WO2007017253A1 - Orales präparat mit kontrollierter freisetzung eines benzolsulfonamids - Google Patents

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WO2007017253A1
WO2007017253A1 PCT/EP2006/007847 EP2006007847W WO2007017253A1 WO 2007017253 A1 WO2007017253 A1 WO 2007017253A1 EP 2006007847 W EP2006007847 W EP 2006007847W WO 2007017253 A1 WO2007017253 A1 WO 2007017253A1
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pellets
rotor
pharmaceutical
core
pellet
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PCT/EP2006/007847
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Manfred Kohlmeyer
Burkhard Schlütermann
Jan Schroer
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Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd.
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    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical pellet comprising an active ingredient-containing core, wherein the core contains at least one water-insoluble carrier and benzenesulfonamidehyde homogeneously distributed therein, multiparticulate dosage forms based on such pellets, processes for the preparation of these pellets and their uses.
  • the pellets and the multiparticulate dosage forms based on the pellets are characterized in particular by a controlled release of active ingredient.
  • EP 0 533 297 B1 discloses a pharmaceutical formulation based on a granulation product with at least 50% by weight of crystalline cellulose.
  • EP 1 043 030 A1 and EP 1 043 031 A1 describe sustained release compositions of tamsulosin, the compositions containing, in addition to the active substance, ionic substances which have an opposite charge than the active substance itself.
  • WO 2004/043448 A1 and WO 2004/043449 describe a dosage form comprising a plurality of pellets with a pellet core whose diameter is in the range of 0.3-0.9 mm and which contains tamsulosin hydrochloride and microcrystalline cellulose, the core coated with an acrylic polymer.
  • WO 2004/047811 discloses a composition which, in addition to tamsulosin and an acrylic polymer, also contains macromolecular nonionic surfactants.
  • US 04/0253309 A1 describes particles for the production of tablets, the particles containing, in addition to tamsulosin and an enteric-coated compound, a water-soluble substance having particles with a diameter of 5-250 ⁇ m and the dissolution rate of tamsulosin at pH 1.2 after 2 hours 25% or less, and the time at which tamsulosin is 50% dissolved at pH 6.8 is between 0.5 to 5 hours.
  • WO 03/039531 A1 discloses a tablet comprising a matrix and tamsulosin, wherein the tablet does not release more than 60% by weight of the active ingredient within two hours.
  • WO 2004/052607 A1 relates to a process for the preparation of biologically active formulations.
  • the application does not relate to preparations containing the active ingredient tamsulosin.
  • the invention is based on the finding that a delayed and uniform release of the (-) - (R) isomer of 5- [2 - [[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-methoxybenzenesulfonamide or of the corresponding monohydrochloride can be achieved by preparation of pharmaceutical pellets with a spherical active substance-containing core with a smooth surface, wherein preferably the density of the pellet is suitably adjusted.
  • the present invention provides a pharmaceutical pellet having a length-to-width ratio of less than about 1.4, comprising a smooth-surfaced spherical drug-containing core, the core comprising at least one water-insoluble carrier and homogeneously distributed (-) - (R ) - isomer of 5- [2 - [[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-methoxybenzenesulfonamide and / or (-) - (R) -isomer of 5- [2 - [[ 2- (2-Ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-methoxybenzenesulfonamide monohydrochloride.
  • the density of the core is set to an appropriate value or profile.
  • FIG. 3 shows the cumulative release of active ingredient from pellets according to Test Example 3.
  • core of a pharmaceutical pellet is to be understood here to mean that the entire inner part of the pellet is covered beneath a coating
  • the core may be homogeneous or may have an internal structure
  • cores in which the active ingredient is homogeneously distributed in Cores in which the active ingredient is dispersed together with one or more excipients in a carrier material and cores of the aforementioned type which additionally comprise one or more coatings under the release-controlling coating, for example protective coatings or separating layers of water-soluble Excipients, such as water-soluble film formers.
  • the active ingredient used is the (-) - (R) -l isomer of 5- [2 - [[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] -amino] propyl] -2-methoxybenzenesulfonamide and / or its monohydrochloride form. These substances are also known as tamsulosin or tamsulosin monohydrochloride. It is preferable that the amount of the active ingredient in the core is not more than 0.5 part by weight, more preferably not more than 0.25 part by weight, and most preferably not more than 0.2 part by weight , The data in parts by weight refers to 100 parts by weight for all components of the core.
  • the core based on 100 parts by weight of total weight
  • the core of a pharmaceutical pellet typically has a diameter in the range of 0.2 to 2 mm, more preferably 0.4 to 1.6 mm, and most preferably 0.4 to 1.4 mm.
  • a pellet or core is referred to as spherical when the length-to-width ratio (ie, the ratio of the length (largest dimension) of the pellet or core divided by the width (smallest dimension) that is 90 ° in relation to determined by the length) is less than about 1.4.
  • the length-to-width ratio of a spherical particle is less than about 1.3, more preferably less than about 1.2, even more preferably less than about 1.1, and most preferably less than about 1.05.
  • the spherical active ingredient-containing core of the pharmaceutical pellet and typically also the pellet itself have a smooth surface. This means that the roughness of the surface does not exceed a certain limit. The roughness in turn describes the deviation of a real surface from an ideally smooth surface.
  • the surface profile is examined for a section of the surface of the pellet core or pellet. If possible, the section should be chosen so that it is representative of the surface of the particle. Then a section of the surface is measured which corresponds to 5 to 50%, especially 5 to 25%, especially 5 to 15% of the total surface area of the pellet. For this excerpt from the surface, measuring points are defined which correspond to a grid. Points of the grid are typically between 2.5 and 50 microns, in particular between 12.5 and 50 microns apart. The number of measurement points is typically in the range of 50 to 5000.
  • the data obtained is then compared to an ideal surface.
  • the measured surface area can be represented by a section of a spherical surface.
  • This idealized spherical surface can be mathematically determined by calculating the section of a spherical surface which is optimally adapted to the experimentally determined topography.
  • the function that is minimized is the mean square distance of the measured profile points from the sphere surface.
  • the free parameters are the coordinates of the center point of the sphere (x Os , yo s , z Os ) and the sphere radius R.
  • the roughness can then finally be determined by the distances dj of the measured profile points in the ideal sphere surface. This will be a mean square value
  • ⁇ d is referred to as "average roughness".
  • the average roughness is typically less than 25 microns, and preferably less than 15 microns, for a smooth pellet core.
  • the relative average roughness, ie the roughness divided by the sphere radius R, is preferably less than 5%, in particular less than 3% and most preferably less than 2.5%.
  • the smooth nature of the surface of a drug-containing core can also be described by further parameters.
  • One parameter is the maximum deviation, ie the maximum absolute distance of a profile point from the ideal smooth surface. This value is preferably not more than 60 ⁇ m, more preferably not more than 50 ⁇ m, even more preferably not more than 40 ⁇ m, and most preferably not more than 30 ⁇ m.
  • a maximum relative deviation can also be specified. This is to be understood as the maximum absolute deviation divided by the ball radius determined during the optimization. Preferably, the maximum relative deviation is not more than 10%, in particular not more than 6%.
  • the pellets according to the invention are further preferably characterized in that their density is adjusted to a suitable value or a suitable profile.
  • the cores of the pellets are made by compacting powder particles by a suitable method.
  • the powder particles comprise in particular a water-insoluble carrier.
  • the degree of compaction of the powder particles contained in the pellets can be determined by the absolute porosity of the pellet formed. A high porosity corresponds to a low degree of compaction and vice versa.
  • the porosity can be visualized by microscopic techniques, for example by scanning electron microscopy. Alternatively, the porosity can be determined by a mercury pressure method.
  • the degree of compaction is also reflected in the density of the pellets produced. A higher degree of compaction leads to a higher density.
  • the achieved absolute porosity that is the percentage of the total void volume to apparent volume, can vary between 0.5 and 30%.
  • the absolute porosity preferably has a value of 1 to 20%, in particular of 1 to 10% and very particularly of 2 to 10%.
  • Pellets of a pellet product according to the invention preferably have a narrow particle size distribution, so that a maximum of 20 wt .-% of the pellets have a diameter that deviates from the mean diameter of all pellets by more than 20%.
  • at most 10% by weight of the pellets have a diameter which deviates from the average diameter of all pellets by more than 20%.
  • at most 20% of all pellets have a diameter that deviates from the average diameter of all pellets by more than 10%.
  • the pellet product has a particle size distribution, so that at most 10 wt .-% of the pellets have a diameter that differs from the average diameter of all pellets by more than 10%.
  • the percentages in each case relate to the total weight of the pellets.
  • a pH-dependent drug release means that the drug release varies significantly with respect to the particular medium when pellets of the invention are exposed to media at pH levels as found in various sections of the gastrointestinal tract. These pH values are in the range of 1.0 to 8.0.
  • pH-dependent release of active ingredient is understood to mean that release of the active ingredient in the acidic range, as prevalent in the stomach, does not take place of more than 10% by weight of active ingredient.
  • a release in the intestinal area is desired. That is, active ingredient should preferably be released at a pH above about 5.5.
  • the drug release takes place with a specific profile. Accordingly, at least 35 wt .-% and at most
  • the pharmaceutical pellet of the present invention must have a spherical drug-containing core which contains, in addition to the active ingredient (-) - (R) -lomer of 5- [2 - [[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl].
  • -2- methoxybenzenesulfonamide and / or its monohydrochloride must also contain a water-insoluble carrier.
  • Preferred water-insoluble carriers are, in particular, water-insoluble carbohydrates. Particularly preferred is microcrystalline cellulose, e.g. "Avicel PH 105.” Another water-insoluble carrier is anhydrous dicalcium phosphate and it is also possible that the active ingredient-containing core contains microcrystalline cellulose and anhydrous dicalcium phosphate as water-insoluble carriers.
  • the amounts of water-insoluble carrier in the core are preferably at least 75 parts by weight, more preferably at least 80 parts by weight.
  • microcrystalline cellulose is used as the sole water-insoluble carrier, it is present in the active ingredient-containing core at least in 80 parts by weight, more preferably at least 85 parts by weight. Should the microcrystalline cellulose be used with dicalcium phosphate, its content in the active ingredient-containing core is from 30 to 42 parts by weight, more preferably from 32 to 40 parts by weight. The data in parts by weight refers to 100 parts by weight for all components of the core.
  • the core may also typically contain one or more binders.
  • the binders are preferably enteric-coated.
  • acrylic resins such as Eudragit ® preferred, and of which the Eudragit L-types, in particular Eudragit L 30 D is preferred.
  • Eudragit L types are slightly soluble in the intestinal juice. They are anionic copolymers of methacrylic acid and methacrylic esters. Eudragit L grades contain 50% by weight of methacrylic acid, are soluble in polar organic solvents and insoluble in water. They dissolve above a pH of 5.5. Eudragit L 30 D, in turn, is an anionic copolymer (50:50) based on methacrylic acid and ethyl acrylate. Salification with alkalis makes Eudragit L 30 D soluble at pH 5.5. Eudragit L 30 D is particularly suitable for drug compositions which are said to have enteric-grade and enteric-soluble properties.
  • the core may contain other optional ingredients. Both water-soluble and water-insoluble auxiliaries may be additionally present. These include plasticizers, preservatives, physical stabilizers and chemical stabilizers, such as acidic, basic or buffering components. Furthermore, wetting agents and solubilizers may be included.
  • the cores may also contain osmotically active substances. This is particularly preferred for active ingredients which are only slightly soluble in water. Here, an osmotically active substance can serve as an entraining agent. Optional ingredients also include detackifying agents. Furthermore, it is possible to additionally provide a retarding matrix component as a core constituent. Suitable for this purpose are, for example, film formers with pH-independent solution behavior, such as Eudragit NE 30 D.
  • the pellet core may be coated with a protective layer.
  • Preferred materials are water-soluble polymers, in particular hydroxypropylmethylcellulose.
  • the pellet cores should be as round as possible and as smooth as possible.
  • an upper limit for the roughness is set.
  • the surface profile of a suitably selected section is recorded, preferably non-contact with optical methods, for example using an autofocusing laser profilometer, such as a laser profilometer UBM. Its operation can be described as follows:
  • a laser beam is imaged onto the surface of the structure to be measured (section of the surface of a pellet core or pellet) via an optical system.
  • the sensor head consists of a lens system and two photodetectors arranged symmetrically with respect to its optical axis. At the height of the focal point of the lens system, a diaphragm is attached, which cuts the image of the laser beam on one side. If the sample is in the focus of the sensor, the laser beam reflected at the sample is focused in the area of the diaphragm and not trimmed. In this case, both detectors measure the same intensity. If the sample is outside the focus range, no sharp image of the laser beam is generated.
  • the detectors measure different intensities.
  • the sensor head is moved vertically until the sample is in focus again and both detectors measure the same intensity.
  • the vertical displacement of the sensor which is done via magnetic control elements, then returns the height difference.
  • the sensor head continuously measures the height of the sample, it is moved over motorized x-y tables under the sensor head.
  • the lateral resolution of the profile meter is 0.5 .mu.m, which is essentially determined by the beam diameter.
  • the vertical accuracy is specified by the manufacturer as 100 nm.
  • the section to be measured from the surface is determined so that typical profile structures are detected. For example, in the case of a spherical pellet with a radius between 400 and 600 ⁇ m, a surface area of 600 ⁇ m ⁇ 600 ⁇ m can be scanned. The scanning takes place in three ten parallel line scans at 50 ⁇ m intervals. For each line scan, sampling occurs at intervals of 2.5 ⁇ m, resulting in a total of 241 points per line scan.
  • the mathematical evaluation of the data is typically associated with a data reduction.
  • the optical instrument must first focus on the surface.
  • the first measurements are therefore subject to uncertainties. Therefore, the first fifteen measurement points of each line scan are excluded from the analysis. Since occasionally no convergence of the focusing procedure is achieved in the first line scans, which may be due to the start point or end point of the line scan being outside the perimeter of the spherical particle, such line scans are excluded from the analysis. Similar focusing problems occasionally occur in the last line scans, which are then also excluded from the analysis.
  • the data of the line scan is thinned by a factor of 5, resulting in a reduction of the 241-15 measurement points per line to typically 45 measurement points per line. It has been found experimentally that this does not lead to any significant loss of a surface profile structure, since typical profile structures extend over 50 to 100 ⁇ m.
  • a section from an ideal spherical surface is then fitted to the reduced set of data points by the least squares method. Deviations from the ideal surface are used as a measure of the roughness. For this purpose, an average roughness ⁇ ⁇ can be defined.
  • This texture parameter corresponds to the usual definition of the mean square roughness RRM S , which is widely used for planar textured surfaces.
  • a relative mean square roughness is additionally defined. which can be calculated from the above-defined average roughness a ⁇ and the spherical radius R according to ⁇ JR. The relative mean square roughness is also given in percent in the present application ( ⁇ d / R x 100%).
  • Pellets according to the invention are further preferably characterized in that their density is adjusted to a suitable value or a suitable profile. According to the invention, it has been found that the release of the active substance can be influenced by adjusting the density.
  • the pellet core is constructed on the basis of particles of powder which adhere to each other, the degree of compaction of the particles having a fixed value.
  • This value can be expressed as the absolute porosity of the core, which has a value of 0.5 to 30%, preferably 1 to 20% and especially 2 to 10%.
  • Smooth surface pellet cores as described above may preferably be provided with a coating which controls pH dependent drug release.
  • the pH-dependent drug release coatings contain at least one compound selected from the group consisting of polymers of methacrylic acid, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate trimellitate, and polyvinyl acetate phthalate.
  • the coating for controlling pH-dependent drug release may also contain plasticizer. These include acetyltributyl citrate, triacetin, acetylated monoglyceride, rapeseed oil, olive oil, sesame oil, acetyl triethyl citrate, glycerol sorbitol, diethyl oxalate, diethyl malate, diethyl fumarate, dibutylsucchinate, diethyl malonate, dioctyl stalate, dibutyl sebacate, diethyl citrate, triethyl citrate, tributyl citrate, glycerol, tributyrate, polyethylene glycol, propylene glycol, and mixtures thereof.
  • the coating may also contain a release agent. An example of this is talc.
  • the pellets of the invention may also have an outer protective coating.
  • Preferred materials for this are water-soluble polymers, in particular hydroxypropylmethylcellulose.
  • the pharmaceutical pellets according to the invention may have an intermediate layer between the active substance-containing core and the coating, this layer preferably containing a water-soluble film-forming agent, such as hydroxypropylmethylcellulose.
  • the pellets according to the invention are typically treated with an external phase in order to optimize the flow properties of the pellet collective and thus the weight homogeneity of the machine-filled capsules. Another object of this measure is to prevent the agglomeration between the pellets due to electrostatic charge and / or sticky surface properties. Furthermore, the application of a powder to the pellet surface can be used to minimize or prevent the sticking of pellets to the capsule wall, in particular when moisture enters during product storage.
  • the external phase preferably comprises a free flowing inert powder. Examples of suitable materials include microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, calcium sulfate, talc, alkali metal stearate, silica and calcium carbonate. More preferably, the external phase is talc and / or colloidal silica, e.g. Syloid 244 FP.
  • the pellets according to the invention multiparticulate administration forms can be provided.
  • the pellets can be filled in capsules. From the pellets but also tablets can be produced.
  • the pharmaceutical pellets as described above and the collective consisting thereof, as described below, are particularly suitable as pharmaceuticals.
  • inventive pharmaceutical pellets as described above, or the collective thereof, as described below, may be used for the preparation of a medicament for the treatment of functional symptoms of benign prostatic hyperplasia.
  • the invention also provides a process for the preparation of the pharmaceutical pellets according to the invention.
  • the method comprises, in a first step, providing a source material powder.
  • the starting material powder comprises at least one water-insoluble carrier.
  • the starting material powder is preferably subjected to a treatment, for example in a shear mixer, to destroy aggregates.
  • the starting material powder may also be a mixture of at least one water-insoluble carrier and one or more further ingredients of the pellets to be produced, for example binders.
  • the provision of the feedstock powder typically involves mixing the components.
  • a homogeneous mixture of the constituents is achieved. This too can be done in a shear mixer.
  • a raw material powder is used whose grain size is limited.
  • the starting material powder comprises a carrier whose grain size is limited.
  • a narrow particle size distribution is preferred for the starting material powder and in particular for the carrier.
  • a raw material powder in particular a carrier such as crystalline cellulose, in which the sieve residue is less than 0.1 mm with a sieve mesh size of 0.1 mm 10 wt .-% and in particular less than 5 wt .-% is.
  • the raw material powder may be moistened prior to the step of pelleting.
  • a pharmaceutically acceptable diluent This may be the same diluent as that used in the subsequent pelleting step or a different diluent.
  • the diluent may be an organic liquid. Preferably, it is water or an aqueous solution or dispersion. In the liquid may be present as constituents a binder and / or an active ingredient and / or other core ingredients.
  • the amount of the pharmaceutically acceptable diluent is preferably adjusted to achieve a wetted source powder.
  • a uniform moistening of the starting material powder is provided. This can be done using a suitable mixer, such as a shear mixer.
  • mixing and prewetting can be carried out in one step, for example in a high-speed mixer.
  • the starting material powder eg microcrystalline cellulose
  • the active ingredient tamsulosin or its hydrochloride
  • a polymer dispersion for example from Eudragit L 30 D
  • water is further granulated with suitable proportions until the moisturizing mixture has a consistency suitable for pelleting.
  • the wet mass (containing the microcrystalline cellulose, the dissolved active substance and the binder dispersion) thus obtained is then passed through a sieve from the high-speed mixer for deagglomeration and transferred to the pelletizer (paddle rotor).
  • pellets are formed from the optionally pre-moistened starting material with the addition of a pharmaceutically acceptable liquid diluent.
  • a pharmaceutically acceptable liquid diluent for the nature of the diluent, the same criteria apply as for the diluent used for pre-moistening.
  • water is sprayed during pelleting.
  • the diluent used to wet the starting material powder and / or the diluent supplied during pelleting contains the active ingredient (-) - (R) isomer of 5- [2 - [[2- (2-ethoxy - phenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-methoxybenzenesulfonamide and / or its monohydrochloride dissolved therein.
  • the pharmaceutical pellets according to the invention are preferably prepared via at least the following process stages:
  • the method comprises the following stages:
  • a rotor chamber having an axially extending cylindrical wall
  • a rotor which rotates about a vertical rotor axis, wherein the rotor is arranged in the rotor chamber, a central horizontal surface and in at least the outer third of the rotor, the shape of a conical lateral surface with an outwardly and upwardly directed inclination between 10 ° and 80 °, wherein the conical lateral surface has a circular upper edge, which lies in a plane which is perpendicular to the rotor axis,
  • a plurality of vanes each having an outer end fixed statically to the cylindrical wall of the rotor chamber above the plane formed by the upper edge of the conical surface of the rotor and an inner end extending into the rotor chamber; mer and is arranged tangentially to the cylindrical wall of the rotor chamber and in cross section to the rotor axis has substantially the shape of a circular arc or a spiral,
  • a solution of the active ingredient is completely added already during wet granulation in a high-speed mixer.
  • a binder is preferably completely added during wet granulation in a high-speed mixer. It is also preferable to spray water into the rotor.
  • a pharmaceutically acceptable diluent is added as described above.
  • the amount is chosen in particular depending on the components of the starting material, the desired pellet size and the other operating parameters, such as the amount of air supplied. An appropriate amount The skilled person can determine from the examples presented here by routine experimentation.
  • energy is added to the forming pellets, for example by rotation of a rotor in a device containing the pellets.
  • the energy is absorbed by the forming pellets as kinetic energy and as potential energy.
  • the absorbed energy is available for a rolling movement of the pellets. During the rolling motion, the energy is used to compress the wet mass.
  • the rotation of a rotor serves to supply energy to the pellets that are being formed, then energy input can be varied by varying the rotor speed.
  • the rotor speed is a process parameter that can be varied to affect the speed of the pellets moving in the apparatus. As far as other factors are kept constant, a higher rotor speed means a higher energy input for the forming pellets.
  • the density and rate at which the active ingredient is released from the pellets can be controlled by changing the rotor speed, which has a direct impact on the radial velocity at which the pellets move during manufacture.
  • the release rate can also be adjusted by using other techniques as described herein.
  • the selected rotor speed imparts a radial velocity to the pellets, which has been found to affect the density of the final pellets. Generally, it has been found that a rotor speed resulting in a radial velocity (measured at the edge of the rotor) of about 12 to 30 m / sec., Results in a pellet having a higher density and a lower release rate compared to similar pellets which are less Radial speed are produced leads.
  • a rotor speed that is at a radial speed of 3 to 10 and especially 4 to 7.5 m / sec yields pellets less dense than pellets made at a higher radial velocity, eg 12 to 30 m / sec.
  • the rate of release is more retarded than the rate of release of pellets of the same materials made in the same apparatus under conditions which impart a lower radial velocity to the pellets.
  • the energy input depends not only on the radial velocity of the pellets, which can be influenced by the rotor speed, but also on other factors.
  • One of these factors is the design of the device used to carry out the method.
  • the energy intake may be affected by the number of vanes included in the device.
  • the energy intake also depends on the loading of the device, i. from the total amount of material contained in the device. The greater the weight of the material contained in the device, the greater the compressive forces exerted on the individual pellets due to the weight.
  • the energy intake can be further adjusted by introducing a gas, such as ambient air, into the bed of forming pellets.
  • a gas such as ambient air
  • a device capable of performing the type of process is disclosed in US 6,354,728. This device comprises a rotor which is arranged in a chamber so that an annular gap exists between the rotor and the inner wall of the chamber. Alternatively or additionally the rotor contain openings in its surface, which allow the passage of a gas.
  • the degree of compaction of the powdered particles is also influenced by the composition of the pellets forming.
  • One aspect of the composition of the forming pellets is their liquid content. Higher liquid content generally results in higher plasticity, allowing for more effective densification. It should be understood, however, that according to the invention, the degree of compaction for a given composition can be varied by adjusting the energy input of the pellets being formed.
  • the pellets can be made in such a way that the degree of compaction has a gradient in the radial direction or are formed as separate concentric zones with different degrees of compaction in the individual pellets.
  • the finally obtained pellets are dried. If desired, they can then be provided with one or more coatings.
  • the invention also provides a process for producing a pellet product having an external phase in addition to pellets of the type described above.
  • the pellet product is prepared by carrying out the above-described process in a first step to obtain pellet cores; then the obtained pellets are dried; the dried pellets are then optionally provided with one or more coatings; and finally, a sufficient amount of a substantially dry, free-flowing inert powder is added to provide a non-sticky surface of the pellets. Examples of suitable free-flowing powders have already been mentioned elsewhere.
  • it is checked whether the produced pellet cores meet the requirements of the invention. In particular, it is checked whether a pellet core product according to the invention is present.
  • the pellets of the obtained pellet core product composed of a collective or a plurality of pellet cores are predominantly spherical and have smooth surfaces.
  • at least 90% of the pellet cores of a pellet core product meet the requirements of the invention in terms of spherical shape and smooth surface.
  • the obtained pellets may be used as a pellet product comprising a plurality of pellets.
  • a pellet product comprises a collective of pellets, typically 50 or more, preferably 100 or more pellets.
  • a pellet product according to the invention comprises predominantly pellets which fulfill the criteria according to the invention.
  • 90% of the pellets have a diameter that deviates from the mean diameter by no more than half the mean diameter.
  • at least 90%, more preferably at least 95% and most preferably at least 98% of the pellets have a length to width ratio of less than about 1.4, preferably less than about 1.3, more preferably less than about 1. 2, even more preferably less than about 1.1, and more preferably less than about 1.05.
  • the pellets having the preferred length to width ratios preferably also have the other requirements for pellets of the invention, especially the requirements set forth in the claims and in the specification.
  • the pellet cores obtained by one of the above methods may optionally be provided with one or more coatings according to methods known per se. These include coatings of water-soluble film formers.
  • pellet cores with or without coating, such as a coating of a water-soluble film former, are preferably coated with a pH dependent drug release polymer.
  • a coating of a water-soluble film former are preferably coated with a pH dependent drug release polymer.
  • the present examples describe the preparation of tamsulosin pellets.
  • the active ingredient is suspended in methanol and dissolved with stirring and heating to about 40 ° C in water.
  • the inert, water-insoluble support materials e.g., microcrystalline cellulose, anhydrous dicalcium phosphate
  • the device is left for 1 min. operated to destroy aggregates.
  • the settings are chopper (1000 rpm), stirrer (300 rpm). Subsequently, the drug solution is added. It is further mixed at the same settings to obtain a uniformly moistened material with homogeneous drug distribution.
  • the polymer dispersion is added in 3 approximately equal proportions. It will continue to mix with the same settings.
  • water is further granulated with equal proportions until the moistened mixture reaches a drying loss> 40%.
  • the settings here are chopper (1000 rpm), stirrer (600 rpm).
  • the loss of drying can be determined experimentally with the help of an infrared balance.
  • pellets are made from the moistened mixture.
  • the moistened mixture is homogenized by means of a hand screen and transferred to a device, as described above. More specifically, the moistened material is placed in a device in which a conically-flared rotor directs the pre-wetted material into a horizontal product flow toward the edge of the rotor vessel. The centrifugal force presses the product against the wall (main product stream). In the area of the air gap between the rotor and the wall (stator), the rolling product rises (secondary product flow). Fixed vanes on the wall push the rolling bed back down in the middle of the rotor.
  • the product stream can be described as a spiraling rotating stream.
  • the rotational speed of the rotor (which influences the friction), the inclination of the conical surface of the rotor, the number of vanes and the shape of the vanes influence the product flow and thus also the shape and density of the pellets formed.
  • pellets can be made using a rotor having a shell surface of 30 ° or 45 ° using two or four flat or steep vanes.
  • An exemplary diameter of the rotor is 29 cm.
  • a suitable rotor speed is in the range of 400 rpm. up to 1200 rpm.
  • a pharmaceutically acceptable liquid especially water or an aqueous solution
  • a suitable amount of liquid is in the range of 50 to 1000 g, a suitable spray rate in the range of 25 to 45 g / min.
  • the amount of liquid that is supplied during pre-wetting and during pelleting influences processes and product properties.
  • the humidity also depends on the air volume supplied, the inlet temperature of the air and their moisture.
  • the specialist in a single case can find out by routine tests suitable parameters for the production of pellets. Particularly good results are achieved with the following parameters:
  • the inclination of the conical surface of the rotor is 30 °.
  • the device is equipped with two flat vanes.
  • the rotor is driven at a speed of 600 rpm. operated.
  • the amount of liquid supplied is 50 to 1000 g, depending on the target pellet size and the composition of the liquid (for example, water, solution, dispersion).
  • the rotor can continue to operate for several minutes.
  • the pellets thus obtained are dried at 6O 0 C until the loss on drying is less than 3.5%.
  • Methacrylic acid and ethyl acrylate 5: Carbopol 971 P NF (carbomer) 6: Kollidon 90 F (polyvinylpyrrolidone) 7: Kollidon SR (80% by weight polyvinyl acetate, 19% by weight polyvinylpyrrolidone stabilized with 0.8% by weight sodium lauryl sulfate and 0.3% by weight
  • This example describes the preparation of drug pellets.
  • 1, 8 g of active ingredient are suspended in 5 g of methanol and dissolved with stirring and heating to about 40 0 C in 295 g of water.
  • pellets are made from the moistened mixture.
  • 1424 g of the moistened mixture are homogenized by means of a hand screen (3.15 mm) and transferred to a device as described above. It is used a rotor with a conical surface whose inclination is 30 °.
  • the device is equipped with 2 flat vanes. The rotor is operated at a speed of 600 rpm, and 240 g of water are sprayed at a spray rate of 35 g / min. After completing the spraying, the pellets at 60 0 C in the fluidized bed are dried until the loss on drying is less than 3.5%.
  • the enteric-coated protective film 300 g of the dried active-ingredient-containing pellets are transferred to a fluidized bed system with Wurster insert.
  • the varnish is applied to the pellets by spraying a polymer dispersion containing not only Eudragit L 30 D as the functional polymer but also triethyl citrate as the plasticizer and talc as the release agent.
  • the dispersion is sprayed at a spray rate of about 4.5 g / min.
  • the total amount of the film is 20% m / m, calculated on the mass of the pellets used.
  • the film-coated pellets are treated with talc and syloid in a Turbula T2C laboratory mixer for 5 min. mixed and post-dried for 16 hours in a convection oven at 40 0 C.
  • This example describes the preparation of drug pellets.
  • 1, 8 g of active ingredient are suspended in 5 g of methanol and dissolved with stirring and heating to about 40 ° C in 295 g of water.
  • the rotor is operated at a speed of 600 rpm, and 83 g of water are sprayed at a spray rate of 38 g / min. After completion of spraying, the rotor for about 1 min. continued to operate.
  • the pellets are dried at 60 ° C. in the fluidized bed until the drying loss is less than 3.5%.
  • the inner coating 300 g of the dried active substance-containing pellets are transferred to a Wurster insert in a fluidized bed system.
  • the paint is applied to the pellets by spraying a polymer dispersion having a spray rate of about 4.7 g / min.
  • the dispersion contains Pharmacoat 603 as polymer, PEG 8000 as plasticizer and Syloid 244 FP as release agent.
  • the total amount of the inner coating is 10% m / m, calculated on the mass of the pellets used.
  • the enteric-protective film is sprayed on the pellets following the application of the inner coating.
  • the dispersion is sprayed at a spray rate of about 4.0 g / min.
  • the total amount of enteric polymer is 15% m / m calculated on the mass of pellets already coated with an inner coating.
  • This example describes the preparation of drug pellets.
  • 1, 8 g of active ingredient are suspended in 5 g of methanol and dissolved with stirring and heating to about 40 0 C in 295 g of water.
  • Eudragit NE 30 D in 3 approximately equal proportions (total amount 450.00 g, equivalent to 135.00 g dry polymer), each within one minute, and mix with the same settings.
  • water is further granulated with further portions until the moistened mixture reaches a drying loss> 35%.
  • the settings here are chopper (1000 rpm), stirrer (600 rpm). The loss of drying can be determined experimentally with the help of an infrared balance.
  • pellets are made from the moistened mixture.
  • 2330 g of the moistened mixture are homogenized by means of a hand screen (3.15 mm) and transferred to a device as described above. It is used a rotor with a conical surface whose inclination is 30 °.
  • the device is equipped with 2 flat vanes. The rotor is operated at a speed of 600 rpm, and 360 g of water are sprayed at a spray rate of 34 g / min. After completion of spraying, the rotor for about 1 min. continued to operate.
  • the pellets are dried at 60 ° C. in the fluidized bed until the drying loss is less than 3.5%.
  • This example describes the preparation of drug pellets.
  • 1, 8 g of active ingredient are suspended in 5 g of methanol and dissolved with stirring and heating to about 40 0 C in 295 g of water.
  • the polymer dispersion contains, in addition to Eudragit L 30 D (total amount 562.50 g, corresponding to 168.75 g of dry polymer) as a functional polymer, also 1.35 g of Tween 80 as wetting agent and 21. 15 g of dibutyl sebacate as plasticizer.
  • Tween 80 as wetting agent
  • dibutyl sebacate as plasticizer.
  • water 250 g each within 1 min. further granulated until the moistened mixture reaches a drying loss> 50% (total amount of water: 1000 g).
  • the settings here are chopper (1000 rpm), stirrer (600 rpm). The loss of drying can be determined experimentally with the help of an infrared balance.
  • pellets are made from the moistened mixture.
  • 2793 g of the moistened mixture are homogenized by means of a hand screen (3.15 mm) and transferred to a device as described above. It is used a rotor with a conical surface whose inclination is 30 °.
  • the device is equipped with 2 flat vanes. The rotor is initially operated at a speed of 600 rpm, drove, the speed is gradually reduced to 450 U / min. A total of 389 g of water are sprayed with a spray rate of 34 g / min. After completing the spraying, the pellets at 60 0 C in the fluidized bed are dried until the loss on drying is less than 3.5%.
  • the enteric-coated protective film 300 g of the dried active-ingredient-containing pellets are transferred to a fluidized bed system with Wurster insert.
  • the varnish is applied to the pellets by spraying a polymer dispersion containing not only Eudragit L 30 D as functional varnish, but also dibutyl sebacate as plasticizer, Tween 80 as wetting agent and Syloid 244 FP as release agent.
  • the dispersion is sprayed at a spray rate of about 4.2 g / min.
  • the total amount of the film is 15% m / m, calculated on the mass of the pellets used.
  • the film-coated pellets are treated with talc and syloid in a Turbula T2C laboratory mixer for 5 min. mixed and after-dried for 18 hours in a circulating air oven at 40 0 C.
  • release conditions are selected:
  • the pellet weight is selected so that 0.4 mg tamsulosin is in the release test vessel.
  • the drug release from pellets prepared according to Example 15 was investigated.
  • the pellet weight was 300 mg.
  • the results are shown in FIG.

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Abstract

Es wird ein pharmazeutisches Pellet mit einem Länge-Breite-Verhältnis von weniger als etwa 1 ,4 bereitgestellt, umfassend einen kugelförmigen wirkstoffhaltigen Kern mit glatter Oberfläche, wobei der Kern zumindest Teilchen eines wasserunlöslichen Trägers und in dem Kern homogen verteiltes (-)-(R)-lsomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzolsulfonamid als Wirkstoff enthält. Ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Pellets wird ebenfalls bereitgestellt.

Description

Orales Präparat mit kontrollierter Freisetzung eines Benzolsulfonamids
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Pellet umfassend einen wirkstoffhaltigen Kern, wobei der Kern zumindest einen wasserunlöslichen Träger und darin homogen verteiltes Benzolsulfonamiddehvat enthält, multipartikuläre Darreichungsformen auf der Basis solcher Pellets, Verfahren zur Herstellung dieser Pellets sowie deren Verwendungen. Die Pellets und die multipartikulären Darreichungsformen auf der Basis der Pellets zeichnen sich insbesondere durch eine gesteuerte Wirkstofffreisetzung aus.
Hintergrund der Erfindung
Das (-)-(R)-lsomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2- methoxybenzolsulfonamid und dessen Monohydrochloridform (Tamsulosin bzw. Tamsulosin-Monohydrochlorid) sind als Arzneimittel seit längerem bekannt. So wird Tamsulosin unter anderem in EP 0 043 432 A2 beschrieben. Allerdings gestaltet sich die orale Verabreichung schwierig, da der Wirkstoff im Magen-Darm- Trakt oft unkontrolliert freigesetzt wird und so sein größerer Anteil auf einmal resorbiert wird, wodurch hohe Konzentrationsschwankungen beim Patienten auftreten. Durch eine gezielte Steuerung der Freisetzung von Tamsulosin könnte nicht nur das Ausmaß der Resorption und die Wirkungsdauer beeinflusst werden, sondern auch erheblich das Risiko von Nebenwirkungen gesenkt werden. Entsprechend sind verschiedene Vorschläge gemacht worden, um die Wirkstofffreisetzung durch geeignete galenische Formulierungen von Tamsulosin zu steuern. Ein oft gebrauchter Ansatz ist die Verwendung von Überzügen, die eine Verhinderung der Freisetzung im Magen bewirken sollen. Nachteil solcher Überzüge ist zum einen deren mögliche Unverträglichkeit bei Dauerindikationspatienten. Zum anderen kann ein fehlerhafter oder beschädigter Überzug dazu führen, dass die Freisetzung des Wirkstoffes schon im Magen erfolgt. Demnach wird in EP 0 194 838 ein Verfahren beschrieben, das es erlaubt ein Pellet anzubieten, das hauptsächlich nur aus Tamsulosin und mikrokristalliner Cellulose mit einen Anteil von mindestens 50 Gew.-% besteht und auf weitere Überzüge verzichtet.
Ähnliches wird in EP 0 533 297 B1 beschrieben, welches eine pharmazeutische Formulierung auf Basis eines Granulationsproduktes offenbart mit mindestens 50 Gew.-% an kristalliner Cellulose.
In EP 1 043 030 A1 und EP 1 043 031 A1 werden Zusammensetzungen von Tamsulosin mit verzögerter Freisetzung beschrieben, wobei die Zusammensetzungen neben dem Wirkstoff ionische Substanzen enthalten, die eine entgegengesetzte Ladung aufweisen wie der Wirkstoff selbst.
WO 2004/043448 A1 und WO 2004/043449 beschreiben eine Darreichungsform, umfassend eine Mehrzahl von Pellets mit einem Pelletkern, dessen Durchmesser im Bereich von 0,3-0,9 mm liegt und der Tamsulosin-Hydrochlorid und mikrokristalline Cellulose enthält, wobei der Kern mit einem Überzug versehen ist, der ein Acryl-Polymer enthält.
WO 2004/047811 offenbart eine Zusammensetzung, die neben Tamsulosin und einem Acrylpolymer auch noch makromolekulare, nicht ionische Tenside enthält.
US 04/0253309 A1 beschreibt Partikel zur Herstellung von Tabletten, wobei die Partikel neben Tamsulosin und einer magensaftresistenten Verbindung noch eine wasserlösliche Substanz enthalten, die Partikel einen Durchmesser von 5- 250 μm aufweisen und die Auflösungsrate von Tamsulosin bei pH 1 ,2 nach 2 Stunden 25 % oder weniger beträgt und die Zeit, bei der Tamsulosin bei pH 6,8 zu 50 % gelöst ist, zwischen 0,5 bis 5 Stunden liegt. Des weitern wird in WO 03/039531 A1 eine Tablette umfassend eine Matrix und Tamsulosin offenbart, wobei die Tablette nicht mehr als 60 Gew.-% des Wirkstoffes innerhalb von zwei Stunden freisetzt.
Die oben beschriebenen Darreichungsformen von Tamsulosin bzw. Tamsulosin Monohydrochlorid sind nicht völlig zufriedenstellend. Zudem besteht das Problem, dass sich gewünschte (vorgegebene) Freisetzungsprofile nicht einstellen lassen, was zu erheblichen Nebenwirkungen bei Tamsulosin führen kann. Ferner ist die Herstellung von Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung oftmals schwierig. Es besteht somit ein Bedarf an neuen Darreichungsformen von Tamsulosin sowie auch an einem neuen Verfahren zur Herstellung neuer Darreichungsformen von Tamsulosin.
Es sind verschiedene Verfahren beschrieben worden, um pharmazeutische Präparate herzustellen. So betrifft beispielsweise WO 2004/052607 A1 ein Verfahren zur Herstellung von biologisch aktiven Formulierungen. Die Anmeldung bezieht sich aber nicht auf Präparate mit dem Wirkstoff Tamsulosin.
US 6 449 689 und US 6 354 728 beschreiben Vorrichtungen, die zur Herstellung von Pellets geeignet sind. Es findet sich in diesen US-Patenten aber kein Hinweis auf Tamsulosin enthaltende Pellets.
Aufgaben und Kurzdarstellung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht demnach darin, ein pharmazeutisches Pellet bereitzustellen, welches eine kontrollierte Freisetzung des (-)- (R)-Isomers von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxy- benzolsulfonamid ermöglicht, insbesondere eine Freisetzung, die abhängig vom pH-Wert gesteuert werden kann und darüber hinaus eine gleichmäßige Abgabe des Wirkstoffes gewährleistet. Der Erfindung liegt die Erkenntnis zu Grunde, dass eine verzögerte und gleichmäßige Abgabe des (-)-(R)-lsomers von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl] amino]propyl]-2-methoxybenzolsulfonamid oder des entsprechenden Mono- hydrochlorids durch Herstellung von pharmazeutischen Pellets mit einem kugelförmigen wirkstoffhaltigen Kern mit glatter Oberfläche erreicht werden kann, wobei vorzugsweise die Dichte des Pellets geeignet eingestellt ist.
Demnach stellt die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Pellet mit einem Länge-Breite-Verhältnis von weniger als etwa 1 ,4 bereit, umfassend einen kugelförmigen wirkstoffhaltigen Kern mit glatter Oberfläche, wobei der Kern zumindest einen wasserunlöslichen Träger und darin homogen verteiltes (-)-(R)- Isomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzol- sulfonamid und/oder (-)-(R)-lsomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl] amino]- propyl]-2-methoxybenzolsulfonamid-Monohydrochlorid enthält. Die Dichte des Kerns ist auf einen geeigneten Wert bzw. ein geeignetes Profil eingestellt.
Kurze Beschreibung der Figuren
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die Figuren näher erläutert.
Fig. 1 zeigt die kumulierte Wirkstofffreisetzung aus Pellets gemäß Testbeispiel 1.
Fig. 2 zeigt die kumulierte Wirkstofffreisetzung aus Pellets gemäß Testbeispiel 2.
Fig. 3 zeigt die kumulierte Wirkstofffreisetzung aus Pellets gemäß Testbeispiel 3.
Fig. 4 zeigt die kumulierte Wirkstofffreisetzung aus Pellets gemäß Testbeispiel Ausführliche Darstellung der Erfindung
Definitionen
Nachstehend werden einige technische Begriffe erläutert, die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden.
Der Ausdruck „Kern" eines pharmazeutischen Pellets soll hier so verstanden werden, dass der gesamte innere Teil des Pellets unterhalb eines Überzugs er- fasst ist. Der Kern kann homogen sein oder eine innere Struktur aufweisen. Beispiele umfassen Kerne, bei denen der Wirkstoff homogen in einem Trägermaterial verteilt ist; Kerne, bei denen der Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen in einem Trägermaterial verteilt ist; sowie Kerne der vorstehend genannten Art, die zusätzlich einen oder mehrere Überzüge unter dem die Freisetzung steuernden Überzug aufweisen, beispielsweise Schutzüberzüge oder Trennschichten aus wasserlöslichen Hilfsstoffen, wie wasserlöslichen Filmbildnern.
Als Wirkstoff wird das (-)-(R)-lsomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]- amino]propyl]-2-methoxybenzolsulfonamid und/oder dessen Monohydrochlorid- form verwendet. Diese Substanzen sind auch unter den Namen Tamsulosin bzw. Tamsulosin-Monohydrochlorid bekannt. Es ist bevorzugt, dass die Menge an Wirkstoff im Kern nicht mehr als 0,5 Gew.-Teile beträgt, noch mehr bevorzugt nicht mehr als 0,25 Gew.-Teile und am meisten bevorzugt nicht mehr als 0,2 Gew.-Teile. Die Angaben in Gewichtsteilen beziehen sich jeweils auf 100 Gew.-Teile für alle Komponenten des Kerns.
Es ist insbesondere bevorzugt, dass der Kern, bezogen auf 100 Gew.-Teile Gesamtgewicht,
a) 0,09 bis 0, 16 Gew.-Teile Wirkstoff b) 81 ,00 bis 90 Gew.-Teile Träger und c) 9,84 bis 18,91 Gew.-Teile Bindemittel umfasst.
Der Kern eines pharmazeutischen Pellets weist typischerweise einen Durchmesser im Bereich von 0,2 bis 2 mm, insbesondere von 0,4 bis 1 ,6 mm und ganz besonders von 0,4 bis 1 ,4 mm auf.
Ein Pellet oder ein Kern wird als kugelförmig bezeichnet, wenn das Länge- Breite-Verhältnis (d.h. das Verhältnis der Länge (größte Abmessung) des Pellets oder Kerns, dividiert durch die Breite (kleinste Abmessung), die in einem Winkel von 90° in Bezug auf die Länge festgestellt wird) weniger als etwa 1 ,4 beträgt. Vorzugsweise beträgt das Länge-Breite-Verhältnis eines kugelförmigen Teilchens weniger als etwa 1 ,3, stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,2, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,1 und insbesondere weniger als etwa 1 ,05.
Erfindungsgemäß haben der kugelförmige wirkstoffhaltige Kern des pharmazeutischen Pellets und typischerweise auch das Pellet selbst eine glatte Oberfläche. Dies bedeutet, dass die Rauheit der Oberfläche eine bestimmte Grenze nicht überschreitet. Die Rauheit wiederum beschreibt die Abweichung einer realen Oberfläche von einer ideal glatten Oberfläche.
Erfindungsgemäß hat es sich dabei als zweckmäßig erwiesen, einen geeigneten Ausschnitt der Oberfläche des Pelletkerns bzw. des Pellets abzutasten, und zwar insbesondere mit optischen Methoden. Aus den Ergebnissen einer solchen Abtastung kann dann ein numerischer Wert für die Rauheit gewonnen werden. Genauer gesagt wird das Oberflächenprofil für einen Ausschnitt der Oberfläche des Pelletkerns bzw. des Pellets untersucht. Der Ausschnitt sollte möglichst so gewählt werden, dass er repräsentativ für die Oberfläche des Teilchens ist. Vermessen wird dann ein Ausschnitt der Oberfläche, der 5 bis 50 %, insbesondere 5 bis 25 %, speziell 5 bis 15 % der gesamten Oberfläche des Pellets entspricht. Für diesen Ausschnitt aus der Oberfläche werden Messpunkte festgelegt, die einem Raster entsprechen. Punkte des Rasters sind typischerweise zwischen 2,5 und 50 μm, insbesondere zwischen 12,5 und 50 μm voneinander entfernt. Die Zahl der Messpunkte liegt typischerweise im Bereich von 50 bis 5000.
Die gewonnenen Daten werden sodann mit einer idealen Oberfläche verglichen. Dazu wird angenommen, dass der vermessene Oberflächenbereich sich durch einen Ausschnitt aus einer Kugeloberfläche darstellen lässt. Diese idealisierte Kugeloberfläche kann mathematisch dadurch ermittelt werden, dass der Ausschnitt aus einer Kugeloberfläche berechnet wird, der an die experimentell ermittelte Topografie optimal angepasst ist. Die Funktion, die minimiert wird, ist der mittlere quadratische Abstand der gemessenen Profilpunkte von der Kugeloberfläche. Die freien Parameter sind dabei die Koordinaten des Mittelpunkts der Kugel (xOs, yos, zOs) sowie der Kugelradius R. Die Rauheit kann dann schließlich über die Abstände dj der gemessenen Profilpunkte in der idealen Kugeloberfläche bestimmt werden. Dazu wird ein mittlerer quadratischer Wert
Figure imgf000008_0001
ermittelt. In der vorliegenden Anmeldung wird σd als "mittlere Rauheit" bezeichnet. Die mittlere Rauheit beträgt für einen glatten Pelletkern bzw. ein glattes Pellet typischerweise weniger als 25 μm und vorzugsweise weniger als 15 μm. Die relative mittlere Rauheit, d.h. die Rauheit dividiert durch den Kugelradius R, beträgt vorzugsweise weniger als 5 %, insbesondere weniger als 3 % und ganz besonders bevorzugt weniger als 2,5 %.
Auf der Basis der vorstehend beschriebenen Messungen kann die glatte Beschaffenheit der Oberfläche eines wirkstoffhaltigen Kerns auch durch weitere Parameter beschrieben werden. Ein Parameter ist die maximale Abweichung, d.h. der maximale absolute Abstand eines Profilpunktes von der idealen glatten Oberfläche. Dieser Wert beträgt vorzugsweise nicht mehr als 60 μm, insbesondere nicht mehr als 50 μm, noch stärker bevorzugt nicht mehr als 40 μm und ganz besonders bevorzugt nicht mehr als 30 μm. Für ein kugelförmiges Pellet lässt sich auch eine maximale relative Abweichung angeben. Darunter ist die maximale absolute Abweichung, dividiert durch den im Rahmen der Optimierung ermittelten Kugelradius, zu verstehen. Vorzugsweise beträgt die maximale relative Abweichung nicht mehr als 10 %, insbesondere nicht mehr als 6 %.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Bestimmung der Rauheit eines Pellets wird an späterer Stelle beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Pellets zeichnen sich weiter vorzugsweise dadurch aus, dass ihre Dichte auf einen geeigneten Wert bzw. ein geeignetes Profil eingestellt ist. Die Kerne der Pellets werden hergestellt, indem Pulverpartikel durch ein geeignetes Verfahren verdichtet werden. Die Pulverpartikel umfassen insbesondere einen wasserunlöslichen Träger. Der Grad der Verdichtung der Pulverpartikel, die in den Pellets enthalten sind, kann durch die absolute Porosität des gebildeten Pellets bestimmt werden. Eine hohe Porosität entspricht einem niedrigen Verdichtungsgrad und umgekehrt.
Die Porosität kann durch mikroskopische Techniken, beispielsweise durch Rasterelektronenmikroskopie, visualisiert werden. Alternativ kann die Porosität durch eine Quecksilberdruckmethode bestimmt werden.
Der Grad der Verdichtung spiegelt sich auch in der Dichte der hergestellten Pellets wider. Ein höherer Grad der Verdichtung führt zu einer höheren Dichte. Die erzielte absolute Porosität, das heißt der Prozentsatz des gesamten Hohlraumvolumens zum scheinbaren Volumen, kann zwischen 0,5 und 30 % variieren. Vorzugsweise hat die absolute Porosität einen Wert von 1 bis 20 %, insbesondere von 1 bis 10 % und ganz besonders von 2 bis 10 %.
Pellets eines erfindungsgemäßen Pelletprodukts weisen vorzugsweise eine enge Teilchengrößenverteilung auf, so dass maximal 20 Gew.-% der Pellets einen Durchmesser aufweisen, der vom mittleren Durchmesser aller Pellets um mehr als 20 % abweicht. Vorzugsweise weisen maximal 10 Gew.-% der Pellets einen Durchmesser auf, der vom mittleren Durchmesser aller Pellets um mehr als 20 % abweicht. Insbesondere weisen maximal 20 % aller Pellets einen Durchmesser auf, der vom mittleren Durchmesser aller Pellets um mehr als 10 % abweicht. Ganz besonders bevorzugt weist das Pelletprodukt eine Teilchengrößenverteilung auf, so dass maximal 10 Gew.-% der Pellets einen Durchmesser aufweisen, der vom mittleren Durchmesser aller Pellets um mehr als 10 % abweicht. Die Prozentangaben beziehen sich jeweils auf das Gesamtgewicht der Pellets.
Eine pH-abhängige Wirkstofffreisetzung bedeutet, dass die Wirkstofffreisetzung signifikant bezüglich des jeweiligen Mediums variiert, wenn erfindungsgemäße Pellets Medien mit pH-Werten ausgesetzt werden, wie sie in verschiedenen Abschnitten des Magen-Darm-Trakts angetroffen werden. Diese pH-Werte liegen im Bereich von 1 ,0 bis 8,0. In vorliegender Erfindung wird unter pH-abhängiger Wirkstofffreisetzung verstanden, dass eine Freisetzung des Wirkstoffes im sauren Bereich, wie er im Magen vorherrscht, von nicht mehr als 10 Gew.-% Wirkstoff erfolgt. Dagegen ist eine Freisetzung im Darmbereich erwünscht. Das heißt, Wirkstoff soll bevorzugt bei einem pH-Wert ab etwa 5,5 freigesetzt werden.
Methoden zur Bestimmung der Wirkstofffreisetzung sind in der USP (amerikanisches Arzneibuch) und in der PH. EUR. definiert. Auf diese Methoden wird hier Bezug genommen. Beispielsweise wird eine Paddle-Apparatur USP Typ 2 (z.B. Sotax AT 7 smart) verwendet. Die Rührgeschwindigkeit beträgt 100 Umdrehungen pro Minute. Die Temperatur des Testmediums beträgt 37°C. Als Testmedium wird ein Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 verwendet.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung erfolgt die Wirkstofffreisetzung mit einem bestimmten Profil. Demnach sollen mindestens 35 Gew.-% und höchstens
55 Gew.-% Wirkstoff innerhalb von 60 Minuten bei pH 6,8 (Phosphatpuffer) und 37°C freigesetzt werden und anschließend soll zwischen 5 und 25 Gew.-% Wirkstoff pro Stunde freigesetzt werden, bis mindestens 90 Gew.-% des Wirkstoffes freigesetzt sind.
Bevorzugte Ausführungsformen der pharmazeutischen Pellets
Wie oben ausgeführt muss das pharmazeutische Pellet nach vorliegender Erfindung einen kugelförmigen wirkstoffhaltigen Kern aufweisen, der neben dem Wirkstoff (-)-(R)-lsomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2- methoxybenzolsulfonamid und/oder dessen Monohydrochlorid auch einen wasserunlöslichen Träger enthalten muss.
Bevorzugte wasserunlösliche Träger sind insbesondere wasserunlösliche Kohlenhydrate. Besonders bevorzugt ist mikrokristalline Cellulose, z.B. „Avicel PH 105". Als weiterer wasserunlöslicher Träger wird wasserfreies Dicalcium- phosphat eingesetzt. Es ist auch möglich, dass der wirkstoffhaltige Kern als wasserunlösliche Träger mikrokristalline Cellulose und wasserfreies Dicalcium- phosphat enthält.
Die Mengen an wasserunlöslichem Träger im Kern sind vorzugsweise mindestens 75 Gew.-Teile, noch mehr bevorzugt mindestens 80 Gew.-Teile.
Falls die mikrokristalline Cellulose als alleiniger wasserunlöslicher Träger verwendet wird, liegt diese zumindest in 80 Gew.-Teile, noch mehr bevorzugt zumindest in 85 Gew.-Teile, im wirkstoffhaltigen Kern vor. Sollte die mikrokristalline Cellulose mit Dicalciumphosphat verwendet werden, so beträgt ihr Anteil im wirkstoffhaltigen Kern 30 bis 42 Gew.-Teile, noch mehr bevorzugt 32 bis 40 Gew.-Teile. Die Angaben in Gewichtsteilen beziehen sich jeweils auf 100 Gew.-Teile für alle Komponenten des Kerns.
Der Kern kann weiterhin typischerweise ein oder mehrere Bindemittel enthalten. Bevorzugt sind die Bindemittel magensaftresistent. Insbesondere sind Acryl- harze wie Eudragit® bevorzugt, und davon die Eudragit L-Typen, wobei insbesondere Eudragit L 30 D bevorzugt ist. Eudragit L-Typen sind leicht löslich im Darmsaft. Es sind anionische Copolymerisate aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestem. Eudragit L-Typen enthalten 50 Gew.-% Methacrylsäure, sind löslich in polaren organischen Lösungsmitteln sowie unlöslich in Wasser. Sie lösen sich über einem pH von 5,5 auf. Eudragit L 30 D wiederum ist ein anionisches Copolymerisat (50:50) auf der Basis Methacrylsäure und Ethylacrylat. Durch Salzbildung mit Alkalien ist Eudragit L 30 D ab pH 5,5 löslich. Eudragit L 30 D eignet sich insbesondere für Wirkstoffzusammensetzungen, die magensaft-resistent und dünndarmlösliche Eigenschaften aufweisen sollen.
Der Kern kann weitere optionale Bestandteile enthalten. Es können sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Hilfsstoffe zusätzlich enthalten sein. Dazu gehören Weichmacher, Konservierungsmittel, physikalische Stabilisatoren und chemische Stabilisatoren, wie saure, basische oder puffernde Komponenten. Weiterhin können Netzmittel und Lösungsvermittler enthalten sein. Die Kerne können ferner osmotisch aktive Substanzen enthalten. Dies ist insbesondere bei Wirkstoffen bevorzugt, die nur wenig wasserlöslich sind. Hier kann eine osmotisch aktive Substanz als Schleppmittel dienen. Zu den optionalen Bestandteilen gehören auch Antiklebmittel. Weiterhin ist es möglich, zusätzlich eine retardierende Matrixkomponente als Kernbestandteil vorzusehen. Geeignet hierfür sind beispielsweise Filmbildner mit pH-unabhängigem Lösungsverhalten, wie Eudragit NE 30 D.
Der Pelletkern kann mit einer Schutzschicht überzogen sein. Bevorzugte Materialien sind wasserlösliche Polymere, insbesondere Hydroxypropylmethylcellu- lose.
Erfindungsgemäß sollen die Pelletkerne möglichst rund und möglichst glatt sein. Um die Qualität von Pelletkernen bzw. Pellets überprüfen zu können, wird daher eine Obergrenze für die Rauheit festgelegt. Um die Rauheit eines Pellets zu be- stimmen, wird das Oberflächenprofil eines geeignet gewählten Ausschnitts aufgezeichnet, vorzugsweise berührungsfrei mit optischen Methoden, beispielsweise unter Verwendung eines autofokussierenden Laserprofilometers, wie eines Laserprofilmeters UBM. Dessen Funktionsweise kann wie folgt beschrieben werden:
Ein Laserstrahl wird über eine Optik auf die Oberfläche der zu vermessenden Struktur (Ausschnitt aus der Oberfläche eines Pelletkerns oder Pellets) abgebildet. Der Sensorkopf besteht aus einem Linsensystem und zwei zu dessen optischer Achse symmetrisch angeordneten Fotodetektoren. Auf der Höhe des Fokuspunktes des Linsensystems ist eine Blende angebracht, die das Abbild des Laserstrahls einseitig beschneidet. Befindet sich die Probe im Fokus des Sensors, so wird der an der Probe reflektierte Laserstrahl im Bereich der Blende fo- kussiert und nicht beschnitten. In diesem Fall messen beide Detektoren die gleiche Intensität. Befindet sich die Probe außerhalb des Fokusbereichs, so wird kein scharfes Bild des Laserstrahls erzeugt. Vielmehr liegt im Bereich der Blende eine breitere Intensitätsverteilung vor, die durch diese beschnitten wird. Als Folge messen die Detektoren unterschiedliche Intensitäten. Zur Messung der Höhendifferenz Δh wird der Sensorkopf so lange vertikal verfahren, bis sich die Probe wieder im Fokus befindet und beide Detektoren die gleiche Intensität messen. Die vertikale Verschiebung des Sensors, die über magnetische Stellelemente erfolgt, gibt dann den Höhenunterschied wieder. Während der Sensorkopf kontinuierlich die Höhe der Probe vermisst, wird diese über motorisierte x- y-Tische unter dem Sensorkopf hinwegbewegt. Die laterale Auflösung des Profilmeters liegt dabei bei 0,5 μm, die im Wesentlichen durch den Strahldurchmesser bestimmt wird. Die vertikale Genauigkeit wird vom Hersteller mit 100 nm angegeben.
Der zu vermessende Ausschnitt aus der Oberfläche wird so festgelegt, dass typische Profilstrukturen erfasst werden. Beispielsweise kann bei einem kugelförmigen Pellet mit einem Radius zwischen 400 und 600 μm ein Oberflächenbereich von 600 μm x 600 μm abgetastet werden. Die Abtastung erfolgt in drei- zehn parallelen Linien-Scans in Abständen von 50 μm. Bei den einzelnen Linien-Scans erfolgt die Abtastung in Intervallen von 2,5 μm, was zu einer Gesamtzahl von 241 Punkten pro Linien-Scan führt.
Die mathematische Auswertung der Daten ist typischerweise mit einer Datenreduktion verbunden. Während des Beginns der Zeilenabtastung muss das optische Instrument zunächst eine Fokussierung auf die Oberfläche erreichen. Die ersten Messungen sind aus diesem Grund mit Unsicherheiten behaftet. Daher werden die ersten fünfzehn Messpunkte jeder Zeilenabtastung von der Analyse ausgeschlossen. Da gelegentlich bei den ersten Zeilenabtastungen keine Konvergenz der Fokussierprozedur erreicht wird, was seine Ursache darin haben kann, dass Startpunkt oder Endpunkt der Zeilenabtastung außerhalb des Perimeters des kugelförmigen Teilchens liegen, werden solche Zeilenabtastungen von der Analyse ausgeschlossen. Ähnliche Fokussierprobleme treten gelegentlich bei den letzten Zeilenabtastungen auf, die dann ebenfalls von der Analyse ausgeschlossen werden.
Die Daten der Zeilenabtastung werden um einen Faktor 5 ausgedünnt, was zu einer Verringerung der 241 - 15 Messpunkte pro Zeile auf typischerweise 45 Messpunkte pro Zeile führt. Experimentell hat sich gezeigt, dass dies zu keinem signifikanten Verlust einer Oberflächenprofilstruktur führt, da typische Profilstrukturen sich über 50 bis 100 μm erstrecken.
Wie bereits angegeben, wird dann ein Abschnitt aus einer idealen Kugeloberfläche nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate an den reduzierten Satz der Datenpunkte angepasst. Abweichungen von der idealen Oberfläche werden als Maß für die Rauheit herangezogen. Dazu kann eine mittlere Rauheit σύ definiert werden.
Dieser Texturparameter entspricht der üblichen Definition der weit verbreitet für planare texturierte Oberflächen herangezogenen mittleren quadratischen Rauheit RRMS- Zusätzlich wird noch eine relative mittlere quadratische Rauheit defi- niert, die sich aus der vorstehend definierten mittleren Rauheit a^ und dem Kugelradius R gemäß σJR berechnen lässt. Die relative mittlere quadratische Rauheit wird in der vorliegenden Anmeldung auch in Prozent angegeben (σd/R x 100 %).
Erfindungsgemäße Pellets zeichnen sich weiter vorzugsweise dadurch aus, dass ihre Dichte auf einen geeigneten Wert bzw. ein geeignete Profil eingestellt ist. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, dass sich durch die Einstellung der Dichte die Freisetzung des Wirkstoffs beeinflussen lässt.
Insbesondere ist der Pelletkern auf der Basis von Teilchen eines Pulvers aufgebaut, die aneinander haften, wobei der Grad der Verdichtung der Teilchen einen festgelegten Wert aufweist. Dieser Wert kann als absolute Porosität des Kerns ausgedrückt werden, die einen Wert von 0,5 bis 30 %, vorzugsweise 1 bis 20 % und insbesondere 2 bis 10 % aufweist.
Pelletkerne mit glatter Oberfläche, wie sie vorstehend beschrieben wurden, können vorzugsweise mit einem Überzug versehen werden, der pH-abhängig die Wirkstofffreisetzung steuert.
Die Überzüge zur pH-abhängigen Wirkstofffreisetzung enthalten zumindest eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymeren der Methacrylsäure, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylelluloseacetatsuccinat, Celluloseacetattrimellitat und PoIy- vinylacetatphthalat.
Der Überzug zur Steuerung der pH-abhängigen Wirkstofffreisetzung kann auch Weichmacher enthalten. Dazu gehören Acetyltributylcitrat, Triacetin, acetyliertes Monoglycerid, Rapsöl, Olivenöl, Sesamöl, Acetyltriethylcitrat, Glycerinsorbitol, Diethyloxalat, Diethylmalat, Diethylfumarat, Dibutylsucchinat, Diethylmalonat, Dioctylstalat, Dibutylsebacat, Diethylcitrat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Glycerol, Tributyrat, Polyethylenglykol, Propylenglykol und Gemische davon. In dem Überzug kann auch ein Trennmittel enthalten sein. Ein Beispiel dafür ist Talkum.
Die erfindungsgemäßen Pellets können auch einen äußeren Schutzüberzug aufweisen. Bevorzugte Materialien dafür sind wasserlösliche Polymere, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose. Des Weiteren können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Pellets eine Zwischenschicht zwischen dem wirkstoff- haltigen Kern und dem Überzug aufweisen, wobei diese Schicht vorzugsweise einen wasserlöslichen Filmbildner, wie Hydroxypropylmethylcellulose, enthält.
Die erfindungsgemäßen Pellets werden typischerweise mit einer externen Phase versetzt, um die Fließeigenschaften des Pelletkollektives und damit die Gewichtshomogenität der maschinell abgefüllten Kapseln zu optimieren. Ein weiteres Ziel dieser Maßnahme ist es, die Agglomeration zwischen den Pellets aufgrund elektrostatischer Aufladung und/oder klebriger Oberflächeneigenschaften zu unterbinden. Ferner kann durch das Aufbringen eines Pulvers auf die Pelletoberfläche das Verkleben von Pellets mit der Kapselwand insbesondere bei Feuchtezutritt während der Produktlagerung minimiert bzw. verhindert werden. Die externe Phase umfasst vorzugsweise ein frei fließendes inertes Pulver. Beispiele für geeignete Materialien umfassen mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Talkum, Alkalimetallstearat, Siliciumdioxid und Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt besteht die externe Phase aus Talkum und/oder kolloidalem Siliciumdioxid, z.B. Syloid 244 FP.
Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Pellets können multipartikuläre Darreichungsformen bereitgestellt werden. Beispielsweise können die Pellets in Kapseln gefüllt werden. Aus den Pellets können aber auch Tabletten hergestellt werden. Die pharmazeutischen Pellets wie oben beschrieben sowie das daraus bestehende Kollektiv, wie weiter unten beschrieben, eigenen sich insbesondere als Arzneimittel.
Darüber hinaus können die erfinderischen pharmazeutischen Pellets, wie oben beschrieben, oder das daraus bestehende Kollektiv, wie weiter unten beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von funktionellen Symptomen bei benigner Prostatahyperplasie verwendet werden.
Herstellungsverfahren
Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Pellets bereitgestellt. Das Verfahren umfasst in einer ersten Stufe die Bereitstellung eines Ausgangsmaterialpulvers. Das Ausgangsmaterialpulver umfasst zumindest einen wasserunlöslichen Träger. Das Ausgangsmaterialpulver wird vorzugsweise einer Behandlung, beispielsweise in einem Schermischer, unterzogen, um Aggregate zu zerstören. Bei dem Ausgangsmaterialpulver kann es sich auch um ein Gemisch aus zumindest einem wasserunlöslichen Träger und einem oder mehreren weiteren Inhaltsstoffen der herzustellenden Pellets, beispielsweise Bindemittel, handeln. In diesem Fall beinhaltet die Bereitstellung des Ausgangsmaterialpulvers typischerweise das Mischen der Komponenten.
Vorzugsweise wird dabei ein homogenes Gemisch der Bestandteile erzielt. Auch dies kann in einem Schermischer erfolgen.
Vorzugsweise wird ein Ausgangsmaterialpulver verwendet, dessen Korngröße begrenzt ist. Insbesondere umfasst das Ausgangsmaterialpulver einen Träger, dessen Korngröße begrenzt ist. Weiterhin ist eine enge Korngrößenverteilung für das Ausgangsmaterialpulver und insbesondere für den Träger bevorzugt. Beispielsweise hat es sich bei der Herstellung von Pellets mit einer Größe von 0,2 bis 2,0 mm bewährt, ein Ausgangsmaterialpulver, insbesondere einen Träger, wie kristalline Cellulose zu verwenden, bei dem der Siebrückstand bei einer Siebmaschenweite von 0,1 mm weniger als 10 Gew.-% und insbesondere weniger als 5 Gew.-% beträgt.
Das Ausgangsmaterialpulver kann vor der Stufe des Pelletierens befeuchtet werden. Hierzu wird es mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel versetzt. Dabei kann es sich um das gleiche Verdünnungsmittel wie das, das in der nachfolgenden Pelletierstufe eingesetzt wird, oder um ein anders zusammengesetztes Verdünnungsmittel handeln. Bei dem Verdünnungsmittel kann es sich um eine organische Flüssigkeit handeln. Vorzugsweise handelt es sich um Wasser oder eine wässrige Lösung oder Dispersion. In der Flüssigkeit können als Bestandteile ein Bindemittel und/oder ein Wirkstoff und/oder weitere Kerninhaltsstoffe vorliegen. Die Menge des pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels wird vorzugsweise so bemessen, dass ein benetztes Ausgangsmaterialpulver erzielt wird. Vorzugsweise wird für eine gleichmäßige Befeuchtung des Ausgangsmaterialpulvers gesorgt. Dies kann unter Verwendung eines geeigneten Mischers, wie eines Schermischers, erfolgen.
Werden mehrere pulverförmige Komponenten eingesetzt, können Mischen und Vorbefeuchten in einem Schritt, beispielsweise in einem Schnellmischer, erfolgen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Ausgangsmaterialpulver, z.B. mikrokristalline Cellulose, im Schnellmischer agitiert, um Agglomerate zu zerstören. Dann wird der Wirkstoff (Tamsulosin bzw. dessen Hydrochlorid) als methanolisch-wässrige Lösung auf das Ausgangsmaterialpulver aufgetragen, und es wird gemischt, um eine homogene Verteilung der Wirkstofflösung zu erzielen. Anschließend wird eine Polymerdispersion (Binder), beispielsweise von Eudragit L 30 D, in Portionen unter kontinuierlichem Mischen zugesetzt. Zusätzlich wird mit geeigneten Anteilen Wasser weitergranuliert, bis die Feucht- mischung eine für die Pelletierung geeignete Konsistenz aufweist. Die so erhaltene Feuchtmasse (enthaltend die mikrokristalline Cellulose, den gelösten Wirkstoff und die Binderdispersion) wird sodann aus dem Schnellmischer zur Des- agglomeration durch ein Sieb passiert und in die Pelletiereinrichtung (Schaufelrotor) überführt.
In der Pelletierstufe werden aus dem gegebenenfalls vorbefeuchteten Ausgangsmaterial unter Zugabe eines pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Verdünnungsmittels Pellets geformt. Für die Beschaffenheit des Verdünnungsmittels gelten die gleichen Kriterien wie für das zur Vorbefeuchtung verwendete Verdünnungsmittel. Vorzugsweise wird während der Pelletierung Wasser eingesprüht.
Das Verdünnungsmittel, das zum Befeuchten des Ausgangsmaterialpulvers eingesetzt wird, und/oder das Verdünnungsmittel, das während der Pelletierung zugeführt wird, enthält den Wirkstoff (-)-(R)-lsomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxy- phenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzolsulfonamid und/oder dessen Monohydrochlorid darin gelöst.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Pellets über zumindest folgende Verfahrensstufen hergestellt:
(a) Bereitstellung eines Ausgangsmaterialpulvers;
(b) Pelletieren des Ausgangsmaterialpulvers unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Verdünnungsmittels, wobei mindestens ein Anteil des eingesetzten Verdünnungsmittels den Wirkstoff (-)- (R)-Isomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxy- benzolsulfonamid und/oder dessen Monohydrochlorid enthält;
(c) Trocknen der erhaltenen Pellets. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren folgende Stufen:
(a) Bereitstellung eines Ausgangsmaterialpulvers, das einen wasserunlöslichen Träger umfasst;
(b) Einführen des Ausgangsmaterialpulvers, das wahlweise mit einem pharmazeutisch geeigneten flüssigen Verdünnungsmittel benetzt ist, in eine Vorrichtung, die aufweist:
eine Rotorkammer mit einer sich axial erstreckenden zylindrischen Wand,
eine Einrichtung, um Luft durch die Rotorkammer vom Boden aus zu leiten,
eine Sprüheinrichtung für die Zufuhr von Flüssigkeit in die Kammer,
eine oder mehrere Einlassöffnungen zur Einführung des Pulvergemisches,
einen Rotor, der sich um eine vertikale Rotorachse dreht, wobei der Rotor in der Rotorkammer angeordnet ist, eine zentrale horizontale Oberfläche und in mindestens dem äußeren Drittel des Rotors die Form einer konischen Mantelfläche mit einer nach außen und oben gerichteten Neigung zwischen 10° und 80° aufweist, wobei die konische Mantelfläche eine kreisförmige obere Kante aufweist, die in einer Ebene liegt, die senkrecht zu der Rotorachse ist,
eine Mehrzahl von Leitschaufeln jeweils mit einem äußeren Ende, das statisch an der zylindrischen Wand der Rotorkammer oberhalb der Ebene befestigt ist, die von der oberen Kante der konischen Mantelfläche des Rotors gebildet wird, und einem inneren Ende, das sich in die Rotorkam- mer erstreckt und tangential zu der zylindrischen Wand der Rotorkammer angeordnet ist und im Querschnitt zur Rotorachse im Wesentlichen die Form eines Kreisbogens oder einer Spirale aufweist,
(c) Rotation des Rotors, so dass das Produkt, das durch kinetische Energie für einen ausreichenden Zeitraum im Kreis geführt wird, sich von dem Rotor zu der inneren Oberfläche der Leitschaufeln bewegt, bevor es zurück auf den Rotor fällt, während optional Luft zugeführt und/oder eine pharmazeutisch annehmbare Flüssigkeit in die Rotorkammer gesprüht wird, so dass feste Pellets mit einem gewünschten Durchmesser gebildet werden;
wobei mindestens ein Anteil des eingesetzten Verdünnungsmittels den Wirkstoff (-)-(R)-lsomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxy- benzolsulfonamid und/oder dessen Monohydrochlorid enthält.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Lösung des Wirkstoffs bereits bei der Feuchtgranulierung im Schnellmischer vollständig zugegeben. Weiterhin wird vorzugsweise ein Bindemittel bei der Feuchtgranulierung im Schnellmischer vollständig zugegeben. Es ist außerdem bevorzugt, Wasser in den Rotor einzusprühen.
Eine geeignete Vorrichtung ist in DE 197 50 042 A1 beschrieben. Weitere Einzelheiten zum Aufbau der Vorrichtung und zu ihrem Betrieb werden in den nachstehend vorgelegten Beispielen und Referenzbeispielen beschrieben.
Während der Pelletbildung wird ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel zugeführt, wie dies vorstehend beschrieben wurde. Die Menge wird insbesondere in Abhängigkeit von den Komponenten des Ausgangsmaterials, der gewünschten Pelletgröße sowie den sonstigen Betriebsparametern, beispielsweise der Menge an zugeführter Luft, gewählt. Eine geeignete Menge kann der Fachmann ausgehend von den hier vorgelegten Beispielen durch Routineversuche bestimmen.
Während der Pelletierung wird den sich bildenden Pellets Energie zugefügt, beispielsweise durch Rotation eines Rotors in einer Vorrichtung, die die Pellets enthält. Die Energie wird von den sich bildenden Pellets als kinetische Energie und als potenzielle Energie aufgenommen. Die aufgenommene Energie steht für eine rollende Bewegung der Pellets zur Verfügung. Während der rollenden Bewegung wird die Energie zur Verdichtung der Feuchtmasse genutzt.
Wenn die Rotation eines Rotors dazu dient, den Pellets, die gebildet werden, Energie zuzuführen, dann kann Energiezufuhr durch Variation der Rotorgeschwindigkeit verändert werden. Die Rotorgeschwindigkeit ist ein Verfahrensparameter, der variiert werden kann, um die Geschwindigkeit der Pellets zu beeinflussen, die sich in der Vorrichtung bewegen. Soweit andere Faktoren konstant gehalten werden, bedeutet eine höhere Rotorgeschwindigkeit eine höhere Energiezufuhr für die sich bildenden Pellets.
Die Dichte und die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus den Pellets freigesetzt wird, können durch Änderung der Rotorgeschwindigkeit, die einen direkten Einfluss auf die radiale Geschwindigkeit, mit der die Pellets sich während der Herstellung bewegen, hat, gesteuert werden. Die Freisetzungsgeschwindigkeit kann auch durch Anwendung anderer Techniken, wie sie hier beschrieben werden, eingestellt werden. Die gewählte Rotorgeschwindigkeit verleiht den Pellets eine Radialgeschwindigkeit, wobei festgestellt wurde, dass diese die Dichte der schließlich erhaltenen Pellets beeinflusst. Allgemein wurde festgestellt, dass eine Rotorgeschwindigkeit, die zu einer Radialgeschwindigkeit (gemessen am Rand des Rotors) von etwa 12 bis 30 m/sek führt, zu einem Pellet mit einer höheren Dichte und einer geringeren Freisetzungsrate im Vergleich mit ähnlichen Pellets, die bei einer geringeren Radialgeschwindigkeit hergestellt wurden, führt. Es wurde weiter beobachtet, dass eine Rotorgeschwindigkeit, die zu einer Radialgeschwindigkeit von 3 bis 10 und insbesondere von 4 bis 7,5 m/sek führt, Pellets ergibt, die weniger dicht sind als Pellets, die mit einer höheren Radialgeschwindigkeit, z.B. 12 bis 30 m/sek, hergestellt werden.
Wenn erfindungsgemäß Pellets unter Anwendung einer hohen Radialgeschwindigkeit hergestellt werden, dann ist die Freisetzungsrate in stärkerem Maße verzögert als die Freisetzungsrate bei Pellets aus den gleichen Materialien, die in der gleichen Vorrichtung unter Bedingungen hergestellt werden, die den Pellets eine geringere radiale Geschwindigkeit verleihen.
Die Energieaufnahme hängt nicht nur von der Radialgeschwindigkeit der Pellets ab, die durch die Rotorgeschwindigkeit beeinflusst werden kann, sondern auch von anderen Faktoren. Einer dieser Faktoren ist die Konstruktion der Vorrichtung, die zur Ausführung des Verfahrens herangezogen wird. Wenn eine Vorrichtung genutzt wird, wie sie in US 6 354 728 offenbart ist, kann die Energieaufnahme durch die Anzahl der Leitschaufeln, die in der Vorrichtung enthalten sind, beeinflusst werden.
Die Energieaufnahme hängt auch von der Beladung der Vorrichtung ab, d.h. von der Gesamtmenge an Material, das in der Vorrichtung enthalten ist. Je größer das Gewicht des Materials, das in der Vorrichtung enthalten ist, umso größer sind die Kompressionskräfte, die aufgrund des Gewichtes auf die einzelnen Pellets ausgeübt werden.
Bei konstanter Rotorgeschwindigkeit in der gleichen Vorrichtung ist die Energieaufnahme höher bei höherer Beladung.
Die Energieaufnahme kann weiter durch Einführen eines Gases, wie Luft unter Umgebungsbedingungen, in das Bett der sich bildenden Pellets eingestellt werden. Eine Vorrichtung, die geeignet ist, die Art von Verfahren durchzuführen, wird in US 6 354 728 offenbart. Diese Vorrichtung umfasst einen Rotor, der in einer Kammer so angeordnet ist, dass ein ringförmiger Spalt zwischen dem Rotor und der Innenwand der Kammer existiert. Alternativ oder zusätzlich kann der Rotor Öffnungen in seiner Oberfläche enthalten, die den Durchtritt eines Gases erlauben.
Der Grad der Verdichtung der pulverförmigen Teilchen wird auch durch die Zusammensetzung der sich bildenden Pellets beeinflusst. Ein Aspekt der Zusammensetzung der sich bildenden Pellets ist ihr Flüssigkeitsgehalt. Ein höherer Flüssigkeitsgehalt führt im Allgemeinen zu einer höheren Plastizität, was eine effektivere Verdichtung erlaubt. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass erfindungsgemäß der Grad der Verdichtung für eine gegebene Zusammensetzung durch Einstellung der Energieaufnahme der sich bildenden Pellets variiert werden kann.
Die Pellets können auf solche Weise hergestellt werden, dass der Grad der Verdichtung einen Gradienten in radialer Richtung aufweist oder als getrennte konzentrische Zonen mit unterschiedlichen Verdichtungsgraden in den einzelnen Pellets gebildet werden.
Die schließlich erhaltenen Pellets werden getrocknet. Falls gewünscht, können sie dann noch mit einem oder mehreren Überzügen versehen werden.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines Pelletprodukts bereit, das neben Pellets der vorstehend beschriebenen Art eine externe Phase aufweist. Das Pelletprodukt wird hergestellt, indem in einer ersten Stufe das vorstehend beschriebene Verfahren ausgeführt wird, um Pelletkerne zu erhalten; anschließend werden die erhaltenen Pellets getrocknet; die getrockneten Pellets werden dann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Überzügen versehen; und schließlich wird eine ausreichende Menge eines im Wesentlichen trockenen, frei fließenden inerten Pulvers zugeführt, das für eine nicht-klebrige Oberfläche der Pellets sorgt. Beispiele für geeignete frei fließende Pulver wurden bereits an anderer Stelle genannt. Vorzugsweise wird überprüft, ob die hergestellten Pelletkerne den Anforderungen der Erfindung genügen. Insbesondere wird überprüft, ob ein erfindungsge- mäßes Pelletkernprodukt vorliegt. Dies bedeutet, dass vorzugsweise die Pellets des erhaltenen Pelletkernprodukts, das aus einem Kollektiv oder einer Mehrzahl von Pelletkernen besteht, überwiegend kugelförmig sind und glatte Oberflächen aufweisen. Vorzugsweise erfüllen mindestens 90 % der Pelletkerne eines Pelletkernprodukts die erfindungsgemäßen Anforderungen hinsichtlich kugelförmiger Gestalt und glatter Oberfläche.
Die erhaltenen Pellets können als Pelletprodukt, das eine Mehrzahl von Pellets umfasst, Verwendung finden. Ein Pelletprodukt umfasst ein Kollektiv von Pellets, typischerweise 50 oder mehr, vorzugsweise 100 oder mehr Pellets. Ein erfindungsgemäßes Pelletprodukt umfasst überwiegend Pellets, die die erfindungsgemäßen Kriterien erfüllen. Vorzugsweise 90 % der Pellets haben einen Durchmesser, der vom mittleren Durchmesser um nicht mehr als den halben mittleren Durchmesser abweicht. Noch mehr bevorzugt weisen mindestens 90 %, insbesondere mindestens 95 % und ganz besonders bevorzugt mindestens 98 % der Pellets ein Länge-Breite-Verhältnis von weniger als etwa 1 ,4, vorzugsweise weniger als etwa 1 ,3, stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,2, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,1 und insbesondere weniger als etwa 1 ,05 auf. Die Pellets, die die bevorzugten Länge-Breite-Verhältnisse aufweisen, weisen vorzugsweise auch die weiteren Anforderungen an erfindungsgemäße Pellets auf, speziell auch die Anforderungen, die in den Ansprüchen und in der Beschreibung niedergelegt sind.
Die nach einem der vorstehenden Verfahren erhaltenen Pelletkerne können ggf. nach an sich bekannten Verfahren mit einem oder mehreren Überzügen versehen werden. Dazu gehören Überzüge aus wasserlöslichen Filmbildnern.
Die Pelletkerne - mit oder ohne Überzug, wie einem Überzug aus einem wasserlöslichen Filmbildner, werden vorzugsweise mit einem Polymer zur pH-abhängigen Wirkstofffreisetzung überzogen. Die nachstehenden Herstellungsbeispiele und Testbeispiele erläutern die Erfindung.
Herstellungsbeispiele
Die vorliegenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Tamsulosin-Pellets. Zur Herstellung einer Wirkstofflösung wird der Wirkstoff in Methanol suspendiert und unter Rühren und Erwärmen auf ca. 40 °C in Wasser gelöst.
Die inerten, wasserunlöslichen Trägermaterialien (z.B. mikrokristalline Cellulose, wasserfreies Dicalciumphosphat) werden in einen Schermischer (Typ Glatt VG- 10) gegeben. Das Gerät wird für 1 min. betrieben, um Aggregate zu zerstören. Die Einstellungen sind dabei Zerhacker (1000 U/min.), Rührer (300 U/min.). An- schliessend wird die Wirkstofflösung zugegeben. Es wird weiter bei den gleichen Einstellungen gemischt, um ein gleichmäßig befeuchtetes Material mit homogener Wirkstoffverteilung zu erhalten.
Anschließend wird die Polymerdispersion in 3 etwa gleich großen Anteilen zugeben. Es wird weiter mit den gleichen Einstellungen gemischt.
Zusätzlich wird mit gleichen Anteilen Wasser weiter granuliert, bis die angefeuchtete Mischung einen Trocknungsverlust > 40 % erreicht. Die Einstellungen dabei sind Zerhacker (1000 U/min.), Rührer (600 U/min.). Der Trocknungsverlust lässt sich experimentell mit Hilfe einer Infrarot-Waage bestimmen.
Sodann werden aus der befeuchteten Mischung Pellets hergestellt. Dazu wird die befeuchtete Mischung mit Hilfe eines Handsiebs homogenisiert und in eine Vorrichtung überführt, wie sie vorstehend beschrieben wurde. Genauer gesagt wird das befeuchtete Material in eine Vorrichtung gegeben, in der ein Rotor mit konischer Mantelfläche das vorbenetzte Material in einen horizontalen Produktstrom hin zur Kante des Rotorgefäßes lenkt. Dabei drückt die Zentrifugalkraft das Produkt gegen die Wand (Hauptproduktstrom). Im Bereich des Luftspaltes zwischen Rotor und Wand (Stator) steigt das rollierende Produkt nach oben (sekundärer Produktstrom). Feststehende Leitschaufeln an der Wand drücken das rollierende Bett in der Mitte des Rotors zurück nach unten. Der Produktstrom kann als spiralförmiger rotierender Strom beschrieben werden.
Die Rotationsgeschwindigkeit des Rotors (die die Reibung beeinflusst), die Neigung der konischen Mantelfläche des Rotors, die Anzahl der Leitschaufeln und die Form der Leitschaufeln beeinflussen den Produktstrom und damit auch die Form und Dichte der gebildeten Pellets.
Beispielsweise können Pellets unter Verwendung eines Rotors mit einer Mantelfläche von 30° oder von 45° unter Verwendung von zwei oder vier flachen oder steilen Leitschaufeln hergestellt werden. Ein beispielhafter Durchmesser des Rotors beträgt 29 cm. Ein solcher Rotor wurde für die nachstehenden Beispiele verwendet. Eine geeignete Rotorgeschwindigkeit liegt im Bereich von 400 U/ min. bis 1200 U/ min.
Bei dem erläuterten Herstellungsverfahren wird außerdem eine pharmazeutisch annehmbare Flüssigkeit, insbesondere Wasser oder eine wässrige Lösung, direkt auf das rotierende Bett gesprüht. Dies geschieht beispielsweise mit Hilfe eines Fliehkraftzerstäubers. Eine geeignete Flüssigkeitsmenge liegt im Bereich von 50 bis 1000 g, eine geeignete Sprührate im Bereich von 25 bis 45 g/min.
Die Menge an Flüssigkeit, die bei der Vorbefeuchtung und während der Pelletierung zugeführt wird, beeinflusst Verfahren und Produkteigenschaften. Die Feuchtigkeit hängt allerdings auch von dem zugeführten Luftvolumen, der Einlasstemperatur der Luft sowie deren Feuchtigkeit ab. Auf der Grundlage der hier angegebenen Parameter kann der Fachmann im Einzellfall durch Routinetests geeignete Parameter für die Herstellung von Pellets auffinden. Besonders gute Ergebnisse werden mit folgenden Parametern erzielt: Die Neigung der konischen Mantelfläche des Rotors beträgt 30°. Die Vorrichtung ist mit zwei flachen Leitschaufeln ausgestattet. Der Rotor wird mit einer Geschwindigkeit von 600 U/ min. betrieben. Zur Pelletierung wird Flüssigkeit mit einer Sprührate von 35 g/ min. eingesprüht. Die Menge an zugeführter Flüssigkeit beträgt 50 bis 1000 g, abhängig von der Zielpelletgröße und der Zusammensetzung der Flüssigkeit (beispielsweise Wasser, Lösung, Dispersion). Nach Ab- schluss des Sprühprozesses kann der Rotor für mehrere Minuten weiter betrieben werden. Die so erhaltenen Pellets werden bei 6O0C getrocknet, bis der Trocknungsverlust weniger als 3,5% beträgt.
Beispiele 1 - 9
Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Komponenten wurden zu Pellets verarbeitet, wobei das vorstehend angegebene Herstellungsverfahren angewandt wurde. Die Pellets der Beispiele 1 und 2 wurden zusätzlich mit Überzügen versehen.
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Beispiele 10 bis 12
Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Komponenten wurden zu Pellets verarbeitet, wobei das vorstehend angegebene Herstellungsverfahren angewandt wurde.
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Beispiele 13 bis 16
Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Komponenten wurden zu Pellets verarbeitet, wobei das vorstehend angegebene Herstellungsverfahren angewandt wurde. Zusätzlich wurden bei den Beispielen 13, 14 und 16 Überzüge aufgebracht, wie der Tabelle zu entnehmen ist. Schließlich wurde eine äußere Phase (Extra Pellet Phase) zugesetzt. Die Zusammensetzung ist jeweils in der Tabelle angegeben. Die Herstellung wird anschließend noch detailliert beschrieben.
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Liste der Komponenten
1 : (-)-(R)-lsomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2- methoxybenzolsulfonamid-Monohydrochlorid 2: wasserfreies Dicalciumphosphat 3: Avicel PH 105 (wasserfreie Cellulose) 4: Eudragit L 30 D (anionisches Copolymerisat (50:50) auf der Basis von
Methacrylsäure und Ethylacrylat) 5: Carbopol 971 P NF (Carbomer) 6: Kollidon 90 F (Polyvinylpyrrolidon) 7: Kollidon SR (80 Gew.% Polyvinylacetat, 19 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon stabilisiert mit 0,8 Gew.-% Natrium Laurylsulfat und 0,3 Gew.-%
Silizium) 8: Kollicoat SR 30 D ( 27 Gew.-% Polyvinylacetat stabilisiert mit 2,7
Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 0,3 Gew.-% Natrium Laurylsulfat) 9: Eudragit NE 30 D (Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)-Dispersion 30
Gew.-%)
10: Aqoat (Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat) 11 : Aquacoat CPD (Celluloseacetatphthalat)
12: 20 Gew.-% Eudragit L 30 D 13: 10 Gew.-% Pharmacoat 603 (Hydroxypropylmethylcellulose) und 15
Gew.-% Eudragit L 30 D 14: Dibutylsebacat 15: Tween 80 (Polysorbat)
16: Pharmacoat 603 (Hydroxypropylmethylcellulose) 17: PEG 8000 (Polyethylenglykol) 18: Syloid 244 FP (gefälltes Siliciumdioxid) 19: Triethylcitrat 20: TaIc Beispiel 13
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Wirkstoffpellets. Zur Herstellung einer Wirkstofflösung werden 1 ,8 g Wirkstoff in 5 g Methanol suspendiert und unter Rühren und Erwärmen auf ca. 40 0C in 295 g Wasser gelöst.
1179,45 g Avicel PH 105 werden in einen Schermischer (Typ Glatt VG-10) gegeben. Das Gerät wird für 1 min. betrieben, um Aggregate zu zerstören. Die Einstellungen sind dabei Zerhacker (1000 U/min.), Rührer (300 U/min.). Anschließend wird innerhalb von 1 min. die Wirkstofflösung zugegeben. Es wird weitere 3 min. bei gleichen Einstellungen gemischt, um ein gleichmäßig befeuchtetes Material mit homogener Wirkstoffverteilung zu erhalten. Anschließend wird Eudragit L 30 D in 3 etwa gleich großen Anteilen (Gesamtmenge 562,50 g, entspricht 168,75 g Trockenpolymer), jeweils innerhalb einer Minute, zugegeben. Es wird mit gleichen Einstellungen gemischt. Zusätzlich wird mit gleichen Anteilen Wasser, 250 g jeweils innerhalb 1 min., weiter granuliert, bis die angefeuchtete Mischung einen Trocknungsverlust > 50 % erreicht (Gesamtmenge Wasser: 1000 g). Die Einstellungen dabei sind Zerhacker (1000 U/min.), Rührer (600 U/min.). Der Trocknungsverlust lässt sich experimentell mit Hilfe einer Infrarot-Waage bestimmen.
Sodann werden aus der befeuchteten Mischung Pellets hergestellt. Dazu werden 1424 g der befeuchteten Mischung mit Hilfe eines Handsiebs (3,15 mm) homogenisiert und in eine Vorrichtung überführt, wie sie vorstehend beschrieben wurde. Es wird ein Rotor mit einer konischen Mantelfläche verwendet, deren Neigung 30° beträgt. Die Vorrichtung ist mit 2 flachen Leitschaufeln ausgestattet. Der Rotor wird mit einer Geschwindigkeit von 600 U/min, betrieben, und es werden 240 g Wasser mit einer Sprührate von 35 g/min eingesprüht. Nach Beenden des Sprühens werden die Pellets bei 60 0C in der Wirbelschicht getrocknet, bis der Trocknungsverlust weniger als 3,5 % beträgt. Zum Auftragen des magensaftresistenten Schutzfilms werden 300 g der getrockneten wirkstoffhaltigen Pellets in eine Wirbelschicht-Anlage mit Wurster- Einsatz überführt. Der Lack wird durch Sprühen einer Polymerdispersion, die neben Eudragit L 30 D als funktionelles Polymer, auch Triethylcitrat als Weichmacher und Talkum als Trennmittel enthält, auf die Pellets aufgebracht. Die Dispersion wird dabei mit einer Sprührate von etwa 4,5 g/min eingesprüht. Die Gesamtmenge des Films beträgt 20 % m/m, berechnet auf die Masse der verwendeten Pellets. Nach Beenden des Sprühens und anschließender Trocknung werden die befilmten Pellets mit Talkum und Syloid in einem Turbula T2C Labormischer für 5 min. gemischt und für 16 Stunden in einem Umluftofen bei 40 0C nachgetrocknet.
Beispiel 14
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Wirkstoffpellets. Zur Herstellung einer Wirkstofflösung werden 1 ,8 g Wirkstoff in 5 g Methanol suspendiert und unter Rühren und Erwärmen auf ca. 40 °C in 295 g Wasser gelöst.
540 g Avicel PH 105 und 639,45 g wasserfreies Dicalciumphosphat werden in einen Schermischer (Typ Glatt VG-10) gegeben. Das Gerät wird für 1 min. betrieben, um Aggregate zu zerstören. Die Einstellungen sind dabei Zerhacker (1000 U/min.), Rührer (300 U/min.). Anschließend wird innerhalb von 1 min. die Wirkstofflösung zugegeben. Es wird weitere 3 min. bei gleichen Einstellungen gemischt, um ein gleichmäßig befeuchtetes Material mit homogener Wirkstoffverteilung zu erhalten. Anschließend wird Eudragit L 30 D in 3 etwa gleich großen Anteilen (Gesamtmenge 562,50 g, entspricht 168,75 g Trockenpolymer), jeweils innerhalb einer Minute, zugegeben. Es wird mit gleichen Einstellungen gemischt. Zusätzlich wird mit gleichen Anteilen Wasser, 250 g jeweils innerhalb 1 min., weiter granuliert, bis die angefeuchtete Mischung einen Trocknungsverlust > 40 % erreicht (Gesamtmenge Wasser: 500 g). Die Einstellungen dabei sind Zerhacker (1000 U/min.), Rührer (600 U/min.). Der Trocknungsverlust lässt sich experimentell mit Hilfe einer Infrarot-Waage bestimmen. Sodann werden aus der befeuchteten Mischung Pellets hergestellt. Dazu werden 1215 g der befeuchteten Mischung mit Hilfe eines Handsiebs (3,15 mm) homogenisiert und in eine Vorrichtung überführt, wie sie vorstehend beschrieben wurde. Es wird ein Rotor mit einer konischen Mantelfläche verwendet, deren Neigung 30° beträgt. Die Vorrichtung ist mit 2 flachen Leitschaufeln ausgestattet. Der Rotor wird mit einer Geschwindigkeit von 600 U/min, betrieben, und es werden 83 g Wasser mit einer Sprührate von 38 g/min eingesprüht. Nach Beenden des Sprühens wird der Rotor für etwa 1 min. weiter betrieben. Die Pellets werden bei 60 0C in der Wirbelschicht getrocknet, bis der Trocknungsverlust weniger als 3,5 % beträgt.
Zum Aufbringen des inneren Überzugs werden 300 g der getrockneten wirkstoff- haltigen Pellets in eine Wirbelschicht-Anlage mit Wurster-Einsatz überführt. Der Lack wird durch Aufsprühen einer Polymerdispersion, mit einer Sprührate von etwa 4,7 g/min., auf die Pellets aufgetragen. Die Dispersion enthält Pharmacoat 603 als Polymer, PEG 8000 als Weichmacher und Syloid 244 FP als Trennmittel. Die Gesamtmenge des inneren Überzugs beträgt 10 % m/m, berechnet auf die Masse der verwendeten Pellets. Der magensaftresistente Schutzfilm wird im Anschluss an das Aufbringen des inneren Überzugs auf die Pellets aufgesprüht. Die dabei verwendete Dispersion enthält neben Eudragit L 30 D als funktionellen Lack, auch Triethylcitrat als Weichmacher und Talkum als Trennmittel. Die Dispersion wird dabei mit einer Sprührate von etwa 4,0 g/min eingesprüht. Die Gesamtmenge des magensaftresistenten Polymers beträgt 15 % m/m, berechnet auf die Masse der, bereits mit innerem Überzug befilmten, Pellets. Nach Beenden des Sprühens anschließender Trocknung werden die befilmten Pellets mit Talkum und Syloid in einem Turbula T2C Labormischer für 5 min. gemischt und für 2 Stunden in einem Umluftofen bei 40 0C nachgetrocknet. Beispiel 15
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Wirkstoffpellets. Zur Herstellung einer Wirkstofflösung werden 1 ,8 g Wirkstoff in 5 g Methanol suspendiert und unter Rühren und Erwärmen auf ca. 40 0C in 295 g Wasser gelöst.
472,50 g Avicel PH 105 und 571.95 g wasserfreies Dicalciumphosphat werden in einen Schermischer (Typ Glatt VG-10) gegeben. Das Gerät wird für 1 min. betrieben, um Aggregate zu zerstören. Die Einstellungen sind dabei Zerhacker (1000 U/min.), Rührer (300 U/min.). Anschließend wird innerhalb von 1 min. die Wirkstofflösung zugegeben. Es wird weitere 3 min. bei gleichen Einstellungen gemischt, um ein gleichmäßig befeuchtetes Material mit homogener Wirkstoffverteilung zu erhalten. Anschließend wird Eudragit L 30 D in 3 etwa gleich großen Anteilen (Gesamtmenge 562,50 g, entspricht 168,75 g Trockenpolymer), jeweils innerhalb einer Minute, zugegeben. Es wird mit gleichen Einstellungen gemischt. Danach Eudragit NE 30 D in 3 etwa gleich großen Anteilen (Gesamtmenge 450,00 g, entspricht 135,00 g Trockenpolymer), jeweils innerhalb einer Minute, zugeben und mit gleichen Einstellungen mischen. Zusätzlich wird mit weiteren Anteilen Wasser weiter granuliert, bis die angefeuchtete Mischung einen Trocknungsverlust > 35 % erreicht. Die Einstellungen dabei sind Zerhacker (1000 U/min.), Rührer (600 U/min.). Der Trocknungsverlust lässt sich experimentell mit Hilfe einer Infrarot-Waage bestimmen.
Sodann werden aus der befeuchteten Mischung Pellets hergestellt. Dazu werden 2330 g der befeuchteten Mischung mit Hilfe eines Handsiebs (3,15 mm) homogenisiert und in eine Vorrichtung überführt, wie sie vorstehend beschrieben wurde. Es wird ein Rotor mit einer konischen Mantelfläche verwendet, deren Neigung 30° beträgt. Die Vorrichtung ist mit 2 flachen Leitschaufeln ausgestattet. Der Rotor wird mit einer Geschwindigkeit von 600 U/min, betrieben und es werden 360 g Wasser mit einer Sprührate von 34 g/min eingesprüht. Nach Beenden des Sprühens wird der Rotor für etwa 1 min. weiter betrieben. Die Pellets werden bei 60 0C in der Wirbelschicht getrocknet, bis der Trocknungsverlust weniger als 3,5 % beträgt.
Beispiel 16
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Wirkstoffpellets. Zur Herstellung einer Wirkstofflösung werden 1 ,8 g Wirkstoff in 5 g Methanol suspendiert und unter Rühren und Erwärmen auf ca. 40 0C in 295 g Wasser gelöst.
1156,95 g Avicel PH 105 werden in einen Schermischer (Typ Glatt VG-10) gegeben. Das Gerät wird für 1 min. betrieben, um Aggregate zu zerstören. Die Einstellungen sind dabei Zerhacker (1000 U/min.), Rührer (300 U/min.). Anschließend wird innerhalb von 1 min. die Wirkstofflösung zugegeben. Es wird weitere 3 min. bei gleichen Einstellungen gemischt, um ein gleichmäßig befeuchtetes Material mit homogener Wirkstoffverteilung zu erhalten. Anschließend wird die Polymerdispersion in 3 etwa gleich großen Anteilen, jeweils innerhalb einer Minute, zugegeben. Es wird mit gleichen Einstellungen gemischt. Die Polymerdispersion enthält neben Eudragit L 30 D (Gesamtmenge 562,50 g, entspricht 168,75 g Trockenpolymer) als funktionelles Polymer, auch 1 ,35 g Tween 80 als Netzmittel und 21 ,15 g Dibutylsebacat als Weichmacher. Zusätzlich wird mit gleichen Anteilen Wasser, 250 g jeweils innerhalb 1 min. weiter granuliert, bis die angefeuchtete Mischung einen Trocknungsverlust > 50 % erreicht (Gesamtmenge Wasser: 1000 g). Die Einstellungen dabei sind Zerhacker (1000 U/min.), Rührer (600 U/min.). Der Trocknungsverlust lässt sich experimentell mit Hilfe einer Infrarot-Waage bestimmen.
Sodann werden aus der befeuchteten Mischung Pellets hergestellt. Dazu werden 2793 g der befeuchteten Mischung mit Hilfe eines Handsiebs (3,15 mm) homogenisiert und in eine Vorrichtung überführt, wie sie vorstehend beschrieben wurde. Es wird ein Rotor mit einer konischen Mantelfläche verwendet, deren Neigung 30° beträgt. Die Vorrichtung ist mit 2 flachen Leitschaufeln ausgestattet. Der Rotor wird anfangs mit einer Geschwindigkeit von 600 U/min, be- trieben, die Geschwindigkeit wird schrittweise bis auf 450 U/min, reduziert. Insgesamt werden 389 g Wasser mit einer Sprührate von 34 g/min eingesprüht. Nach Beenden des Sprühens werden die Pellets bei 60 0C in der Wirbelschicht getrocknet, bis der Trocknungsverlust weniger als 3,5 % beträgt.
Zum Auftragen des magensaftresistenten Schutzfilms werden 300 g der getrockneten wirkstoffhaltigen Pellets in eine Wirbelschicht-Anlage mit Wurster- Einsatz überführt. Der Lack wird durch Sprühen einer Polymerdispersion, die neben Eudragit L 30 D als funktionellen Lack, auch Dibutylsebacat als Weichmacher, Tween 80 als Netzmittel und Syloid 244 FP als Trennmittel enthält, auf die Pellets aufgebracht. Die Dispersion wird dabei mit einer Sprührate von etwa 4,2 g/min eingesprüht. Die Gesamtmenge des Films beträgt 15 % m/m, berechnet auf die Masse der verwendeten Pellets. Nach Beenden des Sprühens und anschließender Trocknung werden die befilmten Pellets mit Talkum und Syloid in einem Turbula T2C Labormischer für 5 min. gemischt und für 18 Stunden in einem Umluftofen bei 40 0C nachgetrocknet.
Testbeispiele
Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit
Methoden zur Bestimmung der Wirkstofffreisetzung sind in der USP (amerikanisches Arzneibuch) und in der PH. EUR. definiert. Auf diese Methoden wird hier Bezug genommen. Insbesondere wird eine Paddle-Apparatur verwendet. Die Rührgeschwindigkeit beträgt 100 Umdrehungen pro Minute. Die Temperatur des Testmediums beträgt 37 0C. Als Testmedium wird ein Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 verwendet.
Insbesondere werden folgende Freigabebedingungen gewählt:
Figure imgf000039_0001
Die Pellet-Einwaage wird abhängig von der jeweiligen Formulierung so gewählt, dass sich jeweils 0,4 mg Tamsulosin im Freigabeprüfungsgefäß befinden.
Testbeispiel 1
Es wurde die Wirkstofffreisetzung aus Pellets untersucht, die gemäß Beispiel 13 hergestellt wurden. Die Pellet-Einwaage betrug 362 mg. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt.
Testbeispiel 2
Es wurde die Wirkstofffreisetzung aus Pellets untersucht, die gemäß Beispiel 14 hergestellt wurden. Die Pellet-Einwaage betrug 383 mg. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt. Testbeispiel 3
Es wurde die Wirkstofffreisetzung aus Pellets untersucht, die gemäß Beispiel 15 hergestellt wurden. Die Pellet-Einwaage betrug 300 mg. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 dargestellt.
Testbeispiel 4
Es wurde die Wirkstofffreisetzung aus Pellets untersucht, die gemäß Beispiel 16 hergestellt wurden. Die Pellet-Einwaage betrug 347 mg. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 dargestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutisches Pellet mit einem Länge-Breite-Verhältnis von weniger als etwa 1 ,4, umfassend einen kugelförmigen Wirkstoff haltigen Kern mit glatter Oberfläche, wobei der Kern zumindest Teilchen eines wasserunlöslichen Trägers und in dem Kern homogen verteiltes (-)-(R)-lsomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzolsulfon- amid als Wirkstoff enthält.
2. Pharmazeutisches Pellet nach Anspruch 1 , wobei der Wirkstoff (-)-(R)- Isomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]arnino]propyl]-2-methoxy- benzolsulfonamid-Monohydrochlorid ist.
3. Pharmazeutisches Pellet nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Kern ein Länge-Breite-Verhältnis von weniger als etwa 1 ,3 aufweist.
4. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Grad der Verdichtung der Teilchen in dem Kern einen vorgegebenen Wert oder ein vorgegebenes Profil aufweist.
5. Pharmazeutisches Pellet nach Anspruch 4, wobei der Grad der Verdichtung, ausgedrückt als absolute Porosität des Kernes, einen vorgegebenen Wert zwischen 1 und 30 % aufweist.
6. Pharmazeutisches Pellet nach Anspruch 4 oder 5, wobei der Grad der Verdichtung so eingestellt ist, dass ein vorgegebenes Freisetzungsverhalten des Wirkstoffes erzielt wird.
7. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Kern mit einem Überzug versehen ist, der pH-abhängig die Wirkstofffreisetzung steuert.
8. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der pH-abhängige Überzug zumindest eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymeren der Methacrylsäure, Cellulose- acetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropyl- methylcelluloseacetatsuccinat, Celluloseacetattrimellitat und Polyvinyl- acetatphthalat, enthält.
9. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Kern einen Durchmesser im Bereich von 0,2 bis 2 mm aufweist.
10. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Kern eine mittlere Rauheit von weniger als 25 μm aufweist.
1 1. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei zumindest ein Träger ein wasserunlösliches Kohlenhydrat und/oder Dicalciumphosphat ist.
12. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das wasserunlösliche Kohlenhydrat mikrokristalline Cellulose ist.
13. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei zusätzlich ein äußerer Schutzüberzug vorgesehen ist, der einen wasserlöslichen Filmbildner, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
14. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei zwischen dem wirkstoffhaltigen Kern und dem Überzug, der die Wirkstofffreisetzung steuert, eine Zwischenschicht vorgesehen ist, die einen wasserlöslichen Filmbildner, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose, enthält.
15. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Kern zusätzlich ein magensaftresistentes Bindemittel enthält.
16. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das magensaftresistente Bindemittel ein Acrylharz, vorzugsweise Eudragit L 30 D, ist.
17. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Kern nicht mehr als 0,5 Gew.-Teil des (-)-(R)-lsomers von 5-[2-[[2- (2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzolsulfonamid und/ oder des Monohydrochlorids enthält.
18. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Kern
a) 0,9 bis 0,16 Gew.-Teile Wirkstoff, b) 81 ,00 bis 90 Gew.-Teile Träger, und c) 9,84 bis 18,91 Bindemittel umfasst.
19. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei mindestens 35 Gew.-% und höchstens 55 Gew.-% des Wirkstoffes innerhalb von 60 Minuten bei pH 6,8 (Phosphatpuffer) und 37°C freigesetzt wird und anschließend zwischen 5 und 25 Gew.-% Wirkstoff pro Stunde freigesetzt wird, bis mindestens 90 Gew.-% des Wirkstoffes freigesetzt sind.
20. Kollektiv von pharmazeutischen Pellets, wobei mindestens 90 % der Definition gemäß einem der vorstehenden Ansprüche entsprechen.
21. Kollektiv nach Anspruch 20, wobei die pharmazeutischen Pellets eine solche Teilchengrößenverteilung aufweisen, dass 90 % der Pellets einen Durchmesser haben, der vom mittleren Durchmesser um nicht mehr als den halben mittleren Durchmesser abweicht.
22. Kollektiv von Kernen, wobei mindestens 90 % die Anforderungen an die Kerne gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 erfüllen.
23. Pelletprodukt, umfassend mindestens ein pharmazeutisches Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 19 oder ein Kollektiv nach einem der Ansprüche 20 bis 22 und ein frei fließendes inertes Pulver als externe Phase.
24. Pelletprodukt nach Anspruch 23, wobei die externe Phase aus Talkum und/oder kolloidalem Siliciumdioxid besteht.
25. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Pellets nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 19, wobei das Verfahren folgende Stufen umfasst:
(a) Bereitstellung eines Ausgangsmaterialpulvers;
(b) Pelletieren des Ausgangsmaterialpulvers unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Verdünnungsmittels, wobei mindestens ein Anteil des eingesetzten Verdünnungsmittels den Wirkstoff (-)-(R)-lsomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]- amino]propyl]-2-methoxybenzolsulfonamid und/oder dessen Mono- hydrochlorid enthält;
(c) Trocknen der erhaltenen Pellets.
26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei das Verfahren folgende Stufen umfasst:
(a) Bereitstellung eines Ausgangsmaterialpulvers, das einen wasserunlöslichen Träger umfasst; (b) Einführen des Ausgangsmaterialpulvers, das mit einem pharmazeutisch geeigneten flüssigen Verdünnungsmittel benetzt ist, in eine Vorrichtung, die aufweist:
eine Rotorkammer mit einer sich axial erstreckenden zylindrischen Wand,
eine Einrichtung, um Luft durch die Rotorkammer vom Boden aus zu leiten,
eine Sprüheinrichtung für die Zufuhr von Flüssigkeit in die Kammer,
einer oder mehrere Einlassöffnungen zur Einführung des Pulvergemisches,
einen Rotor, der sich um einer vertikale Rotorachse dreht, wobei der Rotor in der Rotorkammer angeordnet ist, eine zentrale horizontale Oberfläche und in mindestens dem äußeren Drittel des Rotors die Form einer konischen Mantelfläche mit einer nach außen und oben gerichteten Neigung zwischen 10° und 80° aufweist, wobei die konische Mantelfläche eine kreisförmige obere Kante aufweist, die in einer Ebene liegt, die senkrecht zu der Rotorachse ist,
eine Mehrzahl von Leitschlaufen jeweils mit einem äußeren Ende, das statisch an der zylindrischen Wand der Rotorkammer oberhalb der Ebene befestigt ist, die von der oberen Kante der konischen Mantelfläche des Rotors gebildet wird, und einem inneren Ende, das sich in die Rotorkammer erstreckt und tangential zu der zylindrischen Wand der Rotorkammer angeordnet ist und im Quer- schnitt zur Rotorachse im Wesentlichen die Form eines Kreisbogens oder einer Spirale aufweist,
(c) Rotation des Rotors, so dass das Produkt, das durch kinetische Energie für einen ausreichenden Zeitraum im Kreis geführt wird, sich von dem Rotor zu der inneren Oberfläche der Leitschaufeln bewegt, bevor es zurück auf den Rotor fällt, während optional Luft zugeführt und/oder eine pharmazeutisch annehmbare Flüssigkeit in die Rotorkammer gesprüht wird, so dass feste Pellets mit einem gewünschten Durchmesser gebildet werden;
wobei mindestens en Anteil des eingesetzten Verdünnungsmittels den Wirkstoff (-)-(R)-lsomer von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]- propyl]-2-methoxybenzolsulfonamid und/oder dessen Monohydrochlorid enthält.
27. Pharmazeutisches Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Pellet nach Anspruch 26 hergestellt ist.
28. Kollektiv von pharmazeutischen Pellets nach Anspruch 20 oder 21 , wobei es sich um Pellets nach Anspruch 27 handelt.
29. Pharmazeutisches Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 19 oder 27, oder ein Kollektiv nach einem der Ansprüche 20bis 22 oder 28 oder ein Pelletprodukt nach Anspruch 23 oder 24, als Arzneimittel.
30. Verwendung eines pharmazeutischen Pellets nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 19 oder 27, oder eines Kollektives nach einem der Ansprüche 20 bis 22 oder 28 oder eines Pelletproduktes nach Anspruch 23 oder 24, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von funktionellen Symptomen bei benigner Prostatahyperplasie.
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