DE102012007671A1 - Pellets mit hohem Wirkstoffgehalt - Google Patents

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind Pellets, die mindestens einen Wirkstoff enthalten, sowie Verfahren zur Pellet-Herstellung und Arzneimittel, welche die erfindungsgemäßen Pellets enthalten. Die Pellets sind erhältlich durch Besprühen wirkstoffhaltiger Granulen mit einem Lösemittel für den Wirkstoff oder mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind Pellets, die mindestens einen Wirkstoff enthalten, sowie Verfahren zur Pellet-Herstellung und Arzneimittel, welche die erfindungsgemäßen Pellets enthalten. Die Pellets sind erhältlich durch Besprühen wirkstoffhaltiger Granulen mit einem Lösemittel für den Wirkstoff oder mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit. Durch dieses Verfahren ist ein Außenbereich erzeugbar, der sich strukturell und/oder stofflich von der besprühten Granule unterscheidet. Dieser Außenbereich kann je länger die Sprühzeit umso deutlicher als eigentliche wirkstoffhaltige ”Umhüllungsschicht” in Erscheinung treten. Die erfindungsgemäßen Pellets sind klein und zeichnen sich durch einen hohen Wirkstoffgehalt und ein günstiges Freisetzungsverhalten aus. Letzteres kann u. a. durch in den erfindungsgemäß hergestellten Granulen vorhandene Hohlräume erzielt werden. Trotz dieser Hohlräume weisen die erfindungsgemäßen Pellets die erforderliche Bruchfestigkeit auf.
  • Pellets von unterschiedlichem Aufbau und produziert nach verschiedenen Verfahren sind aus der Literatur bekannt. Während zum Beispiel via Extrusion/Sphäronisation hergestellte Matrixpellets homogen aufgebaut sind, kann bei durch Beschichten hergestellten Pellets zwischen einem Kern und einer Hüllschicht unterschieden werden. Sie werden deshalb als heterogene Pellets bezeichnet.
  • Eine häufig verwendete Methode der Pelletherstellung geht von inerten Kernen (”nonpareilles”) aus. Diese inerten Kerne werden mit einer Lösung eines Wirkstoffs und eines Bindemittels, oder mit einer Pulvermischung aus Wirkstoff und Hilfsstoffen besprüht, so dass eine Beschichtung des inerten Kerns erfolgt. Man spricht auch von einer Wirkstoffbeladung. Beim Einsatz von sphärischen Kernen lassen sich so leicht Pellets erhalten, die eine ausgezeichnete Rundheit aufweisen, da die Rundheit letztlich durch die Rundheit des inerten Kerns bestimmt wird. Eine möglichst runde Pelletform ist in vielfacher Hinsicht vorteilhaft. Sollen die Pellets z. B. mit einem magensaftresistenten Überzug oder einem anderen Überzug versehen werden, lässt sich durch die geringere Oberfläche bei einer runden Pelletform die Menge des zu verwendenden Überzugmaterials reduzieren und es kann eine gleichmäßigere Schichtdicke des Überzugmaterials erreicht werden. Ferner weisen runde Pellets ein besseres Fließverhalten auf und die Abwesenheit von Kanten kann z. B. auch den Abrieb reduzieren.
  • Um die resultierende Arzneiform klein und damit für den Patienten angenehm applizierbar zu machen, sollte die Arzneistoffbeladung möglichst hoch sein. Zur Herstellung von Pellets mit hohem Wirkstoffgehalt ist die Beschichtung von Pelletkernen mit Lösungen bzw. Suspensionen weniger geeignet, weil lange Prozesszeiten und ein hoher Energieaufwand zum Verdampfen der Flüssigkeit erforderlich sind. Im Vergleich zum Beschichten im Lösungs-/Suspensionsverfahren kann die Prozesszeit durch das Beschichten mit Pulver deutlich verkürzt werden. Problematisch sind bei der Pulverbeschichtung eine unerwünschte Agglomeration des Gutes und Adhäsion an Oberflächen wie z. B. an den Behälterwänden. Da die Tendenz zu agglomerieren mit zunehmender Partikelgröße abnimmt und die Fließeigenschaften besser sind, werden häufig relativ große Starterkerne (> 500 μm) verwendet.
  • Die Verwendung eines inerten Kerns zur Herstellung von wirkstoffhaltigen runden Pellets ist jedoch generell nachteilig, da der Wirkstoffgehalt von Pellets durch die Verwendung des inerten und damit wirkstofffreien Kerns reduziert ist (je größer der Kern, umso mehr). Nur ein hoher Wirkstoffgehalt einer Arzneiform erlaubt es jedoch bei gegebener Wirkstoffdosis das Volumen der Arzneiform klein zu halten, wodurch z. B. einem Patienten eine orale Einnahme der Arzneiform erleichtert werden kann.
  • Partikel ohne inerte Starterkerne lassen sich z. B. durch Extrusionsverfahren und anschließende Sphäronisierung herstellen. Hierbei handelt es sich um einen relativ aufwendigen Prozess. Da zur Durchführung der einzelnen Verfahrensschritte unterschiedliche und spezielle Apparaturen erforderlich sind, ist das Verfahren im Vergleich zu anderen Verfahren aufwendig und teuer. Eine feuchte Mischung eines Wirkstoffs mit einem geeigneten Hilfsmittel wird in dem Verfahren zunächst durch definierte Presskanäle gedrückt, wobei der Länge nach zu variierende Extrudate, auch Extrudatstränge genannt, entstehen. Aus technischen Gründen ist der Strangdurchmesser der Extrudate begrenzt, wodurch die Größe der durch Extrusion und anschließende Sphäronisierung herzustellenden Partikel nach unten hin eingeschränkt ist. Im Sphäronsierungsvorgang zerbrechen die Extrudatstränge zu kürzeren Bruchstücken, die im Folgenden ausgerundet werden. Dazu müssen die Bruchstücke eine ausreichende Plastizität aufweisen, was für viele pharmazeutische Wirkstoffe die Beigabe von größeren Mengen an mikrokristalliner Cellulose (MCC) zur zu extrudierenden Masse erforderlich macht. Der hohe Hilfsstoffanteil verhindert die Herstellung von Partikeln mit hohem Wirkstoffgehalt. So gibt z. B. auch die EP 1 020 181 A1 , die sich mit durch Extrusion und Sphäronisation hergestellten Partikeln mit sogenanntem hohem Wirkstoffgehalt beschäftigt, an, dass der Anteil eines Gemisches von MCC mit Hydroxypropylcellulose vorzugsweise 20–30 Gew.-% an der zu extrudierenden Wirkstoff Mischung betragen sollte. Sphärizitäten werden in EP 1 020 181 A1 nicht angegeben. Partikel, die durch Extrusion und anschließende Sphäronisation hergestellt werden, weisen keine wirkstoffhaltige Umhüllungsschicht auf.
  • Ein weiteres Verfahren zur Pelletherstellung sind Granulierverfahren. Es können z. B. Intensivmischer, Wirbelschichtgeräte oder Rotorgranulatoren verwendet werden, wobei das Herstellverfahren resp. die Ausgestaltung des Granulators die Struktur des erhaltenen Produkts beeinflusst.
  • Im Rotorgranulator konnten im Vergleich zur Herstellung mittels Extrusion/Sphäronisation bei vergleichbarer Wirkstoffbeladung Partikel mit vergleichbarer Bruchfestigkeit hergestellt werden. Dabei setzten die Partikel den Wirkstoff schneller frei (Robinson R L, Hollenbeck R G; Manufacture of spherical acetaminophen pellets: Comparison of rotary processing with multiple-step extrusion and spheronization; Pharmaceutical Technology 48–56 (1991)). Die Granulierung im Rotorgranulator führte bei niedrigem Wirkstoffanteil zu einer besseren Wirkstoffverteilung und höherer Schüttdichte der hergestellten Granulate als in einer konventionellen Wirbelschichtapparatur (Kristensen J, Hansen V W; Wet Granulation in Rotary Processor and Fluid Bed: Comparison of Granule and Tablet Properties; AAPS PharmSciTech 7, art. 22 (2006)). In einem direkten Vergleich zur Herstellung von Partikeln in einem Intensivmischer waren im Rotorgranulator hergestellte Partikel runder und wiesen eine glattere Oberfläche auf (Pisek R, Kroselj V, Vrecer F; Comparison of direct rotor pelletization (fluid bed) and high-shear pelletization method for pellet production; Pharm Ind 67, 243–248 (2005)). Bezüglich der Oberflächenbeschaffenheit wurde in Beschichtungsverfahren inerter Kerne auch gefunden, dass im Vergleich zu im Rotorgranulator hergestellten Pellets die Oberfläche von im Top-Spray-Verfahren (Besprühen des Gutes von oben) in Wirbelschichtgeräten hergestellten Pellets rau war, die Pellets kleiner waren und der gemessene Gehalt und die Ausbeute geringer waren. Dies wurde auf Sprühtrocknungseffekte und Agglomeration im Top-Spray-Verfahren zurückgeführt. Darüber hinaus zeigten auch im Wurster-Verfahren, welches ein Wirbelschicht Bottom Spray Verfahren ist (Besprühen des Gutes von unten) hergestellte Pellets eine rauere Oberfläche als im Rotorgranulator hergestellte Pellets (Iyer R M, Augsburger L L, Parikh D M; Evaluation of Drug Lagering and Coating: Effect of Process Mode and Binder Level; Drug Dev Ind Pharm 19, 981–998 (1993)).
  • Im Folgenden werden beispielhaft einige Granulierverfahren bzw. Produkte aus dem Stand der Technik beschrieben. US 5,476,667 beschreibt z. B. ein Schmelzgranulierverfahren in einem Intensivmischer. Dabei wird mit einer Pulvermischung gearbeitet die den Wirkstoff und einen relativ niedrig schmelzenden thermoplastischen Bestandteil enthält, sodass sich durch Aufschmelzen dieses Bestandteils während des Prozesses eine plastische Masse bildet. Sphärizitäts-Werte der hergestellten Partikel werden jedoch nicht genannt. Nachteilig am Schmelzgranulierungsverfahren ist z. B., dass die Auswahl an thermoplastischen Bestandteilen beschränkt ist, da diese einen relativ niedrigen Schmelzpunkt haben müssen. Wegen der zum Aufschmelzen des thermoplastischen Bestandteils nötigen erhöhten Temperaturen während des Verfahrens können temperaturempfindliche Wirkstoffe nicht durch Schmelzgranulation verarbeitet werden. US 5,476,667 weist zudem auf die Notwendigkeit hin, dass der in diesem Verfahren eingesetzte Wirkstoff kohäsiv sein muss.
  • Diese Probleme werden bei Feuchtgranulierverfahren, bei denen anstelle eines aufzuschmelzenden thermoplastischen Bestandteils mit einer geeigneten Granulierflüssigkeit gearbeitet wird, vermieden. US 6,171,619 stellt z. B. ein Granulat mit hohem MCC-Anteil und 60% Gehalt an Vitamin C her, indem in einem CF-Granulator® mit einer rotierenden Bodenscheibe Wasser auf eine vorgelegte nasse Mischung der beiden Substanzen gesprüht wird. Für die Granulen des erhaltenen Granulats wurde kein Sphärizitätswert ermittelt und es wird nicht mit einer Flüssigkeit nachgesprüht und damit kein wirkstoffhaltiger Außenbereich auf den Partikeln gebildet.
  • Mit dem Ziel im Wesentlichen runde Partikel mit hohem Wirkstoffgehalt zur Verfügung zu stellen, beschreibt die US 6,264,989 B1 in Beispiel 4 die Herstellung von Vitamin C Partikeln und startet dabei von großen Vitamin C Kristallen (Partikelgröße 180–355 μm). Diese werden in einem ersten Beschichtungsschritt in einer ersten Apparatur (CF-Granulator®) mit puderförmigem Vitamin C (Partikelgröße 21,4 μm) beschichtet, während gleichzeitig Wasser versprüht wird. In einem weiteren Beschichtungsschritt werden in einer zweiten Apparatur (Flow Coater®) die entstandenen Partikel dann mit einer Vitamin C Faltigen Lösung besprüht. Die so erhaltenen Partikel zeichnen sich durch ihren Kern aus einem großen Kristall aus. Das Verfahren ist insofern aufwendig, als dass Vitamin C in zwei unterschiedlichen Partikelgrößen benötigt wird und die erste Apparatur zwei Düsen aufweisen muss, um die Dispension des puderförmigen Vitamin C sowie das Sprühen von Wasser im ersten Verfahrensschritt zu bewerkstelligen. Für den zweiten Verfahrensschritt ist eine zweite Apparatur notwendig. Die nach dem ersten Verfahrensschritt erhaltenen Partikel zeichnen sich durch eine ungleichmäßige Struktur aus, da der Kern des Partikels von einem großen Vitamin C Kristall gebildet wird, der mit feinerem Vitamin C Pulver beschichtet ist. Ähnlich hergestellte Partikel wie in US 6,264,989 B1 sind auch in US 5,026,560 beschrieben, worin große Vitamin C-Kristalle mit einem Cefaclor-haltigen Puder beschichtet werden. Die Verfahren der US 6,264,989 und der US 5,026,560 sind im Wesentlichen auf den Wirkstoff Vitamin C eingeschränkt, da nur hier der Wirkstoff als großer Kristall mit entsprechender Verarbeitbarkeit in dem beschriebenen Verfahren vorliegt.
  • Wirkstoffunabhängig wären für die einfache Herstellung von wirkstoffhaltigen Pellets durch Beschichtung wirkstoffhaltiger Granulen Granulen mit bereits guter Rundheit und hohem Wirkstoffgehalt und wenn möglich auch guter Bruchfestigkeit vorteilhaft. Allerdings besteht hier generell die Schwierigkeit, dass ein hoher Wirkstoffgehalt die Anwesenheit größerer Mengen Hilfsstoff ausschließt, andererseits aber ein Anteil von mindestens 20% MCC z. B. in Lactose/MCC Mischungen für notwendig befunden wurde, um sphärische Agglomerate unter Verwendung eines Rotorgranulators (z. B. GPCG-1, Glatt, Binzen, Deutschland) zu erhalten (Kristensen, J, Schaefer, T, and Kleinebudde, P; Direct pelletization in a rotary processor controlled by torque measurements. II: Effects of changes in the content of microcrystalline cellulose, Aaps Pharmsci, 2, pp art-24, 2000). Veccio et al. (Vecchio, C, Bruni, G, and Gazzaniga, A; Research Papers: Preparation of Indobufen Pellets by Using Centrifugal Rotary Fluidized Bed Equipment Without Starting Seeds, Drug Development and Industrial Pharmacy, 20, pp 1943–1956, 1994) offenbaren, dass sogar 30% MCC nötig seien, um auf einem Rotorgranulator MP 1 (Niro-Aeromatic, Bubendorf, Schweiz) Indobufen haltige Pellets von guter Qualität herzustellen. Von einer wirkstoffhaltigen Umhüllungsschicht berichten Veccio et al. im Übrigen nicht.
  • Runde, MCC-freie Granulen, die nebst einem sehr hohen Wirkstoffgehalt auch die notwendige Bruchfestigkeit aufweisen, sind im Stand der Technik nicht bekannt. Es hat sich gezeigt, dass die Bruchfestigkeit mit zunehmendem MCC-Anteil zunimmt. Bei Fehlen von MCC kann bei herkömmlichen Verfahren häufig die Pulvermasse nicht ausreichend plastisch verformt und/oder verdichtet werden, so dass keine runden Granulen erhalten werden. Zudem neigen feuchte Massen mit wenig oder ohne MCC häufig zu Anhaftungen an Oberflächen, was zu schlechten Ausbeuten im Granulationsprozess führt. In Abwesenheit von MCC kommt es auch zu starkem Abrieb und Zerfall von bereits geformten Granulen. Bei geringerem MCC-Anteil wurde ferner eine Zunahme der elektrostatischen Aufladung beschrieben und eine hohe Tendenz der feuchten Masse zur Anhaftung an die Behälterwände beobachtet.
  • Ein Pelletherstellungsverfahren, das auf MCC zu verzichten sucht, ist in der EP 1 333 812 B1 beschrieben. Hier werden Mikrokörnchen mit einem hohen Wirkstoffgehalt, die aus einer einen Kern bildenden Granule und einer Umhüllungsschicht bestehen, hergestellt. Der Kern, der in EP 1 333 812 B1 beschriebenen Mikrokörnchen, wird durch Feuchtgranulation in einer Glatt GPCG1 Apparatur hergestellt, die mit einem sogenannten ”bottom spray tank” ausgerüstet ist. Das Granulat wird dann in einem zweiten Verfahrensschritt umhüllt, wozu eine bindemittel- und wirkstoffhaltige Suspension (d. h. keine Lösung) aufgesprüht wird. Es wird eine sehr dicke Umhüllungsschicht auf die kernbildenden Granulen aufgesprüht, um letztlich Mikropartikel mit einer guten Sphäritzität zu erzeugen. Der Anteil des Gewichts der Umhüllungsschicht am Gesamtgewicht der Pellets überwiegt in den Beispielen der EP 1 333 812 B1 dabei deutlich den Gewichtsanteil der kernbildenden Granulen am Gesamtgewicht der Pellets. Für das Aufbringen der dicken Umhüllungsschicht sind jedoch unvorteilhaft lange Prozesszeiten nötig.
  • Es besteht Bedarf nach Pellets, die die Probleme des Standes der Technik nicht zeigen und die einen hohen Wirkstoffgehalt und gute Rundheit aufweisen, die weitgehend unabhängig von dem speziellen Wirkstoff einfach und mit kurzer Prozesszeit hergestellt werden können. Die Pellets sollen hohe Bruchfestigkeit, geringen Abrieb, große Chargenhomogenität, enge Partikelgrößenverteilung und konstante Schüttdichte aufweisen. Zudem sollen die Pellets ein günstiges Freisetzungsverhalten des Wirkstoffs in einem wässerigen oder zumindest feuchten Milieu (wie z. B. dem Magen oder Darm) besitzen.
  • Erfindungsgemäß wurde nun ein Verfahren gefunden, mit dem in einem speziellen Rotor-Granulator wirkstoffhaltige Granulen hergestellt werden können, die einen sehr hohen Wirkstoffanteil enthalten und die bereits derart rund sind, dass nur noch eine sehr dünne wirkstoffhaltige Beschichtung erforderlich ist, um wirkstoffhaltige Pellets mit sehr hohem Wirkstoffgehalt zur Verfügung zu stellen, die eine ausgezeichnete Rundheit aufweisen, obwohl sie keine Sphäronisierungsmittel wie mikrokristalline Cellulose enthalten müssen. Dadurch, dass die wirkstoffhaltige Beschichtung, die sich auf dem Granulat befindet, sehr dünn ist, können die Pellets mit sehr kurzen Prozesszeiten hergestellt werden.
  • Die mit diesem neuartigen Verfahren hergestellten Pellets weisen strukturelle Eigenheiten auf, die sie von bekannten Pellets und von Pellets, die mit bekannten Verfahren hergestellt werden, unterscheidbar machen. Die Oberfläche von in bekannten Verfahren durch Pulverbeschichtung hergestellten Pellets ist z. B. rau, während diejenige der erfindungsgemäßen Pellets glatter ist. Für die Applikation eines Überzugs sind eine runde Form, ein geringes Oberflächen/Volumen-Verhältnis, glatte Oberfläche, enge Partikelgrößenverteilung und ausreichende Härte vorteilhaft. Durch Pulverbeschichtung in bekannten Verfahren hergestellte Pellets zeigen auch deutliche Strukturunterschiede zu den erfindungsgemäßen Pellets, was durch ihren schichtartigen Aufbau deutlich wird, wohingegen die Struktur der erfindungsgemäßen Pellets eher ungeordnet ist und auch die Poren unregelmäßiger verteilt und größer sind.
  • Erfindungsgemäß lassen sich MCC-freie und dennoch sehr runde und bruchfeste Granulen durch Verwendung eines Granulators, dessen Boden als Ventilator ausgebildet ist, herstellen, wobei die Granulationsflüssigkeit vorzugsweise nicht kontinuierlich, sondern diskontinuierlich gesprüht wird. Hierdurch wird z. B. Materialverlust durch Kleben an Behältniswänden vermieden.
  • Die erfindungsgemäßen Pellets werden dann durch Besprühen der erfindungsgemäß hergestellten wirkstoffhaltigen Granulen mit einem Lösemittel für den Wirkstoff oder mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit erhalten. Erfindungsgemäß werden bruchfeste Pellets mit besonders hohem Wirkstoffgehalt und günstigem Freisetzungsverhalten erhalten. Diese Pellets können in vielen Fällen durch Besprühen der Granulen mit einem Lösemittel oder einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit erhalten werden, die keine Bindemittel enthalten. Gegebenenfalls kann es auch vorteilhaft sein, ein Bindemittel zu dem Lösemittel oder der wirkstoffhaltigen Flüssigkeit zuzusetzen.
  • Im Kontext der vorliegenden Erfindung kann ”günstiges Freisetzungsverhalten” bedeuten, dass der Wirkstoff am Zielort sehr schnell freigesetzt wird. Bei einigen Ausführungsformen kann ”günstiges Freisetzungsverhalten” bedeuten, dass ein Teil des Wirkstoffs unmittelbar nach Erreichen des Zielorts sehr schnell freigesetzt wird und dass sich die Wirkstofffreisetzung anschließend wesentlich oder unwesentlich verlangsamt. Bei einem Pellet mit einem magensaftresistenten Überzug ist der Zielort per definitionem nicht der Magen. Dient ein gegebenenfalls vorhandener wirkstofffreier Überzug der Geschmacksmaskierung eines im Pellet vorhandenen Wirkstoffs ist der Zielort entsprechend nicht die Mundhöhle. Bei Vorhandensein eines Überzugs bedeutet ”günstiges Freisetzungsverhalten” nicht zwingend, dass der Wirkstoff am Zielort sehr schnell freigesetzt wird. So kann ”günstiges Freisetzungsverhalten” bei Vorhandensein einer retardierenden Schicht bedeuten, dass der zeitliche Verlauf der Wirkstofffreisetzung nur oder fast ausschließlich durch die retardierende Schicht bestimmt wird. Bei einem schwerwasserlöslichen oder nicht-wasserlöslichen Wirkstoff kann ”günstiges Freisetzungsverhalten” bedeuten, dass der Wirkstoff in einem vorwiegend wässrigen Milieu innerhalb einer medizinisch/pharmazeutisch wünschenswerten Zeitspanne nach Erreichen des Zielorts freigesetzt wird.
  • Durch das Besprühen der wirkstoffhaltigen Granulen mit Lösemittel für den Wirkstoff oder mit wirkstoffhaltiger Flüssigkeit entsteht ein Außenbereich, der je länger die Sprühzeit umso deutlicher als eigentliche wirkstoffhaltige Umhüllungsschicht in Erscheinung tritt. Bei kurzen Sprühzeiten kann die Umhüllungsschicht sehr dünn sein. Die Umhüllung kann auch nur stellenweise vorliegen, und somit keine durchgehende Umhüllungsschicht bilden.
  • Erfindungsgemäß werden beim Nachsprühen mit Lösemittel für den Wirkstoff oder mit wirkstoffhaltiger Flüssigkeit kurze Sprühzeiten bevorzugt, da die Prozesszeiten dadurch erheblich verkürzt werden können. Kurze Sprühzeiten sind jedoch nur dann möglich, wenn die Granulen bereits vor dem Nachsprühen ausreichend rund ist. Im Stand der Technik findet sich keine Lehre zur Herstellung hochwirkstoffhaltiger Granulen, die ausreichend rund sind, keinen wirkstofffreien Starterkern enthalten und einen Wirkstoffgehalt von 80 Gew.-% oder mehr aufweisen.
  • Bei der erfindungsgemäßen Herstellung von Pellets durch Besprühen von Granulen kann der Gewichtsanteil der den Kern der erfindungsgemäßen Pellets bildenden Granulen am Gesamtgewicht der Pellets sehr hoch sein, da die den Kern bildenden Granulen bereits eine gute Rundheit aufweisen. In der vorliegenden Erfindung muss somit keine Umhüllungsschicht großer Dicke gebildet werden, um z. B. aus einem ”eckigen” Kern erst ein rundes Pellet zu erzeugen. Das erfindungsgemäße hoch wirkstoffhaltige Pellet kann aufgrund seines Aufbaus in Verfahren mit reduzierten Prozesszeiten (kein langes Erzeugen einer dicken Umhüllungsschicht) und ohne die Notwendigkeit verschiedener Gerätschaften hergestellt werden.
  • Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Verfahren ist z. B. auch keine Chargenteilung wegen Volumenzunahme notwendig, wie sie z. B. in Pulverbeschichtungsverfahren von Starterkernen notwendig ist, wodurch die Prozesszeit der erfindungsgemäßen Verfahren erheblich verkürzt wird.
  • Die vorliegende Anmeldung betrifft somit in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats, wobei das Verfahren umfasst, dass man mindestens einen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe als zu bewegendes Gut in einen Granulator einbringt und unter Verwendung einer Granulationsflüssigkeit als Behandlungsmedium granuliert, wobei als Granulator eine Vorrichtung verwendet wird, die einen stehenden Behälter (12) aufweist, der eine Prozesskammer (46) aufweist, in der ein um eine Hochachse (32) drehbarer Boden (42) angeordnet ist, wobei Prozessluft (106) zwischen einem äußeren Umfang des drehbaren Bodens (42) und der diesen umgebenden Wand (38) des Behälters (12) in die Prozesskammer (46) einführbar ist, sowie eine Düse aufweist, um einem in der Prozesskammer (46) bewegten Gut (44) ein Behandlungsmedium aufzusprühen, dadurch gekennzeichnet, dass der Boden (42) als Ventilator (50, 140) ausgebildet ist, der ein der Prozesskammer (46) zugewandtes primäres Ventilatorblatt (52, 142) aufweist, an dessen Unterseite Ventilatorschaufeln (66) angeordnet sind, und dass die Düse als mittig in der Hochachse (32) stehende radial sprühende Ringspaltdüse (90) ausgebildet ist, wobei eine Mündung (100) der Ringspaltdüse (90) über der Höhe eines jeweils obersten Ventilatorblattes zum Liegen kommt.
  • Diese Ausgestaltung des Granulators ist in der nicht vorveröffentlichten Patentanmeldung DE 10 2010 052 312.7 des Anmelders Dr. h. c. Herbert Hüttlin näher beschrieben, auf die hiermit für weitere Ausführungen auch direkt verwiesen wird. Auch die vorstehende Beschreibung des Granulators wurde aus DE 10 2010 052 312.7 entnommen. In dem in DE 10 2010 052 312.7 beschriebenen Granulator können neben dem Granulationsprozess auch andere Prozesse durchgeführt werden, also z. B. das Besprühen wirkstoffhaltiger Granulen mit einem Lösemittel für den Wirkstoff oder mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit zu Bildung wirkstoffhaltiger Außenbereiche auf den Granulen, um dadurch Pellets herzustellen. Es können auch Überzüge aufgebracht werden, z. B. mit einem Material, das die Wirkstofffreisetzung von in Granule und Außenbereich enthaltenem Wirkstoff steuert. Mit der Bezeichnung Behandlungsmedium (kurz Medium) sind daher Flüssigkeiten gemeint, die während eines oder mehrerer dieser Prozesse versprüht werden. Während der Granulation wird z. B. eine Granulationsflüssigkeit als Behandlungsmedium versprüht. In einem Prozessschritt kann z. B. auch eine wirkstoffhaltige Flüssigkeit als Behandlungsmedium auf die entstandenen Aggregate (wirkstoffhaltigen Granulen) gesprüht werden oder ein Lösemittel für den in den Granulen enthaltenen Wirkstoff. Der beschriebene Granulator kann auch als eine Vorrichtung zum Behandeln von partikelförmigem Gut bezeichnet werden. Unter Gutteilchen (abgekürzt: Teilchen oder Partikel) sind in der vorliegenden Erfindung, abhängig auch davon welcher Prozessschritt durchgeführt wird, zu granulierende Partikel umfassend Wirkstoffpartikel und gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe, entstehende Aggregate, Granulen oder Pellets zu verstehen. Die folgenden drei Paragraphen sind der DE 10 2010 052 312.7 entnommen.
  • Die Maßnahme der Ausbildung des drehenden Bodens als Ventilator mit einem der Prozesskammer zugewandten Ventilatorblatt hat den Vorteil, dass der Boden zusätzlich noch zur Prozessluftführung herangezogen wird. Dadurch kann unmittelbar unter dem Boden durch den Ventilator die Prozessluft ganz gezielt der ringförmigen Eintrittsöffnung zwischen der äußeren Umfangskante des Ventilators und der diese etwas im Abstand umgebenden Behälterwand zugeführt werden. Dabei kann die Richtung, die Geschwindigkeit, also insbesondere die Menge, der zugeführten Prozessluft einfach gesteuert werden. Dies trägt zu einer definierten Bewegung der Gutteilchen nach oben bei. Die Gutteilchen werden durch die Prozessluft exakt gerichtet nach oben bewegt. Es wird diesen zugleich eine umfängliche und nach innen gerichtete Bewegungskomponente auferlegt. Dabei werden die Gutteilchen schraubenlinienförmig nach oben bewegt. Die Teilchen fallen dann aufgrund der Schwerkraft und dieser Bewegungskomponenten relativ gleichmäßig in dem inneren Prozesskammerraum verteilt wieder in Richtung des Bodens, also des Ventilatorblattes, hinab.
  • Die Ausgestaltung der Düse als mittig-stehende Ringspaltdüse, deren Mündung etwas über dem Ventilatorblatt steht, erlaubt es nunmehr, in einem gewissen Abstand über dem Ventilatorblatt eine horizontale Sprühflade zu erzeugen. Eine solche Ringspaltdüse hat ja einen Umschlingungswinkel von 360°, d. h. sie sprüht von der mittigen Hochachse aus gesehen das Behandlungsmedium radial nach außen gerichtet, und zwar über den gesamten Umfang. Diese Sprühflade kann man sich als eine Art schwebenden Pfannkuchen über dem rotierenden Ventilatorblatt vorstellen. Da sich eine Sprühflüssigkeit, die aus einem Mündungsspalt ausgepresst wird, zu einem Sprühkegel aufweitet, und angesichts der Tatsache, dass die Mündung etwas über dem Ventilatorblatt angeordnet ist, ist sichergestellt, dass sich die komplette Sprühflade ausbilden kann und nicht die Gefahr besteht, dass ein Großteil des Sprühmediums lediglich die Oberseite des Ventilators besprüht.
  • Auf diese Sprühflade fallen nun von oben gleichmäßig verteilt die herabfallenden Gutteilchen und treten mit den Flüssigkeitströpfchen in der versprühten Sprühflade definiert in Berührung.
  • Die Teilchen werden dann von dem Ventilatorblatt radial nach außen bewegt und durch die aufsteigende Prozessluft wieder im äußeren umfänglichen Randbereich der Prozesskammer nach oben bewegt. Somit steht diesen ein ausreichender Zeitraum zur Verfügung, in dem das aufgesprühte Behandlungsmedium entsprechend trocknen kann, bevor die Gutteilchen erneut aufgrund der Schwerkraft herabfallen und wieder mit der Sprühflade in Berührung treten.
  • Die Ausgestaltung des im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats verwendeten Granulators (auch als Rotorgranulator bezeichnet) wird nachfolgend anhand zweier Ausführungsbeispiele im Zusammenhang mit den beiliegenden Zeichnungen näher beschrieben und erläutert. Weitere Ausführungsformern sind in der der Patentanmeldung DE 10 2010 052 312.7 beschrieben, auf die insoweit vollinhaltlich Bezug genommen wird. Die 1 bis 5 sowie deren Beschreibungen sind ebenfalls der Patentanmeldung DE 10 2010 052 312.7 des Anmelders Dr. h. c. Herbert Hüttlin entnommen, gegebenenfalls mit leichten Veränderungen. Es zeigen:
  • 1 einen Vertikalschnitt eines Ausführungsbeispiels einer wie oben gekennzeichneten Rotorgranulatorvorrichtung (im Folgenden kurz ”Vorrichtung” genannt);
  • 2 den in 1 mit einem gestrichelten Rechteck umgrenzten Bereich in stark vergrößertem Maß;
  • 3 den Schnitt von 2 bei einem Betrieb der Vorrichtung mit den entsprechenden Erläuterungen der Strömungen der Prozessluft und der Bewegungen des Gutes;
  • 4 die Schnittdarstellung von 1 mit der Vorrichtung in Betrieb beim Behandeln von Gut, wobei die Gutbewegungen, die Prozessluftströmung und die Wirkung eines Filter-Pulverrückführungssystems dargestellt sind.
  • 5 eine der 3 vergleichbare Darstellung eines zweiten Ausführungsbeispiels des Ventilators.
  • In den 1 bis 4 ist ein erstes Ausführungsbeispiel der Vorrichtung dargestellt, die in ihrer Gesamtheit mit der Bezugsziffer 10 bezeichnet ist.
  • Die Vorrichtung 10 weist einen stehenden Behälter 12 auf. Der Behälter 12 weist einen mittigen doppelwandigen zylindrischen Abschnitt 14 auf, der am oberen Ende mit einem Filterdom 16 verschlossen ist. Vom Filterdom 16 steht seitlich ein Abluftstutzen 18 vor. Im Bereich des Filterdomes 16 sowie im oberen Bereich des zylindrischen Abschnittes 14 des Behälters 12 ist ein Filter/Pulverrückführungssystem 20 angeordnet.
  • Dieses System 20 beinhaltet Filtertaschen 22, die von einem Träger 21 nach unten abhängen. Über das obere Ende der Filtertaschen 22 auf Höhe des Trägers 21 ist ein rotierender Blasschuh 24 angeordnet, der durch einen Antriebsmotor 26 in eine Drehbewegung um die mittige Hochachse 32 der Vorrichtung 10 versetzt wird. Über einen seitlichen Blasluftstutzen 28 kann Abblasluft 29 in das Innere des rotierenden Blasschuhs 24 eingeführt werden. Die Funktionsweise wird später im Zusammenhang mit 4 näher beschrieben. Im Filterdom 16 sitzt auch eine Reinigungsdüse 30, die dazu dient, zumindest diesen Bereich der Vorrichtung 10 zu reinigen.
  • Am unteren Ende des zylindrischen Abschnittes 14 ist ein Produktbehälter 34 angeordnet. Ein seitlich von dem Produktbehälter 34 vorstehender, nach unten geneigter Befüll-/Entleerstutzen 36 dient zum Befüllen bzw. zum Entleeren des Produktbehälters 34.
  • Dieser Befüll-/Entleerstutzen 36 mündet in einer unteren Wand 38, die eine Fortsetzung der inneren Wand des Behälters 12 darstellt.
  • Aus 1 und 2 ist zu erkennen, dass die Wand 38 einen nach unten und innen gekrümmten Abschnitt 40 aufweist, der etwa in einer Horizontalebene endet und eine mittige zentrale Öffnung 41 umrundet.
  • In die Öffnung 41 ist ein Boden 42 eingesetzt, auf dem das zu behandelnde Gut 44, das durch den Befüllstutzen 36 eingeführt wurde, zum Liegen kommt. Der Innenraum des Behälters 12 über dem Boden 42 stellt eine Prozesskammer 46 dar.
  • Der Boden 42 ist als Ventilator 50 ausgebildet, wie er insbesondere im Detail aus der 2 zu entnehmen ist.
  • Der Ventilator 50 weist ein erstes oder primäres Ventilatorblatt 52 auf, das mit einem sich in der Hochachse 32 erstreckenden Schaft 54 verbunden ist.
  • Der Schaft 54 des Ventilators 50 ist in einem Lager 56 drehbar aufgenommen, das wiederum in einem Windhausboden 58 montiert ist.
  • Der Windhausboden 58 bildet einen unteren Abschluss des Behälters 12. Der Raum zwischen Windhausboden 58 und Boden 42 wird üblicherweise als Windhaus bezeichnet, da in dieses Windhaus über einen seitlich abstehenden Zuluftstutzen 104 die Prozessluft 106 zugeführt wird.
  • Aus 1 ist zu entnehmen, dass das untere Ende des Schafts 54 des Ventilators 50 über einen Riemen 62 mit einem Antriebsmotor 60 verbunden ist. Dadurch kann der Ventilator 50 um die Hochachse 32 drehbewegt werden.
  • Insbesondere aus 2 ist zu erkennen, dass an der Unterseite 64 des ersten Ventilatorblattes 52 gekrümmte Ventilatorschaufeln 66 angeordnet sind, die in einem radial mittigen Bereich an der Unterseite teilweise mit einem Abdeckstück 68 verbunden sind.
  • Wie insbesondere aus der Schnittdarstellung von 2 zu erkennen, ist dieses Abdeckstück 68 so ausgestaltet und angeordnet, dass es quasi eine Verlängerung des nach innen gebogenen Abschnittes 40 der Wand 38 darstellt.
  • Die Ventilatorschaufeln 66 sind daher an der Unterseite im radial äußeren Bereich durch den Abschnitt 40 und im radial weiter inneren Bereich durch das Abdeckstück 68 abgedeckt. Allerdings bleibt eine Ansaugöffnung 70 zwischen dem radial inneren Ende des Abdeckstückes 68 und der Außenseite des Schaftes 54 frei. Über diese Ansaugöffnung 70 wird, wie das später noch näher beschrieben wird, Prozessluft angesaugt und bei drehendem Ventilator 50 einer Ausblasöffnung 72 zugeführt. Die Ausblasöffnung 72 ist eine ringförmige Öffnung, die in Richtung der inneren Wand 38 des Behälters 12 mündet.
  • Aus 2 ist zu erkennen, dass im Ventilator 50 ein oberes, zweites Ventilatorblatt 74 montiert ist. Auch dieses zweite Ventilatorblatt 74 weist einen längs der Hochachse 32 nach unten vorspringenden Schaft 76 auf. Dieser Schaft 76 des zweiten Ventilatorblattes 74 ist in einer mittigen zentralen Öffnung 78 des Schaftes 54 des ersten Ventilatorblattes 52 montiert. Dabei erlaubt ein Lager 80 zwischen der Außenseite des Schaftes 76 und der Innenseite der Öffnung 78 im ersten Schaft 54 eine relative Drehbewegung zwischen erstem Ventilatorblatt 52 und zweiten Ventilatorblatt 74.
  • Wie insbesondere aus 2 zu erkennen, ist im ersten Ventilatorblatt 52, etwa auf Höhe des radial inneren Endes des Abdeckstückes 68, eine Öffnung 84 vorhanden, über die Prozessluft in einen Spalt 82 zwischen den Ventilatorblättern 52 und 74 eingeführt werden kann.
  • Dieser Spalt 82 mündet etwa auf Höhe der Ausblasöffnung 72. Wie später noch erläutert, können somit Teile der Prozessluft durch den Spalt 82 zwischen den Ventilatorblättern 52 und 74 transportiert werden.
  • Wie insbesondere aus der Schnittdarstellung von 2 zu erkennen, weist das erste Ventilatorblatt 52, radial von innen nach außen gesehen, einen ersten, sanft nach unten geneigten Abschnitt 86 auf, der über eine sanfte Krümmung in einen sanft ansteigenden Endabschnitt 88 übergeht.
  • Das obere, zweite Ventilatorblatt 74 weist dieselbe Geometrie auf.
  • Die Oberseite 75 bzw. die entsprechende Oberfläche des zweiten Ventilatorblattes 74 stellt somit den eigentlichen Boden dar, auf dem das Gut zum Liegen kommt. Die zuvor dargelegte Geometrie in Art einer Hutkrempe fördert eine sanfte radiale Transportbewegung des darauf liegenden Gutes, wie das nachfolgend noch im Zusammenhang mit 3 näher beschrieben wird.
  • In der zentralen mittigen Öffnung 78 des Schaftes 54 des ersten Ventilatorblattes 52 ist eine stehende Ringspaltdüse 90 eingesetzt. Dazu weist auch der Schaft 76 des zweiten, oberen Ventilatorblattes 74 eine mittige zentrale Öffnung auf.
  • Eine derartige Ringspaltdüse ist beispielsweise näher in der EP 1 521 639 B1 im Namen von Dr. h. c. Herbert Hüttlin beschrieben und erläutert, so dass bezüglich Details der Düse ausdrücklich auf dieses Dokument Bezug genommen werden kann.
  • Die Ringspaltdüse 90 weist einen langgestreckten stabförmigen Körper auf, der sich vollkommen durch den Schaft 54 hindurch erstreckt. Am oberen Ende weist die Ringspaltdüse 90 einen Kopf auf, der durch einen Kegel 99 abgeschlossen ist. Dort liegt auch die Mündung 100 der Ringspaltdüse 90, die um einen kompletten Umschlingungswinkel von 360° etwa horizontal aussprüht. Im Inneren sind zwei Sprühluftspalte 96, 97 vorgesehen, die einen dazwischen liegenden Flüssigkeitsspalt 98 umrunden. Eine durch den Flüssigkeitsspalt 98 zur, Mündung 100 bewegte Flüssigkeit wird durch die beidseits über die Sprühluftspalte 96 und 97 austretende Sprühluft zu einem feinen Sprühnebel zerstäubt. Aufgrund der Geometrie mit dem 360° Umschlingungswinkel tritt aus der Mündung 100 eine etwa ebene Sprühflade 101 aus, wie das in 3 und 4 angedeutet ist.
  • Jeder aus einem Spalt austretende Sprühstrahl weist einen sich stetig aufweitenden Sprühkegel 102 auf, dies ist auch bei der Sprühflade 101 der Fall, d. h. je radial weiter außen man die Sprühflade im Vertikalschnitt betrachtet, desto weiter hat sich der Kegel 102 aufgeweitet.
  • Daher ist die Mündung 100 etwas im Abstand über das oberste radial innere Ende des zweiten Ventilatorblattes 74 angeordnet, so dass es möglich ist, dass sich dieser Sprühkegel 102 ausbildet.
  • Der geneigte Abschnitt 86 bietet diesem Sprühkegel 102 entsprechend Raum sich zu entfalten, wie das aus 3 und ersichtlich ist.
  • Daher bedeutet der Begriff, dass sich die Mündung 100 etwas über der Höhe des oberen bzw. obersten Ventilatorblattes 74 befindet, dass sich dieser Kegel 102 ausbilden kann.
  • Aus 1 ist zu erkennen, dass die Ringspaltdüse 90 an ihrem unteren Ende mit einer entsprechenden Versorgung 108 verbunden ist, über die die verschiedenen Medien, also Sprühluft und Sprühflüssigkeit zugeführt werden können.
  • Wie insbesondere aus 3 zu entnehmen ist, ist Mündung 100 so ausgerichtet, dass sich die Sprühflade 101 etwa in einer horizontalen Ebene erstreckt.
  • Aus 2 ist zu erkennen, dass zwischen der Außenseite 92 des stabförmigen Körpers der stehenden Ringspaltdüse 90 und der Öffnung 78 im Schaft 54 bzw. im Schaft 76 ein sogenannter Blasspalt 94 ausgebildet ist.
  • Wie insbesondere aus 1 zu erkennen, wird dieser Blasspalt 94 durch eine seitlich abstehende Blasspaltzufuhr 110 mit Blasluft versorgt.
  • Diese Blasluft wird von unten nach oben in dem Blasspalt 94 geführt und tritt, wie das insbesondere in 3 ersichtlich ist, kurz unter der Mündung 100 aus. Diese Blasluft kann dazu herangezogen werden, die Mündung 100 vor allfälligen Anbackungen und Ansammlungen von Material stetig im Betrieb frei zu blasen. Es ist bekannt, dass im unmittelbaren Mündungsbereich einer Mündung 100 seitlich Unterdruckbereiche entstehen, in die umherfliegende Partikel oder Flüssigkeitströpfchen angesaugt werden, die dann in diesem Bereich anhaften und aufgrund der meist klebrigen Behandlungsmaterialien zu Verbackungen neigen. Dies kann durch diese Konstruktion absolut vermieden werden.
  • Aus der Schnittdarstellung von 2 ist zu erkennen, dass die Mündung 100 in einem seitlich etwas aufgeweiteten Abschnitt der Ringspaltdüse 90 vorhanden ist, der der aus dem Blasspalt 94 austretenden Blasluft eine horizontale Bewegungskomponente auferlegt.
  • Diese Blasluft kann zur Stützung des unteren Endes der Sprühflade 101 dienen, wie das in 3 ersichtlich ist. In 3 und 4 ist dargestellt, wie sich die Prozessluftführungen und die Bewegung des zu behandelnde Gutes in der erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 abspielen bzw. verhalten. Nach deren Befüllung über den Befüllstutzen 36 liegt das Gut zunächst auf dem obersten, also dem zweiten Ventilatorblatt 74.
  • Der Ventilator 50 und somit dessen erstes Ventilatorblatt 52 werden über den Antriebsmotor 60 in eine Drehbewegung um die Hochachse 32 versetzt. Durch entsprechend reibende Ausbildung des Lagers 80 wird auch das zweite, oberste Ventilatorblatt 74 mitgedreht, jedoch mit einer geringeren Geschwindigkeit.
  • Über den seitlich abstehenden Zuluftstutzen 104 wird Prozessluft 106 in das Windhaus eingeführt, und diese strömt zu der Ansaugöffnung 70 des Ventilators 50. Die Ventilatorschaufeln 66 bewegen die Prozessluft 106 in Richtung der Ausblasöffnung 72.
  • Wie insbesondere aus 3 zu entnehmen, wird ein Teil der Prozessluft 106 über die Öffnung 84 in den Spalt 82 zwischen dem unteren, ersten Ventilatorblatt 52 und dem oberen, zweiten Ventilatorblatt 74 eingeführt, und diese strömt zu der radial äußeren Mündung im Bereich der Ausblasöffnung 72. Die Menge der in diesem Spalt 82 enthaltenen Prozessluft kann ebenfalls zur Steuerung der Relativgeschwindigkeit zwischen erstem Ventilatorblatt 52 und zweitem Ventilatorblatt 74 herangezogen werden. Ist viel Prozessluft 106 in den Spalt 82 eingeführt, verstärkt dies die Reibung zwischen dem motorisch angetriebenen unteren, ersten Ventilatorblatt 52 und dem darin freilaufend gelagerten zweiten Ventilatorblatt 74. Die Drehzahl des oberen, zweiten Ventilatorblattes 74 hängt somit von der Reibung des Lagers 80 und den entsprechend hier nicht näher bezeichneten Dichtungen, der Höhe des Spaltes 82 und der in diesen Zwischenraum zugeführten Prozessluftmenge ab. Das im Produktbehälter 34 aufgenommene Gut wird, wie das insbesondere in 4 ersichtlich ist, durch die aus der Ausblasöffnung 72 austretende Prozessluft 106 vertikal nach oben längs der Innenseite der Wand 38 des Behälters 12 bewegt.
  • Die auf dem Boden vorhandenen Gutteilchen 44 bewegen sich zunächst radial über den ersten, nach unten geneigten Abschnitt 86' etwas nach unten, werden dann durch den ansteigenden Endabschnitt 88' schon etwas nach oben geführt, wobei die Bewegung nach oben durch den gekrümmten Abschnitt 40 der Wand 38 sanft erfolgt, so dass diese Gutteilchen 44 aus der Horizontalbewegung schonend, aber dennoch sehr rasch und effektiv in die vertikal nach oben gerichtete Bewegung umgelenkt werden. Durch die Drehung des Ventilators 50 wird den Gutteilchen 44 noch zusätzlich eine umfängliche Komponente auferlegt, so dass diese eine orbital-toroidal verlaufende Raumbewegung durchführen.
  • Die Gutteilchen 44 fallen ab einer gewissen Höhe aufgrund der Schwerkraft wieder auf den Ventilator 50 zurück, die Prozessluft 106 strömt weiter nach oben.
  • Den Gutteilchen 44 wurde dabei auch eine Bewegungskomponente auferlegt, die radial nach innen gerichtet ist, so dass die Gutteilchen 44 mittig gerichtet nach unten abfallen, wie das insbesondere in 4 durch die Pfeile dargestellt ist.
  • Beim Herabfallen treffen nun die Gutteilchen 44, wie das in 3 und 4 dargestellt ist, auf die etwa horizontal ausgesprühte Sprühflade 101, und sie werden dadurch sehr gleichmäßig mit dem zu behandelnden Sprühmedium beaufschlagt. Nach Durchschreiten der Sprühflade 101 prallen die Gutteilchen 44 auf die Oberseite 75 des oberen, zweiten Ventilatorblattes 74. Dabei wurde festgestellt, dass bei einer relativ geringen Drehzahl des zweiten Ventilatorblattes 74 die Gutteilchen 44 in eine Art Rollbewegung versetzt werden, wie das durch die Pfeile 112 dargestellt ist.
  • Durch die Hutkrempengeometrie des obersten Ventilatorblattes 74 rollen die Gutteilchen 44 relativ sanft, also verletzungsarm, radial nach außen und werden durch die Prozessluft 106 ergriffen und nach oben bewegt. In diesem Bereich treten, sie mit der Wärme der Prozessluft in einen Austausch, so dass das aufgesprühte Medium abtrocknen kann.
  • Wie aus 4 zu erkennen, ist nicht auszuschließen, dass von der nach oben strömenden Prozessluft 106 insbesondere feine Gutteilchen 44 mitgerissen werden.
  • Beim Granulieren, insbesondere im pharmazeutischen Bereich, sind das oftmals sehr teure Wirkstoffe.
  • Diese mitgerissenen Gutteilchen 44 werden von den Filtertaschen 22 ausgefiltert und durch den stetig umlaufenden Blasluftstutzen 24 durch die durch diesen hindurch geführte Abblasluft 29 nach unten abgeblasen, so dass diese wieder zurückfallen und an dem Behandlungsprozess teilnehmen können. Die Prozessluft 106 wird vom Filterdom 16 über den Abluftstutzen 18 als Prozessabluft 49 abgeführt.
  • Bei dem in 5 dargestellten zweiten Ausführungsbeispiel eines Ventilators ist dieser in seiner Gesamtheit mit der Bezugsziffer 140 bezeichnet. Auch hier ist es so, dass zahlreiche Bauteile des Ventilators 140 gleich sind wie die Bauteile des zuvor beschriebenen Ventilators 50, so dass auch hier diesbezüglich wieder dieselben Bezugszeichen verwendet werden.
  • Aus 5 ist zu erkennen, dass der Ventilator 140 nur ein einziges Ventilatorblatt 142 aufweist, an dessen Unterseite die Ventilatorschaufeln 66 montiert sind. Auch hier ist wieder der Schaft 54 vorgesehen, über den der Ventilator 140 drehbar in dem Lager 56 aufgenommen ist. Auch hier ist in die mittige zentrale Öffnung des Schaftes 54 eine stehende Ringspaltdüse 90 eingesetzt.
  • Im Betrieb wird Prozessluft 106 seitlich zwischen der Unterseite des Abschnittes 40 der Wand 38 und dem Windhausboden 58 eingeführt, und diese strömt über die Ventilatorschaufeln 66 geleitet einer Ausblasöffnung 147 zu.
  • Das Ventilatorblatt 142 wird um die Hochachse gedreht. Diese Drehbewegung kann, wie zuvor beschrieben, durch einen Antrieb erfolgen. Diese Drehbewegung kann auch ausschließlich durch die Prozessluft 106 erzeugt werden.
  • Das heißt, wird eine ausreichende Prozessluftmenge 106 eingeführt, führt deren kinetische Energie in Zusammenwirkung mit den gekrümmten Ventilatorschaufeln 66 dazu, dass sich das Ventilatorblatt 142 allein schon durch diese Energie der Prozessluft 106 dreht.
  • Dies ist prinzipiell auch bei der zuvor gezeigten Konstruktionen des Ventilators 50 möglich.
  • Auch mit dem Ventilator 140 findet die zuvor beschriebene Produktbehandlung statt, d. h. die Gutteilchen 44 rollen in einer Rollbewegung 112 radial nach außen und werden durch die durch die Ausblasöffnung 147 austretende Prozessluft 106 vertikal nach oben beschleunigt und fallen dann wieder auf den Ventilator 140 zurück. Dabei durchschreiten sie wieder die Sprühflade 101 und werden mit dem Behandlungsmedium beaufschlagt.
  • Vorzugsweise umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats die Verwendung der Vorrichtung als Granulator, wie sie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 und/oder 15 der Patentanmeldung DE 10 2010 052 312.7 beschrieben ist. Auf diese Ausführungsformen wird vollinhaltlich Bezug genommen.
  • Das erfindungsgemäß hergestellte Granulat umfasst eine Vielzahl von Granulen. Die Bezeichnung Granule wird erfindungsgemäß für ein einzelnes Granulatkorn verwendet, bei dem es sich um ein Aggregat aus Pulverpartikeln handelt. Pulverpartikel können Wirkstoffpartikel und gegebenenfalls Hilfsstoffpartikel, z. B. Fließmittelpartikel, sein. Bei den Wirkstoffpartikeln handelt es sich typischerweise um Wirkstoffkristalle, Wirkstoffpulver und/oder teilkristalline oder amorphe oder glasartige Wirkstoffpartikel. Erfindungsgemäß umfasst die Granule keinen wirkstofffreien Starterkern.
  • Unter dem Begriff Wirkstoff ist zum einen eine Substanz zu verstehen, die verabreicht wird, um im oder am lebenden menschlichen oder tierischen Körper eine pharmakologische Wirkung im weitesten Sinne auszuüben (im Folgenden als pharmazeutischer Wirkstoff bezeichnet). Darüber hinaus sind unter dem Begriff Wirkstoff aber auch Substanzen zu verstehen, die zu diagnostischen Zwecken oder als Nahrungsergänzungsmittel verabreicht werden. In der vorliegenden Erfindung werden Vitamine als Nahrungsergänzungsmittel angesehen.
  • In einer Ausführungsform betrifft das erfindungsmäße Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats die Herstellung eines Granulats, das nur einen und nicht mehrere verschiedene Wirkstoffe enthält, wobei der Wirkstoff vorzugsweise ein pharmazeutischer Wirkstoff ist.
  • Der Wirkstoff wird im Granulationsprozess bevorzugt mit einer mittleren Partikelgröße (einer volumenbezogenen Verteilung; im Folgenden wird abgekürzt nur von der mittleren Partikelgröße gesprochen) von weniger als 30 μm eingesetzt, weiter bevorzugt ist eine mittlere Partikelgröße von weniger als 20 μm. In einer Ausführungsform wird der Wirkstoff mit einer mittleren Partikelgröße von 5 μm oder mehr eingesetzt. Die vorstehende Partikelgrößenverteilung und damit die mittlere Partikelgröße wird vorteilhafterweise über Lichtstreuverfahren, z. B. mit dem Laser-Streulichtspektrometer Horiba LA-950 Retsch Technology GmbH, Haan, Deutschland bestimmt. Wenn starke Kohäsionskräfte zwischen den Wirkstoffpartikeln bestehen, kann dies im erfindungsgemäßen Verfahren anders als z. B. bei einem Schmelzgranulierverfahren hinderlich sein, da sich kohäsive Substanzen zum Teil nur schwer fluidisieren lassen und die Ausbildung der Wirbelschicht negativ beeinflussen können. Es kann somit zweckdienlich sein, den Wirkstoff vor der Granulation mit geringen Anteilen eines Fließmittels zu mischen, wie z. B. Talkum oder Siliciumdioxid. Häufig ist eine Mischung von Wirkstoff:Fließmittel im Massenverhältnis von etwa 90:10 bis 97:3 ausreichend, bevorzugt ist ein Massenverhältnis von etwa 97:3. In einer Ausführungsform wird der Wirkstoff mit einer mittleren Partikelgröße von 5 μm oder mehr eingesetzt.
  • Vorzugsweise wird im Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats mit einem Bindemittel gearbeitet. Bindemittel als Feststoff kann z. B. mit Wirkstoffpartikeln gemischt werden und diese Mischung kann in den Granulator eingebracht werden, oder das' Bindemittel kann mit der Granulationsflüssigkeit in den Granulator eingebracht werden, indem es z. B. in der Granulationsflüssigkeit gelöst wird und dann mit der Granulationsflüssigkeit während des Granulationsverfahrens versprüht wird. Letzteres ist bevorzugt. Die Konzentration des Bindemittels in der Granulationsflüssigkeit kann z. B. 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% betragen, bevorzugt ist sie 5 Gew.-% oder geringer. Vorzugsweise ist das Bindemittel und die Bindemittelkonzentration so zu wählen, dass Anbackungen auf dem Ventilator während des Granulationsprozesses reduziert oder verhindert werden.
  • Sofern nichts anderes angegeben oder aus dem Zusammenhang ersichtlich ist, beziehen sich %-Angaben im Folgenden auf Gewichtsprozent.
  • Die Erfinder haben gefunden, dass im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats mit hohen Sprühraten für die Granulationsflüssigkeit gearbeitet werden kann und trotzdem gut gerundete Granulen mit wenig Substanzverlust, d. h. guter Ausbeute, erhalten werden können.
  • In einer Ausführungsform zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats daher dadurch aus, dass man Wirkstoffpartikel, mindestens ein Bindemittel sowie vorzugsweise mindestens ein Fließmittel in den Granulator einbringt und die Granulationsflüssigkeit mit einer Sprührate im Bereich von 80 g/min bis 120 g/min gesprüht wird. Die Einbringung des Bindemittels in den Granulator erfolgt vorzugsweise mit der Granulationsflüssigkeit, die das Bindemittel z. B. in gelöster Form enthält.
  • Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, wasserlösliche aber auch schwerwasserlösliche oder nicht-wasserlösliche Wirkstoffe zu granulieren. Als schwerwasserlöslich oder nicht-wasserlöslich können Stoffe angesehen werden, die mehr als 100 Volumenteile Wasser zum Lösen eines Masseteils des Stoffes bei 25°C benötigen. Daher betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Granulen umfassend nicht-wasserlösliche oder schwerwasserlösliche Wirkstoffe. Wasserlöslich kann z. B. derart definiert werden, dass zum Lösen eines Masseteils des wasserlöslichen Stoffes 100 oder weniger, bevorzugt 30 oder weniger Volumenteile Wasser bei 25°C benötigt werden.
  • Insbesondere, beim Granulieren wasserlöslicher Wirkstoffe wird vorzugweise eine wässrige Granulationsflüssigkeit verwendet. Durch zumindest teilweises Lösen der Wirkstoffpartikel während des Granulationsprozesses wird der Zusammenhalt der Partikel im entstehenden Aggregat verbessert. Beim Granulieren schwerwasserlöslicher oder nicht-wasserlöslicher Wirkstoffe kann ein nicht-wässriges Lösemittel verwendet werden, wie zum Beispiel Ethanol oder Isopropanol.
  • Es ist bevorzugt, dass im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats nach Beginn des Granulationsprozesses kein Wirkstoff in fester Form in den Granulationsprozess eingebracht wird. Insbesondere ist es bevorzugt, dass kein Wirkstoff in fester Form auf vorhandene größere Wirkstoffpartikel oder sich bildende Aggregate während des Granulationsprozesses über eine Düse verteilt wird (z. B. powderlayering Verfahren). Dies ermöglicht eine einfachere Durchführung des Verfahrens und eine weniger aufwendige Granulationsapparatur. Es ist außerdem bevorzugt, dass im Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats ein Bindemittel und nur ein Wirkstoff (nicht mehrere Wirkstoffe) eingesetzt werden und dass dieser Wirkstoff ein pharmazeutischer Wirkstoff ist, der in einer unimodalen Partikelgrößenverteilung eingesetzt wird. Vorzugsweise wird im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats kein MCC eingesetzt. Vorzugsweise werden für die erfindungsgemäße Herstellung von Granulen und/oder Pellets nebst dem Bindemittel und dem optionalen Fließmittel keine weiteren Granulationshilfsstoffe eingesetzt. Besonders bevorzugt wird für die erfindungsgemäße Herstellung von Granulen und/oder Pellets kein MCC und kein Ersatzstoff für MCC wie zum Beispiel Kaolin oder Bentonit eingesetzt. Weitere Ersatzstoffe für MCC, die vorzugsweise für die erfindungsgemäße Herstellung von Granulen und/oder Pellets höchstens in einer Menge von 5 Gew.-% oder weniger in den hergestellten Granulen bzw. Pellets eingesetzt werden, sind Chitosan, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (low-substituted hydroxypropylcellulose, L-HPC), Glyceryl monostearat (GMS), Polyacrylsäuren (Carbopol resins), Stärke und Stärkederivate, Cellulosepulver (powdered cellulose), quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), Kappa(K)-Carrageenan, Hydroxpropylmethylcellulose (HPMC) und Hydroxyethylcellulose (HEC), Polyethylenoxid (PEO) mit Methoxypolyethylenglycol (MPEG) Pektinsäure und/oder enzymresistente Stärke Typ III.
  • Eine Schwierigkeit bei der Herstellung von Granulen im Rotorgranulator ist, dass im Gutbett eine ausreichende Feuchte eingestellt werden muss, um eine hohe Sphärizität der Granulen zu erzielen. Andererseits kann die Feuchte aber auch zu Wirkstoffverlusten durch Adhäsion an Oberflächen wie Filter, Behälterwänden oder dem Boden, der im hier beschriebenen Verfahren als Ventilator ausgebildet ist, führen. Trocknen diese Anhaftungen können sie raue Oberflächen bilden, an denen aufgebaute Partikel abreiben können. Abrieb und Ablösen des Materials während der Trocknungsphase kann wiederum zu höherem Feinanteil und damit breiteren Partikelgrößenverteilungen führen. Dies ist insbesondere für die Granulatherstellung mit hohem Wirkstoffgehalt von Bedeutung, da die zu granulierende Pulvermasse in diesem Fall bei Befeuchtung stark zur Adhäsion an Oberflächen neigen kann.
  • Die Gutfeuchte ist somit für die Bildung von Granulen in der gewünschten Größe und mit den gewünschten Eigenschaften von besonderem Interesse und es ist vorteilhaft, die Gutfeuchte über den gesamten Herstellungsprozess hinweg zu kontrollieren. Um die Gutfeuchte während des Prozesses im Prozessraum (in-line) bestimmen zu können, muss die Messung schnell erfolgen können und das Gut darf durch die Messung nicht zerstört werden. Geeignete Methoden sind die NIR-Spektroskopie (Nah-Infrarot-Spektroskopie) und das Mikrowellenresonanzverfahren. Die Feuchtebestimmung erfolgt in beiden Verfahren indirekt. Es wird also nicht die Feuchte direkt sondern eine mit der Feuchte korrelierte Eigenschaft des Guts ermittelt. Beim Mikrowellenresonanzverfahren wird die Probe in ein sehr schwaches Mikrowellenresonanzfeld gebracht. Das Feld wird durch die Probe verändert und aus dieser Änderung der Feuchtegehalt der Probe ermittelt. Da es sich dabei um eine indirekte Methode zur Feuchtebestimmung handelt, erfolgt eine Kalibrierung gegen eine Referenzfeuchte, die über ein direktes Verfahren zur Feuchtemessung bestimmt wird (z. B. Trocknungsverlustmessung). Anhand repräsentativer Proben kann eine Korrelationsfunktion ermittelt werden, die dann zur Berechnung der Feuchte verwendet wird (Kappes, R; Grimm, C; Scholz, J; Feuchtemesstechnik vom Labor bis in den Prozess, Pharm. Ind. 72 (7), pp. 1231–1238, 2010).
  • In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Anmeldung daher auch ein Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats, wobei das Verfahren umfasst, dass man mindestens einen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe als zu bewegendes Gut in den Granulator einbringt und unter Verwendung einer Granulationsflüssigkeit als Behandlungsmedium granuliert, wobei das Sprühen der Granulationsflüssigkeit jeweils unterbrochen wird, wenn eine vordefinierte Gutfeuchte überschritten wird. Das Sprühen der Granulationsflüssigkeit wird in diesem Verfahren also mehrfach unterbrochen.
  • Durch Stoppen der Granulationsflüssigkeitszudosierung und gegebenenfalls Erhöhen der Luftmenge (z. B. bis auf 550 m3·h–1) kann das Gut so lange getrocknet werden, bis die Partikel sich separieren und sich eine gleichmäßige, spiralkranzförmige Gutbewegung einstellt. Dann kann weitere Granulationsflüssigkeit zudosiert werden. Diese Zyklen können so lange wiederholt werden, bis die gewünschte Partikelgröße (z. B. 355–1000 μm) erreicht ist. Dann kann das Zudosieren der Granulationsflüssigkeit endgültig gestoppt werden und das Gut kann in derselben Apparatur getrocknet werden oder es können Pellets hergestellt werden durch Besprühen der gebildeten Granulen mit einem Lösemittel für den Wirkstoff oder mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit und anschließende Trocknung (siehe unten).
  • Die erfindungsmäßen Granulen bzw. Pellets können nach Herstellung im Granulator auf einen gewünschten Trocknungsgrad getrocknet werden. Sofern nichts anderes ausdrücklich angegeben ist oder aus dem Zusammenhang ersichtlich ist, erfolgt die Trocknung im Granulator, bis das Produkt einen geeigneten Restfeuchtegehalt aufweist, z. B. von ≤ 10%, insbesondere ≤ 7,5%, besonders bevorzugt ≤ 5% und am stärksten bevorzugt von ≤ 2,5%. Sofern nichts anderes ausdrücklich angegeben ist oder aus dem Zusammenhang ersichtlich ist, beziehen sich alle hier angegebenen Werte zur Beschreibung des Produktes auf das gebrauchsfertige Produkt nach der Trocknung. %-Angaben zur Beschreibung des Produkts beziehen sich, sofern nichts anderes ausdrücklich angegeben ist, auf das jeweilige Endprodukt ohne eingesetzte Lösemittel.
  • Vorzugsweise betrifft das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats mittels Feuchtgranulierung ein Verfahren, wobei das Granulat 5 Gew.-% oder weniger an mikrokristalliner Cellulose, bevorzugt 2 Gew.-% oder weniger und am stärksten bevorzugt keine mikrokristalline Cellulose enthält sowie einen Wirkstoffgehalt von 80 Gew.-% oder mehr, bevorzugt von 85 Gew.-% oder mehr, oder 90 Gew.-% oder mehr, oder 92 Gew.-% oder mehr. Wie oben beschrieben ist die Gutfeuchte bei solchen zu granulierenden Mischungen besonders kritisch, um Verluste durch Adhäsion an Oberflächen während des Herstellungsprozesses zu vermeiden.
  • Beispielhaft zeigt
  • 6a die MW-Feuchteänderung gemessen anhand des kalibrierten Mikrowellenresonanzsignals (MW-Feuchte) im Prozessverlauf für einen Prozess zur Herstellung von MCC-freien Metoprololsuccinat-Pellets (Charge D) mit einer Wirkstoffbeladung von 93 Gew.-%. Die MW-Feuchte wurde alle 20 Sekunden aufgezeichnet. 6b zeigt die Kalibrierung des MW-Sensors.
  • Zu Prozessbeginn steigt die Gutfeuchte (z. B. gemessen als MW-Feuchte) schnell an, bis das zu granulierende Pulver an die Behälterwände und auf dem Sensor zu kleben beginnt. Das Zudosieren der vorzugsweise bindemittelhaltigen Granulationsflüssigkeit wird dann unterbrochen, bis das Pulver sich von den Oberflächen löst und dann erneut gestartet. Die Feuchte-Kurve weist hier entsprechende Feuchtemaxima und -minima auf. In diesen Zyklen wird verfahren, bis das Pulver zu granulieren beginnt. Dies kann z. B. bei einer Durchführung des Prozesses durch Beobachtung des Prozesses, Musterzug und/oder Messung des Trocknungsverlusts bestimmt werden bei gleichzeitiger MW-Feuchte Messung. Ebenso können die MW-Feuchten während der gesamten Befeuchtungsphase, in der die Granulationsflüssigkeit mit Unterbrüchen gesprüht wird, bestimmt werden. Anhand der MW Feuchte Messungen kann die Änderung der Gutfeuchte im Prozessverlauf beobachtet werden, was zur Prozesssteuerung genutzt werden kann. In der Befeuchtungsphase kann der Prozess z. B. jeweils unterbrochen werden, wenn bestimmte MW-Feuchten überschritten werden bzw. das Zudosieren der Granulationsflüssigkeit für den gesamten Prozess kann zu dem Zeitpunkt beendet werden, an dem die MW-Feuchte erreicht ist, bei der zuvor festgestellt wurde, dass das Pulver zu granulieren beginnt.
  • Durch anschließendes Besprühen der gebildeten Granulen mit einem Lösemittel oder vorzugsweise einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit können erfindungsgemäße Pellets hergestellt werden, wie auch weiter unten noch ausgeführt wird. Die Gutfeuchte ändert sich in dieser Phase nicht maßgeblich, was in der Feuchte-Kurve als Plateau zu erkennen ist (Phase ist in 6a mit ”Ausrunden” bezeichnet). Die anschließende Trocknung erfolgt sehr schnell, die Feuchte-Kurve fällt hier entsprechend steil ab.
  • Anhaftungen an der Behälterwand und damit auch auf dem Sensor können mit dem Mikrowellen Resonanz Sensorsystem zeitnah detektiert werden und es kann entsprechend darauf reagiert werden (z. B. durch Unterbrechen des Sprühens der Granulationsflüssigkeit). Auf diese Weise können feste Anhaftungen, die im Prozessverlauf nicht mehr entfernt werden können und beim Trocknen zum unerwünschten Abrieb gebildeter Partikel führen können, effizient vermieden werden. Die berechnete Mikrowellenfeuchte kann darüber hinaus neben oder anstelle der visuellen Beurteilung zur Endpunktbestimmung der Befeuchtungsphase, d. h. der Phase, in der die Granulationsflüssigkeit (mit Unterbrechungen) aufgesprüht wird, herangezogen werden.
  • Neben der insgesamt zugeführten Feuchtigkeitsmenge und der Sprührate kann der Herstellungsprozess und die Produktqualität von Granulen oder Pellets durch die Drehzahl des Ventilators beeinflusst werden. Erfindungsgemäß wird die Drehzahl des Ventilators bevorzugt so gewählt, dass sich eine gleichförmige, spiralkranzförmige Gutbewegung einstellt. Die Drehzahl kann z. B. im Bereich von 9 bis 20 Hz liegen.
  • In einer Ausführungsform zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats auch dadurch aus, dass die Ausbeute an Granulen der Siebfraktion 355–1000 μm 55 Gew.-% oder mehr, bevorzugt 65 Gew.-% oder mehr, insbesondere 70 Gew.-% oder mehr der Theorie beträgt, und vorzugsweise kein MCC eingesetzt wird.
  • In einer Ausführungsform zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats dadurch aus, dass die Ausbeute an Granulen der Siebfraktion 355–1000 μm 65 Gew.-% oder mehr, insbesondere 70 Gew.-% oder mehr bezogen auf die Auswaage des gebrauchsfertigen Produkts beträgt.
  • In einem weiteren Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf das Granulat gerichtet, welches erhältlich ist nach einem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats.
  • Insbesondere erfasst von der vorliegenden Anmeldung ist auch ein Granulat erhältlich nach einem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats, wobei die Granulen eine mittlere Partikelgröße im Bereich von 50 μm bis 1000 μm, vorzugsweise von 355 μm bis 800 μm, und am bevorzugtesten von 400 μm bis 700 μm aufweisen. Die Partikelgrößenverteilung ist volumenbezogen angegeben und wird mittels Bildanalyse bestimmt, wobei das Volumen der Verteilung nach allgemein bekannten Algorithmen von der Bildanalysensoftware bestimmt wird. Die Partikelgröße wird als kürzeste (xc min) aller gemessenen maximalen Sehnen (xc) der Partikelprojektion ausgewertet. Die Granulen weisen eine mittlere Sphärizität im Bereich von 0,90 und 1,00 auf und die Sphärizität wird wie folgt mittels Bildanalyse bestimmt SPHT = 4·π·A/U2, worin A = Flächeninhalt der Projektionsfläche der Granule und U = Umfang der Projektionsfläche der Granule ist.
  • Eine Sphärizität im Bereich von 0,90 und 1,00 entspricht einer guten Rundheit des Partikels. Eine perfekte Kugel weist eine Sphärizität (SPHT-Wert) von 1 auf. Die Sphärizität (SPHT-Wert) kann z. B. mit einem kommerziellen Messgerät mit der Bezeichnung Camsizer® der Firma Retsch Technology GmbH, Haan, Deutschland, welches mit einer CCD-Basic (1 Pixel = 75 μm) und einer CCD-Zoom-Kamera (1 Pixel = 15 μm) ausgestattet ist, gemessen werden: Eine Probe wird über einen Trichter auf eine Förderrinne gegeben. Die Rinne dosiert die Partikel in einen Messschacht. Die Rinne wird so gesteuert, dass die Partikeldichte im Kameraaufnahmebereich 1% beträgt. Während die Partikel senkrecht durch den Messschacht in ein Auffanggefäß fallen, werden sie von den Digitalkameras mit einer Aufnahmerate von 60 Bildern pro Sekunde fotografiert. Die erhaltenen Bilder werden anschließend in 64 Raumrichtungen gescannt. Umfang und Fläche werden anhand der Pixel der Bilder ausgezählt. Die mittlere Sphärizität wird volumenbezogen angegeben, wobei das Volumen der Verteilung nach allgemein bekannten Algorithmen von der Bildanalysensoftware bestimmt wird. Definitionsgrundlage für die Messgrößen ist die DIN 66141.
  • In einer Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Granulat ein Granulat dessen Granulen der Siebfraktion 355–1000 μm eine mittlere Sphärizität im Bereich von 0,90 und 1,00 aufweisen und die Sphärizität wie zuvor beschrieben bestimmt wird.
  • Das erfindungsgemäße Granulat kann in einer Ausführungsform auch ein Granulat sein, wobei die Granulen einen mittleren B/L-Wert im Bereich von 0,80 und 1,00, bevorzugt im Bereich von 0,833 und 1,00 aufweisen und der B/L-Wert wie folgt mittels Bildanalyse bestimmt wird
    Figure 00300001
  • Dieser Wert kann ebenfalls mit dem kommerziellen Messgerät mit der Bezeichnung Camsizer® der Firma Retsch Technology GmbH, Haan, Deutschland, bestimmt werden, wobei Bilder wie oben beschrieben erhalten und gescannt werden. Der B/L-Wert gibt das minimale Verhältnis zweier aufeinander senkrecht stehender Feret-Durchmesser (Fel and Fe2) an (Verhältnis Partikelbreite zu Partikellänge). Der mittlere B/L-Wert wird volumenbezogen angegeben, wobei das Volumen der Verteilung nach allgemein bekannten Algorithmen von der Bildanalysensoftware bestimmt wird.
  • In einer Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Granulat ein Granulat, dessen Granulen der Siebfraktion 355–1000 μm einen mittleren B/L-Wert im Bereich von 0,80 und 1,00, bevorzugt im Bereich von 0,833 und 1,00 aufweisen und der B/L-Wert wie zuvor beschrieben bestimmt wird.
  • Definiert man das Granulat über die volumenbezogene Partikelgrößenverteilung der das Granulat bildenden Granulen weisen die Granulen vorzugsweise eine Partikelgrößenverteilung auf mit einem Durchgangssummenquantil d10, welches 200 μm oder größer ist und mit einem Durchgangssummenquantil d90, welches 800 μm oder kleiner ist. Die Partikelgrößenverteilung sollte so eng wie möglich sein. Das Durchgangssummenquantil gibt bezogen auf das Gesamtvolumen den Volumenanteil der Partikel an, die kleiner als d sind. Die Angabe d 10 = 200 μm bedeutet z. B., dass 10% der Verteilung (volumenbezogen) kleiner als 200 μm sind, entsprechend bedeutet d90 = 800 μm, dass 90% der Verteilung (volumenbezogen) kleiner als 800 μm sind.
  • Die vorliegende Erfindung ist in einer Ausführungsform auch auf ein Granulat gerichtet erhältlich nach einem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats wobei das Granulat zu mindestens 66 Gew.-%, stärker bevorzugt zu mindestens 80 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt zu mindestens 85 Gew.-% aus Wirkstoff besteht. In einer weiteren Ausführungsform besteht das Granulat zu mindestens 90 Gew.-% aus Wirkstoff und in einer anderen Ausführungsform sogar zu mindestens 92 Gew.-%.
  • Das Granulat der vorliegenden Erfindung ist vorzugweise ein Granulat, dessen Granulen eine mittlere Bruchfestigkeit von 1,50 MPa oder mehr, stärker bevorzugt 2,00 MPa oder mehr und am stärksten bevorzugt 2,25 MPa oder mehr aufweisen. Bevorzugt ist ferner ein Granulat, dessen Granulen der Siebfraktion 355–1000 μm eine mittlere Bruchfestigkeit von 1,50 MPa oder mehr, stärker bevorzugt 2,00 MPa oder mehr und am stärksten bevorzugt 2,25 MPa oder mehr aufweisen. Die Bruchfestigkeit kann wie in Beispiel 1 beschrieben bestimmt werden.
  • Das Granulat, und somit die Granulen, umfassen mindestens einen Wirkstoff, optional mehrere Wirkstoffe. Es ist bevorzugt, dass das Granulat mindestens einen Wirkstoff und ein Bindemittel umfasst. Vorzugsweise umfasst das Granulat nur einen und nicht mehrere Wirkstoffe. In einer anderen Ausführungsform besteht das Granulat aus einem Wirkstoff, einem Bindemittel und gegebenenfalls einem oder mehreren weiteren Hilfsmitteln.
  • Wenn das Granulat ein Bindemittel enthält, ist dieses bevorzugt ein Bindemittel aus der Gruppe umfassend Ethylcellulose (EC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Stärke, modifizierte Stärke, Methylcellulose (MC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Ethylhydroxyethylcellulose (EHEC), Natrium-Carboxymethylcellulose (Na-CMC), Alginate, Tragant, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Bentonit, Veegum, Gelatine, Maltodextrin, Saccharose und Glucose. Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Granulat ein Bindemittel, das sich ab einer bestimmten Temperatur zersetzt, d. h. ein Bindemittel, das keine eigentliche Schmelztemperatur aufweist. In einer Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Granulat von 0,1 bis 10 Gew.-%' vorzugsweise von 0,1 bis 8 Gew.-% und am bevorzugtesten von 0,1 bis 5 Gew.-%. eines Bindemittels, das sich ab einer bestimmten Temperatur zersetzt, wobei die Zersetzungstemperatur größer als 80°C, vorzugsweise größer als 100°C ist. In einer Ausführungsform enthält das Granulat weniger als 5 Gew.-% oder weniger als 2 Gew.-% eines Bindemittels mit einer Schmelztemperatur im Bereich von 40°C und 100°C. Bindemittel mit einer derartigen Schmelztemperatur im Bereich von 40°C und 100°C werden typischerweise bei Schmelzgranulierverfahren und nicht bei Feuchtgranulierverfahren eingesetzt. Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Granulat deshalb kein Bindemittel mit einer Schmelztemperatur im Bereich von 40°C und 100°C. In einer Ausführungsform enthält das im Granulat enthaltene Bindemittel kein Polyethylenglycol und kein Glycerolmonostearat. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Granulat Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel. Hydroxypropylmethylcellulosen können z. B. definiert werden als nichtionische Celluloseether mit mittleren Molekülmassen von 10000–150000.
  • Die Viskositäten der 2%igen wässrigen Lösungen liegen z. B. zwischen 3 mPas und 30000 mPas. Bei Verwendung von HPMC ist eine niedrigviskose HPMC des Substitutionstyps 2910 (Anteil Methoxy 28–30%, Hydroxypropoxy 7–12%) mit einer Viskosität von 3 mPas (2,4–3,6 mPas) bevorzugt (siebe z. B. Pharmacoat-Certificate of Analysis 2010).
  • Sofern das Granulat Bindemittel enthält, ist der Massenanteil Wirkstoff:Bindemittel im Granulat vorzugsweise im Bereich von 10:1 und 30:1, stärker bevorzugt im Bereich 15:1 und 25:1, am stärksten bevorzugt etwa 20:1. Das Granulat kann selbstverständlich neben Bindemittel und Wirkstoff weitere Stoffe umfassen, z. B. Hilfsmittel, die die Fließfähigkeit des Wirkstoffs verbessern, wie z. B. Siliciumdioxid. Sofern das Granulat in einer Ausführungsform MCC enthält, sollte das Granulat möglichst weniger als 20 Gew.-% MCC, in einer weiteren Ausführungsform höchstens 10 Gew.-% MCC enthalten. Bevorzugt ist ein Granulat, das kein MCC enthält. In einer Ausführungsform enthält das Granulat keine basischen anorganischen Salze und keine verdünnte Alkalilauge.
  • Das Granulat und damit die Granulen können neben Bindemittel und Wirkstoff weitere Stoffe umfassen, z. B. Hilfsmittel, die die Fließfähigkeit des Wirkstoffs verbessern, wie z. B. Siliciumdioxid oder Talkum. In einer Ausführungsform umfasst das Granulat daher Fließmittelpartikel. Die Fließmittelpartikel haben typischerweise eine mittlere Partikelgröße von weniger als 10 μm bis 20 μm. Verwendet werden können alle bekannten Fließmittel, die die Fließfähigkeit des Wirkstoffs soweit notwendig verbessern und z. B. ein Haften an den Behälterinnenwänden des Granulators zu verhindern oder zu reduzieren. Verwendet werden können im Prinzip sowohl hydrophobe wie nicht-hydrophobe Fließmittel. Typischerweise lösen sich die Fließmittelpartikel während des Granulationsprozesses nicht auf und quellen während des Granulationsprozesses nicht oder nur unwesentlich auf. Bei anhaltendem Kontakt mit einer wässerigen Flüssigkeit können die Fließmittelpartikel aufquellen. Die Verwendung nicht-hydrophober Fließmittel ist bevorzugt, z. B. damit die Wirkstofffreisetzung durch das Fließmittel nicht verzögert wird. Um eine hohe Wirkstoffbeladung des Granulats zu erreichen, ist ein möglichst geringer Fließmittelzusatz bevorzugt.
  • Die Freisetzung des Wirkstoffs aus den Granulen kann weiterhin dadurch begünstigt werden, dass die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Granulen typischerweise ein oder mehrere, ungleichmäßig verteilte Hohlräume (wie z. B. Lufteinschlüsse) aufweisen, die dazu geeignet sind, die Freisetzung des Wirkstoff resp. den Zerfall der Granule bzw. des daraus gebildeten Pellets zu beeinflussen. Sehr kleine Hohlräume sind nicht dazu geeignet. Die Hohlräume der Granulen sind typischerweise nicht-länglich und weisen keine klare geometrische Form auf. Die Hohlräume weisen z. B. einen Durchmesser von 10 μm oder mehr, oder 20 μm oder mehr, oder 40 μm oder mehr in ihrer längsten Ausdehnung auf. In einer Ausführungsform können die Granulen des erfindungsgemäßen Granulats Hohlräume mit einem Durchmesser von 50 μm oder mehr, oder 60 μm oder mehr in ihrer längsten Ausdehnung aufweisen.
  • In einer Ausführungsform betrifft das erfindungsgemäße Granulat ein Granulat, wobei die Granulen Fließmittelpartikel umfassen und/oder ein oder mehrere Hohlräume aufweisen.
  • Da wie eingangs beschrieben das Verfahren zur Herstellung von Pellets den Pelletaufbau und Pelleteigenschaften wesentlich beeinflussen kann, betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Pellets. Dieses Verfahren umfasst das Besprühen eines wirkstoffhaltigen erfindungsgemäßen Granulats mit einem Lösemittel für den Wirkstoff oder mit einer Flüssigkeit, wobei das Granulat und die Flüssigkeit den gleichen Wirkstoff umfassen, wodurch sich auf den Granulen ein wirkstoffhaltiger Außenbereich bildet, wobei die Pellets 80 Gew.-% oder mehr Wirkstoff enthalten bezogen auf das Pelletgesamtgewicht; und wobei das Massenverhältnis des in den Granulen enthaltenen Wirkstoffs zu dem im Außenbereich vorhandenen Wirkstoff im Bereich von 1:1 bis 20:1 ist. Unter einem Lösemittel für den Wirkstoff kann z. B. ein Mittel verstanden werden, das zum Lösen von 1 Masseteil des Wirkstoffs 100 oder weniger, vorzugsweise 30 oder weniger Volumenteile Lösemittel benötigt.
  • Erfindungsgemäß können Pellets mit sehr hohem Wirkstoffgehalt erzeugt werden, ohne dass in langwierigen Prozessschritten eine dicke Umhüllungsschicht auf die Kern bildende Granule aufgetragen werden muss, um Pellets mit guter Rundheit und mit sehr hohem Wirkstoffgehalt zu erzeugen. Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pellets eingesetzte Granulat kann zum Beispiel mindestens 50 Gew.-%, bevorzugt mindestens 66 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 80 Gew.-% Wirkstoff enthalten bezogen auf die gesamte Wirkstoffmenge in den erhaltenen Pellets. Bezüglich des Gewichtanteils der eingesetzten Granulen bezogen auf das Gesamtgewicht der Pellets erhältlich durch Besprühen eines erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Granulats mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit können z. B. Pellets hergestellt werden, bei denen die eingesetzten Granulen mindestens 50 Gew.-%, bevorzugt mindestens 75 Gew.-% ausmachen bezogen auf das Gesamtgewicht der Pellets.
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Pellets sind bereits die eingesetzten Granulen rund. Durch Besprühen mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit, kann der Wirkstoffgehalt weiter erhöht und die Rundheit der Partikel gegebenenfalls noch verbessert werden. Für den Erhalt hoch wirkstoffhaltiger runder Pellets kann die Dauer des Herstellungsprozesses jedoch niedrig gehalten werden, da keine dicke Umhüllungsschicht notwendig ist, um letztendlich Pellets mit guter Rundheit zu erzielen. Die erfindungsgemäßen Pellets sowie bereits auch die durch Feuchtgranulation hergestellten Granulen haben zumeist eine glatte Oberfläche.
  • Durch das Besprühen des erfindungsgemäßen Granulats mit einer Flüssigkeit, die Wirkstoff und gegebenenfalls zumindest einen Hilfsstoff enthält, wird typischerweise ein Außenbereich gebildet, der sich von den eingesetzten den Kern bildenden Granulen unterscheidet, so dass Pellets entstehen, die eine Granule, die den Kern des Pellets bildet und eine auf die Granule aufgebrachte Umhüllungsschicht aufweisen.
  • Zum Besprühen der Granulen zwecks Herstellung der erfindungsgemäßen Pellets wird vorzugsweise eine wässrige Flüssigkeit verwendet, die den Wirkstoff in gelöster Form enthält. Bei sehr gut wasserlöslichen Wirkstoffen können die erfindungsgemäßen Pellets in einigen Fällen durch Besprühen wirkstoffhaltiger Granulen mit Wasser, das frei von Wirkstoff ist, erhalten werden.
  • Bei schwerwasserlöslichen oder nicht-wasserlöslichen Wirkstoffen kann ein nicht-wässriges Lösemittel wie zum Beispiel Ethanol oder Isopropanol zum Besprühen der Granulen zwecks Herstellung der erfindungsgemäßen Pellets verwendet werden, das den Wirkstoff in gelöster Form enthält. Alternativ dazu kann der schwerwasserlösliche oder nicht-wasserlösliche Wirkstoff in Wasser suspendiert werden. Hierbei kann der Zusatz eines Bindemittels erforderlich sein, um die erfindungsgemäßen Pellets zu erhalten.
  • Vorzugsweise werden sowohl bei der Granulatherstellung als auch bei der Pelletherstellung wasserlösliche Bindemittel verwendet, sofern denn Bindemittel in den jeweiligen Verfahren verwendet werden. Vorzugsweise bestehen die erfindungsgemäßen Granulen und/oder die erfindungsgemäßen Pellets aus einem wasserlöslichen Wirkstoff, einem wasserlöslichen Bindemittel und, sofern vorhanden, einem nicht-hydrophobem Fließmittel. Rein wässrige Granulatherstellungsverfahren bzw. Pelletherstellungsverfahren sind erfindungsgemäß bevorzugt. In einer Ausführungsform bestehen die erfindungsgemäßen Granulen und/oder die erfindungsgemäßen Pellets aus einem schwerwasserlöslichen oder nicht-wasserlöslichen Wirkstoff, einem wasserlöslichen Bindemittel und, sofern vorhanden, einem nicht-hydrophobem Fließmittel.
  • Es ist auch bevorzugt, dass die Granulationsflüssigkeit des Granulierverfahrens und die Flüssigkeit, die zum Besprühen bei der Pelletherstellung verwendet wird, das gleiche Lösemittel umfassen bzw. dass die Granulationsflüssigkeit des Granulierverfahrens das zum Besprühen bei der Pelletherstellung verwendete Lösemittel umfasst. Die Granulationsflüssigkeit kann z. B. vorzugsweise aus einem bestimmten Lösemittel bestehen, das gegebenenfalls noch Bindemittel enthält, und die zum Besprühen verwendete Flüssigkeit kann aus dem gleichen Lösemittel bestehen, das gegebenenfalls noch Wirkstoff umfasst. Die Verwendung eines Lösemittels, in dem sich der Wirkstoff zumindest teilweise löst, kann die Rundheit und Festigkeit der Pellets verbessern, und ist daher vorteilhaft.
  • Überraschenderweise konnten die Erfinder trotz geringer eingesetzter Wirkstoffmengen beim Besprühen der zuvor hergestellten Granulen Pellets mit hoher Sphärizität und hoher Wirkstoffbeladung herstellen. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben auch gefunden, dass die Herstellung der Granulen (Schritt a) und das Besprühen mit einem Lösemittel für den in den Granulen enthaltenen Wirkstoff oder mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit (Schritt b) nacheinander im gleichen Granulator durchgeführt werden können, ohne dass zwischen den beiden Schritten z. B. eine Reinigung erfolgen muss.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Pellets betrifft somit auch ein Verfahren, wobei das Besprühen des Granulats als zu bewegendes Gut mit dem Lösemittel oder der Flüssigkeit als Behandlungsmedium in dem Granulator durchgeführt wird, in dem das Granulat hergestellt wurde. Der Granulator wurde zuvor im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats beschrieben.
  • Wie zuvor im Zusammenhang mit 6a beschrieben, ändert sich die Gutfeuchte in dieser Phase des Besprühens des Granulats mit Lösemittel oder der Flüssigkeit nicht maßgeblich, was in der Feuchte-Kurve als Plateau zu erkennen (Phase des Ausrundens). Die Gutfeuchte kann hier in einem vorgegebenen Bereich gehalten werden. Im Anschluss an das Besprühen der gebildeten Granulen mit einem Lösemittel für den Wirkstoff oder mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit kann zur Trocknung der Pellets die Drehzahl des Ventilators der Vorrichtung z. B. reduziert werden und die Luftmenge kann gegebenenfalls erhöht werden.
  • Wird somit in einer Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung von Pellets zunächst (a) ein erfindungsgemäßes Granulat hergestellt, wobei das Verfahren umfasst, dass man mindestens einen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe als zu bewegendes Gut in den Granulator einbringt und unter Verwendung einer Granulationsflüssigkeit als Behandlungsmedium granuliert, wobei das Sprühen der Granulationsflüssigkeit jeweils unterbrochen wird, wenn eine vordefinierte Gutfeuchte überschritten wird und wird dann (b) das entstandene wirkstoffhaltige Granulat mit einem Lösemittel für den Wirkstoff oder mit einer Flüssigkeit, die den gleichen Wirkstoff umfasst wie die Granulen, besprüht, wobei das Besprühen des Granulats als zu bewegendes Gut mit dem Lösemittel oder der Flüssigkeit als Behandlungsmedium in dem Granulator durchgeführt wird, in dem das Granulat hergestellt wurde, und wird anschließend getrocknet, können gute Pelletausbeuten erreicht werden. Als Granulator wird vorzugsweise eine Vorrichtung, wie sie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 und/oder 15 der Patentanmeldung DE 10 2010 052 312.7 beschrieben ist, verwendet.
  • Zur Erfindung gehört daher z. B. auch ein Verfahren zur Herstellung von Pellets, wobei die Ausbeute an Pellets der Siebfraktion 355–1000 μm 55 Gew.-% oder mehr, bevorzugt 65 Gew.-% oder mehr, insbesondere 70 Gew.-% oder mehr der Theorie beträgt, und vorzugsweise kein MCC eingesetzt wird. In einer Ausführungsform zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Pellets dadurch aus, dass die Ausbeute an Pellets der Siebfraktion 355–1000 μm 65 Gew.-% oder mehr, insbesondere 70 Gew.-% oder mehr bezogen auf die Auswaage des gebrauchsfertigen Produkts beträgt.
  • In einer Ausführungsform zeichnen sich die erfindungsgemäßen Pellets durch eine volumenbezogenen Partikelgrößenverteilung aus mit einem Durchgangssummenquantil d10, welches 200 μm oder größer ist, und mit eine Durchgangssummenquantil d90, welches 800 μm oder kleiner ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in einem weiteren Aspekt auch Pellets erhältlich nach einem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Pellets.
  • Durch das erfindungsgemäße Verfahren sind Pellets erzeugbar, deren Außenbereich bzw. wirkstoffhaltige Umhüllungsschicht sich strukturell und/oder stofflich vom Rest des Pellets unterscheidet. Erfindungsgemäß sind z. B. Pellets erhältlich, wobei das Massenverhältnis des in den Granulen enthaltenen Wirkstoffs zu dem im Außenbereich vorhandenen Wirkstoff im Bereich von 1,5:1 bis 20:1, vorzugsweise im Bereich von 2:1 bis 10:1, noch bevorzugter im Bereich von 3:1 bis 8:1 und am bevorzugtesten im Bereich von 4:1 bis 6:1 ist.
  • Vorzugsweise ist die Umhüllungsschicht der Pellets dünn und deshalb mit optischen Hilfsmitteln nicht immer ohne Weiteres erkennbar. Im Kontext der vorliegenden Erfindung wird deshalb auch von ”Außenbereich des Pellets” gesprochen. Der Außenbereich bzw. die Umhüllungsschicht kann zum Beispiel eine Dicke von weniger als 50 μm, vorzugsweise weniger als 20 μm, z. B. 6–12 μm aufweisen.
  • Falls gewünscht kann z. B. durch längeres Besprühen des erfindungsgemäßen Granulats mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit aber auch ein dickerer Außenbereich erzeugt werden, um die sphärische Form der Pellets weiter zu verbessern.
  • Erfindungsgemäß wird der Außenbereich durch Besprühen der Granulen mit einer Flüssigkeit (Lösemittel für den in den Granulen enthaltenen Wirkstoff oder Flüssigkeit, die den gleichen Wirkstoff enthält wie die Granulen) gebildet und nicht wie die Granulen durch Feucht-Granulation von Wirkstoffpartikeln. Durch Verwendung dieser zwei unterschiedlichen Verfahren weist der erfindungsgemäße Außenbereich der Pellets eine andere Struktur als die eingesetzten Granulen auf. So kann der durch Besprühen gebildete Außenbereich im Gegensatz zur Granule eine mehr oder weniger regelmäßige, repetitive oder symmetrische Struktur aufweisen, dichter sein und weniger, oder allenfalls nur sehr kleine oder gar keine Hohlräume oder Lufteinschlüsse enthalten. Der Außenbereich hat deshalb in vielen Fällen eine größere Dichte als die eingesetzte Granule. Enthält der Außenbereich ausnahmsweise doch einen oder mehrere Hohlräume, so sind diese verfahrensbedingt länglich und/oder eher flach und nicht wie die Hohlräume der Granule ohne definierbare Geometrie.
  • Der durch das Besprühen der Granulen mit einer Flüssigkeit, vorzugsweise mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit, gebildete Außenbereich der Pellets kann die eingesetzten Granulen jeweils zumindest teilweise umgeben resp. umhüllen, in einigen Ausführungsformen auch vollständig. In einer Ausführungsform wird somit durch das Besprühen der Granulen eine Umhüllungsschicht gebildet, die die gesamte Granulenoberfläche abdeckt. Die zum Besprühen verwendete Flüssigkeit enthält vorzugsweise mindestens einen Wirkstoff, sie kann auch mehrere Wirkstoffe enthalten. Vorzugsweise enthält sie nur einen und nicht mehrere Wirkstoffe.
  • Der durch das Besprühen der Granulen typischerweise gebildete Außenbereich kann sich auch stofflich von den eingesetzten Granulen unterscheiden. Dies wird z. B. deutlich, wenn die zum Besprühen verwendete Flüssigkeit, welche vorzugsweise wirkstoffhaltig ist, kein Bindemittel enthält, da bei der Granulation (d. h. bei der Herstellung der Granulen) fast immer ein Bindemittel verwendet wird. Insbesondere, wenn der Wirkstoff in der zum Besprühen der Granulen eingesetzten Flüssigkeit löslich ist, enthält die wirkstoffhaltige Flüssigkeit typischerweise kein Bindemittel. Wird bei der Granulation ein Fließmittel verwendet, führt dies ebenfalls zu einem Unterschied in der stofflichen Zusammensetzung des bei der Pelletherstellung gebildeten Außenbereichs auf der eingesetzten Granule, da die zum Besprühen verwendete Flüssigkeit, welche vorzugsweise wirkstoffhaltig ist, typischerweise kein Fließmittel enthält. Da der Granulationsprozess und das anschließende Besprühen mit der Flüssigkeit, welche vorzugsweise wirkstoffhaltig ist, in demselben Granulator ohne Zwischenreinigung erfolgen kann, ist jedoch nicht auszuschließen, dass sich einige wenige Fließmittelpartikel in oder gar auf dem Außenbereich befinden.
  • Da die zum Besprühen des Granulats verwendete Flüssigkeit typischerweise kein Fließmittel und/oder kein Bindemittel umfasst, ist der Wirkstoffanteil in dem durch das Besprühen der Granule gebildeten Außenbereich bzw. der Umhüllungsschicht des erfindungsgemäßen Pellets typischerweise größer als der Wirkstoffanteil in der Granule. In einigen Fällen besteht der Außenbereich der so hergestellten Pellets nahezu zu 100 Gew.-% aus Wirkstoff. Erfindungsgemäß besteht der durch das Besprühen der Granulen gebildete Außenbereich der Pellets z. B. zu mindestens 90 Gew.-% aus Wirkstoff. In anderen Ausführungsformen besteht der Außenbereich zu mindestens 85 Gew.-% oder mindestens 95 Gew.-%, vorzugsweise zu mindestens 98 Gew.-% aus Wirkstoff.
  • Die strukturellen und/oder stofflichen Eigenheiten des durch das Besprühen der Granulen gebildeten Außenbereichs können auch dazu beitragen, Pellets mit ausreichender Bruchfestigkeit zu erhalten.
  • Obschon sich Hohlräume resp. Lufteinschlüsse auf die Bruchfestigkeit negativ auswirken können, sind Hohlräume resp. Lufteinschlüsse erfindungsgemäß durchaus erwünscht, da sie den Zerfall der Pellets am Zielort (Magen, Darm etc.) und damit die Freisetzung des Wirkstoffs fördern können.
  • Weiterhin wird die Freisetzung des Wirkstoffs insbesondere auch durch die Abwesenheit von MCC begünstigt. MCC wird für die Granulation nur zur Erhöhung die Plastizität der Gutmasse zwecks Erhalt von runden Granulen beigefügt, wirkt in beschränktem Masse aber auch als Bindemittel. Bei sehr hohen Anteilen von MCC kann in einigen Fällen ganz auf andere Bindemittel verzichtet werden. Der Zusatz von MCC in den vom Stand der Technik (d. h. z. B. mind. 20 Gew.-% oder mind. 30 Gew.-%) gelehrten Mengen beeinträchtigt die Freisetzung des Wirkstoffs zum Teil erheblich, was z. B. auf die Bildung einer gequollenen nichtlöslichen Matrix oder auf Wirkstoffadsorption an MCC zurückgeführt werden kann.
  • Die Freisetzung des Wirkstoffs unmittelbar nach Erreichen des Zielorts kann weiterhin dadurch gefördert und/oder beschleunigt werden, dass zum Besprühen der Granulen eine Flüssigkeit verwendet wird, vorzugsweise eine wirkstoffhaltige Lösung, die kein Bindemittel und vorzugsweise auch sonst keine weiteren Hilfsstoffe umfasst.
  • Pellets, bei denen der Außenbereich frei von Bindemittel ist, können ein besonders günstiges Freisetzungsverhalten aufweisen, da ein Bindemittel die Freisetzung des Wirkstoffs verzögern kann.
  • Die Freisetzung des Wirkstoffs wird weiterhin dadurch begünstigt, dass die erfindungsgemäßen Pellets durch das Fehlen von Starterkernen relativ klein sind. Bei gleicher Wirkstoffmenge haben kleine Pellets eine größere Oberfläche als große Pellets, was die Freisetzung des Wirkstoffs beschleunigt.
  • In einigen Fällen begünstigt auch ein in den Granulen enthaltenes Fließmittel die Freisetzung des Wirkstoffs. Dieser Effekt tritt besonders dann auf, wenn die Fließmittelpartikel bei Erreichen des Zielorts aufquellen oder wenn die Fließmittelpartikel die Stabilität der Granulen auf sonstige Weise beeinträchtigen. Bei den Fließmittelpartikeln handelt es sich typischerweise um Partikel, die deutlich kleiner sind als die Granulen.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung Pellets, wobei die Pellets weniger als 5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 2 Gew.-% eines Bindemittels mit einer Schmelztemperatur im Bereich von 40°C und 100°C enthalten bezogen auf das Pelletgesamtgewicht. Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Pellet kein Bindemittel mit einer Schmelztemperatur im Bereich von 40°C und 100°C.
  • Die Erfindung betrifft auch Pellets, wobei die Pellets eine mittlere Sphärizität im Bereich von 0,90 und 1,00 aufweisen und die Sphärizität wie folgt mittels Bildanalyse bestimmt wird SPHT = 4·π·A/U2, worin A = Flächeninhalt der Projektionsfläche des Pellets und U = Umfang der Projektionsfläche des Pellets ist. Die Messung der Sphärizität kann wie oben beschrieben erfolgen, wobei hier anstelle der mittleren Sphärizität der Granulen (siehe oben) die mittlere Sphärizität der Pellets bestimmt wird.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung Pellets, wobei die Pellets der Siebfraktion 355–1000 μm eine mittlere Sphärizität im Bereich von 0,90 und 1,00 aufweisen und die Sphärizität wie zuvor beschrieben bestimmt wird.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung Pellets, wobei die Pellets einen mittlere B/L-Wert im Bereich von 0,80 und 1,00, bevorzugt im Bereich von 0,833 und 1,00 aufweisen und der B/L-Wert wie folgt mittels Bildanalyse bestimmt wird
    Figure 00410001
  • Die Messung des B/L-Wertes kann wie oben beschrieben erfolgen, wobei hier anstelle des mittleren B/L-Wertes der Granulen (siehe oben) der mittlere B/L-Wert der Pellets bestimmt wird.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung Pellets, wobei die Pellets der Siebfraktion 355–1000 μm einen mittleren B/L-Wert im Bereich von 0,80 und 1,00, bevorzugt im Bereich von 0,833 und 1,00 aufweisen und der B/L-Wert wie zuvor beschrieben bestimmt wird.
  • Die Pellets der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel eine mittlere Partikelgröße im Bereich von 50 μm bis 1000 μm, vorzugsweise im Bereich von 355 μm bis 800 μm, und am bevorzugtesten im Bereich von 400 μm bis 700 μm aufweisen, wobei die Partikelgröße wie oben beschrieben bestimmbar ist.
  • Da die erfindungsgemäße Pellet erhältlich sind durch ein Verfahren umfassend das Besprühen wirkstoffhaltiger Granulen mit einer Flüssigkeit, wodurch typischerweise eine Umhüllungsschicht gebildet wird, wird deutlich, dass zwischen Granule und Umhüllungsschicht keine wirkstofffreie Schicht aufgebracht ist.
  • Für das Aufbringen von Überzügen zur Herstellung überzogenen Pellets (siehe unten) sowie auch für die Handhabung des Pellets in weiteren Verfahrensschritten wie z. B. einer Abfüllung in Kapseln oder dem Verpressen zu Tabletten, ist eine ausreichende Bruchfestigkeit des Pellets von Vorteil. Dadurch können z. B. auch Verluste durch Zerfall der Pellets während der Überzieh- oder Abfüllvorgängen verringert bzw. vermieden werden. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Pellets eine hohe Bruchfestigkeit aufweisen. Vorzugsweise haben die Pellets der vorliegenden Erfindung, insbesondere die Pellets der Siebfraktion 355–1000 μm, eine mittlere Bruchfestigkeit von 1,50 MPa oder mehr, stärker bevorzugt 2,00 MPa oder mehr und am stärksten bevorzugt 2,25 MPa oder mehr. In einer Ausführungsform weisen die Pellets eine mittlere Bruchfestigkeit von 3,00 MPa oder mehr auf. Die Bruchfestigkeit kann wie in Beispiel 1 beschrieben bestimmt werden.
  • Eine geringe Porosität der Pellets kann ebenfalls vorteilhaft sein, um hoch wirkstoffhaltige Pellets zu erreichen. Die vorliegende Erfindung betrifft daher in einer Ausführungsform auch Pellets mit niedriger Porosität.
  • Die Pellets enthalten mindestens 80 Gew.-% oder mindestens 85 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise mindestens 89 Gew.-% oder mindestens 90 Gew.-% Wirkstoff, bevorzugter mindestens 91 Gew.-% oder mindestens 92 Gew.-% Wirkstoff, und am bevorzugtesten mindestens 93 Gew.-% Wirkstoff, jeweils bezogen auf das Pelletgesamtgewicht. Neben dem Wirkstoff können die erfindungsgemäßen Pellets einen oder mehrere Hilfsstoffe umfassen. Wenn die Pellets Hilfsstoffe umfassen, ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass die Pellets keine mikrokristalline Cellulose (MCC) umfassen.
  • Vorzugsweise ist der im Pellet enthaltene Wirkstoff ein oral zu verabreichender Wirkstoff, insbesondere ein oral zu verabreichender pharmazeutischer Wirkstoff. In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Anmeldung daher Pellets erhältlich durch ein Verfahren umfassend das Besprühen einer Granule, welche einen oral zu verabreichenden Wirkstoff enthält, mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit, die den gleichen oral zu verabreichenden Wirkstoff umfasst. In einer anderen Ausführungsform umfasst das Pellet mehrere oral zu verabreichende Wirkstoffe.
  • Die Pellets der vorliegenden Erfindung können z. B. einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sulpirid, Meclofenoxat, Piracetam, Acetylsalicylsäure, Diflunisal, Naproxen, Paracetamol, Phenazon, Propyphenazon, Metamizol, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproinsäure, Primidon, Vigabatrin, Mesuximid, Ethosuximid, Carbutamid, Tolbutamid, Chinidin, Tocainid, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Cefuroxim, Cefotiamhexetil, Cefalexin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefuroximaxetil, Cefetametpivoxil, Erythromycin, Spiramycin A, Ciprofloxacin, Metronidazol, Nimorazol, Tinidazol, Terizidon, Delavirdin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Niclosamid, Oxycodone, Hydromorphon, Pyridoxin, Acetylcystein, Theophyllin, Diltiazem, Verapamil, Metoprolol, Cimetidin, Ranitidin, Metformin, Valsartan, Irbesartan, Itraconazol, Alfuzosin, Doxazosin, Clavulansäure, Clarithromycin, Azithromycin, Omeprazol, Esomeprazol, Citalopram, Escitalopram, Moxifloxacin, Tizanidin, Olanzapin, Sumatriptan, Rizatriptan und Ranolazin und deren Salzen und/oder Kombinationen davon enthalten. Obige Liste ist nicht abschließend.
  • Bevorzugt handelt es sich in der vorliegenden Erfindung bei dem Wirkstoff nicht um Vitamin C oder um Ibuprofen.
  • Da die Pellets der vorliegenden Erfindung einen hohen Wirkstoffgehalt aufweisen, bietet es sich besonders an, erfindungsgemäße Pellets mit solchen Wirkstoffen herzustellen, die in hohen Dosierungen eingenommen werden müssen. Darunter können Wirkstoffe verstanden werden, die in täglichen oder Einmal-Dosierungen von ≥ 1 g eingenommen werden müssen. Vorzugsweise umfassen die Pellets einen Wirkstoff, der in täglichen oder Einmal-Dosierungen von mindestens 450 mg, vorzugsweise von mindestens 500 mg und am bevorzugtesten von mindestens 1 g eingenommen werden muss.
  • Die Herstellung/Verfügbarmachung kleinerer Tabletten, die die erfindungsgemäßen Pellets enthalten können, erleichtert das Einnehmen und verbessert dadurch die Patientencompliance. Entsprechend sind solch kleine Tabletten auch bei Wirkstoffen mit niedrigerer Dosierung vorteilhaft.
  • In einer Ausführungsform umfassen die erfindungsgemäßen Pellets aber auch einen Wirkstoff, der in täglichen oder Einmal-Dosierungen von weniger als 450 mg eingenommen werden muss.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation wie zum Beispiel Strontium Ranelat.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein intestinales Antiphlogistikum, z. B. 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin) oder ein ähnliches Mittel.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Antiepileptikum wie Levetiracetam oder Carbamazepin oder ein Carboxamid-Derivate wie z. B. Oxcarbazepin.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein nichtsteroidales Antiphlogistikum oder Antirheumatikum wie z. B. ein Fenamat (beispielsweise Mefenaminsäure) oder ein Propionsäure-Derivat (beispielsweise Ibuprofen).
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Antibiotikum wie zum Beispiel Linezolid oder Moxifloxacin.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Psycholeptikum, insbesondere ein Antipsychotikum wie z. B. ein Diazepine, Oxazepine und Thiazepine, insbesondere Quetiapin.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein antivirales Mittel zur systemischen Anwendung, insbesondere Nukleoside und Nukleotide wie z. B. Valganciclovir.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie wie zum Beispiel Sevelamer oder Lanthan(III)-carbonat.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Analgetikum oder ein Antipyretikum, insbesondere Salicylsäure oder ein Salicylsäure-Derivat wie zum Beispiel Acetylsalicylsäure.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Vitamin wie zum Beispiel Ascorbinsäure oder Pyridoxin.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Mukolytikum wie zum Beispiel Acetylcystein.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Herzmittel oder ein Mittel, das bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung kommt, wie zum Beispiel Theophyllin.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets einen Calciumkanalblocker, insbesondere einen selektiven Calciumkanalblocker mit vorwiegender Herzwirkung wie zum Beispiel ein Benzothiazepin-Derivat (beispielsweise Diltiazem) oder ein Phenylalkylamin-Derivate (beispielsweise Verapamil).
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets einen Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, insbesondere einen selektiven Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten wie zum Beispiel Metoprolol.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Mittel zur Verwendung bei peptischem Ulkus oder gastroesophagealer Refluxkrankheit, insbesondere ein Histamin-H2-Rezeptorantagonisten wie zum Beispiel Cimetidin oder Ranitidin.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Antidiabetikum, insbesondere ein Biguanid wie zum Beispiel Metformin.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensinsystem, insbesondere einen reinen Angiotensin-II-Antagonisten wie zum Beispiel Valsartan oder Irbesartan.
  • In einer Ausführungsform umfassen die Pellets ein Herzmittel wie zum Beispiel Ranolazin.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung enthaltene Aufzählung von Wirkstoffen ist nicht abschließend. Die in der vorliegenden Beschreibung enthaltene Aufzählung von Wirkstoffen schließt die entsprechenden, pharmazeutisch akzeptablen Salze jeweils mit ein.
  • Bevorzugt umfassen die Pellets der vorliegenden Erfindung Metoprolol oder dessen Salze. In einer Ausführungsform umfassen die Pellets der vorliegenden Erfindung Metoprololsuccinat.
  • Figure 00460001
  • Es können auch überzogene Pellets hergestellt werden, die von innen nach außen eine Granule, auf der durch Besprühen ein wirkstoffhaltiger Außenbereich gebildet wurde, aufweisen und wahlweise einen oder mehrere Überzüge aufweisen, wobei der erste dieser Überzüge auf den wirkstoffhaltigen Außenbereich des Pellets aufgebracht wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung von überzogenen Pellets, umfassend das Besprühen von erfindungsgemäßen Pellets mit einer Coatingflüssigkeit, wobei das Besprühen der erfindungsgemäßen Pellets als zu bewegendes Gut mit der Coatingflüssigkeit als Behandlungsmedium in dem Granulator durchgeführt wird, in dem das Granulat hergestellt wurde und in dem die erfindungsgemäßen Pellets hergestellt wurden. Der Granulator wurde zuvor im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats beschrieben.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung somit ein Verfahren, welche umfasst, dass in einem Schritt (a) im beschriebenen Granulator zunächst erfindungsgemäß ein wirkstoffhaltiges Granulat hergestellt wird, welches dann in einem Schritt (b) mit einem Lösemittel für den in den Granulen enthaltenen Wirkstoff oder mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit besprüht wird. Nach Trocknung der Pellets im beschrieben Granulator wird dann in einem Schritt (c) in dem Granulator die Coatingflüssigkeit auf die Pellets gesprüht und es werden dadurch überzogene Pellets hergestellt. Vorzugsweise erfolgt vor Durchführung des Schritts (c) zumindest eine teilweise Reinigung des Granulators. Der beschriebene Granulator ist also dazu geeignet, dass alle Prozessschritte in der gleichen Apparatur ohne Umbau durchgeführt werden können. Die Herstellung von hochbeladenen Wirkstoffpellets und das Aufbringen von Überzügen ist somit prinzipiell in einem Eintopfverfahren möglich. Der geringe apparative Aufwand ist für die pharmazeutische Industrie von großem Interesse, weil dadurch Kosten in Bezug auf Geräte, Raum und Personal, Zeit und Energie eingespart werden können. Zudem werden auch das Kontaminationsrisiko und die Staubexposition des Operators reduziert.
  • Die hohe mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von überzogenen Pellets erreichte Coating-Effizienz bedeutet auch, dass die Reinigung des Innenraums der Apparatur nach Abschluss des Überziehens deutlich einfacher ist und entsprechend weniger Zeit in Anspruch nimmt. Dies ist insbesondere deshalb von Bedeutung, weil die Pelletierung und das Überziehen in derselben Apparatur durchgeführt werden können, d. h. nach Abschluss des Überziehens sollte die Apparatur so rasch als möglich für die Granulation der nachfolgenden Charge zur Verfügung stehen.
  • Die Coating-Effizienz (CE, %) ist ein Parameter für prozessbedingten Materialverlust und kann als Verhältnis von gemessener (weight gain measured, wgm) zu theoretischer (weight gain theoretical, wgt) Massenzunahme berechnet werden (Obara S, Maruyama N, Nishiyama Y, Kokubo H; Dry coating: an innovative enteric coating method using a cellulose derivative; Eur J Pharm Biopharm 47, 51–59 (1999); Tobiska S; Untersuchung und Modellierung von Coatingprozessen am Bohle Laborcoater BLC5; Dissertation, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (2002); Pearnchob N, Bodmeier R; Dry polymer powder coating and comparison with conventional liquid-based coatings for Eudragit-« RS, ethylcellulose and shellac; Eur J Pharm Biopharm 56, 363–369 (2003)).
  • Figure 00480001
  • Bei Verwendung einer Coating-Dispersion im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von überzogenen Pellets kann die theoretische Massenzunahme z. B. als der Feststoffanteil der aufgetragenen Dispersion definiert werden. Die gemessene Massenzunahme wird durch Subtrahieren der jeweiligen Startermaterialmenge (Masse der eingesetzten zu überziehenden Pellets) von der tatsächlich ermittelten Auswaage (jeweils unter Berücksichtigung des Trocknungsverlusts) bestimmt.
  • Gegenstand der Erfindung sind also auch überzogene Pellets, die erhältlich sind nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von überzogenen Pellets. Erfindungsgemäße überzogene Pellets können z. B. von innen nach außen folgenden Aufbau aufweisen: eine Granule, auf der ein wirkstoffhaltiger Außenbereich gebildet wurde, und ein Überzug aufgebracht ist, der keinen Wirkstoff enthält. Es ist möglich Überzüge auf die erfindungsgemäßen Pellets aufzubringen, welche z. B. eine Geschmacksmaskierung des in der Granule und in der Umhüllungsschicht vorliegenden Wirkstoffs bewirken, oder Überzüge die eine kontrollierte Freisetzung des in der Granule und im Außenbereich enthaltenen Wirkstoffs bewirken. Die vorgenannten Überzüge enthalten vorzugsweise keinen Wirkstoff. Es können z. B. auch magensaftresistente Überzüge aufgebracht werden. Z. B kann es sich bei der Coatingflüssigkeit um eine Eudragit-Dispersion handeln. Es kann z. B. eine Dispersion umfassend ein anionisches Methacrylsäure-Ethylacrylat-1:1-Copolymer, das sich ab einem pH-Wert von 5,5 löst (z. B. erhältlich als Eudragit L30-D55), verwendet werden. Um für das Überziehen in der Wirbelschicht günstigere Prozessbedingungen zu erreichen, kann die Mindestfilmbildetemperatur durch Weichmacherzusatz (z. B. Triethylcitrat) gesenkt werden. Wegen der hohen Sphärizität der erfindungsgemäßen Pellets kann eine gleichmäßige Dicke der Überzugschicht erreicht werden und es wird wenig Material verbraucht. Falls gewünscht, kann über einen solchen Überzug nochmals eine wirkstoffhaltige Schicht aufgebracht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Pellets oder Granulate oder überzogene Pellets können in Arzneimitteln angewendet werden oder in Diagnostika oder Nahrungsergänzungsmitteln. Dazu ist es vorteilhaft, die Pellets, überzogenen Pellets oder Granulate in Kapseln zu füllen oder in Stickpacks, oder sie in MUPS-Tabletten zu verpressen. Aufgrund der hohen Sphärizität der erfindungsgemäßen (überzogenen) Pellets und Granulen und ihrer z. B. damit verbundenen guten Fließfähigkeit und vorzugsweise einer hohen Bruchfestigkeit ist die Abfüllung und Verarbeitbarkeit besonders einfach. Die vorliegende Erfindung betrifft daher in einem Aspekt auch ein Arzneimittel, vorzugsweise in Form einer Kapsel, MUPS-Tablette oder eines Stickpacks, enthaltend eine Vielzahl von erfindungsgemäßen überzogenen Pellets, eine Vielzahl von erfindungsgemäßen Pellets oder ein erfindungsgemäßes Granulat.
  • Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung:
  • Beispiel 1
  • Es wurden folgende Pellets hergestellt. Tabelle 1
    Figure 00500001
  • Herstellung der Granulationsflüssigkeit
  • Die Hälfte des destillierten Wassers wurde auf ca. 80°C erhitzt. Pharmacoat® 603 (Hydroxypropylmethylcellulose, HPMC) wurde langsam unter Rühren (Flügelrührer, Eurostar digital, IKA®-Werke) dispergiert. Das restliche Wasser wurde kalt ergänzt und gerührt, bis eine klare, hellgelbe Lösung entstand.
  • Herstellung der Flüssigkeit zum Nachsprühen
  • Das destillierte Wasser wurde auf 50–60°C erhitzt. Metoprololsuccinat wurde langsam unter Rühren (Flügelrührer, Eurostar digital, IKA®-Werke) zugegeben und gelöst.
  • Herstellung von Pellets
  • Zur Herstellung der Pellets wurde Metoprololsuccinat mit einer mittleren Partikelgröße von d 50 = 13–18 μm verwendet. Die Partikelgrößenverteilung wurde mit dem Laser-Streulichtspektrometer Horiba LA-950 (Retsch Technology GmbH, Haan) bestimmt. Metoprololsuccinat wurde suspendiert und die Partikelgröße wurde mittels Durchflusszelle vermessen. Zur Auswertung der Messdaten wurde die Mie-Theorie angewendet (nach ISO 13320-1 (1999) bzw. Europäisches Arzneibuch 7.0 Monographie 2.9.31). Als Dispergiermedium wurde dünnflüssiges Paraffin gewählt, weil sich Metoprololsuccinat darin nicht löst. Gemessen wurde bei einer Transmission von 80–90%. Zur Dispergierung während der Messung wurde die Zirkulation auf 8 und der Rührer auf 7 eingestellt. Die zur Berechnung nach der Mie-Theorie erforderlichen Brechungsindices sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2: Brechungsindices: Metoprololsuccinat in Parrafin
    Wirkstoff Metoprololsuccinat
    Realanteil 1,55
    Imaginärer Anteil 0,041
    Dispergiermedium Dünnflüssiges Paraffin
    Realanteil 1,45
  • Metoprolosuccinat (MeSu) und Syloid® 244 (d50 = 2,5–3,7 μm) und gegebenenfalls Avicel® PH 101 wurden gemischt. Diese Mischung wurde im Rotorgranulator wie er in den Ansprüchen 1–9 bzw. der 6 in DE 10 2016 052 312.7 (5 der vorliegenden Anmeldung) beschrieben ist mit der Granulationsflüssigkeit aus Wasser und Pharmacoat® 603 (5%) diskontinuierlich besprüht (Parameter siehe Tabelle 3, ”Befeuchten”). Dazu wurde in einem Ventilus® 25 Gerät der statische Anströmboden durch einen entsprechenden Rotor ersetzt. Sobald das Gutbett eine kritische Feuchte erreichte und dessen Bewegung stockte, wurde das Zudosieren der Granulationsflüssigkeit so lange unterbrochen, bis die Partikel, sich separierten und sich eine gleichmäßige helikale Gutbewegung einstellte. Diese Zyklen wurden wiederholt, bis die gewünschte Partikelgröße erreicht war. Das entspricht vorliegend dem Sprühen der Gesamtmenge an Granulationsflüssigkeit wie in Tabelle 1 angegeben. Diese Menge wurde in Vorversuchen ermittelt.
  • Zum Ausrunden der Partikel wurden die Luftmenge und die Drehzahl des Ventilators erhöht (Parameter s. Tabelle 3 ”Ausrunden”). Während des Ausrundens wurden die Partikel mit Wasser oder einer wässrigen Metoprolosuccinatlösung besprüht. Bei den Chargen A und B wurde dazu nur Wasser gesprüht. Bei den Chargen C–E wurden die Partikel mit einer wässrigen Metoprolosuccinatlösung besprüht (24,9 Gew.-%). Es wurde die gleiche Sprühdüse zur Befeuchtung und zum Ausrunden eingesetzt. Der Sprühspalt wurde zur Herstellung der Chargen A–C auf 0,25 mm, zur Herstellung der Chargen D und E auf 0,15 mm eingestellt. Der Sprühdruck betrug für die Chargen A und B 3,0/2,6/0,7 bar und für die Chargen C–E 3,0/2,6/0,4 bar. Die Angabe erfolgt jeweils als obere Sprühluft/untere Sprühluft/Stützluft. Die Trocknung erfolgte im Anschluss an die Ausrundung in derselben Apparatur. Dazu wurde die Flüssigkeitszufuhr durch Sprühen gestoppt, die Drehzahl des Ventilators auf 9 Hz reduziert und die Luftmenge ggf. erhöht. Die Zulufttemperatur wurde nicht verändert. Die Auswaage gibt die tatsächlich ermittelte Auswaage des erhaltenen Produktes an. Tabelle 3: Prozessparameter der Prozessschritte Befeuchten und Ausrunden
    Charge
    Prozess-schritt Parameter A B C D E
    Befeuchten (Sprühen der Granulationsflüssigkeit) Luftmenge (m3/h) 450 450 450 450 450
    Zulufttemperatur (°C) 55 55 55 55 55
    Zuluftfeuchte (rF, %) 8–9 12–13 8–9 7–9 7–9
    Produkttemperatur (°C) 20–23 20–23 20–23 20–23 20–23
    Drehzahl Ventilator (Hz) 13 9 13 13 13
    Sprührate (g/min) 110–120 100–110 100 90–100 80
    Endfeuchte (%) 15–16 18–19 15–16 15–16 15–16
    Ausrunden (”Nachsprühen”) Luftmenge (m3/h) 650 650 550 550 550
    Zulufttemperatur (°C) 45 45 55 55 55
    Zuluftfeuchte (rF, %) 8–9 12–13 8–9 8–9 8–9
    Produkttemperatur (°C) 20–23 20–23 20–23 20–23 20–23
    Drehzahl Ventilator (Hz) 20 20 20 20 20
    Sprührate (g/min) 70–80 70 70 70 70
  • Als In-Prozess-Kontrolle wurde während der Wirkstoffpelletherstellung der Trocknungsverlust (TV, %, w/w) bestimmt, um die Änderung der Gutfeuchte zu kontrollieren. Die Bestimmung wurde mit einem Halogentrockner des Typs MB 45 (OHAUS GmbH, Gießen) durchgeführt. Es wurden jeweils 3 g einer Probe eingewogen und bei 100°C bis zur Gewichtskonstanz über 90 Sekunden getrocknet. Als Trocknungsverlust wurde der Feuchtegehalt der Probe in Prozenten des Startgewichts angegeben.
  • Die Partikelgrößenverteilung und Formfaktoren wurden mittels Bildanalyse mit dem Camsizer® (Retsch Technology GmbH, Haan, Deutschland) durchgeführt (n = 3, Probenumfang jeweils 5,0 g). Der Camsizer® ist mit einer CCD-Basic (1 Pixel = 75 μm) und einer CCD-Zoom-Kamera (1 Pixel = 15 μm) ausgestattet. Die Probe wurde über einen Trichter auf eine Förderrinne (Breite an der Auslaufseite: 60 mm) gegeben. Für den Vorlauf der Rinne vor der Messung wurde ein Steuerwert von 65 gewählt. Die Rinne dosierte die Partikel in den Messschacht. Für die Rinnensteuerung wurde dabei ein Startwert von 60 und ein maximaler Steuerwert von 75 verwendet. Die Rinne wurde so gesteuert, dass die Partikeldichte im Kameraaufnahmebereich 1% betrug. Während die Partikel senkrecht durch den Messschacht in das Auffanggefäß fielen, wurden sie von den Digitalkameras mit einer Aufnahmerate von 60 Bildern pro Sekunde fotografiert. Die erhaltenen Bilder wurden anschließend in 64 Raumrichtungen gescannt. Die Partikelgröße wurde als kürzeste (xc min) aller gemessenen maximalen Sehnen xc der Partikelprojektion ausgewertet.
  • Die Angabe der Partikelgrößenverteilung erfolgte volumenbezogen, wobei das Volumen der Verteilung nach allgemein bekannten Algorithmen von der Bildanalysensoftware bestimmt wurde. Es wurden jeweils die Durchgangssummenquantilen d 10, d 50 und d 90 als Mittelwert und Standardabweichung über alle gemessenen Partikelprojektionen von drei Messungen angegeben. Pro Charge wurden jeweils drei Proben 5,0 g Pellets vermessen.
    d 10, 50, 90 Durchgangssummenquantilen 10, 50, 90%
  • Die Rundheit (Sphärizität, SPHT) der Partikel wurde ebenfalls anhand der mit dem Camsizer® durchgeführten Bildanalyse bewertet. Dabei wird die zweidimensionale Projektion jedes Partikels in 64 Raumrichtungen gescannt. Umfang und Fläche werden anhand der Pixel der Bilder ausgezählt. Definitionsgrundlage für die von der Camsizer®-Software berechenbaren Messgrößen ist die DIN 66141.
  • Von den mit dem Camsizer® berechenbaren Formfaktoren wurde zur Beurteilung der Rundheit der Partikel das Verhältnis der Partikelfläche zum Umfang herangezogen.
  • Figure 00540001
  • Die mittlere Sphärizität ist volumenbezogen angegeben, wobei das Volumen der Verteilung nach allgemein bekannten Algorithmen von der Bildanalysensoftware bestimmt wurde. Pro Charge wurden drei Messungen mit jeweils 5,0 g Pellets durchgeführt. Der angegebene SPHT Wert entspricht dem Mittelwert der drei Messungen.
  • Zur Beurteilung der Rundheit der Partikel anhand der mit dem Camsizer® berechenbaren Formfaktoren wurde ferner auch das minimale Verhältnis zweier aufeinander senkrecht stehender Feret-Durchmesser (Fe1 and Fe2) herangezogen (Verhältnis Partikelbreite zu Partikellänge). Auch dazu wurden die aufgenommenen Bilder in 64 Raumrichtungen gescannt und ausgewertet.
  • Figure 00540002
  • Der mittlere B/L-Wert ist volumenbezogen angegeben, wobei das Volumen der Verteilung nach allgemein bekannten Algorithmen von der Bildanalysensoftware bestimmt wurde. Pro Charge wurden auch hier drei Messungen mit jeweils 5,0 g Pellets durchgeführt. Der angegebene B/L-Wert entspricht dem Mittelwert der drei Messungen. Tabelle 4
    Korngrössenvert eilung, Formfaktoren A B C D E
    unbehandeltes Produkt Siebfraktion 355–1000 my Siebfraktion 355–1000 my Siebfraktion 355–1000 my Siebfraktion 355–1000 my
    Mittel- wert STABW Mittel- wert STABW Mittel- wert STABW Mittel- wert STABW Mittel- wert STABW
    d 10 (mm) 0.224 0.016 0.367 0.007 0.363 0.006 0.331 0.026 0.285 0.022
    d 50 (mm) 0.433 0.012 0.518 0.010 0.469 0.019 0.506 0.014 0.463 0.026
    d 90 (mm) 0.795 0.011 0.761 0.016 0.681 0.037 0.798 0.004 0.769 0.050
    Mittelwert SPHT 0.901 0.002 0.917 0.001 0.915 0.003 0.916 0.002 0.900 0.002
    Mittelwert B/L 0.825 0.001 0.837 0.002 0.846 0.001 0.841 0.001 0.831 0.001
  • Die Bruchfestigkeit der Partikel wurde wie folgt bestimmt:
    Zur Berechnung der Bruchfestigkeit wurde die Bruchkraft F mit dem Texture Analyser TA.XT plus (Stable Micro Systems, Ltd., Godalming, Grossbritannien) gemessen. Dazu wird die Probe zentral unter dem Messkörper auf einer planen Fläche positioniert. Der Messkörper ist an eine mechanisch bewegliche Kraftmesszelle montiert und wird zur Kraftmessung mit konstanter Geschwindigkeit über eine vorgegebene Wegstrecke Richtung Probe gesenkt. Nach Überschreiten der Auslösekraft werden Kraft-Weg bzw. Kraft-Zeit-Diagramme aufgenommen. Die Bruchkraft F kann dann als Maximum der Messkurve ermittelt werden. Zudem kann der Durchmesser d der Probe in Bruchrichtung als Abstand des Messkörpers zur Probenauflagefläche zum Zeitpunkt des Überschreitens der Auslösekraft vermessen werden. Die Berechnung der Bruchfestigkeit erfolgte unter Berücksichtigung der sphärischen Form der Pellets nach Shipway (Shipway P H, Hutchings I M; Fracture of brittle spheres under compression and impact loading. I. Elastic stress distributions; Philos Mag A 67, 1389–1404 (1993); Thommes M, Kleinebudde P; Properties of Pellets manufactured by wet extrusion/spheronization process using kappa-carrageenan: effect of process Parameters; AAPS PharmSciTech 8, E95 (2007)).
    Figure 00550001
    • σ
    Bruchfestigkeit (N·mm–2 bzw. MPa)
    F
    Bruchkraft (N)
    d
    Durchmesser in Bruchrichtung (mm)
  • Um vergleichbare Messbedingungen zu schaffen wurden die Pellets vor der Messung bei 25°C und 60% relative Feuchte äquilibriert. Pro Charge wurden 50 Pellets der Siebfraktion 355–1000 μm einzeln vermessen (Groebel C A; Herstellung von Pellets durch Extrusion und Spheronisation-Systematische Rezepturentwicklung als Grundlage für ein wissensbasiertes System; Dissertation, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg (2004); Thommes M, Kleinebudde P; Use of kappa-carrageenan as alternative pelletisation aid to microcrystalline cellulose in extrusion/spheronisation. II. Influence of drug and filler type; Eur J Pharm Biopharm 63, 68–75 (2006)). Angegeben ist der Mittelwert der Messungen. Als Messkörper wurde ein polierter Plexiglasstempel mit einem Durchmesser von 25 mm verwendet. Tabelle 5: Messeinstellungen Texture Analyzer
    Test Art Druck
    Vor Geschwindigkeit 1.0 mm/sec
    Test Geschwindigkeit 0.10 mm/sec
    Rückgeschwindigkeit 10 mm/sec
    Ziel Parameter Weg
    Weg 0.5 mm
    Auslösewert Kraft
    Auslöse Kraft 0.05 N
    Brucherkennung Aus
    Stop Aufzeichnung bei Start Position
    Tabelle 6
    Bruchfestigkeit B C D E
    dmin (mm): 0,275; dmax (mm): 1,047 dmin (mm): 0,36; dmax (mm): 103 dmin (mm): 0,232; dmax (mm): 1,015 dmin (mm): 0,192; dmax (mm): 0,925
    Mittelwert s Mittelwert s Mittelwert s Mittelwert s
    MPa 1.97 0.910 2.29 0.70 2.35 0.80 3.06 1.84
  • Für eine Weiterverarbeitung wie z. B. das Aufbringen eines Überzugs sind Partikel mit einer Bruchfestigkeit von 1 MPa im Allgemeinen geeignet. Demnach können alle hergestellten Partikel zur Weiterverarbeitung verwendet werden.
  • Bei Charge B wurde nebst dem in der Granulierflüssigkeit enthaltenen Bindemittel ein weiteres Granulationshilfsmittel (Avicel® PH 101, d. h. MCC) eingesetzt. Dadurch wurde ein sehr rundes Granulat erhalten. Bei Formulierungen mit MCC wird das Wasser auch über den Ausrundungsprozess hinweg gehalten, d. h. MCC hat eine Art ”Schwammwirkung”. Die Menge MCC, die bei der Charge B verwendet wurde, liegt jedoch deutlich unter der Menge, die im Stand der Technik gelehrt wird und hatte nur einen geringen Einfluss auf das Freisetzungsverhalten. Nachteil der Beimischung von MCC ist ein Wirkstoffgehalt von nur 83,75 Gew.-%.
  • Durch Verzicht von MCC konnte bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens der Wirkstoffgehalt von 83,75 Gew.-% auf über 90 Gew.-% erhöht werden.
  • Bei der Charge A wurde nicht mit einer wirkstoffhaltigen Lösung, sondern ausschließlich mit Wasser nachgesprüht. Durch Nachsprühen mit einer wirkstoffhaltigen Flüssigkeit konnte der Wirkstoffgehalt von 92,8 Gew.-% auf 93,6 Gew.-% erhöht werden (vgl. die Chargen C, D, E). Beim Sprühen der Granulationsflüssigkeit (Pharmacoat® 603 und Wasser) wurde der Prozess stets visuell überwacht. Zu Beginn der Befeuchtungsphase wurden die Wirkstoffkristalle resp. das Wirkstoffpulver und das Fließmittel befeuchtet. Die Bildung von Agglomeraten setzt hauptsächlich erst später nach Erreichen einer bestimmten Gutfeuchte ein. Für die Chargen A, C–E liegt diese Schwelle bei ca. 15–16 Gew.-% Feuchte (entspricht für Charge D dem maximalen Feuchtewert in 6a), für B wegen des Avicel®-Anteils bei ca. 18–19 Gew.-% Feuchte, siehe auch Tabelle 3 (Endfeuchte).
  • Wenn kein MCC verwendet wird und allgemein bei sehr hohen Wirkstoffanteilen erweist sich die Befeuchtungsphase als besonders kritisch. Erfindungsgemäß wird das Besprühen mit der Granulationsflüssigkeit gestoppt, sobald sich Wirkstoffpulver an der Innenwand des Granulators festzusetzen beginnt. Durch das Stoppen des Sprühens nimmt die Gutfeuchte vorübergehend ab, wobei der so eingeleitete, kurzzeitige Trocknungsprozess vor allem an den Innenwänden des Granulators beginnt, da dort auch nach Stoppen des Sprühprozesses Prozessluft eingeführt wird. Durch das Trocknen fällt das an der Innenwand haftende Pulver zurück in das Gutbett. Zu diesem Zeitpunkt kann mit dem Sprühen der Granulationsflüssigkeit fortgefahren werden, bis sich wiederum Wirkstoffpulver an der Innenwand des Granulators festzusetzen beginnt. Dieses diskontinuierliche Sprühen wird fortgesetzt bis der eigentliche Granulationsvorgang einsetzt (siehe Maximum der Feuchtekurve in 6a). Die zur Agglomeratbildung notwendige Gutfeuchte wird also stufenweise erreicht, wie 6a dargestellt.
  • Das oben beschriebene diskontinuierliche Sprühen mit Granulationsflüssigkeit erweist sich insbesondere bei Verwendung größerer Mengen des Granulationshilfsmittels MCC als nicht notwendig. Dass die Nachteile, die sich durch das Fehlen von (größeren Mengen) MCC ergeben, mit diskoninuierlichem Sprühen der Granulationsflüssigkeit überwunden werden können, ist überraschend.
  • Die visuelle Überwachung des Prozesses kann durch eine Inline-Feuchtebestimmung mittels Mikrowellen Resonanz Sensor unterstützt und in einigen Fällen automatisiert werden. Die Messungen wurden mit einem Mikrowellen Resonanz Sensorsystem (TB 4210-Ex, MW 4210-Ex) der Firma Tews inline durchgeführt. Neben dem Mikrowellenresonanzsignal wurde parallel über einen PT 1000-Fühler die Temperatur im Prozessraum gemessen. Die Messsignale wurden von der Software Tews Moisture View© (TMV 2.0.0.52) aufgezeichnet und mittels Korrelationsfunktion ausgewertet. Die Kalibrierung der Mikrowellenresonanzsignale erfolgte gegen den Trocknungsverlust als Referenzfeuchte (6b). Dazu wurden zu definierten Zeitpunkten während des Prozesses Proben gezogen und mit dem Halogentrockner vermessen und eine Korrelationsfunktion berechnet. Die Bestimmung wurde mit einem Halogentrockner der Firma Ohaus durchgeführt. Es wurden jeweils 3 g Probe bei 100°C bis zur Gewichtskonstanz über 90 Sekunden getrocknet. Als Trocknungsverlust wurde der Feuchtegehalt der Probe in Prozenten des Startgewichts angegeben. Da die Mikrowellenresonanzsignale sich stoffspezifisch ändern, wurde für jede Rezeptur eine spezifische Kalibrierfunktion aufgenommen.
  • Da der Mikrowellenresonator permanent die Dämpfung und die Resonanzfrequenzverschiebung des Mikrowellenfeldes zu einem 0-Signal misst, wurde das 0-Signal vor jedem Prozess vor Befüllen der Anlage aufgenommen. Dann wurde die Messung gestartet. Aufgenommene Messsignale wurden von der Software anhand der hinterlegten Korrelationsfunktion direkt in Mikrowellenfeuchtesignale umgerechnet und neben Dichte- und Temperaturwerten angezeigt.
  • Die Kalibrierung wurde so gewählt, dass besonders der maximale Feuchtewert gut zu detektieren ist.
  • Herstellung überzogener Pellets
  • Es wurde eine Überzugsdispersion nach Rezeptur-Empfehlung der Firma Evonik Röhm GmbH hergestellt Tabelle 7:
    Bestandteil Anteil (%)
    Eudragit® L 30-D 55 41,67
    Triethylcitrat 1,25
    Talkum Micro Ace P 3 6,25
    Wasser 50,83
  • Metoprololsuccinat-Pellets der Charge D wurden im gleichen Granulator, in dem die Pellets hergestellt wurden mit der Eudragit® L-Dispersion überzogen, um die Eignung des Verfahrens zur Herstellung überzogener Pellets zu demonstrieren. Als Sprühdüse diente die Sprühdüse, die auch schon zur Granulat- bzw. Pelletherstellung eingesetzt wurde. Die Breite des Sprühspalts wurde mittels Distanzring auf 0,25 mm eingestellt. Die Sprühflüssigkeit wurde durch eine Schlauchquetschpumpe der Firma Watson-Marlow (Watson Marlow 520S, Watson-Marlow GmbH, Rommerskirchen) gefördert. Zur Förderung wurde ein Silikonschlauch der Größe 4,8 × 1,6 mm bzw. 4,8 × 2,4 mm im Pumpenkopf verwendet. Die Sprühdispersion wurde während des Prozesses gerührt, um Sedimentation zu vermeiden. Es wurde eine Startfüllmenge an Pellets verwendet, die einem Schüttvolumen von 7,44 L entspricht (4,76 kg). Tabelle 8: Prozessparameter
    Luftmenge Zulufttemperatur Drehzahl Sprührate Sprühdruck
    (m3·h–1) (°C) Ventilator (g·min–1) (oben/unten/Stützluft)
    (Hz) (bar)
    550 60 45 70–80 3,0/2,6/0,4
  • Anhand der gemessenen Coating-Levels (berechenbar als Verhältnis des Trockengewichts des aufgetragenen Polymers (weight of applied dry polymersubstance, wdps) zum Gewicht der Starterkerne (weigt of uncoated core, wuc) unter Berücksichtigung des Trocknungsverlusts) konnte festgestellt werden, dass die Funktionalität des Überzugs mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bereits bei einem etwas niedrigeren Coating-Level erreicht wurde als bei der Herstellung überzogener Pellets in einer bekannten Apparatur (Ventilus® 2.5, Füllmenge 300g: Prozessparameter: Tabelle 9) Tabelle 9: Prozessparameter
    Luftmenge (m3·h–1) Zulufttemperatur Sprührate (g·min–1) Sprühdruck
    (°C) (oben/unten/Stützl- uft) (bar) 1,5/1,2/0,25
    37 37 4,8–5,3
  • Dies ist auf die höhere Coating-Effizienz (berechenbar als Verhältnis von gemessener (weight gain measured, wgm) zu theoretischer (weight gain theoretical, wgt) Massenzunahme zurückzuführen (wiederum unter Berücksichtigung des Trocknungsverlusts).
  • Beim Überziehen mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde die Funktionalität des Überzugs bereits bei einem Coating-Level von 39,1% gewährleistet vs. 44,4% im Ventilus® 2.5. Der Nachweis der Funktionalität erfolgte anhand einer Freisetzungsuntersuchung nach dem Ph. Eur. (2.9.3, "Delayed-release solid dosage forms", Methode A, Europäisches Arzneibuch 7.0 2011). Der Nachweis der Magensaftresistenz war hiernach erfolgt, wenn nach Behandlung der Probe über 2 h in 0,1 mol·L–1 HCl weniger als 10% des Wirkstoffs freigesetzt worden waren.
  • Die Versuchsergebnisse zeigen am Beispiel eines Eudragit® L-Überzugs, dass der verwendete Granulator ohne Nachteile in Bezug auf die Film- oder Pelletqualität nicht nur zur Herstellung von Pellets, sondern auch zum anschließenden Überziehen der Pellets geeignet ist. Damit konnte gezeigt werden, dass Pelletherstellung, Trocknung und anschließendes Aufbringen eines Überzugs in einem Gerät ohne Umbau möglich sind.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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Claims (21)

  1. Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats, wobei das Verfahren umfasst, dass man mindestens einen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe als zu bewegendes Gut in einen Granulator einbringt und unter Verwendung einer Granulationsflüssigkeit als Behandlungsmedium granuliert, wobei als Granulator eine Vorrichtung verwendet wird, die einen stehenden Behälter (12) aufweist, der eine Prozesskammer (46) aufweist, in der ein um eine Hochachse (32) drehbarer Boden (42) angeordnet ist, wobei Prozessluft (106) zwischen einem äußeren Umfang des drehbaren Bodens (42) und der diesen umgebenden Wand (38) des Behälters (12) in die Prozesskammer (46) einführbar ist, sowie eine Düse aufweist, um einem in der Prozesskammer (46) bewegten Gut (44) ein Behandlungsmedium aufzusprühen, dadurch gekennzeichnet, dass der Boden (42) als Ventilator (50, 140) ausgebildet ist, der ein der Prozesskammer (46) zugewandtes primäres Ventilatorblatt (52, 142) aufweist, an dessen Unterseite Ventilatorschaufeln (66) angeordnet sind, und dass die Düse als mittig in der Hochachse (32) stehende radial sprühende Ringspaltdüse (90) ausgebildet ist, wobei eine Mündung (100) der Ringspaltdüse (90) über der Höhe eines jeweils obersten Ventilatorblattes zum Liegen kommt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei man Wirkstoffpartikel, mindestens ein Bindemittel sowie vorzugsweise mindestens ein Fließmittel in den Granulator einbringt und die Granulationsflüssigkeit mit einer Sprührate im Bereich von 80 g/min bis 120 g/min gesprüht wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Verfahren umfasst, dass man mindestens einen Wirkstoff und gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe als zu bewegendes Gut in den Granulator einbringt und unter Verwendung einer Granulationsflüssigkeit als Behandlungsmedium granuliert, wobei das Sprühen der Granulationsflüssigkeit jeweils unterbrochen wird, wenn eine vordefinierte Gutfeuchte überschritten wird.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3, wobei die Ausbeute nach Granulen der Siebfraktion 355–1000 μm 55 Gew.-% oder mehr, bevorzugt 65 Gew.-% oder mehr, insbesondere 70 Gew.-% oder mehr der Theorie beträgt, und vorzugsweise kein MCC eingesetzt wird.
  5. Granulat erhältlich nach einem Verfahren der Ansprüche 1–4.
  6. Granulat nach Anspruch 5, wobei die Granulen eine mittlere Partikelgröße im Bereich von 50 μm bis 1000 μm, vorzugsweise 355 μm bis 800 μm, und am bevorzugtesten von 400 μm bis 700 μm aufweisen und eine mittlere Sphärizität im Bereich von 0,90 und 1,00 aufweisen und die Sphärizität (SPHT) wie folgt mittels Bildanalyse bestimmt wird SPHT = 4·π·A/U2, worin A = Flächeninhalt der Projektionsfläche der Granule und U = Umfang der Projektionsfläche der Granule ist.
  7. Granulat nach Anspruch 5 oder 6, wobei das Granulat zu mindestens 66 Gew.-%, stärker bevorzugt zu mindestens 80 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt zu mindestens 85 Gew.-% aus Wirkstoff besteht.
  8. Granulat nach einem der Ansprüche 5–7, wobei die Granulen Fließmittelpartikel umfassen und/oder ein oder mehrere Hohlräume aufweisen.
  9. Verfahren zur Herstellung von Pellets, umfassend das Besprühen eines wirkstoffhaltigen Granulats nach einem der Ansprüche 5–8 mit einem Lösemittel für den Wirkstoff oder mit einer Flüssigkeit, wobei das Granulat und die Flüssigkeit den gleichen Wirkstoff umfassen, wodurch sich auf den Granulen ein wirkstoffhaltiger Außenbereich bildet, wobei die Pellets 80 Gew.-% oder mehr Wirkstoff enthalten bezogen auf das Pelletgesamtgewicht; und wobei das Massenverhältnis des in den Granulen enthaltenen Wirkstoffs zu dem im Außenbereich vorhandenen Wirkstoff im Bereich von 1:1 bis 20:1 ist.
  10. Verfahren zur Herstellung von Pellets nach Anspruch 9, wobei das Besprühen des Granulats als zu bewegendes Gut mit dem Lösemittel oder der Flüssigkeit als Behandlungsmedium in dem Granulator durchgeführt wird, in dem das Granulat hergestellt wurde.
  11. Pellets erhältlich nach dem Verfahren nach Anspruch 9 oder 10.
  12. Pellets nach Anspruch 11, wobei das Massenverhältnis des in den Granulen enthaltenen Wirkstoffs zu dem im Außenbereich vorhandenen Wirkstoff im Bereich von 1,5:1 bis 20:1, vorzugsweise im Bereich von 2:1 bis 10:1, noch bevorzugter im Bereich von 3:1 bis 8:1 und am bevorzugtesten im Bereich von 4:1 bis 6:1 ist.
  13. Pellets nach einem der Ansprüche 11 oder 12, wobei die Pellets weniger als 5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 2 Gew.-% eines Bindemittels mit einer Schmelztemperatur im Bereich von 40°C und 100°C enthalten bezogen auf das Pelletgesamtgewicht.
  14. Pellets nach einem der Ansprüche 11–13, wobei der durch das Besprühen der Granulen gebildete Außenbereich der Pellets zu mindestens 90 Gew.-% aus Wirkstoff besteht.
  15. Pellets nach einem der Ansprüche 11–14, wobei die Pellets eine mittlere Sphärizität im Bereich von 0,90 und 1,00 aufweisen und die Sphärizität (SPHT) wie folgt mittels Bildanalyse bestimmt wird SPHT = 4·π·A/U2, worin A = Flächeninhalt der Projektionsfläche des Pellets und U = Umfang der Projektionsfläche des Pellets ist.
  16. Pellets nach einem der Ansprüche 11–15, wobei die Pellets eine mittlere Partikelgröße im Bereich von 50 μm bis 1000 μm, vorzugsweise 355 μm bis 800 μm, und am bevorzugtesten von 400 μm bis 700 μm aufweisen.
  17. Pellets nach einem der Ansprüche 11–16, wobei die Pellets eine mittlere Bruchfestigkeit von 1,50 MPa oder mehr, vorzugsweise von 2,00 MPa oder mehr und am stärksten bevorzugt von 2,25 MPa oder mehr haben.
  18. Pellets nach einem der Ansprüche 11–17, wobei es sich beim Wirkstoff um Metoprololsuccinat oder um einen Wirkstoff, der in täglichen oder Einmal-Dosierungen von mindestens 450 mg, vorzugsweise von mindestens 500 mg und am bevorzugtesten von mindestens 1 g eingenommen werden muss, handelt.
  19. Verfahren zur Herstellung von überzogenen Pellets, umfassend das Besprühen von Pellets nach einem der Ansprüche 11–18 mit einer Coatingflüssigkeit, wobei das Besprühen der Pellets nach einem der Ansprüche 11–18 als zu bewegendes Gut mit der Coatingflüssigkeit als Behandlungsmedium in dem Granulator durchgeführt wird, in dem das Granulat hergestellt wurde und in dem die Pellets nach einem der Ansprüche 11–18 hergestellt wurden.
  20. Überzogene Pellets erhältlich nach dem Verfahren nach Anspruch 19.
  21. Arzneimittel, vorzugsweise in Form einer Kapsel, MUPS-Tablette oder eines Stickpacks, enthaltend eine Vielzahl von überzogenen Pellets nach Anspruch 20, eine Vielzahl von Pellets nach einem der Ansprüche 11–18 oder ein Granulat nach einem der Ansprüche 5–8.
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