleringen, blandevarighe-tene og de fysikalske parametere.
Batch G ble oppskalert til 20.000 enheter
Batch H ble oppskalert til 40.000 enheter
b) Fremgangsmåte
Tamsulosinhydroklorid ble blandet (Turbula; 15 min) med vannfri laktose i forholdet
1:9 (10% aktiv substans), malt (IKA; 30 sek) og blandet igjen (Turbula; 5 min). Denne forblanding ble deretter blandet med resten av laktosen, dikalsiumfosfat og hypromelose (Bohle LM40). Tre progressive blandevarigheter (15, 30 og 45 minutter) ble bedømt for batch D, og homogenisiteten var utmerket i alle tilfeller (tam-sulosinassay 101,2%, 101,7% og 102,1%). Batch E ble kun blandet i 10 minutter, og man oppnådde også der en akseptabel homogenisitet. Siktig av tørrblandingene og hjelpestoffene ble utført etter behov for å oppnå homogenisitet. Til slutt siktet man magnesiumstearat, tilsatte det og blandet det hele (Bohle LM40; 5 min). Forkomprimeringsblandingene ble komprimert enten i en eksentrisk presse Korsch EK0 eller i en rotasjonspresse Korsch XL100 (ca. 15.000-30.000 tabletter). Kompresjon som ble utført i en Korsch XL100 instrumentert rotasjonspresse, ble utført med høy hastighet med standard kompresjon og trykk. Tabletthårdheten i begge batcher ble endret for å undersøke oppløsningsytelsen.
c) Karakterisering av de dannede tabletter
d) Oppløsninqsstudier
Oppløsningstester ble utført ved bruk av et standard USP-apparat 2, skovlhastighet
100 rpm, i 500 ml SGF, SIF, FaSSIF eller FeSSIF. Legemidlet som ble frigitt, ble bestemt ved bruk av en HPLC-metode ved bruk av et HPLC Agilent 1100-system. Analysen ble utført med en kontrollkolonne og en Ci8-analytisk kolonne, ved bruk av en isokratisk elueringsmodus, med fosfatbuffer pH 6,5 og acetonitril (65:35) som elueringsmidler. Påvisningen ble utført med UV ved 230 nm. De tilsvarende kurver vises på fig. 2 (G) og 3 (H). Resultatene i SGF og SIF oppfyller de følgende krav:
<40% i løpet av 30 minutter
20-60% i løpet av 2 timer
>75% i løpet av 6 timer
e) Belegg
Disse tabletter ble deretter belagt med en enterisk polymer (polymetakrylat type C)
basert på Eudragit L30D55, med additiver omfattende trietylcitrat og talkum, eller med "Acryl-Eze" (tilgjengelig fra Colorcon).
f) Oppløsninqsstudier
Oppløsningstester av de belagte batcher ble utført ved bruk av et standard USP-apparat 2, skovlhastighet 100 rpm, i 500 ml SGF, SIF, FaSSIF eller FeSSIF. Legemidlet som ble frigitt, ble bestemt ved bruk av en HPLC-metode ved bruk av et HPLC Agilent 1100-system. Analysen ble utført med en kontrollkolonne og en Ci8-analytisk kolonne, ved bruk av en isokratisk elueringsmodus, med fosfatbuffer pH 6,5 og acetonitril (65:35) som elueringsmidler. Påvisningen ble utført med UV ved 230 nm.
De tilsvarende kurver vises på fig. 4 (belagt G) og 5 (belagt H). Resultatene i SIF oppfyller de følgende krav:
<40% i løpet av 30 minutter
20-60% i løpet av 2 timer
>75% i løpet av 6 timer
Eksempel 4
To batcher av tabletter ble fremstilt ved bruk av en prosess som omfattet tørrkom-paktering, maling, blanding og komprimering.
a) Tablettsammensetninq
Batch I: Monolitisk tablett, 6 mm diameter, inneholder 33,0% HPMC K15M P
Batch J: Monolitisk tablett, 9 mm diameter, inneholder 13,2% HPMC K15M P
b) Fremgangsmåte
Tamsulosin ble blandet (15 min), malt (15 sekunder) og blandet igjen (5 min), med
vannfri laktose i forholdet 1:9 (10% aktiv substans). Denne forblanding ble deretter blandet med resten av laktosen, hypromelose og 25% magnesiumstearat (10 min), kompaktert i en Chilsonator (Fitz-Patrick) og malt i en Fitz-Mill (Fitz-Patrick), og til slutt ble resten av magnesiumstearatet (75%) tilsatt og det hele ble blandet (15 min). Komprimeringen ble utført i en Korsch EKO-presse ved standard hastighet og trykk.
c) Karakterisering av de produserte tabletter
Eksempel 5
To batcher av tabletter ble fremstilt med forskjellig aktiv konsentrasjon, tablett-geometri og samlet masse.
a) Tablettsammensetnin<g>
b) Fremgangsmåte
Mikronisert tamsulosin ble blandet progressivt med vannfri laktose. Denne forblanding ble deretter blandet med resten av laktosen og hypromelose, og deretter med magnesiumstearat for i hvert tilfelle å tilveiebringe god nok homogenisitet. Kompresjon ble utført i en Korsch EKO-presse ved standard hastighet og trykk.
c) Karakterisering av de produserte tabletter
Eksempel 6
En batch av monolitiske tabletter ble fremstilt for å kontrollere oppløsningskravene.
a) Tablettsammensetninq
Batch N-oppskalering ble utført ved bruk av mikronisert legemiddelsubstans og
færre blandetrinn. 40.000 enheter ble produsert.
b) Fremgangsmåte
Mikronisert tamsulosinhydroklorid ble blandet (Bohle LM40; 15 min) med hypromelose. Denne forblanding ble deretter blandet med laktose og dikalsiumfosfat (Bohle LM40; 15 minutter). Sikting av tørrblandingene og hjelpestoffene ble utført etter behov for å oppnå god nok homogenisitet. Til slutt siktet man magnesiumstearat, tilsatte det og blandet, to ganger (Bohle LM40; 5 og 15 minutter).
Forkomprimeringsblandingene ble deretter komprimert. Komprimering ble utført i en Korsch XL100 instrumentert rotasjonspresse ved høy hastighet med standard forkomprimering og trykk.
Karakteriseringen av tablettene presenteres i det følgende:
c) Karakterisering av de produserte tabletter
d) Belegg
Disse tabletter ble deretter belagt med en enterisk polymer ("Acryl-Eze" tilgjengelig
fra Colorcon).
e) O<pp>løsnin<q>sstudier
Oppløsningstester av de belagte batcher ble utført ved bruk av et standard USP-apparat 2, skovlhastighet 100 rpm, i 500 ml SGF, SIF, FaSSIF eller FeSSIF. Legemidlet som ble frigitt, ble bestemt ved bruk av en HPLC-metode ved bruk av et HPLC Agilent 1100-system. Analysen ble utført med en kontrollkolonne og en Ci8-analytisk kolonne, ved bruk av en isokratisk elueringsmodus, med fosfatbuffer pH 6,5 og acetonitril (65:35) som elueringsmidler. Påvisningen ble utført med UV ved 230 nm.
De tilsvarende kurver vises på fig. 6.
Resultatene i alle medier oppfyller de følgende krav:
<40% i løpet av 30 minutter
20-60% i løpet av 2 timer
>75% i løpet av 6 timer

Claims (36)

1. Anvendelse av tamsulosin ved fremstilling av en farmasøytisk tablett omfattende en tablettmatrise inneholdende spredt 0,1 til 10 mg av (R)-enantiomer av tamsulosin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og alternativt med et enterisk belegg, hvor nevnte tablett er en modifisert frigjøringstablett og har en løs-ningsprofil slik at for hvert medium SIF, FaSSIF og FeSSIF, idet nevnte tablett ikke frigjør mer enn 60 % av nevnte tamsulosin etter 2 timer i et USP apparatur med 500 rpm av nevnte media ved 50 til 100 rpm rotasjonshastighet for behandling eller lindring av tilstanden godartet prostatisk hyperplasi, hvor tabletten blir tatt under fastende tilstand.
2. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1, hvor nevnte oppløsningsprofil er målt ved 100 rpm rotasjonshastighet.
3. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1 eller 2, hvor nevnte oppløsningsprofil viser en frigjøring på minst 20 % i hvert av de nevnte media etter 2 timer.
4. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1-3, hvor omtalte tablett har en løs-ningsprofil hvor mengden av tamsulosin frigjort etter 2 timer i FeSSIF media er minst 50 % av mengden frigjort etter 2 timer i FeSSIF media.
5. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 4, hvor mengden av tamsulosin frigjort etter 2 timer i FeSSIF media er minst 60 % av mengden frigjort etter 2 timer i FaSSIF media.
6. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1-5, hvor nevnte tablett frigjør ikke mindre enn 60 % av nevnte tamsulosin etter 2 timers tid i USP 2 apparat med 500 ml SGF media ved 100 rpm rotasjonshastighet.
7. Anvendelse av tamsulosin ifølge kravene 1-6, hvor nevnte oppløsningspro-fil inkluderer frigjøring av mindre 40 % av tamsulosin på 30 minutter, 20 - 60 % av tamsulosin i løpet av to timer, og mer enn 75 % av tamsulosin etter 6 timer i USP 2 apparat med 500 ml SGF media ved 100 rpm rotasjonshastighet.
8. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1-7, hvor nevnte oppløsningsprofil inkluderer frigjøring av mindre 40 % av tamsulosin på 30 minutter, 20 - 60 % av tamsulosin i løpet av to timer, og mer enn 75 % av tamsulosin etter 6 timer i USP 2 apparat med 500 ml SGF media ved 100 rpm rotasjonshastighet.
9. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1-8, hvor nevnte tablett har et enterisk belegg.
10. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1-9, hvor materialet i belegget består av minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av cellulose acetatftalat (CAP) (Aquacoat CPD™), coprosesert polyvinylacetatftalat (PVAP) (Sureteric™), cellulose acetattrimellitat (CAT), Eudragittype polymere (akrylisk-metakrylisk syre copolyme-rer), hydroksypropylmetyl cellulose acetatsuccinat (HPMCAS).
11. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1-8, hvor nevnte tablett ikke har et enterisk belegg.
12. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1-11, hvor nevnte tablettmatrise omfatter en polymer-matrise.
13. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1 - 12, hvor matrisekomponentene er valgt fra gruppen omfattende cellulosisk derivat som svulmer opp i vann; natrium-algint; akrylater; metakrylater og kopolymerer derav med forskjellige komonome-rer; og polyvinylpyrrolidoner.
14. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 13, hvor det vannsvellbare cellulose-derivat er hydroksypropylmetyl cellulose (HPMC), karboksymetyl cellulose, cellulose acetat, hydroksyetyl cellulose, hydroksypropyl cellulose.
15. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 14, hvor tablettmatrisen, hvor nevnte tablettmatrise omfatter hydroksypropylmetylcellulose.
16. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 14 - 15, hvor nevnte tablett omfatter hydroksypropylmetylcellulose i en mengde innen området 10 vekt % - 90 vekt %.
17. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 16, hvor nevnte tablett omfatter nevnte hydroksypropylmetylcellulose i en mengde innen området 25 vekt % - 40 vekt %.
18. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 17, hvor nevnte tablett omfatter nevnte hydroksypropylmetylcellulose i en mengde innen området 30 vekt % - 35 vekt %.
19. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1 - 18, hvor omtalte (R)-enantiomer av tamsulosin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er inneholdt i en mengde av 0,2 til 1,0 %.
20. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 19, hvor omtalte (R)-enantiomer av tamsulosin eller farmasøytisk akseptable salt derav er inneholdt i en mengde av 0,2 til 0,8 %.
21. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1 - 20, hvor omtalte (R)-enantiomer av tamsulosin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er tamsulosinhydroklorid, og nevnte tamsulosinhydroklorid inneholdt i en mengde av 0,4 mg +/- 0,04.
22. Anvendelse av tamsulosin ifølge kravene 1 - 21, videre omfattende minst en farmasøytisk akseptabel eksipient valgt fra gruppen bestående av et karbohydrat og et sammentrykkbart fortynningsmiddel.
23. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 22, videre omfattende laktose.
24. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 22 - 23, omfattende et kalsiumfosfat.
25. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1 - 24, omfattende laktose, HPMC, et kalsiumfosfat og magnesiumstearat.
26. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 1 - 25, hvor nevnte tablett gis i doser på én om dagen.
27. Anvendelse av tamsulosin ifølge kravene 1 - 26, hvor nevnte tablett er monolittisk uten et stoff som gjør at den desintegrerer.
28. Anvendelse av tamsulosin for fremstilling av en monolittisk farmasøytisk tablett omfattende 0,1 til 10 mg av tamsulosin som er (R)-enantiomer av tamsulosin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 10 vekt % til 90 vekt % hydroksypropylmetylcellulose, og en total vekt av tabletten på mellom 10 til 300 mg til be handling eller lindring av tilstanden godartet prostatisk hyperplasia, hvor tabletten blir tatt under fastende betingelser.
29. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 28 hvor en total vekt av tabletten ligger innen området 25 til 250 mg.
30. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 29 hvor nevnte totale vekt av tabletten ligger innen området 80 til 100 mg.
31. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 28 - 30, omfattende nevnte hydroksypropylmetylcellulose i en mengde innen området 25 vekt % til 40 vekt %.
32. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 28 - 30, omfattende nevnte hydroksypropylmetylcellulose i en mengde innen området 30 vekt % - 40 vekt %.
33. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 28 - 32, omfattende nevnte hydroksypropylmetylcellulose i en mengde innen området 30 vekt % til 35 vekt %.
34. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 28 - 33, hvor nevnte tablett videre omfatter kalsiumfosfat, laktose, mannitol, eller en kombinasjon derav.
35. Anvendelse av tamsulosin ifølge krav 34, hvor nevnte tablett omfatter diba-sisk vannfri kalsiumfosfat.
36. Anvendelse av tamsulosin ifølge kravene 28 - 35, hvor nevnte tablett ikke inneholder et enterisk belegg.
NO20042375A 2001-11-07 2004-06-07 Modifiserte frigivende tamsulosintabletter NO340960B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33105501P 2001-11-07 2001-11-07
PCT/NL2002/000710 WO2003039531A1 (en) 2001-11-07 2002-11-06 Modified release tamsulosin tablets

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042375L NO20042375L (no) 2004-08-09
NO340960B1 true NO340960B1 (no) 2017-07-31

Family

ID=23292437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042374A NO20042374L (no) 2001-11-07 2004-06-07 Tamsulosintabletter
NO20042375A NO340960B1 (no) 2001-11-07 2004-06-07 Modifiserte frigivende tamsulosintabletter

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042374A NO20042374L (no) 2001-11-07 2004-06-07 Tamsulosintabletter

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20030147955A1 (no)
EP (3) EP1443917B1 (no)
JP (3) JP2005512997A (no)
CN (3) CN1298317C (no)
AT (3) ATE321544T1 (no)
AU (1) AU2002301845B2 (no)
CA (2) CA2465110A1 (no)
CZ (3) CZ16813U1 (no)
DE (4) DE20220415U1 (no)
DK (3) DK1443917T3 (no)
ES (2) ES2256544T3 (no)
HU (2) HUP0401978A3 (no)
IL (4) IL161491A0 (no)
NL (2) NL1021822C2 (no)
NO (2) NO20042374L (no)
NZ (2) NZ532589A (no)
PT (2) PT1443917E (no)
RU (2) RU2311903C2 (no)
SI (2) SI1443917T1 (no)
WO (2) WO2003039530A1 (no)
ZA (2) ZA200403281B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE20220415U1 (de) † 2001-11-07 2003-10-09 Synthon Bv Tamsulosin-Tabletten
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
IN192381B (no) * 2002-12-20 2004-04-10 Ranbaxy Lab
US20040253309A1 (en) * 2003-01-27 2004-12-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Enteric sustained-release fine particles of tamsulosin and its salt and manufacturing method thereof
US20060147531A1 (en) * 2003-07-01 2006-07-06 Mojca Segula Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyfinylacetate
KR100762846B1 (ko) * 2003-09-29 2007-10-04 씨제이 주식회사 서방성 제제
JP2007507491A (ja) * 2003-09-29 2007-03-29 シージェー コーポレーション 徐放性製剤
JP2005104914A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 塩基性薬剤含有製剤
US8128958B2 (en) * 2003-11-10 2012-03-06 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
JP2005162736A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
JP2005162737A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
US8197846B2 (en) * 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
WO2005053659A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation
SI21702A (en) * 2004-01-29 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Preparation of amorphous form of tamsulosin
JP4603803B2 (ja) * 2004-01-30 2010-12-22 大洋薬品工業株式会社 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤
PL204079B1 (pl) * 2004-08-12 2009-12-31 Inst Farmaceutyczny Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania
WO2006055659A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Smithkline Beecham Corporation Fixed dose combination op dutasteride and tamsulosin
US8481565B2 (en) 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20060160852A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20060159753A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
KR100678421B1 (ko) * 2005-02-11 2007-02-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
NZ562120A (en) * 2005-04-28 2010-07-30 Eisai R&D Man Co Ltd Composition comprising donepezil and memantine as antidementia agents
CN1895241B (zh) * 2005-07-12 2010-05-12 可隆制药株式会社 盐酸坦洛新的口服长效性小药丸组成物及其制造方法
WO2007017253A1 (de) * 2005-08-10 2007-02-15 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales präparat mit kontrollierter freisetzung eines benzolsulfonamids
KR20070021806A (ko) * 2005-08-19 2007-02-23 (주)아모레퍼시픽 α1-수용체 차단제의 서방형 펠렛제제 및 이의 제조 방법
KR20070044911A (ko) * 2005-10-26 2007-05-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
EP2026766A1 (en) * 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US20090004284A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
EP2042169A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-01 LEK Pharmaceuticals D.D. Controlled release tamsulosin hydrochloride tablets and a process of making them
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
US20120070465A1 (en) 2010-03-29 2012-03-22 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release
GEP20166487B (en) 2010-04-30 2016-06-10 Takeda Pharmaceutical Enteric tablet
SG10201505503WA (en) * 2011-05-25 2015-09-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Dry-coated tablet containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium
CN102579392A (zh) * 2012-03-30 2012-07-18 重庆科瑞制药(集团)有限公司 一种含有盐酸坦索罗辛的缓释制剂及其制备方法
EP3448366A1 (en) 2016-04-25 2019-03-06 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
EP3292864A1 (en) 2017-10-12 2018-03-14 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
WO2019072404A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Synthon B.V. MODIFIED RELEASE COMPRESSED COMPOSITION COMPRISING MIRABEGRON
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
EP4035660A1 (en) 2017-10-17 2022-08-03 Synthon B.V. Tablets comprising tamsulosin and solifenacin
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
EP1088551A1 (en) * 1998-06-26 2001-04-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Medicinal compositions for treating evacuatory insufficiency
WO2003039530A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Synthon B.V. Tamsulosin tablets

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
EP0205336B1 (en) * 1985-06-11 1991-09-11 Teijin Limited Oral sustained release pharmaceutical preparation
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
IE60311B1 (en) * 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
JPH08502977A (ja) * 1992-11-04 1996-04-02 セプラコア，インコーポレイテッド 良性前立腺増殖およびアテローム性動脈硬化の治療法ならびに（＋）ドキサゾシン組成物
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
CA2166812A1 (en) * 1993-07-14 1995-01-26 Masaharu Asano Agent for treating urinary outlet obstruction associated with benign prostatic hyperplasia
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
JPH09323926A (ja) * 1996-03-15 1997-12-16 Nikken Chem Co Ltd バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤
EP0951278A2 (en) * 1997-01-03 1999-10-27 ELAN CORPORATION, Plc Sustained release cisapride mini-tablet formulation
US5843472A (en) * 1997-02-28 1998-12-01 Cygnus, Inc. Transdermal drug delivery sytem for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use
JP4221068B2 (ja) * 1997-12-17 2009-02-12 興和創薬株式会社 テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
JP2000080032A (ja) * 1998-06-26 2000-03-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 排出障害治療剤
JP2000128774A (ja) * 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EA005291B1 (ru) * 1999-03-31 2004-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Применение предварительно желатинированного крахмала в композиции с контролируемым высвобождением
DK1178780T3 (da) * 1999-05-20 2007-11-12 Elan Corp Plc Multipartikelformige formuleringer til kontrolleret frigivelse af selektiv serotoningenoptagelseshæmmer
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
EP1203582A4 (en) * 1999-08-09 2005-08-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF LOWER UROPATHY
JP3154710B1 (ja) * 1999-08-09 2001-04-09 山之内製薬株式会社 下部尿路症治療剤
GB9924020D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
GB0008332D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Pfizer Ltd Treament
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US7255876B2 (en) * 2001-07-27 2007-08-14 Astellas Pharma, Inc. Composition comprises sustained-release fine particles and manufacturing method thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
EP1088551A1 (en) * 1998-06-26 2001-04-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Medicinal compositions for treating evacuatory insufficiency
WO2003039530A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Synthon B.V. Tamsulosin tablets

Also Published As

Publication number Publication date
SI1441713T1 (sl) 2007-10-31
IL161525A0 (en) 2004-09-27
ES2256544T3 (es) 2006-07-16
NO20042374L (no) 2004-08-09
ZA200403281B (en) 2005-12-13
HU230830B1 (hu) 2018-07-30
NL1021822C2 (nl) 2003-07-15
DK1441713T3 (da) 2007-12-17
ATE369128T2 (de) 2007-08-15
DE60210315T2 (de) 2006-11-02
NL1021857C2 (nl) 2004-01-09
ES2287333T5 (es) 2019-04-29
CZ16813U1 (cs) 2006-08-28
ES2287333T3 (es) 2007-12-16
RU2004117081A (ru) 2005-03-20
IL161491A0 (en) 2004-09-27
NL1021822A1 (nl) 2003-05-08
DE60221691D1 (de) 2007-09-20
DK200500297U3 (da) 2006-03-10
AT9978U1 (de) 2008-07-15
EP1441713A1 (en) 2004-08-04
HUP0402004A3 (en) 2008-08-28
JP2011051995A (ja) 2011-03-17
JP2005512997A (ja) 2005-05-12
CN1298317C (zh) 2007-02-07
DK1441713T4 (en) 2019-02-18
IL161491A (en) 2009-07-20
EP1443917B1 (en) 2006-03-29
NZ532589A (en) 2005-02-25
SI1443917T1 (sl) 2006-06-30
CN102327250A (zh) 2012-01-25
ZA200403430B (en) 2006-02-22
DE60210315D1 (de) 2006-05-18
DE20221486U1 (de) 2006-02-02
HUP0401978A2 (hu) 2005-01-28
NZ532592A (en) 2005-02-25
HUP0402004A2 (hu) 2005-01-28
JP5536610B2 (ja) 2014-07-02
CZ16814U1 (cs) 2006-08-28
CA2465110A1 (en) 2003-05-15
RU2004117080A (ru) 2005-04-10
WO2003039531A1 (en) 2003-05-15
US20030147950A1 (en) 2003-08-07
EP1595538A3 (en) 2006-02-22
AU2002301845B2 (en) 2008-06-05
HUP0401978A3 (en) 2008-07-28
JP2005511591A (ja) 2005-04-28
DE60221691T3 (de) 2019-04-04
CZ16809U1 (cs) 2006-08-28
CN1652760A (zh) 2005-08-10
DK1443917T3 (da) 2006-07-17
EP1595538A2 (en) 2005-11-16
RU2311903C2 (ru) 2007-12-10
RU2335280C2 (ru) 2008-10-10
CA2464689C (en) 2011-02-01
SI1441713T2 (sl) 2019-03-29
PT1443917E (pt) 2006-06-30
EP1443917A1 (en) 2004-08-11
ATE321544T1 (de) 2006-04-15
CN1589139A (zh) 2005-03-02
DE20220415U1 (de) 2003-10-09
PT1441713E (pt) 2007-08-28
DE60221691T2 (de) 2008-04-30
IL161525A (en) 2012-12-31
NL1021857A1 (nl) 2003-05-08
NO20042375L (no) 2004-08-09
US20030147955A1 (en) 2003-08-07
EP1441713B1 (en) 2007-08-08
EP1441713B2 (en) 2018-11-14
CA2464689A1 (en) 2003-05-15
WO2003039530A1 (en) 2003-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340960B1 (no) Modifiserte frigivende tamsulosintabletter
KR101699912B1 (ko) 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제
AU2003260336B2 (en) Sustained release formulations comprising lamotrigine
ES2609791T3 (es) Fórmula para tratamientos de co-terapia de diabetes
AU2003260336A1 (en) Sustained release formulations comprising lamotrigine
ZA200409171B (en) Sustained release of guaifenesin combination drugs
WO2004078111A2 (en) Extended release minocycline compositions and processes for their preparation
CA2648495C (en) Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
AU2018301924A1 (en) Pharmaceutical compositions
CA2696984C (en) Improved pharmaceutical composition containing a selective estrogen receptor modulator and method for the preparation thereof
AU2013202441A1 (en) Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired